Peptidplastre: subkutan administration og begrænsninger i evidens

Plaster med peptider beskriver primært produktets format, og ikke beviset på en bestemt mekanisme for levering af stoffet. Denne betegnelse kan henvise til meget forskellige teknologier, herunder kosmetiske plaster med en formulering indeholdende peptider, klassiske adhesiv- eller depotplastre, hydrogel-systemer eller teknologisk avancerede mikro-nålehoveder designet til delvist at overskride hudens barriere.

Selvom alle disse produkter kan betegnes som „peptidplastre”, kan de markant variere i, hvad de faktisk indeholder, hvor dybt stoffet trænger ind i huden, om peptidet bevarer sin struktur og om dets målbare mængder overhovedet når ind i det systemiske kredsløb.

Det vigtigste er derfor at skelne mellem at placere et produkt, der indeholder peptidet, på huden og at påvise, at peptidet er blevet leveret til det biologisk relevante sted.

Plaster kan fugte hudoverfladen, skabe et oklusive miljø eller ændre hudens udseende uden at vise nogen systemisk absorption. Tilsvarende kan et korrekt designet mikroinjektionssystem føre til en målbart koncentration af peptidet i blodet, men selv et sådant resultat betyder ikke automatisk samme kliniske effekt som et injektionsvæske indeholdende samme aktivt stof.

Større forskelle mellem levering gennem huden, injektioner og andre indgivelsesveje er beskrevet i materialet „Peptidinjektioner og andre indgivelsesveje”.

Forskning har vist generel systemisk levering af bestemte peptider via visse mikroinjektionssystemer.[1] Disse resultater er vigtige, da de viser, at det teknisk set er muligt at indgive peptider subkutant under bestemte betingelser. Disse konklusioner vedrører dog kun de specifikke enheder, peptider, formuleringer og protokoller, der er blevet undersøgt. De kan ikke automatisk overføres til almindelige kosmetiske plastere eller til ethvert produkt, der markedsføres med betegnelser som „peptidplaster” eller „subkutan indgivelse af peptider”.

Bedømmelsen af plastre med peptider kræver derfor svar på flere forskellige spørgsmål: Hvilken molekyle er der i produktet? Hvor skal det leveres hen? Forladt det plasteret? Forblive det intakt? Hvor dybt trænger det ind i huden? Trænger det ind i blodet, hvis det deklarerede virkning er systemisk? Og fører den opnåede eksponering til det reklamerede resultat?

Hver af disse spørgsmål repræsenterer et andet niveau af beviser.

Hvad skal plasteret med peptider egentlig levere?

Først skal man definere det endelige mål

Det første skridt i vurderingen af plastret med peptider er at fastslå, hvor peptidet skal virke.

En lokal kosmetisk formel kan have til formål at fugte, glatte huden eller reducere fine linjer eller rynker lige under huden. I så fald kan generel absorption muligvis ikke være nødvendig for at opnå den deklarerede kosmetiske effekt.

Lokalt biologisk påstående betyder noget andet. Hvis den foreslåede mekanisme kræver interaktion med levende celler, der befinder sig under den yderste hudbarriere, bør der være beviser for, at den relevante mængde ubeskadiget peptid når frem til den rette hudlag.

Påstanden om systemisk virkning kræver endnu stærkere beviser. Peptidet skal overkomme de relevante barrierer og nå ind i blodet i en mængde, der er tilstrækkelig til at undersøge den foreslåede systemiske virkning.

Dette er separate videnskabelige spørgsmål.

En undersøgelse, der viser en glattere hud, kan ikke bekræfte, at peptidet er nået ind i blodbanen.

På samme måde bekræfter detektion af peptidet i blodet ikke, at det forbedrer udseendet af rynker, fugtighed eller andre lokale kosmetiske parametre, hvis sådanne effekter heller ikke er blevet vurderet.

For formålet med denne artikel betyder subkutan administration primært transport gennem huden, hvilket fører til systemisk eksponering. I publikationer og reklamemateriale anvendes imidlertid betegnelsen „transdermalt” mere bredt.

Derfor, når udtrykket „overhuden” opstår, er det vigtigste spørgsmål ikke kun, om produktet har været i kontakt med huden.

Det rigtige spørgsmål er:

Hvor blev det undersøgte stof faktisk opdaget?

Var den kun placeret på overfladen?

Er den genvundet fra den rodige hudlag?

Er den opdaget i dybere hudlag?

Har den passeret gennem et isoleret stykke hud til modtagerkammeret?

Er det også blevet påvist, at det uforstyrrede peptid findes i menneskets blod?

Hver af disse observationer repræsenterer et helt andet niveau af beviser om leveringen.

Mængden af ingrediensen er ikke det samme som mængden, der leveres

Mængden af peptidet, der oprindeligt er placeret i huden, må ikke sammenlignes med den mængde, der til sidst bliver leveret til huden eller optages i kroppen.

Mellem disse værdier ligger der flere trin.

En del af peptidet kan forbli fanget i bæreren, matriksen, hydrogelen eller mikro-åglen. En del kan ikke frigives effektivt nok. En vis mængde kan forbli på overfladen af huden efter at plasteret er fjernet. En anden del kan kun trænge ind i de overfladiske lag af huden, og endnu en anden kan nedbrydes, før den når sit mål.

Derfor bør den nyttige produktspesifikationen adskille den mængde, der er anbragt i systemet, den mængde, der frigives, mængden, der opsamles i huden, og den mængde, der optages, i stedet for at behandle disse værdier som ligeværdige.

Den skal også angive, hvilken peptid der er i produktet, hvilken mængde det har fra starten, hvordan frigivelsen fra systemet ser ud og hvilke beviser der understøtter skøn over den faktiske levering.

Udsagn:

„Dette plaster indeholder peptidet X”

Besvarer spørgsmålet om produktets sammensætning.

Det svarer imidlertid ikke på det farmakokinetiske spørgsmål.

Denne forskel er også af grundlæggende betydning ved sammenligning af plasteret med en anden indgivelsesvej.

To formuleringer, der indeholder samme deklarerede mængde af peptidet, behøver ikke at føre til den samme biologiske eksponering.

Derfor bekræfter det samme indhold på etiketten ikke nogen form for ligevægt eller udskiftelighed mellem plasteret og injektionsvæsken.

Lokale effekter på udseendet har deres egen værdi

Lokale kosmetiske effekter bør ikke undervurderes, blot fordi de ikke er forbundet med en generel virkning på kroppen.

I et randomiseret kosmetisk studie med 52 koreanere blev mikroinjektionssystemer med hyaluronsyre sammenlignet med acetylhexapeptide-8. 50 deltagere fuldførte studiet, og systemet med peptidet viste en større forbedring i rynkeområdet end mikroinjektionsplasteret uden peptidet ved det endelige målpunkt. [2]

Dette er vigtigt bevis for et specifikt lokalt kosmetisk system.

Men forespørgslen bør forbli inden for rammerne af dette eksperiment.

Studiet viste ikke nogen systemisk eksponering for acetylhexapeptide-8.

Det bekræftede ikke den terapeutiske ligevægt med peptidet, der blev givet som en injektion.

Det bekræftede heller ikke effektiviteten af et almindeligt fladt adhæsionstråd blot fordi det indeholder den samme peptid.

At begrænse kravet til en lokal og konkret formulering svækker ikke det positive resultat. Tværtimod — det beskriver mere præcist, hvad undersøgelsen faktisk viste.

Hudbarriere og molekylær egenskab

Huden er en selektiv barriere

Huden er ikke en åben blænde, gennem hvilken ethvert peptid frit kan trænge igennem.

Den ydre hornlag i epidermis udgør en vigtig barriere for bevægelse af mange stoffer. For peptider kan tilførsel være særligt vanskeligt, da permeabiliteten afhænger af mange indbyrdes påvirkende egenskaber ved molekylet og formuleringen.

Størrelsen på partiklen er vigtig, men det er kun én af faktorerne.

Mængden, opløseligheden i vand, affiniteten til lipider, molekylets konformitet, stabilitet, koncentration, substratets sammensætning og hudens tilstand kan alle påvirke, hvad der sker efter påføring af et peptidholdigt produkt.

Derfor er erklæringer som „peptider ikke trænger igennem huden” eller „små peptider trænger let igennem huden” normalt alt for store forenklinger.

Et videnskabeligt begrundet svar kræver oplysninger om den specifikke peptid, formuleringen, hudens tilstand og det målte sted.

En laboratorieundersøgelse af acetylhexapeptide-8 i emulsion viser godt nok kompleksiteten i dette emne. De fleste af det anvendte peptidet blev genfundet fra hudens overflade. Af det materiale, der blev påvist i menneskelig hud, var størstedelen tilbage i den rodhulelignende overflade, mens peptidet ikke blev påvist i den egentlige hud eller i den udskillelige væske under denne test [3].

Det er et værdifuldt eksperimentelt resultat.

Den beskriver dog opførslen af et enkelt peptid i én formulering og inden for rammerne af én forsøgsprotokol.

Det bør ikke blive en universel regel for permeabiliteten for alle peptider eller alle plastider.

Formuleringen kan ændre leveringen

Grundlaget, der omgiver peptidet, er ikke blot en passiv emballage.

Formuleringen påvirker måden, hvorpå partiklen bliver præsenteret for huden, hvor let den forsvinder fra produktet og hvordan den fordeles mellem formuleringen og vævet.

I undersøgelser, der sammenlignede emulsjoner indeholdende acetyl hexapeptide-8, blev der konstateret forskelle i leveringen af peptidet til svinehud, afhængigt af formuleringens indre struktur. [4]

Det vigtigste resultat er ikke, at en bestemt konsistens af et kosmetikprodukt automatisk sikrer en bedre penetration.

Et eksperiment viser imidlertid, at den samme peptid kan opføre sig anderledes, når den indgives i forskellige leveringssystemer.

Plaster indfører yderligere variabler.

Det materiale, det er lavet af, kan påvirke tætningen og fugten.

Mængden af kontakt med huden kan påvirke frigivelsen af stoffer.

En matriks eller beholder kan bestemme hastigheden af frigivelsen af peptidet.

Et fugtigt miljø under plastret kan også påvirke både formuleringen og hudens barriere.

Disse egenskaber bør derfor vurderes for det færdige plaster, og ikke kun baseres på navnet på peptidet.

Stabilitet er en del af eksponeringsproblemet

Levering handler ikke kun om, hvor der opstår et målbart signal.

Peptidet skal også forbliver tilstrækkelig uændret for at den foreslåede biologiske fortolkning kan have relevans.

Påvisningen af et fluorescerende mærke, et analytisk signal eller et fragment af en molekyle er ikke altid ensbetydende med påvisningen af det oprindelige, ubeskadigede peptid.

Peptidet kan blive nedbrudt ved enzymatisk eller kemisk nedbrydning, mens en del af dets signal fortsat kan påvises.

Derfor, når det er relevant for den undersøgte påstand, bør analytiske metoder muliggøre adskillelse af den relevante partikel fra nedbrydningsprodukter, fragmenter eller forstyrrende stoffer.

Forskning om metoder til at evaluere stabiliteten af kosmetiske peptider i nærvær af proteaser viser, hvorfor molekylets skæbne er en del af leveringen. [5]

Sådanne laboratoriemetoder kan forbedre stabilitetskarakteristika for peptidet.

De kan dog ikke selv dokumentere den kliniske effektivitet af det færdige plaster.

Yderligere oplysninger om, hvorfor peptids stabilitet afhænger af formulering, temperatur, fugtighed, emballage og andre forhold, findes i artiklen „Opbevaring af peptider”.

Et stærkere spørgsmål vedrørende leveringen lyder derfor:

Hvor stor en mængde uforstyrret peptid når frem til det målte sted, hvor længe forbliver det der, og hvor konsekvent er denne eksponering mellem forskellige anvendelser og forskellige personer?

Mikroskopiske billeder og andre visualiseringsmetoder kan hjælpe med at besvare dette spørgsmål.

De udgør dog kun et element i det fulde bevisgrundlag.

Adhæseplastre og mikrogivningssystemer

Klassiske limplastremer og hydrogelplastre

En klassisk flad plaster kan holde formuleringen i kontakt med huden i længere tid.

Dette kan skabe et lokalt miljø, der adskiller sig fra situationen, hvor cremen blot påføres huden og efterlades uden et lag af beskyttelse.

Selv plastrets materiale kan øge fugtigheden ved at blokere, forlænge formulærets kontakt med huden eller ændre måden, hvorpå ingredienserne fordeles på applikationsområdet.

Som følge heraf kan plasteret selv bidrage til den observerede effekt.

Hvis forskerne ønsker at fastslå, om et bestemt peptid er ansvarligt for det kosmetiske resultat, er det bedst at sammenligne plasteret med en passende tilpasset version, som er identisk i øvrige henseender, men som ikke indeholder peptidet.

En sammenligning af et helt plaster med peptidet alene med ikke-behandlet hud gør det ikke muligt at adskille peptids virkning fra virkningen af fugtighedsbehandling, occlusion, bærermateriale og andre bestanddele i formuleringen.

Fraværet af nåle betyder ikke automatisk, at leveringen af stoffet er umulig.

Det betyder imidlertid, at ethvert påståen om en væsentlig overskridelse af hudbarrieren kræver beviser vedrørende den specifikke anvendte teknologi til passiv eller aktiv levering.

Mikronålene ændrer bevidst problemet med hudbarrieren

Mikroinjektionssystemer tilgår leveringen af peptider på en anden måde.

I stedet for at kun afhænge af passiv penetration gennem den ubeskadigede huden, bruger de meget små sprækker, der er designet til at overkomme mindst en del af hudens ydre barriere.

Forskellige mikroinjektionsteknologier virker på forskellige måder.

På nogle apparater er den aktive substans placeret på overfladen af mikrogangene.

Andre bruger opløselige spidser, som frigiver det indhold, de indeholder, når de indsættes.

Andre bruger mere komplekse teknologiske konstruktioner.

Geometri, materiale, mekanisk styrke, penetrationsgennemsigtighed, peptidsammensætning og applikationsmetode kan påvirke systemets virkning.

Derfor adskiller mikroinjektionspladen sig videnskabeligt fra den klassiske flade kosmetiske creme.

To produkter kan indeholde den samme peptid og samtidig have helt forskellige leveringsmuligheder på grund af forskellige teknologier til kontakt med huden.

På samme måde kan beviser vedrørende én mikroinjektionsplatform ikke automatisk bekræfte virkningen af en anden platform, der er fremstillet af andre materialer eller anvender andre dimensioner og frigivelsesegenskaber.

I et farmakokinetisk studie hos mennesker vedrørende parathormon-fragmentet blev der målt profil af dets koncentration i plasma efter administration via et system med belagte mikrogelspidser. [1]

Det er et langt stærkere bevis for den systemiske absorption end blot antagelsen om, at absorptionen sker, fordi den pågældende person havde en plasterbandage på.

Andre systemer til støttet levering er separate teknologier

Mikroigler er ikke den eneste undersøgte metode til at overvinde hudbarrieren.

Nogle eksperimentelle systemer bruger elektrisk kraft til at hjælpe med transporten.

I et studie, der anvendte isoleret menneskelig hud, varierede transporten af peptider under jonoforese afhængigt af molekylets egenskaber og formuleringen.[6]

Denne resultats vedrører specifikt et elektrisk assistentsystem.

Det bør ikke sammenlignes med almindeligt klæbende plastfilm.

På samme måde bør de eksperimentelle betingelser, der anvendes i kontrollerede undersøgelser af ionoforesis, ikke omdannes til instruktioner til selvstændig brug.

Effekten og sikkerheden af denne teknologi afhænger af et komplet system, herunder elektriske parametre, formuleringens egenskaber, hudens tilstand og apparatets konstruktion.

Tabellen viser, hvorfor „peptidplastre” ikke bør betragtes som én videnskabelig kategori. Mekanismen, de relevante målinger og det krævede niveau af beviser er væsentligt forskellige mellem de enkelte teknologier.

Måling af levering og systemisk eksponering

Laboratorieundersøgelser vurderer de enkelte faser

Forskellige laboratorieeksperimenter svarer til forskellige dele af spørgsmålet om levering.

En udløsningsundersøgelse vurderer, om og med hvilken hastighed peptidet forsvinder fra formuleringen eller leveringssystemet.

En undersøgelse af depolymerisering i huden giver mulighed for at bestemme, hvor stor en mængde af materialet bliver bundet til de enkelte hudlag.

En permeabilitetsundersøgelse vurderer imidlertid, om stoffet passerer gennem en prøve af hud og kommer ind i målekammeret på den modsatte side af prøven.

Disse eksperimenter er forbundet med hinanden, men er ikke sammenlignelige.

For eksempel kan strippematerialet hjælpe med at undersøge materialet i de yderste lag af huden.

Et eksperiment med diffusionskammeret kan vurdere transporten gennem en prøve af hud under kontrollerede laboratorieforhold.

Ingen af disse forsøg bestemmer selv koncentrationen i blodet, som ville opstå hos en person, der bærer den færdige plaster.

Interpretationen skal også tage analytiske begrænsninger i betragtning.

Integrabiliteten af en prøve af hud kan påvirke permeabiliteten.

Procedurerne for prøveudtagning kan påvirke materialets genfinding.

Den analytiske metode har en bestemt detekterbarhedsgrense.

Massebalancen kan være ufuldstændig.

Derfor betyder en konstatering af, at peptidet „ikke blev opdaget”, normalt, at metoden under de givne betingelser ikke opdagede en mængde, der oversteg den gældende detektionsgrænse.

Det bør ikke automatisk tolkes som et universelt bevis på, at ingen partikel nogensinde og under nogen omstændigheder kan passere over hudbarrieren.

Menneskers farmakokinetik måler eksponeringen over tid

Farmakokinetiske undersøgelser hos mennesker udgør et stærkere grundlag for vurdering af systemisk levering, da de direkte måler eksponeringen hos mennesker.

I stedet for at basere sig på en enkelt prøve blod bruger farmakokinetiske undersøgelser normalt en række prøver, der er taget på forskellige tidspunkter.

Dette gør det muligt at karakterisere flere aspekter af eksponeringen.

En af de vigtige parametre er den maksimale koncentration, ofte defineret som Cmax.

Det næste er den tid, der er nødvendig for at nå dette maksimum.

Forskere kan også beregne området under kurven for koncentration-tid, der betegnes med akronymet AUC, som beskriver den samlede systemiske eksponering i den analyserede periode.

Disse parametre besvarer forskellige spørgsmål.

To systemer for levering kan give en lignende samlet eksponering, men meget forskellige maksimale koncentrationer.

Andre to systemer kan opnå lignende maksimale koncentrationer på forskellige tidspunkter.

En enkelt prøve blod kunne let overse disse forskelle.

I en tidlig undersøgelse af et mikrostrukturel system til subkutan administration af abaloparatid deltog 22 postmenopausale kvinder. Ekspositionen i det systemiske kredsløb blev vurderet under gentagne indsprøjtninger, mens lokale reaktioner på applikationsstedet blev registreret sideløbende. [7]

Studiet gav beviser for, at det konkrete eksperimentelle system kan anvendes.

Det tidlige påvisning af mulighederne for at levere og bestemme farmakokinetikken afhjælper dog ikke alle senere spørgsmål om sammenlignende effektivitet, langvarig sikkerhed eller terapeutisk ligevægt.

Absorption og klinisk sammenlignelighed er forskellige stadier af evidensgrundlag

Bevis på, at peptidet når blodbanen, er en vigtig videnskabelig opdagelse.

Det er dog ikke det sidste led i bekræftelsen af, at plasteret virker lige så godt som den fastlagte behandlingsmetode.

I et sekstimåneders randomiseret studie med 165 kvinder efter menopausen blev plaster med teriparatid evalueret og knogletætheden sammenlignet med placebo og et preparat indgivet som injektion. [8]

Studiet gik ud over en simpel vurdering af leveringen, da et klinisk relevant forskningspunkt blev analyseret.

Selvom resultatet vedrørende knoglets mineraltæthed ikke automatisk bør omdannes til bevis for forebyggelse af brud, godkendelse af regulativet eller effektiviteten af et andet plaster med peptid, bør det dog ikke ignoreres.

Forskellen mellem effektiv absorption og den relevante kliniske effekt bliver særligt tydelig i senere undersøgelser af abaloparatid.

I et fase III-studie med 511 deltagere øgede både mikrostrukturel subkutan system og injektionen knogletætheden i lendenområdet i rygsøjlen. Subkutan systemet opfyldte dog ikke tidligere den fastlagte non-inferiority-kriterium sammenlignet med injektionen. [9]

Dette resultat viser en vigtig regel:

„Peptidet er blevet optaget” og „plasteret opnåede et passende resultat sammenlignet med den referenceramme” er to separate videnskabelige påstande.

Tidligere resultater vedrørende leveringen eller gennemførligheden af teknologier kan ikke erstatte senere resultater fra sammenlignende kliniske undersøgelser.

Lokale kosmetiske slutpunkter måler ikke leveringen af systemisk niveau

Studier af kosmetiske mikroinjektionssystemer er endnu et godt eksempel på, hvorfor de enkelte slutpunkter bør behandles separat.

I en undersøgelse med flere komponenter af en mikroinjektionsplade med hyaluronsyre blev der observeret ændringer i fugtighed, rynker og parametre ved huden vurderet ved hjælp af billeddiagnostiske metoder.[10]

Disse observationer vedrører den færdige lokale kosmetiske formulering.

Da plasteret indeholdt flere peptidhæmmende og ikke-peptidhæmmende stoffer, behøver undersøgelsen ikke at vise, hvilket bestemt stof der var ansvarlig for den observerede ændring.

Endnu vigtigere, målinger af fugtighed, rynker eller lokale billedmæssige egenskaber ved huden viser ikke, at der er opnået et klinisk relevant niveau af peptidet i blodet.

Kozmetiske undersøgelser bør derfor ikke betragtes som farmakokinetiske undersøgelser kun fordi den anvendte leveringsmetode trænger igennem eller delvist omgår hudbarrieren.

Validering af et bestemt produkt

Identitet, frigørelse, eksponering og effekt skal kombineres

En overbevisende række af beviser bør følge den samme færdige produkt gennem en logisk række spørgsmål.

For det første, er peptidet blevet identificeret korrekt og er det tilstrækkeligt stabilt?

For det andet, frigiver systemet det på en tilbagevendende måde?

For det tredje, hvor kommer peptidet hen efter frigivelsen?

Fjerde, er den opnåede eksponering gentagelig?

Og endelig, fremkalder hele produktet den deklarerede effekt med en acceptabel tolerance?

Disse spørgsmål danner en bevisføringskæde.

Bevis for et stadium kan ikke automatisk udfylde hullet i et andet stadium.

Hvert resultat bør forbli forbundet med formuleringen, apparatet, populationen og de eksperimentelle betingelser, som faktisk blev undersøgt.

Man kan ikke bekræfte hele virkningen af et produkt ved at sammenligne uafhængige undersøgelser, hvor det samme peptid blev tilvejebragt i helt andre leveringsformer.

Valget af komparator er også vigtigt.

En version af det samme plaster, der er fri for peptidet, kan hjælpe med at fastslå, om peptidet giver en yderligere effekt ud over virkningen af bæreren og applikationsbetingelserne.

En sammenligning med et aktivt lægemiddel besvarer et andet spørgsmål: hvordan fungerer det eksperimentelle system sammenlignet med den etablerede behandlingsmetode?.

Et billede af ubehandlet hud kan ikke erstatte nogen af disse kontrollerede sammenligninger.

Bevismaterialet om levering definerer ikke reguleringsstatusen

Videnskabelige undersøgelser og reguleringslovgivning er separate emner.

En publikation, der viser leveringen af peptidet, i sig selv betyder ikke, at produktet er godkendt.

Patentet betyder heller ikke det.

På samme måde betyder registreringen af et klinisk forsøg ikke, at det undersøgte produkt har fået tilladelse til at markedsføres.

Hvis der opstår en påstand om et lægemiddel, bør den reguleringsstatus for det specifikke produkt, formulering og indgivelsesvej undersøges i den relevante officielle register.

For eksempel beskriver dokumentationen fra Det Europæiske Lægemiddelagentur for Forsteo, et lægemiddel med teriparatid til injektion. [11]

En sådan godkendelse omfatter ikke automatisk en transdermisk plaster, blot fordi den indeholder teriparatid.

På samme måde bliver et plastiksæt ikke godkendt som medicin, fordi et af dets bestanddele er kemisk forbundet med et terapeutisk peptid.

Regulerende forskelle er også vigtige for kosmetikprodukter.

FDA adskiller kosmetiske produkter og lægemidler bl.a. på grundlag af det tilsigtede anvendelsesområde og relevante juridiske kriterier. Almindelige kosmetiske produkter gennemgår generelt ikke en godkendelsesprocedure hos FDA, med visse undtagelser vedrørende farvestoffer. [12]

De samme reguleringsrammer bør dog ikke tolkes som beviser for fordelene eller ulemperne ved subkutan levering af peptider.

De besvarer et andet spørgsmål.

Tolerance og gentagelighed er en del af valideringen

Leveringseffektiviteten er kun et af elementerne i bedømmelsen af plastret.

Det er også nødvendigt at vurdere tolerancen på det faktiske anvendelsessted.

For limsystemer kan dette omfatte reaktioner relateret til plasterets materiale, langvarig kontakt og gentagen eksponering.

For mikrogolv eller andre avancerede systemer kan forskerne desuden vurdere de lokale reaktioner på enheden, penetrationsnøjagtigheden og mislykkede applikationer.

At konkludere, at der ikke opstod alvorlige bivirkninger i et lille studie, bekræfter ikke den universelle sikkerhed.

Antallet af deltagere, varigheden af eksponeringen og typerne af overvågede hændelser fastlægger omfanget af de konklusioner, der med rimelighed kan drages.

Repetitiviteten af produktets egenskaber stopper heller ikke ved produktionsdagen.

Pakningen og opbevaringsbetingelserne er vigtige, da dokumentationen skal gælde for hele den deklarerede holdbarhedstid for produktet.

Gipset, der fortsat ser fysisk intakt ud, behøver ikke at have det samme koncentrationsniveau af peptidet, den kemiske stabilitet eller frigivningskarakteristika.

Den mest begrundede konklusion forbliver derfor produktspecifik.

Nogle avancerede peptidsystemer har vist målbare leveringer hos mennesker.

Mange bredere konsumtionspåstande vedrørende systemisk absorption, terapeutisk sammenlignelighed og den generelle effektivitet af „transdermale peptider” forbliver dog ikke bekræftede, indtil et specifikt produkt er blevet undersøgt på passende vis.

Ofte stillede spørgsmål

1. Beviser det blot at man bærer plasteret, at peptidet absorberes?

Nej. Påføring af plasteret vidner blot om, at produktet var i kontakt med huden; det bekræfter ikke, at peptidet blev leveret til en bestemt hudlag eller til blodbanen. I mikroinjekcietestene på mennesker blev den systemiske levering vurderet ved måling af peptidsammensætningen, ikke ved at antage, at absorptionen kun fandt sted, fordi plasteret blev påført. [1] På samme måde erstatter lokal ændring i hudens fugtighed, glathed eller udseende den manglende farmakokinetiske data. En pålidelig påstand om absorption bør angive hvilken molekyle der blev påvist, om den forbliver intakt, hvor den blev målt og hvilken analytisk metode der blev anvendt. Kontakt med huden er derfor begyndelsen på spørgsmålet om levering, og ikke beviset på, at det er sket.

2. Er alle plastre med peptider transdermale lægemidler?

Nej. Produkter, der betegnes som peptidskiver, kan tilhøre meget forskellige kategorier. Nogle er kosmetiske produkter beregnet til at påvirke hudens udseende lokalt, mens andre er eksperimentelle eller medicinske leveringsteknologier, der har til formål at sikre systemisk eksponering. Reguleringen af kosmetiske produkter og lægemidler svarer således på forskellige spørgsmål. [11][12] Et injektionsprodukt indeholdende en bestemt peptid giver ikke automatisk status som medicinsk produkt til en skive, der indeholder samme aktive substans. Statusbestemmelsen kræver en undersøgelse af det præcise produkt, indgivelsesvejen, indiceringen og jurisdiktionen, og ikke en overdragelse af generelle betegnelser som „peptid” eller „skive”.

3. Er hudpenetration det samme som systemisk absorption?

Nej. En peptid kan ikke bevæge sig fra formuleringen ind i de yderste lag af huden, og den når aldrig at nå blodbanen. I undersøgelsen af acetyl hexapeptide-8 blev der sondret mellem materiale, der forbliver på overfladen af huden, materiale, der opdages i hudlagene, og materiale, der når det ud til den udløbende væske. [3] Disse er forskellige slutpunkter. Systemisk eksponering kræver dokumentation for blodgennemstrømning og bør normalt tage højde for ændringer i koncentrationen over tid. Et billede af penetration eller måling af depolymerisering i huden kan derfor give værdifulde lokale oplysninger uden at skulle bekræfte systemisk virkning separat.

4. Kan en kosmetisk plaster fremme fugt til huden uden at levere peptidet?

Ja. Plasteret kan forbedre fugtigheden gennem lokal virkning af formuleringen, blokering og vedvarende kontakt med huden uden at påvise nogen signifikant absorption af peptidet. I kosmetiske undersøgelser blev fugtighed og udseendet af rynker vurderet, men disse punkter vedrører det lokale kosmetiske resultat og ikke den generelle farmakokinetiske virkning. [2] Plasterets materiale, hyaluronsyre og andre bestanddele i formuleringen kan også have betydning. En reel forbedring i fugtighed kan derfor beskrives uden at det hævdes, at det beviser en generel absorption af peptidet eller en mekanisme, der er karakteristisk for lægemidlet.

5. Beviser opløsningen af mikro-ædelstene fuldstændig levering af peptidet?

Nej. Faldet eller opløsningen af mikro-cellulære strukturer bestemmer ikke selv mængden af ubeskadiget peptid, der er opsamlet i vævet, og derefter optaget. I mikrostrukturelle undersøgelser af peptidsystemer hos mennesker er den generelle systemiske eksponering fortsat direkte målt. [7] En del af den aktive substans kan forbli nær overfladen, blive uensartet fordelt, nedbrydes eller ikke nå blodbanen. Visuelt fald i klumper er således ikke ensbetydende med en fuldstændig massebalance. Gode påstande om levering kræver analytiske data for det færdige system.

6. Betegner en højere mængde peptid i huden en proportionalt højere eksponering?

Ikke nødvendigvis. Mængden, der oprindeligt er anbragt i plasteret, mængden, der frigives, mængden, der transporteres gennem huden, og mængden, der forbliver i uforandret form, er separate værdier. Undersøgelser af peptids transport viser, at formuleringens egenskaber og leveringsbetingelserne kan have en væsentlig indvirkning på permeabiliteten. [6] En fordobling af den mængde, der er angivet på etiketten, skal derfor ikke medføre en fordobling af den systemiske eksponering. Afhængigheden mellem plasterets indhold og den faktiske eksponering skal fastslås eksperimentelt for det konkrete produkt.

7. Kan plasteret erstatte en injektion, der indeholder den samme peptid?

Det er ikke muligt at antage, at der er substituerbarhed. En ændring i indgivelsesvej og leveringsmetode kan påvirke tiden for at nå en koncentration, den maksimale koncentration, den samlede eksponering, variabiliteten og den kliniske virkning af det aktive stof. En fase III-studie af abaloparatid viser godt denne forskel: Selvom både mikrostrukturel system og injektion øgede knogletætheden i lendenområdet af rygsøjlen, viste den subkutan injektion ikke non-inferioritet i forhold til injektionen i den tidligere fastlagte hovedanalysen. [9] Selve tilstedeværelsen af det samme aktive stof er derfor ikke tilstrækkelig dokumentation for substituerbarhed af formuleringen.

8. Beviser en forbedring af rynker efter kosmetisk plastikkirurgi en generel virkning?

Nej. Forbedringen af rynkeudseendet på applikationsstedet er et lokalt kosmetisk endepunkt. Den bekræfter ikke en målbart koncentreret peptid i blodet eller en effekt i andre dele af kroppen. I undersøgelsen af peptidhærdningen blev hudens udseende og relaterede lokale parametre vurderet i det område, der blev behandlet med produktet. [2] Disse resultater er værdifulde i denne sammenhæng. Påstande om systemisk virkning kræver yderligere farmakokinetiske data og, hvis det er relevant, kliniske forsøg, der er designet specielt til at evaluere den foreslåede systemiske virkning.

9. Beviser et positivt laboratorieoverførselsresultat, at plasteret virker hos mennesker?

Nej. Laboratoriemodeller af hud kan vise vigtige stadier i leveringsprocessen, men de gengiver ikke alle de egenskaber ved levende menneskelig hud, kredsløb, metabolisme eller de faktiske anvendelsesforhold. Undersøgelser af formuleringer med acetylhexapeptide-8 viser, hvordan leveringen kan ændre sig under kontrollerede eksperimentelle forhold. [4] Sådanne resultater kan støtte produktudvikling og forståelsen af mekanismen. Effektiviteten hos mennesker kræver fortsat passende undersøgelser, der måler eksponering og det tilsigtede resultat.

10. Vilket mindre peptid vil helt sikkert trænge igennem huden?

Nej. Størrelsen af en molekyle påvirker transporten gennem huden, men er kun én af mange vigtige faktorer. Ladning, hydrofilicitet, affinitet til lipider, molekylets struktur, stabilitet, koncentration, substratets sammensætning og hudens tilstand kan også påvirke leveringen. I undersøgelser af transport analyseres mange variabler, netop fordi ingen enkelt molekyls egenskab alene bestemmer resultatet. [6] En relativt lille molekylmasse kan være interessant set fra formuleringens synspunkt, men det beviser ikke, at det færdige produkt leverer klinisk relevante mængder af substansen til det målte sted.

11. Kan fluorescerende billeder bevise, at den uforstyrrede peptid nåede sit mål?

Ikke selvstændigt. Fluorescens kan vise placeringen af det detekterbare signal, men det betyder ikke nødvendigvis, at det fuldstændige og kemisk uforstyrrede oprindelige peptid er tilbage på det pågældende sted. Et fluorescerende markør eller et detekterbart fragment kan forbli til stede selv efter ændringer i molekylet. Undersøgelser af stabiliteten af kosmetiske peptider viser, hvorfor kemisk karakteristika fortsat er vigtige. [5] Skanning og analytisk kemi kan supplere hinanden, men selve det klare signal på billedet kan ikke bruges til at bevise, at det uforstyrrede og funktionelle peptid er til stede.

12. Bekræfter det vellykkede fase I-studie vedrørende levering effektiviteten af behandlingen?

Nej. Tidlige kliniske undersøgelser kan påvise teknologiens gennemførlighed, karakterisere farmakokinetikken og give foreløbige oplysninger om tolerance. De behøver dog ikke besvare spørgsmålet om, hvorvidt systemet fører til relevante kliniske resultater sammenlignet med etableret behandling. Tidlige undersøgelser af mikrostrukturen i abaloparatyd-systemet begrundede videre udvikling af teknologien, mens en senere, større fase III-undersøgelse handlede om et langt mere krævende sammenlignende spørgsmål. [7][9] Disse faser bør ses som adskilte. Et positivt tidligt resultat vedrørende leveringen betyder ikke, at alle senere spørgsmål om effektivitet, sikkerhed og reguleringsgodkendelse allerede er besvaret.

13. Er alle mikrogravitationsplastre ens?

Nej. Mikroinjektionsteknologier kan variere i materiale, geometri, længde på sprøjter, mekanisk styrke, placering af peptidet, opløsningsmetode og applikationsmetode. De omtalte studier på mennesker og kosmetiske studier vedrørte konkrete systemer og ikke én enkelt udskiftelig enhedsklasse. [1][10] Selvom plastre, der ligner hinanden eller indeholder den samme peptid, kan derfor give forskellige leveringsprofiler. Hvert produkt kræver dokumentation for dets egen konstruktion, formulering og det tilsigtede resultat, især når erklæringerne går ud over det lokale kosmetiske virkning.

14. Beviser manglen på irritation, at plasteret er sikkert?

Nej. Resultaterne vedrørende tolerance er begrænset af antallet og karakteren af deltagere, den tid, der bruges til administration, samt de typer af hændelser, der overvåges af forskerne. I tidligere undersøgelser af systemer til systemisk administration blev reaktioner på applikationsstedet registreret, hvilket viser, hvorfor lokale effekter er en del af vurderingen af plasteret. [7] På den anden side kan en lille undersøgelse, hvor der ikke opstod alvorlige reaktioner, ikke udelukke sjældne hændelser, der først opstår i en større population. Forslagene om sikkerhed bør derfor beskrive de faktiske indsamlede data og ikke behandle god tolerance i en begrænset undersøgelse som en universel garanti.

15. Kan en undersøgelse med flere komponenter bevise, at peptidet var ansvarlig for effekten?

Nej, medmindre undersøgelsesprojektet adskiller peptidets deltagelse i forhold til de andre komponenters virkning på en passende måde. En plasterformel, der indeholder flere potentielt aktive stoffer, kan vise, at hele formuleringen gav en bestemt effekt, samtidig med at der er usikkerhed omkring deltagelsen af hvert enkelt stof. En undersøgelse af et flerkomponentmikroinjektionssystem illustrerer dette adskillelse godt. [10] En passende tilpasset plasterformel uden peptidet kunne give stærkere beviser for peptidets uafhængige deltagelse. Uden en sådan sammenligning bør konklusionen gælde den undersøgte kombination og det specifikke endepunkt.

16. Indeholder godkendelsen af peptidet til injektion også dens version i plastret?

Nej. Den regulerende godkendelse vedrører et bestemt lægemiddel med en bestemt formulering, indgivelsesvej, indikation og et sæt dokumentation. For eksempel vedrører EMA-dokumentationen for Forsteo et bestemt lægemiddel med teriparatid til injektion. [11] En sådan godkendelse kan ikke bare overføres til plasteret med teriparatid. Den foreslåede plaster kræver en vurdering i overensstemmelse med de videnskabelige og reguleringsmæssige krav, der er relevante for dette lægemiddel. Publikationer, patenter eller sammenligninger, der præsenteres af online-forhandlere, erstatter ikke den officielle indregistrering af produktet.

17. Hvilke stærkere beviser bør man søge efter vedrørende peptidskallen?

De stærkeste beviser forbinder præcist definerede færdige plaster med en gentagelig levering og et specifikt angivet resultat. For generelle generelle påstande betyder dette normalt data, der bekræfter peptids identitet og stabilitet, gentagen frigivelse fra enheden, farmakokinetiske eksponeringer hos mennesker samt relevante kontrollerede kliniske resultater. For lokale kosmetiske påstande bør relevante sammenligninger og målinger vurdere den færdige formulering og applikationsområdet. Overgangen fra tidlige undersøgelser af abaloparatid-levering til senere sammenlignende undersøgelser viser, hvorfor både evidens om eksponering og effekt er vigtige. [7][9] Den reguleringsstatus skal derefter verificeres uafhængigt, da effektive videnskabelige undersøgelser og produktets formelle godkendelse er to separate emner.

Sammenfatning

Peptidplastre bør ikke betragtes som én, ensartet leveringsmetode.

Den klassiske kosmetiske plasteradhesiv, den passive tanksystem, den opløselige mikro-nålehovedplattform og en enhed, der bruger elektrisk støtte, behandler den hudbarriere på principielt forskellige måder. Derfor er også kravene til dokumentation forskellige.

Det vigtigste er at skelne mellem tilstedeværelse, frigivelse, penetration, systemisk absorption og klinisk effekt.

Tilstedeværelsen af peptidet i skaden bekræfter dets sammensætning.

Frigørelsen af peptidet fra plasteret viser, at mindst en del af stoffet kan forlade formuleringen.

Påvisningen af det i overfladiske hudlag bekræfter den lokale forekomst.

Overførslen af hudprøven gennem laboratoriet giver beviser for permeation under de givne eksperimentelle forhold.

Påvisningen af en uforstyrret peptid i menneskets blod udgør et betydeligt højere niveau af beviser for systemisk levering.

Selv da beviser den målbare systemiske eksponering ikke automatisk klinisk sammenlignelighed med en anden indgivelsesvej.

Studier af mikroinjektionsmetoder med peptider viser godt nok denne udvikling i beviserne. Farmakokinetiske undersøgelser på mennesker har vist, at bestemte avancerede systemer kan levere peptider systemisk. [1][7] Næste kliniske undersøgelser vurderede derefter, om disse systemer gav de ønskede resultater. En senere sammenligning af abaloparatid er særligt lærerig, da selve systemisk levering ikke automatisk resulterede i en påvisning af non-inferioritet i forhold til injektioner. [9]

Kosmetiske plastre med peptider kræver også en omhyggelig fortolkning, selvom deres tilsigtede virkning kan være lokal og ikke systemisk. Plasteret kan forbedre fugtighed, udseendet af rynker eller andre kosmetiske endepunkter uden at vise nogen signifikant eksponering i blodet. Sådanne lokale resultater er videnskabeligt værdifulde, hvis de beskrives inden for et passende omfang.

Formuleringen er også vigtig. Selve størrelsen af molekylet gør det ikke muligt at forudsige, hvordan det bliver leveret. Materialets sammensætning, peptids stabilitet, skalens struktur, hudens tilstand, frigivelsesteknologien og den anvendte hjælpeteknologi kan alle påvirke, hvad der rent faktisk når frem til det ønskede mål.

Derfor bør beviserne altid være forbundet med et specifikt peptid, en færdigformulering, et apparat, anvendelsesbetingelserne, den undersøgte population og det evaluerede endepunkt.

En undersøgelse af en mikrogravitationsteknologi kan ikke bekræfte effektiviteten af alle mikrogravitationsplastre.

En laboratorieundersøgelse af penetrering kan ikke i sig selv bekræfte en generel systemisk eksponering hos mennesker.

Lokale forbedringer i udseendet af rynker beviser ikke en virkning på hele kroppen.

Tilladelsen til at markedsføre peptidet i form af et injektionsvæske indebærer ikke automatisk en tablet, der indeholder samme aktivstof.

Den mest begrundede vurdering bør derfor følge beviserne trin for trin: identificere molekylet, karakterisere dets stabilitet, påvise frigivelse, fastslå, hvor den uoprettelige substans ender, måle den systemiske eksponering, hvis det er angivet, vurdere det tilsigtede resultat, undersøge tolerance og separat verificere reguleringsstatus.

Selv at bære et plaster med peptider kan ikke bevise, at peptidet absorberes.

Ligeså glattere hud, påvisning af et peptidrelateret signal i overfladiske væv eller eksistensen af en godkendt version af det samme peptid beregnet til injektioner bekræfter ikke generel systemisk levering, terapeutisk ligevægt eller reguleringsgodkendelse af plasteret.

Ansvarsfraskrivelse

Denne artikel har udelukkende en uddannelsesmæssig og videnskabelig formål. Den beskæftiger sig med undersøgelser vedrørende peptidskræmmere, indgivelse gennem huden, mikroinjektionsteknologi, farmakokinetik, kosmetiske effekter og produktverifikation. Den indeholder ikke anbefalinger vedrørende anvendelse af nogen peptidskræmmere, lægemidler eller udstyr til at levere substanser. Den indeholder heller ikke instruktioner vedrørende applikation, dosering, administration eller erstatning af én indgivelsesvej med en anden.

Bevismaterialet fra laboratoriemodeller af hud, diffusionsforsøg, mikroinjekcietest eller tidlige kliniske undersøgelser vedrører den specifikke molekyle, formulering, udstyr og forsøgsforhold, som faktisk blev evalueret. Resultaterne heraf bør ikke automatisk overføres til andre plastre, blot fordi de indeholder den samme peptid eller anvender lignende betegnelser.

På samme måde bekræfter bevismaterialet om, at peptidet når ind i blodbanen, ikke selvstændigt den terapeutiske effektivitet, sammenligneligheden med injektion, den langsigtede sikkerhed eller den reguleringsmæssige godkendelse.

Kliniske og lovgivningsmæssige krav bør verificeres for det specifikke færdige produkt og det relevante jurisdiktion. Eksempler på undersøgelserne omtalt i denne artikel tjener til at forklare, hvordan man tolker beviser om levering af peptider, og bør ikke betragtes som individuel medicinsk, kosmetisk eller terapeutisk rådgivning.

Referencer

1. Daddona, P. E., Matriano, J. A., Mandema, J., & Maa, Y. F. (2011). Parathyroidhormon (1-34)-belagt mikronålstape-system: Klinisk farmakokinetik og farmakodynamik til behandling af osteoporose. Pharmaceutical Research, 28(1), 159–165. https://doi.org/10.1007/s11095-010-0192-9
2. An, J. H., Lee, H. J., Yoon, M. S., & Kim, D. H. (2019). Anti-rynkeeffektivitet af mikronåleplaster baseret på krydsbundet hyaluronsyre med acetylheksapeptid-8 og epidermal vækstfaktor på koreansk hud. Annals of Dermatology, 31(3), 263–271. https://doi.org/10.5021/ad.2019.31.3.263
3. Kraeling, M. E., Zhou, W., Wang, P., & Ogunsola, O. A. (2015). In vitro hudgennemtrængning af acetylheksapeptid-8 fra en kosmetisk formulering. Hud- og øjetoksikologi, 34(1), 46–52. https://doi.org/10.3109/15569527.2014.894521
4. Hoppel, M., Reznicek, G., Kählig, H., Kotisch, H., Resch, G. P., & Valenta, C. (2015). Topisk levering af acetylheksapeptid-8 fra forskellige emulsioner: Påvirkning af emulsionens sammensætning og indre struktur. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 68, 27–35. https://doi.org/10.1016/j.ejps.2014.12.006
5. Errante, F., Menicatti, M., Pallecchi, M., Giovannelli, L., Papini, A. M., Rovero, P., & Bartolucci, G. (2021). Modtageligheden af kosmeceutiske peptider over for proteasaktivitet: Udvikling af en test for dermal stabilitet ved hjælp af LC-MS/MS-analyse. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 194, Artikel 113775. https://doi.org/10.1016/j.jpba.2020.113775
6. Krishnan, G., Roberts, M. S., Grice, J., Anissimov, Y. G., Moghimi, H. R., & Benson, H. A. (2014). Iontophoretisk hudpermeation af peptider: En undersøgelse af indflydelsen af molekylære egenskaber, iontoporetiske betingelser og formuleringsegenskaber. Drug Delivery and Translational Research, 4(3), 222–232. https://doi.org/10.1007/s13346-013-0181-8
7. Miller, P. D., Troy, S., Weiss, R. J., Annett, M., Schense, J., Williams, S. A., & Mitlak, B. (2021). Fase 1b-evaluering af abaloparatidets solide mikrostrukturerede transdermale system (abaloparatide-sMTS) hos postmenopausale kvinder med lav knoglemineraltæthed. Klinisk lægemiddelundersøgelse, 41(3), 277–285. https://doi.org/10.1007/s40261-021-01008-7
8. Cosman, F., Lane, N. E., Bolognese, M. A., Zanchetta, J. R., Garcia-Hernandez, P. A., Sees, K., Matriano, J. A., Gaumer, K., & Daddona, P. E. (2010). Virkningerne af transdermalt teriparatidadministration på knogletætheden hos postmenopausale kvinder. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 95(1), 151–158. https://doi.org/10.1210/jc.2009-0358
9. Lewiecki, E. M., Czerwinski, E., Recknor, C., Strzelecka, A., Valenzuela, G., Lawrence, M., Silverman, S., Cardona, J., Nattrass, S. M., Binkley, N., Annett, M., Pearman, L., & Mitlak, B. (2023). Effekt og sikkerhed af transdermalt abaloparatid hos postmenopausale kvinder med osteoporose: En randomiseret undersøgelse. Journal of Bone and Mineral Research, 38(10), 1404–1414. https://doi.org/10.1002/jbmr.4877
10. Avcil, M., Akman, G., Klokkers, J., Jeong, D., & Çelik, A. (2020). Virkningen af bioaktive peptider påfyldt på hyaluronsyre-mikroneedleplastre: En monocentrisk klinisk undersøgelse. Journal of Cosmetic Dermatology, 19(2), 328–337. https://doi.org/10.1111/jocd.13009
11. Den Europæiske Lægemiddelagentur. (n.d.). Forsteo. Retteret: . Tilgået den 25. september 2026 fra https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/forsteo
12. U.S. Food and Drug Administration. (u.å.). FDA's myndighed over kosmetik: Hvordan kosmetik ikke er godkendt af FDA, men reguleres af FDA. Retteret: . Tilgået den 25. september 2026 fra https://www.fda.gov/cosmetics/cosmetics-laws-regulations/fda-authority-over-cosmetics-how-cosmetics-are-not-fda-approved-are-fda-regulated