Ninaspreina manustatav DSIP, süstitav DSIP ja suukaudne DSIP ei ole samaväärsed manustamisviisid. Nende manustamisviiside puhul erinevad oluliselt kättesaadavad teaduslikud tõendid, imendumist takistavad tegurid, tootele esitatavad nõuded ja eeldatav ekspositsioon.
Parimad kättesaadavad andmed delta-une indutseeriva peptiidi (DSIP), tuntud ka kui emideltide, kohta inimestel pärinevad väikestest varasematest uuringutest, kus peptiidi manustati veenisiseselt teadlaste järelevalve all. DSIP-i nahaalust manustamist on uuritud loomadel, sealhulgas kasside uneuuringus, kuid seda ei ole kinnitatud unetuse ravimeetodina inimestel.
Nina kaudu manustatavat DSIP-i on uuritud ka loomkatsetes, sealhulgas rottidel läbi viidud insuldi eksperimendis. Siiski ei ole avaldatud ühtegi inimestel läbi viidud kliinilist uuringut, mis kinnitaks nina kaudu manustatava DSIP-aerosooli tõhusust une parandamisel.
Suukaudse DSIP-i kohta on tõendeid veelgi vähem. Puuduvad usaldusväärsed farmakokineetilised või kliinilised uuringud inimestel, mis näitaksid, et tavaline DSIP-tablett või -kapsel suudab seedimisprotsessi üle elada ja saavutada efektiivse kontsentratsiooni veres või ajus.
Manustamisviis mõjutab seega palju enamat kui ainult mugavust. See võib muuta terviklikus vormis imenduva peptiidi kogust, ekspositsiooni saavutamise kiirust, preparaadiga kokkupuutuvate kudede valikut ning tootmise ja steriilsusega seotud nõudeid. Samuti määrab see, kas ühe uuringu tulemusi saab mõistlikult seostada teise tootega.
Käesolevas artiklis võrdleme erinevaid manustamisviise teaduslikust vaatepunktist. Me ei kirjeldata süstimiskohti, ninaaerosooli valmistamise juhiseid, lahustamise viise ega süsti- või ninasisese manustamise annuseid, kuna DSIP-i iseseisvaks kasutamiseks ei ole heaks kiidetud protokolli.
Millistes vormides on DSIP kättesaadav või millistes vormides seda käsitletakse?
DSIP on internetis kättesaadav või sellest räägitakse mitmes eri vormis. Konkreetse toote kättesaadavus iseenesest ei tähenda siiski, et see oleks heaks kiidetud, et selle kliiniline tõhusus oleks tõestatud või et see imenduks asjaomase manustamisviisi kaudu nõuetekohaselt.
Kõige levinumad ravimvormid hõlmavad liofiliseeritud peptiidi viaalides, valmis või retseptiravimina märgitud ninaspreisid, vedelad uurimislahused, tabletid, kapslid ja mitmekomponentsed preparaadid.
Liofiliseerimine tähendab sublimatsioonkuivatamist, st kuivatamist külmutamise teel. See määrab peptiidi füüsikalise oleku ja võib hõlbustada selle säilitamist või parandada stabiilsust enne lahuse valmistamist. See ei kinnita aga peptiidi identiteeti, puhtust, steriilsust, endotoksiinide taset, stabiilsust pärast valmistamist ega sobivust süstimiseks.
Oluline on ka molekuli täpne struktuur. Natiivne DSIP on peptiid, mis koosneb üheksast aminohappest järgmises järjestuses: Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu ja mille molekulmass on umbes 848,8 g/mol [1]. DSIP-atsetaat sisaldab atsetaat-vastiooni ja selle molekulmass on teine.
Fosforüülitud DSIP, lühendatud analoogid, KND-ga seotud peptiidid, DSIP-i fusioonikonstruktsioonid ja Deltaran on eraldi uurimismaterjalid. Ühegi nimetatud vormi tulemusi ei saa automaatselt seostada tootega, mis on märgistatud ainult kui „DSIP peptiidipihusti” või „DSIP süst”.
Ka tootekirjeldused võivad põhjustada arusaamatusi. Mõiste „research use only” tähendab tavaliselt, et toodet ei pakuta heakskiidetud ravimina, mis on mõeldud kasutamiseks inimestel. Termin „compounded” peaks viitama toote valmistamisele seadusliku ja reguleeritud apteegiretseptide süsteemi raames, kui see on asjaomases jurisdiktsioonis lubatud. See ei tohiks olla üldine nimetus mis tahes valmispreparaadile, mida müüakse internetis.
Professionaalse välimusega viaal, pihustiga pudel või etikett ei tõenda iseenesest ravimite suhtes kehtivate standardite täitmist.
Ei ole olemas ühtegi FDA ega EMA poolt heaks kiidetud DSIP-toodet, mis oleks mõeldud unetuse raviks või une parandamiseks. FDA ainete registris on emideltide tunnistatud kindlaksmääratud keemiliseks aineks, kuid seal on selgelt märgitud, et aine identifikaatori omistamine ei tähenda regulatiivset hindamist ega heakskiitmist [2].
Seetõttu tuleb DSIP-i kaubanduslikke vorme selgelt eristada vormidest ja manustamisviisidest, mida on tegelikult teaduslikult uuritud.
DSIP ninasprei ja nina kaudu manustamiseks
DSIP-i manustamine nina kaudu on teaduslikult võimalik eksperimentaalne manustamisviis, kuid üheski inimestel läbi viidud kliinilises uuringus ei ole kinnitust leidnud, et DSIP-i ninaaerosool oleks tõhus või usaldusväärselt imenduv ravimeetod unehäirete puhul.
Ninakõõr sisaldab suurt pinda hästi veresoonestatud hingamisteede limaskestast ning väiksemat lõhnapiirkonda, millel on anatoomilised ühendused kesknärvisüsteemiga. Nina kaudu manustamine võimaldab vältida seedetrakti ja võib võimaldada teatavatel ainetel imenduda vereringesse nina limaskesta kaudu. Teatavate molekulide puhul võib osa ainest jõuda ka ajuga seotud struktuuridesse lõhnapiirkonna või kolmiknärvi kaudu.
See ei tähenda aga, et iga peptiid liiguks automaatselt ninast ajju.
Nina kaudu imendumist mõjutavad mitmed tegurid. Nende hulka kuuluvad aerosooli ladestumiskoht, seadme ehitus, tilkade suurus, vedeliku maht, peptiidi lahustuvus, pH, osmolalisus, säilitusained, imendumist soodustavad ained, lima olemasolu, kohalikud ensüümid ning lima- ja ripsmete puhastav toime.
Nina kaudu manustatavate peptiidide ülevaates leiti, et sel viisil manustatavate peptiidide biosaadavus on sageli madal ja sõltub tugevalt ravimvormist. Autorid märkisid, et paljude kättesaadavate nina kaudu manustatavate peptiidipreparaatide puhul on biosaadavus inimestel alla 5%, kuigi see väärtus varieerub sõltuvalt molekulist ja ravimvormist. Tõhususele võivad oluliselt mõju avaldada muu hulgas pH, osmolalisus, lahustuvus, ladestumiskoht, imendumist suurendavad ained ja mukoadheesioonilised omadused [3].
Seetõttu ei tohi aerosooli etiketil märgitud DSIP-kogust võrdsustada kogusega, mis tegelikult jõuab vereringesse või ajju.
Kõige olulisem avaldatud eksperiment, milles käsitletakse selles kontekstis nina kaudu manustatavat DSIP-i, viidi läbi loomadel, mitte inimestel. 2021. aasta uuringus manustati rottidele nina kaudu DSIP-i koguses 120 µg/kg umbes tund aega enne eksperimentaalselt esile kutsutud fokaalset aju isheemiat ning seejärel veel seitse päeva pärast reperfusiooni. Ravitud loomadel täheldati liikumisvõime kiiremat paranemist, kuid infarkti mahu erinevus ei olnud statistiliselt oluline [4].
Uuring käsitles rottidel insuldi järgset taastumist ning selles kasutati kindlat eksperimentaalset koostist ja manustamisviisi. Uuringus ei hinnatud inimeste unetust, uinumist, nasaalset imendumist, kasutamise ohutust inimestel ega kaubanduslikku DSIP-aerosooli.
See on eriti oluline selliste otsingute puhul nagu „DSIP nasal spray for sleep dosage instructions”. Rottidel läbi viidud insuldiuuringus nina kaudu manustatud koguseid ei saa ümber arvutada inimeste puhul enne magamaminekut kasutatava aerosooli manustamisskeemiks.
Rottidel ja inimestel on erinev nina anatoomia, limaskesta pindala, hingamisviis, ainevahetus, ravimite manustamine ning suhe kehakaalu suhtes. Liikumisfunktsioonide paranemine pärast eksperimentaalset insuldi ei tõenda samuti soodsat mõju unele.
Ka veebis leiduvaid arvustusi, mida nimetatakse „DSIP nasal spray review”, tuleks võtta ettevaatusega, kui need ei viita kontrollitud kliinilisele uuringule inimestel. Individuaalsed kogemused võivad sõltuda ootustest, melatoniini või rahustite samaaegsest kasutamisest, uneharjumuste muutustest, toodete vahelistest erinevustest ning une loomulikust varieeruvusest öö öö järel.
Sellised andmed ei võimalda kindlaks määrata biosaadavust ega kinnitada, et toode sisaldab tõepoolest deklareeritud kogust DSIP-i.
DSIP süstina ja nahaaluse manustamisena
Süstitav DSIP on teaduslikult kõige põhjalikumalt uuritud, kuid inimestel läbi viidud uuringud käsitlevad peamiselt intravenoosset manustamist. Need andmed ei kinnita tänapäevaseid tavasid, mis on seotud iseseisvate nahaaluste süstidega.
Veenisisene manustamine viib aine otse vereringesse. Just seda manustamisviisi kasutati varasemates inimeste uneuuringutes.
Ühes kontrollitud ristuuringus manustati kuuele tervele täiskasvanule aeglaselt veenisisese infusioonina 25 nmol/kg. Uurijad kirjeldasid une rõhu vahetut tõusu ning sellele järgnenud muutusi öise une parameetrites [5].
Teises varasemas uuringus manustati sama kehakaalust sõltuvat annust veenisiseselt kuuele kroonilise unetuse all kannatavale isikule [6]. Ka hilisemates kontrollitud unetuse uuringutes kasutati veenisiseselt 25 nmol/kg. Tulemused hõlmasid nii väikeseid objektiivseid muutusi kui ka kliiniliselt väheolulisi mõjusid ning subjektiivse une kvaliteedi märgatava paranemise puudumist [7,8].
Neid uuringuid ei saa käsitada tõendina nahaaluse DSIP-i tõhususe kohta.
Nahaaluse manustamise korral jõuab aine nahaaluse koesse. Seejärel peab see liikuma läbi kudede, enne kui jõuab kohalikesse veresoontesse või lümfisüsteemi. Seega võib imendumine olla aeglasem või ebatäielik ning sõltub muu hulgas ravimvormist, manustatava kogusest, kudede verevarustusest, kohalikest ensüümidest ja peptiidi stabiilsusest.
Sama mikrogrammide koguse kasutamine kui intravenoosse uuringu puhul ei taga sama kontsentratsiooni ega ajaliselt muutuvat ekspositsiooniprofiili.
Kõige otsesemad andmed nahaaluse DSIP-i ja une kohta pärinevad loomkatsetest. Ühes eksperimendis manustati kaheksale kassile nahaalse süstina 120 nmol/kg DSIP-i enne kaheksatunnist une registreerimist. Täheldati sügava aeglase lainega une ja delta-aktiivsuse suurenemist EEG-s. Muutused ärkveloleku koguaegas, aeglase lainega une koguaegas, uinumise ajas ja REM-une latentsuses ei olnud siiski statistiliselt olulised ning REM-une koguaeg ei muutunud [9].
Uuring näitab, et nahaalune DSIP võib teatud katsetingimustes põhjustada kassidel mõõdetavaid bioloogilisi mõjusid. Selles ei määratleta aga inimestele mõeldud annust, manustamise sagedust, ohutusvaru ega tõhusust unetuse ravis.
Teine näide on Deltaran, DSIP-i sisaldav preparaat. SHR-hiirte emastele manustati naha alla umbes 100 µg/kg viiel järjestikusel päeval igal kuul, alates kolmandast elukuust kuni loomuliku surmani [10]. Uuring käsitles eluiga ja vähiga seotud protsesse, mitte inimeste une. Samuti kasutati konkreetset DSIP-i sisaldavat preparaati. Seega ei saa seda skeemi kasutada alusena inimestele mõeldud internetis levitatava „DSIP-i süstimistsükli” jaoks.
Süstimisega kaasnevad ka täiendavad nõuded toote kvaliteedile. Parenteraalne ravim peab olema nõuetekohaselt toodetud ja kontrollitud steriilsuse, endotoksiinide, osakeste saaste, identiteedi, kontsentratsiooni ja stabiilsuse suhtes.
Keemiline puhtus ei ole sama mis steriilsus. Näiteks HPLC-meetodiga saadud kõrge puhtustulemus ei välista mikroorganismide, endotoksiinide, ebanormaalset kontsentratsiooni või sobimatute abiainete esinemist.
See kehtib nii veenisisese, nahaaluse, lihasesse süstimise kui ka muude parenteraalsete manustamisviiside puhul.
Suukaudne DSIP: tabletid, kapslid ja pillid
Puuduvad usaldusväärsed tõendid, mis näitaksid, et tavalised tabletid, kapslid või muud DSIP-i suukaudsed vormid tagavad inimestele kliiniliselt tõhusa koguse tervet peptiidi.
Suu kaudu manustatavatel peptiididel on kaks peamist takistust.
Esiteks puutuvad need maos ja sooltes kokku happe, muutuvate keemiliste tingimuste ja seedimisensüümidega, mis võivad peptiidsidemeid lagundada.
Teiseks, isegi kui osa tervest peptiidist jõuab peensoolde, võib selle imendumine soole seinast olla väike. Peptiidid on tavaliselt suuremad, polaarsemad ja tungivad rakumembraanidest läbi raskemini kui klassikalised väikemolekulilised ravimid.
Ühes läbivaadatud ülevaates, mis käsitleb peptiidide suukaudset manustamist, toodi ensümaatiline lagundamine ja nõrk soolestiku läbilaskvus esile kui ühed peamised põhjused, miks enamikku peptiidravimeid ei saa lihtsalt manustada tavalise tableti või kapsli kujul [11].
Tõendid, mis viitavad sellele, et DSIP võib läbida vere-aju barjääri, ei tähenda, et see toimib pärast allaneelamist. Seedesüsteem ja vere-aju barjäär on täiesti erinevad bioloogilised barjäärid.
Selleks, et suu kaudu manustatud DSIP jõuaks ajju, peaks see esmalt jääma seedimise käigus piisavalt puutumatuks. Seejärel peaks see läbima soolebarjääri, jõudma süsteemsesse vereringesse, vältima liigset lagunemist, saavutama piisava kontsentratsiooni ja jõudma lõpuks aju vereringesse.
Andmed viimase etapi, s.o. vere-aju barjääri kohta ei saa asendada tõendeid kõigi eelnevate etappide kohta.
Mõned peptiidravimid on õnnestunud välja töötada suukaudseks manustamiseks. Need tooted nõuavad aga tavaliselt konkreetse molekuli jaoks kohandatud ravimvormi tehnoloogiat, imendumist suurendavaid aineid, kaitsesüsteeme või spetsiifilisi farmakoloogilisi omadusi. Nende olemasolu ei tõenda, et tavaline DSIP-kapsel toimib samamoodi.
Üheski käsitletud DSIP-uuringus ei ole määratud suukaudse biosaadavust, farmakokineetikat, une parandamise efektiivsust ega tavapäraste tablettide, kapslite, pillide, keelealuste pastillide või põskede alla paigutatavate preparaatide ohutust.
Suukaudne toode võib sisaldada ka muid aineid peale puutumatu DSIP-i või tugineda üksnes tootja kontrollimata väidetele. Ilma analüütiliste ja kliiniliste uuringuteta võib näiv toime tuleneda mõnest teisest koostisosast, kasutaja ootustest või une loomulikust muutlikkusest.
Seega ei tohiks väljendit „suukaudne DSIP-lisand” käsitada tõendina selle kohta, et looduslik emideltid jõuab vereringesse või ajusse.
DSIP ninasprei ja süst
Süstimine võib tagada kontrollitud uurimistingimustes paremini prognoositava süsteemse ekspositsiooni, samas kui nina kaudu manustamine on mitteinvasiivne, kuid sõltub suuresti ravimvormist ja seadme toimimisest. Ühtegi neist manustamisviisidest ei ole heaks kiidetud DSIP-ravi meetodina unetuse raviks.
Erinevus on keerulisem kui lihtne väide, et süst on „tugevam” ja ninasprei „kergem”.
Veenisisene manustamine möödub imendumisprotsessist ja seda on kasutatud väikestes ajaloolistes uuringutes, mis käsitlevad inimeste und [5–8]. Nahaalune manustamine eeldab siiski imendumist kudedest ning inimeste unetuse kohta puuduvad võrreldavad kontrollitud andmed.
Nina kaudu manustamine võimaldab vältida nõelte kasutamist ja ravimi lagunemist seedetraktis, kuid inimestel ei ole läbi viidud DSIP-i farmakokineetilist uuringut, mis määraks kindlaks, kui palju ravimit imendub, milline osa jõuab ajju, kui korratav on iga pihustamisega manustatav annus ning kuidas ekspositsioon on seotud une mõjutavate efektidega.
| Tee või vorm | Avaldatud andmed DSIP-i kohta | Tarnimisega seotud peamine probleem | Mida pole veel kindlaks tehtud |
|---|---|---|---|
| Intravenoosne manustamine | Väikesemahulised uuringud inimeste une ja unetuse kohta, tavaliselt 25 nmol/kg järelevalve all [5–8] | Otsene süsteemne kokkupuude, kuid nõuab kliinilist manustamist ja sobiva kvaliteediga parenteraalset materjali | Unetuse raviks heaks kiidetud annus, pikaajaline ohutus ja laiaulatuslik kliiniline efektiivsus |
| Nahaalune süst | Kasside uneuuringud ja muud loomkatsed [9,10] | Imendumine kudedest; ekspositsioon ja stabiilsus võivad erineda intravenoosse manustamise puhul | Biosaadavus inimestel, mõju unele, manustamisskeem ja ravimite ekvivalentsus |
| Ninasprei | Uuring taastumise kohta pärast insuldi rottidel annusega 120 µg/kg; inimeste puhul puudub valideeritud uneuuring [4] | Muutuv ladestumine, limaskesta puhastamine, ensüümid, väike manustatav kogus ja sõltuvus ravimvormist | Inimeste puhul nina kaudu manustamisel biosaadavus, uneannused, toime algus, ohutus ja eelised süstimise ees |
| Tavaline tablett või kapsel | Puuduvad usaldusväärsed uuringud kliinilise biosaadavuse või une parandamise tõhususe kohta | Lagunemine seedetraktis ja nõrk imendumine soolestikus [11] | Kas tekib oluline kokkupuude tervete DSIP-idega? |
| Otsene manustamine ajusse või ajukambritesse | Ajaloolised loomkatsed | See vältib perifeerset imendumist, kuid on väga invasiivne ja spetsiifiline uuringute jaoks | Kasutamisjuhised tarbijatele mõeldud nina-, suu- ja nahaaluste toodete jaoks |
Inimestel ei ole läbi viidud otsest uuringut, milles võrreldaks DSIP-i ninaaerosooli veenisisesele või nahaaluse manustamisega. Seega jäävad kinnitamata väited, et nina kaudu manustatav DSIP toimib kiiremini, süst on tugevam või et üks manustamisviis nõuab teise manustamisviisi suhtes teatud kordset annust.
Subjektiivsed muljed toime kiiruse kohta ei võimalda biosaadavust kindlaks määrata.
Kuidas mõjutab manustamisviis uuringutulemuste omastamist ja tõlgendamist?
Manustamisviis mõjutab farmakokineetilisi näitajaid. Ühe manustamisviisi puhul saadud tulemusi ei saa lihtsalt üle kanda teisele manustamisviisile ilma asjakohaste võrdlusuuringuteta.
Veenisisese manustamise korral eeldatakse põhimõtteliselt täielikku süsteemset kättesaadavust, kuna aine jõuab otse vereringesse.
Nahaaluse manustamise korral tuleb biosaadavust mõõta võrreldes veenisisese manustamisega, tavaliselt kontsentratsiooni-aja kõverate võrdlemise teel.
Nina kaudu manustamisel on samuti vaja valideeritud analüüsimeetodeid, mis võimaldavad eristada muutumatut DSIP-i selle metaboliitidest või keemiliselt sarnastest ainetest.
Suukaudse manustamise korral oleks vaja tõendeid selle kohta, et muutumatu peptiid jõuab pärast seedetrakti läbimist tõepoolest süsteemsesse vereringesse.
DSIP-i uuriti ka vere-aju barjääri kontekstis, kuid neid tulemusi tuleb tõlgendada ettevaatlikult.
1982. aastal manustati anesteetitud koertele veeni kaudu DSIP-i või valitud analoogide bolust koguses 100 µg/kg. Seejärel tuvastasid teadlased DSIP-ga seotud suurenenud immunoreaktiivsust aju-seljaajuvedelikus [12].
Uuringud rottidel näitasid samuti erinevusi DSIP-ga seotud peptiidide ajusse imendumisel [13]. In vitro mudelis, milles kasutati aju mikroveresoonte endoteelirakke, täheldati DSIPi kahesuunalist, küllastumatu transporti, mis vastas piiratud lihtdifusioonile. Näiv läbilaskvus oli sarnane piiratud läbilaskvusega vees lahustuvate markeritega [14].
Tulemused viitavad sellele, et teatud katsetingimustes võib teatud kogus DSIP-i või DSIP-iga seotud ainet liikuda verest kesknärvisüsteemi suunas. Need ei anna aga teavet selle kohta, kui palju tervet DSIP-i jõuab inimese ajju pärast nina kaudu, naha alla või suu kaudu manustamist.
Koertega läbi viidud eksperimendis kasutati intravenoosset bolust, samas kui rakumudel ei kajastanud täielikult elava inimese füsioloogiat. Vanemad immunoloogilised testid võisid samuti tuvastada DSIP-iga seotud molekule või selle metaboliite, mitte ainult tervet peptiidi.
Valmistise koostis võib mõjutada kokkupuudet isegi sama manustamisviisi korral. Ninasiseste toodete puhul võivad olulised olla pH, toonus, viskoossus, säilitusained, kontsentratsioon, pihustamisomadused, tilkade jaotumine ja seadme toimimine [3].
Süstimiseks mõeldud preparaatides võivad abiained ja peptiidi agregatsioon mõjutada stabiilsust ja kudede reaktsioone. Tabletikatted, ensüümiinhibiitorid ja imendumist suurendavad ained võivad omakorda oluliselt mõjutada peptiidide suukaudset manustamist [11].
Seetõttu ei piisa ainuüksi teabest, et toode on „nina kaudu manustatav”, „süstimiseks mõeldud” või „suukaudne”. Uuringud peaksid hõlmama ka konkreetset ravimvormi ja manustamisviisi.
DSIP-i süstimiskohad: miks ületab huvi selle teema vastu tõendite hulga?
Teavet selle kohta, kuhu DSIP-süste teha, otsitakse sageli, kuid see huvi tuleneb peamiselt internetis toimuvatest aruteludest iseseisva kasutamise kohta, mitte aga kliinilistest uuringutest, milles on kindlaks määratud ohutud süstimiskohad.
Inimeste uneuuringutes manustati DSIP-i veenisiseselt uurimis- või kliinilise järelevalve all [5–8]. Kõhu, reie, õla ega muid võimalikke nahaaluse manustamise kohti ei võrreldud.
Loomkatsetes kasutati manustamisviise ja -kohti, mis sobisid asjaomase liigi ja konkreetse katseskeemiga. Neid meetodeid ei saa kohandada inimeste ravijuhenditeks.
Ükski kontrollitud uuring ei ole näidanud, et teatud nahaaluse süsti koht tagaks DSIP-i parema imendumise, tugevama mõju unele või suurema ohutuse inimestel.
Konkreetse süstimiskoha määramiseks tuleks eeldada, et peptiid ise, selle kontsentratsioon, steriilsus, seadmed ja kavandatud kasutusviis on sobivad. Selliseid eeldusi ei saa teha heakskiitmata uurimispeptiidi puhul.
Ebaõige parenteraalne manustamine võib põhjustada infektsioone, abstsesse, koekahjustusi, annustamisvigu, veresoonte või närvide kahjustusi, allergilisi reaktsioone ning kokkupuudet saastunud või ebaõigesti märgistatud materjaliga.
Seega ei ole tõenditel põhinevat kehaosa ega protseduuri, mida saaks esitada kindlaksmääratud meetodina DSIP-i iseseisvaks süstimiseks. Praegu ei ole reguleerivate asutuste poolt heaks kiidetud protokolli DSIP-i iseseisvateks süstideks ega eelistatud süstimiskohta.
DSIP-i annused nina-aerosoolis ja sellise teabe piirangud
Väited, mis puudutavad DSIP-i annustamist ninaspreina, ei ole toetatud valideeritud uneuuringutega inimestel. Esitatud mikrogrammide arv ühe pihustuse kohta ei anna samuti teavet selle kohta, kui palju DSIP-i imendub või jõuab ajju.
Nina-preparaadi etikett võib märkida ühe pihustuse koguse, pudelis oleva koguse, lahuse kontsentratsiooni või ainult algse ampulli sisu vastava koguse. Need väärtused ei ole omavahel võrdsed.
Isegi kui pump annab välja ühtlast vedelikukogust, sõltub aine tegelik mass selle kontsentratsioonist ja seadme toimimisest. Imendunud kogus sõltub seejärel vedeliku ladestumiskohast, selle väljavoolamisest või neelamisest, limaskesta-ripsmete puhastamisest, nina limaskesta seisundist, ensümaatilisest lagunemisest ja ravimvormi omadustest.
See, kui palju sellest lõpuks ajju jõuab, on veel eraldi teema.
2021. aastal rottidel läbi viidud uuringus kasutatud 120 µg/kg annust ei tohiks konteksti arvestamata esitada kui inimese uneannust [4]. Tegemist oli insuldiuuringuga, kus peptiidi manustati enne veresooni sulgemist ja seejärel seitse päeva pärast reperfusiooni. Uuringus ei uuritud unetust ega kaubanduslikku ninaspreid.
Rottidel kasutatud koguse lihtne ümberarvestamine inimese kehakaalu järgi ei oleks õige kliiniline meetod.
Veebiväljaanded võivad soovitada teatud arvu pihustusi, kindlat aega enne magamaminekut või tsükli pikkust. Kui sellised soovitused ei põhine ühelgi eelretsenseeritud uuringul inimestel, milles on kasutatud sama molekulivormi, koostist, kontsentratsiooni, seadet ja kavandatud kasutusotstarvet, tuleb neid käsitleda müüjate juhistena või anekdootiliste kogemustena, mitte sõltumatute kliiniliste tõenditena.
Samuti puuduvad piisavad avaldatud andmed, mis võimaldaksid kindlaks määrata kõlblikkusaja, külmkapis hoidmise aja, säilitusmeetodi või DSIP-kaubanduslike aerosoolide toime säilimise pärast avamist.
DSIP-aerosooli iseseisev valmistamine toob kaasa uusi ebakindlusi. Ninasisese ravimi õige valmistamine nõuab kontsentratsiooni, pH-väärtust, osmolalisust, mikrobioloogilist kvaliteeti, säilitusaine süsteemi tõhusust (kui seda kasutatakse), pakendi sobivust, pumbaja täpsust, manustatava koguse korratavust, peptiidi stabiilsust ning nina limaskesta taluvust.
Ainuüksi liofiliseeritud peptiidi lahustamine vedelikus ja selle paigutamine pihustipudelisse ei kinnita ühtegi neist parameetritest.
Seetõttu puudub tõenditel põhinev kodune retsept DSIP-ninasprei valmistamiseks.
„Ainult teadustööks” mõeldud tooted ja heakskiidetud ravimid
Ainult uurimiseesmärgil mõeldud DSIP-toode ei ole heakskiidetud ravim, sõltumata sellest, kas seda müüakse ninaaerosoolina, süstimisampullina, tabletina või kapslina.
Heakskiidetud ravimeid hinnatakse tootmisprotsessi korratavuse, identiteedi, toime tugevuse, puhtuse, stabiilsuse, kliinilise tõhususe, ohutuse, märgistuse ning hilisema ohutuse jälgimise seisukohalt konkreetsete manustamisviiside ja näidustuste puhul.
Manustamisviis on osa heakskiitmisprotsessist. Süstimiseks mõeldud ravimi toetavad andmed ei tähenda automaatselt selle ninasisese või suukaudse versiooni heakskiitmist. Ninasiseste ravimite puhul on olulisteks kvaliteedikriteeriumideks ka seadme toimimine ja manustatava koguse korratavus.
Uuringuainetel võib olla põhjendatud laboratoorne kasutus, kuid mõiste „research grade” ei ole kliiniline regulatiivne kategooria, mis kinnitaks, et materjal sobib inimestele manustamiseks.
Peptiidi kõrget puhtust tõendav sertifikaat ei asenda süstitavate ravimite puhul nõutavaid steriilsuse ja endotoksiinide uuringuid, ninaaerosoolide puhul nõutavaid säilitusainete ja annuse korratavuse teste ega suukaudsete ravimite puhul nõutavaid lahustuvuse ja biosaadavuse uuringuid.
Geograafilised otsingusõnad, nagu „DSIP nasal spray UK”, ei mõjuta teaduslike tõendite kvaliteeti. Asjaolu, et toodet reklaamitakse või tarnitakse Ühendkuningriigis, ei tähenda, et see oleks saanud Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) heakskiidu.
Regulatiivne staatus ja koostisega seotud eeskirjad võivad muutuda. Seetõttu on ametlikud ravimite andmebaasid ja kvalifitseeritud tervishoiutöötajad usaldusväärsemad teabeallikad kui kaubanduslikud tootekirjeldused [15].
KKK: DSIP-taotluse esitamise viisid
Kas DSIP-ninaspreil on tõestatud mõju unele?
Ei. Puuduvad avaldatud kliinilised uuringud inimestel, mis kinnitaksid DSIP-ninaaerosooli tõhusust unetuse ravis või une kvaliteedi parandamisel. Kõnealune uuring nina-DSIP-ga viidi läbi rottidel pärast eksperimentaalset insuldi ning see ei olnud inimeste uneuuring [4].
Kas süstitav DSIP on parem kui ninasprei?
Ükski otsene uuring inimestel ei ole sellele küsimusele vastust andnud. Intravenoosset DSIP-i on uuritud väikestes uneuuringutes inimestel, samas kui nina kaudu manustamise ja nahaaluse manustamise puhul puuduvad võrreldavad andmed unetuse kohta. Veenisisese manustamise korral saavutatav paremini prognoositav süsteemne ekspositsioon ei tähenda automaatselt paremat kliinilist toimet.
Kas nahaalust DSIP-i on uuritud seoses inimeste unega?
Peamistes inimeste uneuuringutes kasutati intravenoosset manustamist. Kassidel läbi viidud nahaaluses eksperimendis täheldati sügava aeglase laine une ja delta-aktiivsuse suurenemist EEG-s, kuid mitmed teised une parameetrid ei muutunud oluliselt [9]. Loomkatsete tulemuste põhjal ei ole võimalik kehtestada nahkaaluse manustamise protokolli inimestele.
Kas DSIP-i võib võtta suu kaudu?
Puuduvad usaldusväärsed inimestel läbi viidud uuringud, mis näitaksid, et tavaline DSIP-tablett või -kapsel tagab piisava koguse tervet peptiidi. Peptiidide manustamist käsitlevad uuringud näitavad, et seedetrakti ensüümid ja soole madal läbilaskvus on olulised takistused nende suukaudse imendumise teel [11]. Spetsiaalselt välja töötatud suukaudne DSIP-ravimvorm nõuaks omaette farmakokineetilisi ja kliinilisi uuringuid.
Kas DSIP läbib vere-aju barjääri?
Loomkatsed ja in vitro mudelid viitavad sellele, et teatud kogus DSIP-i või DSIP-iga seotud ainet võib süsteemse kokkupuute järel ületada vere-aju või vere-seljaajuvedeliku barjääri [12–14]. See ei tõenda siiski DSIP-i tõhusat jõudmist inimese ajusse pärast ninaaerosooli kasutamist, nahaalust või suukaudset manustamist.
Milline on DSIP-i annus ninaspreis magamiseks?
Inimestel ei ole unehäirete raviks mõeldud DSIP-i intranasaalse annuse suurus veel kindlaks määratud. Rottidel läbi viidud katsetest, müüjate veebilehtedelt või kasutajate kogemustest pärinevaid andmeid ei tohi esitada kliiniliste juhistena. Heakskiidetud DSIP-toote puhul ei ole kindlaks määratud aerosooli kontsentratsiooni, seadme toimimist, imendumise astet, stabiilsust ega aju ekspositsiooni.
Kui palju DSIP-i tuleb süstida?
DSIP-i iseseisvateks süstideks ei ole kinnitatud annust. Varasemates inimkatsetes kasutati järelevalve all toimuvaid, kehakaalust sõltuvaid intravenoosseid raviskeeme, mitte tänapäevaseid kaubanduslikke subkutaanseid tooteid. Nende eksperimentaalsete koguste ümberarvestamine koduseks süstimiseks mõeldud annuseks ei võtaks arvesse erinevusi biosaadavuses, ravimvormis, puhtuses, steriilsuses ja individuaalses riskis.
Kuhu tuleb DSIP-i süstida?
Avaldatud tõendid ei määratle DSIP-i iseseisva süstimise ohutut ega eelistatud kohta. Inimeste uneuuringutes kasutati järelevalve all toimuvat veenisisest manustamist ega võrreldud nahaaluseid süstimiskohti. Seega puudub tõenditel põhinev soovitus DSIP-i iseseisvaks süstimiseks.
Kas liofiliseeritud DSIP-st saab valmistada ninaspreid?
Ainuüksi aine lahustamine ja selle paigutamine pihustipudelisse ei tähenda veel valideeritud ninasprei valmimist. Ninasiseste ravimite puhul tuleb kontrollida kontsentratsiooni, stabiilsust, pH-väärtust, osmolalisust, mikrobioloogilist kvaliteeti, pakendi sobivust, pihusti täpsust, manustatava koguse ühtlust ning limaskesta taluvust. Sellise toote valmistamiseks koduses tingimustes ei saa soovitada tõenditel põhinevat meetodit.
Kas DSIP-i suukaudsed kapslid on ohutumad kui süstid?
Sellise järelduse tegemiseks ei ole piisavalt andmeid. Suukaudne manustamine välistab otseselt süstlanõeltega seotud riski, kuid ravimi koostis, stabiilsus seedetraktis, imendumine, koostoimed ja kliiniline ohutus jäävad ebaselgeks. Nõrk imendumine võib põhjustada ravimi ebaefektiivsust, samas kui ebaõiged koostisosad või lisandid võivad tekitada muid ohte.
Kas DSIP-ninasprei on Ühendkuningriigis heaks kiidetud?
Kõnealuste andmete põhjal ei ole DSIP/emideltide Ühendkuningriigis heaks kiidetud unetuse ravim. Ainuüksi asjaolu, et toodet reklaamitakse või saadetakse Ühendkuningriigi territooriumile, ei tõenda MHRA poolt antud luba. Kuna regulatiivne staatus võib muutuda, tuleb ajakohast teavet kontrollida ametlikest allikatest [15].
Kättesaadavate andmete piirangud
DSIP-i erinevate manustamisviiside otsene võrdlemine on keeruline, kuna peptiid ei ole läbinud kaasaegset ravimvormi arendamisprogrammi.
Inimeste uneuuringutes kasutati peamiselt intravenoosset manustamist ning need hõlmasid väga väikeseid osalejate rühmi. Kõige olulisemad andmed nahaaluse manustamise kohta une kontekstis pärinevad loomkatsest, samas kui kättesaadav nina kaudu manustamist käsitlev uuring puudutas rottide taastumist pärast insuldi, mitte inimeste und. Samuti ei ole kindlaks tehtud kliiniliselt olulisi andmeid standardse suukaudse DSIP-i kohta.
Vere-aju barjääri uuringud ei lahenda neid piiranguid. Need viitavad sellele, et teatud süsteemse kokkupuute tingimustes võib aine tungida kesknärvisüsteemi, kuid ei anna usaldusväärseid andmeid biosaadavuse kohta inimestel erinevate manustamisviiside puhul.
Vanemad immunoloogilised testid võivad tuvastada ka DSIP-ile sarnast materjali, mitte ainult tervet peptiidi. Koertel, rottidel, kassidel või laboratoorsetes rakumudelites saadud tulemusi ei saa otseselt kasutada terveks jäänud DSIP-i kontsentratsiooni ennustamiseks inimese ajus.
Toodete vahelised erinevused kujutavad endast veel üht olulist piirangut. Natiivset DSIP-i, DSIP-atsetaati, fosforüülitud analooge, fusioonpeptiide ja komplekspreparaate ei tohi käsitada ühe ja sama ainena.
Kaubanduslikud tooted võivad erineda ka abiainete, kontsentratsiooni, annustamisvahendite, säilitamistingimuste ja kvaliteedikontrolli poolest. Ilma konkreetse toote kohta käivate sõltumatute analüütiliste ja kliiniliste andmeteta jäävad manustamisviiside võrdlused suures osas eksperimentaalseteks või teoreetilisteks.
Vastutusnõue
Käesolev artikkel on puhtalt hariduslik ja teaduslik-teabeline. See ei kujuta endast meditsiinilist nõuannet, annustamisjuhendit, süstimise juhendit, ninapihusti valmistamise retsepti ega ostmisjuhiseid.
Seda teavet ei tohi kasutada heakskiitmata peptiidi iseseisvaks manustamiseks või valmistamiseks. Delta-une esile kutsuv peptiid (DSIP/emideltide) ei ole heaks kiidetud Ameerika Ühendriikide Toidu- ja Ravimiameti (FDA), Euroopa Ravimiameti (EMA) ega Suurbritannia Ravimite ja Tervishoiutoodete Reguleerimisameti (MHRA) poolt heaks kiidetud unetuse raviks, une parandamiseks, insuldijärgseks taastumiseks ega muudeks käesolevas artiklis käsitletud rakendusteks.
Inimestega seotud andmed on piiratud ja pärinevad peamiselt kontrollitud intravenoosse manustamise katsetest. Nahaaluse, nina kaudu ja suukaudse manustamise kohta on olemas vaid prekliinilised tõendid, muud tõendid puuduvad või on ebapiisavad.
Viited
- Riiklik Biotehnoloogia Teabe Keskus. (2026). PubChemi ühendite kokkuvõte CID 68816 kohta, delta-une esile kutsuv peptiid. PubChem. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/68816
- Ameerika Ühendriikide Toidu- ja Ravimiamet (U.S. Food and Drug Administration). (kuupäev puudub). Emideltide: UNII YN28Z5YZ73. Ülemaailmne ainete registreerimissüsteem. https://precision.fda.gov/uniisearch/srs/unii/yn28z5yz73
- Al Bakri, W., Donovan, M. D., Cueto, M., Wu, Y., Orekie, C. ja Yang, Z. (2018). Ülevaade nina kaudu manustatavatest peptiididest: peamised aspektid ravimiarenduses. Expert Opinion on Drug Delivery, 15(10), 991–1005. https://doi.org/10.1080/17425247.2018.1517742
- Tukhovskaya, E. A., Ismailova, A. M., Shaykhutdinova, E. R., Slashcheva, G. A., Prudchenko, I. A., Mikhaleva, I. I., Khokhlova, O. N., Murashev, A. N., & Ivanov, V. T. (2021). Delta-une esile kutsuv peptiid taastab SD-rottidel motoorse funktsiooni pärast fokaalset insuldi. Molecules, 26(17), 5173. https://doi.org/10.3390/molecules26175173
- Schneider-Helmert, D., Gnirss, F., Monnier, M., Schenker, J. ja Schoenenberger, G. A. (1981). DSIP-i (delta-une indutseeriv peptiid) ägedad ja hilisemad mõjud inimese une käitumisele. Rahvusvaheline kliinilise farmakoloogia, ravi ja toksikoloogia ajakiri, 19(8), 341–345. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6895513/
- Schneider-Helmert, D., & Schoenenberger, G. A. (1981). Sünteetilise DSIP-i (delta-une-indutseeriv peptiid) mõju inimese unehäiretele. Experientia, 37(9), 913–917. https://doi.org/10.1007/BF01971753
- Monti, J. M., Debellis, J., Alterwain, P., Pellejero, T. ja Monti, D. (1987). Uuring delta-une esile kutsuva peptiidi tõhususe kohta une parandamisel krooniliste unetuse all kannatavatel patsientidel lühiajalise manustamise korral. International Journal of Clinical Pharmacology Research, 7(2), 105–110. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3583493/
- Bes, F., Hofman, W., Schuur, J. ja Van Boxtel, C. (1992). Delta-une esile kutsuva peptiidi mõju kroonilise unetuse all kannatavate patsientide unele: topeltpime uuring. Neuropsühhobioloogia, 26(4), 193–197. https://doi.org/10.1159/000118919
- Susić, V. (1987). Delta-une esile kutsuva peptiidi (DSIP) nahaaluse manustamise mõju kasside une teatavatele näitajatele. „Physiology & Behavior”, 40(5), 569–572. https://doi.org/10.1016/0031-9384(87)90098-9
- Popovich, I. G., Voitenkov, B. O., Anisimov, V. N., Ivanov, V. T., Mikhaleva, I. I., Zabezhinski, M. A., Alimova, I. N., Baturin, D. A., Zavarzina, N. Y., Rosenfeld, S. V., Semenchenko, A. V., & Yashin, A. I. (2003). Delta-une indutseerivat peptiidi sisaldava preparaadi Deltaran mõju vananemise biomarkereile, elueale ja spontaanse kasvajate esinemissagedusele emastel SHR-hiirtel. „Vananemise ja arengu mehhanismid”, 124(6), 721–731. https://doi.org/10.1016/S0047-6374(03)00082-4
- Maher, S., Ryan, B., Duffy, A. ja Brayden, D. J. (2014). Ravimvormide väljatöötamise strateegiad suukaudse peptiidide manustamise parandamiseks. Ravimipatentide analüütik, 3(3), 313–336. https://doi.org/10.4155/ppa.14.15
- Banks, W. A., Kastin, A. J. ja Coy, D. H. (1982). Delta-une esile kutsuv peptiid läbib koertel vere-aju barjääri: mõned seosed valgu sidumisega. „Pharmacology, Biochemistry and Behavior“, 17(5), 1009–1014. https://doi.org/10.1016/0091-3057(82)90486-5
- Kastin, A. J., Banks, W. A., Castellanos, P. F., Nissen, C. ja Coy, D. H. (1982). DSIP-peptiidide erinev imendumine rottide ajusse. „Pharmacology, Biochemistry and Behavior“, 17(6), 1187–1191. https://doi.org/10.1016/0091-3057(82)90118-6
- Raeissi, S., & Audus, K. L. (1989). Delta-une esile kutsuva peptiidi läbilaskvuse iseloomustamine vere-aju barjääris in vitro. „Journal of Pharmacy and Pharmacology”, 41(12), 848–852. https://doi.org/10.1111/j.2042-7158.1989.tb06385.x
- Ravimite ja tervishoiutoodete reguleerimisamet. (2026). Leia ravimite tooteteavet. GOV.UK. https://www.gov.uk/guidance/find-product-information-about-medicines