Plastieken met peptiden: transdermale toediening en beperkingen van de beschikbare gegevens

Plaster met peptiden beschrijft vooral de vormgeving van het product, en niet het bewijs voor een bepaald mechanisme voor de toediening van de stof. Deze term kan verwijzen naar zeer verschillende technologieën, waaronder cosmetische plakken met een formule met peptiden, klassieke adhesieve of vloeibare plasters, hydrogelsystemen of technologisch geavanceerde micro-naaldapparaten die zijn ontworpen om de huidbarrière gedeeltelijk te doorbreken.

Hoewel al deze producten kunnen worden beschouwd als „peptidschorten”, kunnen ze aanzienlijk verschillen in wat ze daadwerkelijk aanbieden, hoe diep het bestanddeel in de huid doordringt, of het peptid zijn structuur behoudt en of de meetbare hoeveelheden überhaupt in het systemische bloed circuleren.

Het belangrijkste is dus het onderscheid maken tussen het aanbrengen van een product dat peptiden bevat op de huid en het aantonen dat het peptid is toegediend naar een biologisch relevante plaats.

Plaster kan de huidvochtbalans verbeteren, een oclusieve omgeving creëren of de huidstructuur veranderen zonder dat er een systeem van systemische absorptie wordt aangetoond. Een adequaat ontworpen microinjector-systeem kan echter wel leiden tot een meetbaar concentratiespeeltje van het peptide in het bloed, maar zelfs zo'n resultaat betekent niet automatisch dezelfde klinische effectiviteit als bij een injectieproduct dat dezelfde werkzame stof bevat.

Meer gedetailleerde verschillen tussen subcutane toediening, injecties en andere toedieningsroutes zijn besproken in het artikel „Peptide-injecties en andere toedieningsroutes”.

Onderzoeken hebben aangetoond dat bepaalde peptiden via bepaalde microinjectorsystemen mondiaal worden toegediend. [1] Deze resultaten zijn belangrijk omdat ze aantonen dat het technologisch mogelijk is om peptiden subcutaan toe te dienen onder bepaalde omstandigheden. De conclusies zijn echter alleen van toepassing op de specifieke apparaten, peptiden, formuleringen en protocollen die zijn onderzocht. Ze kunnen niet automatisch worden overgezet naar gewone cosmetische pleisters of naar elk product dat wordt verkocht onder termen zoals „peptyden-pleister” of „subcutaan peptydendosering”.

De beoordeling van plastieken met peptiden vereist dus het beantwoorden van een aantal afzonderlijke vragen: Welke molecuul zit er in het product? Waar moet het geleverd worden? Verlaat het plastiek het plastiek? Blijft het intact? Hoe diep dringt het door de huid? Doet het de bloedbaan binnen als er een algemeen effect wordt aangegeven? En heeft de verkregen blootstelling tot het beoogde effect geleid?

Elke van deze vragen vertegenwoordigt een ander niveau van bewijzen.

Wat moet een pleister met peptiden eigenlijk bieden?

Ten eerste moet de bestemming worden bepaald.

De eerste stap bij het beoordelen van een plastraat met peptiden is het bepalen waar het peptide moet werken.

Een lokaal cosmetisch product kan betrekking hebben op hydratatie, het gladmaken van de huid, fijne lijntjes of het uiterlijk van rimpels direct onder de huidlaag. In dat geval is een algemene systemische absorptie mogelijk niet nodig om het geadverteerde cosmetische effect te bereiken.

Een lokaal biologisch effect heeft een andere betekenis. Als het voorgestelde mechanisme een interactie vereist met levende cellen die zich onder de meest buitenste huidbarrière bevinden, moeten de bewijzen aantonen dat de juiste hoeveelheid onveranderd peptide de juiste huidlaag bereikt.

De bewering over een grootschalig effect vereist nog sterker bewijs. Het peptide moet de juiste barrières overwinnen en in het bloed terechtkomen in een hoeveelheid die voldoende is om het voorgestelde grootschalige effect te onderzoeken.

Dit zijn afzonderlijke wetenschappelijke vragen.

Een onderzoek dat een gladder uiterlijk van de huid laat zien, kan niet bevestigen dat het peptide in het bloed terecht is gekomen.

Net zoals het detecteren van een peptide in het bloed niet bewijst dat het de rimpels vermindert, de hydratatie verbetert of een andere lokale cosmetische parameter, zolang er ook geen dergelijke effecten zijn beoordeeld.

Voor de doeleinden van dit artikel betekent transdermale toediening vooral het transport via de huid, wat leidt tot een systemische blootstelling. In publicaties en reclamemateriaal wordt de term „transdermale toediening” echter veel breder gebruikt.

Daarom is de belangrijkste vraag niet alleen: had het product contact met de huid?.

De juiste vraag luidt:

Waar is de onderzochte stof daadwerkelijk ontdekt?

Was het alleen maar aanwezig op het oppervlak?

Is ze teruggevonden in de laag van de dunne huid?

Is ze in diepere lagen van de huid ontdekt?

Is ze doorgegaan naar het geïsoleerde stukje huid dat naar de ontvangstkamer gaat?

Is ook een onveranderd peptide in het bloed van een mens aangetroffen?

Elke van deze observaties vertegenwoordigt een totaal ander niveau van bewijzen over de levering.

De hoeveelheid van een bestanddeel is niet hetzelfde als de hoeveelheid die wordt geleverd.

De hoeveelheid peptide die aanvankelijk in de huid is geplaatst, mag niet worden verward met de hoeveelheid die uiteindelijk naar de huid wordt getransporteerd of in het lichaam wordt opgenomen.

Tussen deze waarden bevinden zich verschillende fasen.

Een deel van het peptide kan vast blijven zitten in de dragerlaag, de matrijs, het hydrogel of de microvezelstructuur. Een deel kan niet efficiënt genoeg loskomen. Een deel kan na het verwijderen van de pleister op de huid blijven zitten. Een ander deel kan alleen in de oppervlakkige lagen van de huid doordringen, en nog een ander deel kan worden afgebroken voordat het de doelplaats bereikt.

Daarom moet de nuttige specificatie van het product een onderscheid maken tussen de hoeveelheid die in het systeem wordt geplaatst, de hoeveelheid die wordt vrijgegeven, de hoeveelheid die in de huid wordt gedeponeerd en de hoeveelheid die wordt opgenomen, in plaats van deze waarden als gelijkwaardig te beschouwen.

Het moet ook aangeven welke peptide in het product aanwezig is, wat de oorspronkelijke hoeveelheid is, hoe de afgifte uit het systeem verloopt en welke bewijzen de schattingen over de daadwerkelijke toediening ondersteunen.

Stelling:

„Deze pleister bevat peptyd X”

beantwoordt het antwoord op de vraag over de samenstelling van het product.

Het beantwoordt echter niet aan de farmacokinetische vraag.

Deze onderscheiding is ook van fundamenteel belang bij het vergelijken van de tablet met een andere toedieningsweg.

Twee formuleringen met dezelfde geadverteerde hoeveelheid peptide hoeven niet dezelfde biologische blootstelling te veroorzaken.

Daarom bewijst het op de etiket vermelde identieke bedrag geen equivalentie of verwisselbaarheid tussen de plakje en de injectieflacon.

Lokale effecten op het uiterlijk hebben hun eigen waarde

Lokale cosmetische effecten mogen niet worden onderschat, alleen omdat ze geen aanwijzingen geven van een systemische toediening.

In een gerandomiseerd cosmetisch onderzoek met 52 Koreaanse vrouwen werden micro-naaldsystemen met hyaluronzuur vergeleken, inclusief een versie met acetylhexapeptide-8. 50 deelnemers hebben het onderzoek voltooid en het systeem met het peptide vertoonde een betere verbetering in de rimpelkwaliteit dan het micro-naaldsysteem zonder peptide op het beoordeelde eindpunt. [2]

Dit is een belangrijke bewijsstuk betreffende een specifiek lokaal cosmetisch systeem.

Het voorstel moet echter binnen de grenzen van dit experiment blijven.

Het onderzoek toonde geen systemische blootstelling aan acetylhexapeptide-8 aan.

Het bevestigde niet de therapeutische gelijkwaardigheid met het peptide dat via een injectie werd toegediend.

Het heeft ook niet de effectiviteit van een gewoon vlak adhesief plakje bevestigd, alleen omdat het dezelfde peptyd bevat.

Het beperken van het onderzoek tot een lokaal en concreet onderwerp verzwakt het positieve resultaat niet. Integendeel — het beschrijft beter wat het onderzoek daadwerkelijk heeft aangetoond.

Huidbarrière en eigenschappen van de molecule

Huid is een selectieve barrière

Huid is geen open membraan waar elk peptide vrij doorheen kan doordringen.

De buitenste laag van de huidoppervlakte vormt een belangrijke barrière voor het transport van veel stoffen. Bij peptiden kan het leveren bijzonder moeilijk zijn, omdat de permeabiliteit afhankelijk is van veel onderling afhankelijke eigenschappen van de molecule en de formulering.

De grootte van de molecule is belangrijk, maar dat is slechts één van de factoren.

De lading, oplosbaarheid in water, affiniteit voor lipiden, de vorm van de molecule, stabiliteit, concentratie, samenstelling van het onderliggende materiaal en de toestand van de huid kunnen allemaal invloed hebben op wat er gebeurt na het aanbrengen van een preparaat dat peptiden bevat.

Daarom zijn verklaringen zoals „peptiden doordringen niet door de huid” of „kleine peptiden doordringen gemakkelijk door de huid” meestal een te grote vereenvoudiging.

Een wetenschappelijk onderbouwd antwoord vereist informatie over het specifieke peptide, de formulering, de huidconditie en de doelplaats.

Een laboratoriumonderzoek naar acetylhexapeptide-8 in een emulsie laat de complexiteit van dit fenomeen goed zien. De meeste gebruikte peptiden werden teruggevonden op de huidoppervlakken. Van het materiaal dat in menselijke huid werd aangetroffen, bleef het grootste deel in de stratum corneum achter; in deze testconditie werd echter geen enkele peptide in de dermis of in de afvoervloeistof aangetroffen. [3]

Dit is een waardevol experimenteel resultaat.

Het beschrijft echter het gedrag van één peptide in één formulering en binnen één onderzoeksprocedure.

Het moet niet worden veranderd in een universele regel voor de permeabiliteit van alle peptiden of alle plastiden.

De formulering kan de levering wijzigen

De ondergrond die de peptyd omringt is niet alleen een passieve verpakking.

De formulering heeft invloed op de manier waarop de molecule wordt gepresenteerd aan de huid, hoe gemakkelijk deze het product verlaat en hoe het zich verdeelt tussen de formulering en het weefsel.

In studies waarbij emulsies met acetylhexapeptide-8 werden vergeleken, werden verschillen waargenomen in de afgifte van het peptide naar de huid van varkens, afhankelijk van de interne structuur van de formulering. [4]

De belangrijkste conclusie is niet dat een bepaalde samenstelling van een cosmetisch product automatisch een betere penetratie garandeert.

Het experiment toont echter aan dat dezelfde peptide anders kan reageren wanneer het in verschillende leveringssystemen wordt geïnjecteerd.

Plaster voegt extra variabelen toe.

Het materiaal waaruit het is gemaakt kan invloed hebben op de occlusie en de hydratatie.

De mate van contact met de huid kan invloed hebben op de afgifte van stoffen.

De matrijs of het reservoir kunnen bepalen hoe snel het peptide wordt toegediend.

De vochtige omgeving onder de laag kan ook invloed hebben op zowel de formulering als de huidbarrière.

Deze eigenschappen moeten dus worden beoordeeld voor het eindproduct, en niet uitsluitend gebaseerd op de naam van het peptide.

Stabiliteit is een onderdeel van het probleem van de blootstelling

De levering heeft niet alleen betrekking op de plaats waar een meetbaar signaal verschijnt.

Het peptide moet ook voldoende intact blijven om de voorgestelde biologische interpretatie relevant te maken.

Het detecteren van een fluorescentie-markering, een analytisch signaal of een fragment van een molecule is niet altijd gelijk aan het detecteren van het oorspronkelijke, onveranderde peptide.

Het peptide kan onderhevig zijn aan enzymatische of chemische degradatie, terwijl een deel van zijn signaal nog steeds detecteerbaar blijft.

Daarom moeten analytische methoden, wanneer dit relevant is voor het onderzochte verschijnsel, het onderscheiden van de juiste stof van de degradatieproducten, fragmenten of verstorende stoffen mogelijk maken.

Onderzoek naar methoden voor de beoordeling van de stabiliteit van cosmetische peptiden in aanwezigheid van proteasen laat zien waarom het lot van de molecule een onderdeel is van het aanleveringsprobleem. [5]

Deze laboratoriummethoden kunnen de stabiliteitskenmerken van het peptide verbeteren.

Ze bewijzen echter niet zelf de klinische effectiviteit van het kant-en-klaar pleister.

Meer informatie over waarom de stabiliteit van een peptide afhankelijk is van de formulering, de temperatuur, de vochtigheid, de verpakking en andere omstandigheden, wordt beschreven in het artikel „Opslag van peptiden”.

Een sterkere vraag met betrekking tot de levering luidt dus als volgt:

Hoeveel onveranderd peptide bereikt de doelplaats, hoe lang blijft het daar en hoe herhaalbaar is deze blootstelling tussen verschillende toepassingen en verschillende personen?

Microscopische afbeeldingen en andere visualisatiemethoden kunnen helpen om deze vraag te beantwoorden.

Ze vormen echter slechts één onderdeel van het volledige bewijsstuk.

Adhesieve plastieken en micro-injectie systemen

Traditionele hechtingplaten en hydrogelplaten

Een klassiek plat plakje kan de formulering gedurende een langere periode in contact met de huid houden.

Dit kan een andere omgeving creëren dan wanneer het product gewoon op de huid wordt aangebracht en zonder een beschermende laag wordt achtergelaten.

Het materiaal zelf van de plak kan vocht aanbrengen door de aderlating, de contactperiode van de formulering met de huid verlengen of de wijze waarop de bestanddelen op het toepassingsgebied worden verdeeld wijzigen.

Als gevolg daarvan kan het plakje zelf bijdragen aan het waargenomen effect.

Als onderzoekers willen bepalen of een bepaald peptide verantwoordelijk is voor het cosmetische effect, is het beste om een pleister met het peptide te vergelijken met een bijpassend pleister dat qua andere kenmerken identiek is, maar geen peptide bevat.

Een vergelijking van een volledig plakje met een peptide alleen met onbehandelde huid maakt het niet mogelijk om de werking van het peptide te scheiden van de invloed van hydratatie, occlusie, drager en andere bestanddelen van de formulering.

Het ontbreken van naalden bewijst niet automatisch dat het leveren van de stof onmogelijk is.

Het betekent echter dat elk bewijs dat een significante overschrijding van de huidbarrière aantoont, moet worden vergeleken met de specifieke technologie die is gebruikt voor de passieve of ondersteunde toediening.

Micropunten veranderen doelbewust het probleem van de huidbarrière

Microinjectorsystemen benaderen de levering van peptiden op een andere manier.

In plaats van uitsluitend afhankelijk te zijn van een passieve penetratie door de intacte hoornlaag, gebruiken ze zeer kleine uitsparingen die zijn ontworpen om ten minste een deel van de buitenste barrière van de huid te doorbreken.

De verschillende micro-injectietechnologieën werken op verschillende manieren.

In sommige apparaten bevindt de werkzame stof zich op het oppervlak van de micropunten.

Andere gebruiken oplosbare plakjes die, wanneer ze worden ingezet, het daarin aanwezige materiaal vrijmaken.

Andere gebruiken nog complexere technologische constructies.

De geometrie, het materiaal, de mechanische sterkte, de herhaalbaarheid van de penetratie, de formulering van het peptide en de manier van aanbrengen kunnen invloed hebben op het functioneren van het systeem.

Daarom verschilt de micro-naaldplak in wetenschappelijk opzicht van de klassieke platte cosmeticaplaats.

Twee producten kunnen dezelfde peptyd bevatten, maar tegelijkertijd volledig verschillende aflevermogelijkheden vertonen vanwege het gebruik van verschillende technologieën voor contact met de huid.

Evenmin kunnen bewijzen met betrekking tot één microinjector automatisch bevestigen dat een andere injector gemaakt van andere materialen of met andere afmetingen en vrijgevingseigenschappen werkt.

In een farmacokinetisch onderzoek bij mensen met betrekking tot het parathormonfragment werd het concentratieverschil in het plasma gemeten na toediening met behulp van een systematiek van gepolsterde microinjecties. [1]

Dit is een veel sterkere aanwijzing voor een systemische toediening dan het alleen al aannemen dat de absorptie plaatsvindt omdat een persoon een pleister droeg.

Andere systemen voor ondersteunde levering zijn afzonderlijke technologieën.

Microneedles zijn niet de enige methoden die worden gebruikt om de huidbarrière te doorbreken.

Sommige experimentele systemen gebruiken elektrische kracht om het transport te ondersteunen.

In een onderzoek waarbij geïsoleerde menselijke huid werd gebruikt, verschilde het transport van peptiden tijdens jonoforese afhankelijk van de eigenschappen van de molecule en de formulering. [6]

Dit betreft specifiek het elektrisch ondersteuningssysteem.

Het mag niet worden toegeschreven aan een gewoon kleefmiddel.

Ook de experimentele omstandigheden die in gecontroleerde onderzoeken naar jonoforesis worden toegepast, mogen niet worden veranderd in instructies voor zelfstandig gebruik.

De werking en veiligheid van deze technologie zijn afhankelijk van een compleet systeem, inclusief elektrische parameters, de eigenschappen van de formulering, de toestand van de huid en de constructie van het apparaat.

De tabel laat zien waarom „peptidharts” niet als één wetenschappelijke categorie moet worden beschouwd. De werkwijze, de juiste metingen en het vereiste niveau van bewijs verschillen aanzienlijk tussen de verschillende technologieën.

Meetmethode voor toediening en systemische blootstelling

Laboratoriumonderzoeken evalueren de verschillende fasen

Verscheidene laboratoriumexperimenten beantwoorden verschillende onderdelen van het vraagstuk over de levering.

De vrijlatingstest beoordeelt of en met welke snelheid het peptide het formularium of de toedieningsmethode verlaat.

Een onderzoek naar de depositie in de huid maakt het mogelijk om te bepalen hoeveel materiaal verbonden is met de verschillende huidlagen.

De permeabiliteitsmeting beoordeelt echter of de stof door de huid heen trekt en zich in de ontvangende kamer bevindt aan de andere kant van de huid.

Deze experimenten zijn met elkaar verbonden, maar niet gelijkwaardig.

Bijvoorbeeld, kan striping met tape helpen bij het onderzoeken van materiaal dat zich in de buitenste lagen van de huid bevindt.

Het experiment met de diffusiekamer kan de transportmogelijkheden evalueren door een stuk huid te testen onder gecontroleerde laboratoriumomstandigheden.

Geen van deze experimenten bepaalt zelfstandig de concentraties in het bloed die bij een persoon die een klaar gemaakte pleister draagt zouden optreden.

De interpretatie moet ook analytische beperkingen in overweging nemen.

De integriteit van de huidproef kan invloed hebben op de doorlaatbaarheid.

De procedures voor het verzamelen van monsters kunnen invloed hebben op het herstel van het materiaal.

De analytische methode heeft een bepaalde detectiebarrière.

Het massa-evenwicht kan onvolledig zijn.

Daarom betekent het bewijs dat een peptide „niet is gedetecteerd” meestal dat de methode onder de voorwaarden van het betreffende experiment geen hoeveelheid heeft gedetecteerd die de geldende detectiegrens overschrijdt.

Het mag niet automatisch worden geïnterpreteerd als een universele bewijsstuk dat geen enkel molecuul ooit en onder geen enkele omstandigheid de huidbarrière kan oversteken.

De farmacokinetiek bij mensen meet de blootstelling in de tijd

Farmacokinetische studies bij mensen vormen een sterkere basis voor de beoordeling van de systemische toediening, omdat ze direct de blootstellingsgraad bij de mens meten.

In plaats van te vertrouwen op een enkel monster bloed, gebruiken farmacokinetische studies meestal een reeks monsters die op verschillende tijdstippen worden genomen.

Dit maakt het mogelijk om een aantal aspecten van de expositie te beschrijven.

Een belangrijk parameter is de maximale concentratie, vaak aangeduid als Cmax.

Het volgende is de tijd die nodig is om dit maximum te bereiken.

De onderzoekers kunnen ook het gebied onder de concentratie-tijdcurve berekenen, aangeduid met de afkorting AUC, dat de totale systemische blootstelling beschrijft in de beoogde periode.

Deze parameters beantwoorden aan verschillende vragen.

Twee toedieningssystemen kunnen een vergelijkbare totale blootstelling veroorzaken, maar zeer verschillende maximale concentraties.

Andere twee systemen kunnen op verschillende momenten vergelijkbare maximale concentraties bereiken.

Een enkel monster bloed zou deze verschillen gemakkelijk kunnen negeren.

In een vroege studie naar het microstructuurssysteem voor subcutane toediening van abaloparatide namen 22 postmenopauzale vrouwen deel. De systemische blootstelling werd beoordeeld bij herhaalde toediening, terwijl tegelijkertijd plaatselijke reacties op de plaats van toediening werden geregistreerd. [7]

Het onderzoek leverde bewijzen op die bevestigden dat dit specifieke experimentele systeem uitvoerbaar is.

Het vroegtijdige vaststellen van de leveringsmogelijkheden en het bepalen van de farmacokinetiek lost echter niet alle latere vragen over de vergelijkende werkzaamheid, de langetermijnveiligheid of de therapeutische equivalentie op.

Absorptie en klinische gelijkwaardigheid zijn verschillende fasen van het bewijsvormingsproces.

Het bewijzen dat het peptide in het bloed terechtkomt, is een belangrijke wetenschappelijke prestatie.

Het is echter niet het laatste bewijs dat het pleister net zo goed werkt als de vastgestelde behandelmethode.

In een zes maanden durend gerandomiseerd onderzoek onder 165 postmenopauzale vrouwen werd een plaster met teriparatide beoordeeld en werd de botdichtheid vergeleken met die van een placebo en een preparaat dat via een injectie werd toegediend. [8]

Het onderzoek ging verder dan een eenvoudige beoordeling van de toediening, omdat een klinisch relevant onderzoeksinstrument werd gebruikt.

Maar zelfs het resultaat met betrekking tot de minerale dichtheid van het bot mag niet automatisch worden verwerkt in bewijs van het voorkomen van breuken, de verkrijging van een regelgevend goedkeuringscertificaat of de effectiviteit van een ander plakje dat peptiden bevat.

Het verschil tussen effectieve absorptie en de juiste klinische effectiviteit wordt in latere studies over de abalopatie bijzonder duidelijk.

In een fase-III-onderzoek met 511 deelnemers, verhoogden zowel het microstructuurgestuurde subcutane systeem als de injectie de minerale dichtheid van het beenmerg in het lumbaalsegment van de wervelkolom. Het subcutane systeem voldeed echter niet aan het eerder vastgestelde non-inferioriteitskriterium in vergelijking met de injectie. [9]

Dit resultaat laat een belangrijk principe zien:

„Het peptide is geabsorbeerd” en „de pleister heeft een adequaat resultaat bereikt in vergelijking met de referentiegeneesmiddel” zijn twee afzonderlijke wetenschappelijke verklaringen.

Eerdere resultaten over de beschikbaarheid of uitvoerbaarheid van technologieën mogen geen vervanging vormen voor latere resultaten van vergelijkende klinische studies.

Lokale cosmetische eindpunten meten niet de toediening van het hele lichaam

Onderzoek naar cosmetische microinjectorsystemen is een ander goed voorbeeld van waarom de afzonderlijke eindpunten apart moeten worden beschouwd.

In een multicenter onderzoek met een micro-naaldplaster met hyaluronzuur werden veranderingen waargenomen met betrekking tot vochtinname, rimpels en huidparameters die met beeldvormende methoden werden beoordeeld. [10]

Deze observaties zijn van toepassing op de uiteindelijke lokale formulering van het cosmetisch product.

Omdat de pleister enkele peptische en niet-peptische bestanddelen bevatte, hoefde het onderzoek niet te bepalen welke specifieke bestanddeel verantwoordelijk was voor de waargenomen verandering.

Wat nog belangrijker is, metingen van vochtgehalte, rimpels of lokale beeldkwaliteit van de huid wijzen niet op het bereiken van een klinisch significant concentratieniveau van het peptide in het bloed.

Cosmetische studies mogen daarom niet alleen worden beschouwd als farmacokinetische studies omdat de gebruikte toedieningstechnologie de huidbarrière doordringt of deze gedeeltelijk omzeilt.

Validering van een specifiek product

Het is noodzakelijk om identiteit, bevrijding, blootstelling en effect te verbinden.

Een overtuigend stel bewijzen moet hetzelfde afgewerkte product volgen via een logische reeks vragen.

Ten eerste: is het peptide correct geïdentificeerd en is het voldoende stabiel?

Ten tweede, wordt het systeem voor het leveren op een herhaalbare manier vrijgegeven?

Ten derde, waar komt het peptide na het vrijkomen terecht?

Ten vierde, is de verkregen blootstelling herhaalbaar?

En tenslotte, veroorzaakt het hele product het geadverteerde effect met een acceptabele tolerantie?

Deze vragen vormen een bewijslijntje.

Bewijs betreffende één fase kan een gat in een andere fase niet automatisch dichten.

Elke uitkomst moet blijven verbonden zijn met de formulering, het apparaat, de populatie en de experimentele omstandigheden die daadwerkelijk zijn onderzocht.

Het volledige effect van één product kan niet worden bevestigd door een samenvatting van onafhankelijke studies waarin hetzelfde peptide in totaal andere vormen van toediening werd gebruikt.

Ook de keuze van de comparator is belangrijk.

Een versie van hetzelfde plast met een ontbrekend peptide kan helpen vaststellen of het peptide een extra effect heeft bovenop de werking van het dragermiddel en de toepassingsomstandigheden.

De vergelijking met een actief medicijn beantwoordt aan een ander vraagstuk: hoe presteert het experimentele systeem in vergelijking met de vastgestelde behandelmethode?.

Een foto van onbehandeld huid kan geen vervanging zijn voor een van deze gecontroleerde vergelijkingen.

De bewijzen voor de levering bepalen niet de regulerende status.

Wetenschappelijk onderzoek en regelgeving zijn afzonderlijke aangelegenheden.

De publicatie waarin het leveren van het peptide wordt vermeld, betekent niet per se dat het product is goedgekeurd.

Een patent betekent dat ook niet.

Net zoals de registratie van een klinische studie niet betekent dat het onderzochte product een vergunning voor het in de handel brengen heeft gekregen.

Indien er een bewering over een geneesmiddel wordt gedaan, moet de regelgevende status van het specifieke product, formulering en toedieningswijze worden gecontroleerd in het relevante officiële register.

Bijvoorbeeld, de documentatie van het Europees Geneesmiddelenbureau over Forsteo beschrijft een geneesmiddel met teriparatide voor injectie. [11]

Dit toegestane gebruik omvat niet automatisch een transdermale plaatje alleen omdat deze teriparatide bevat.

Een plastische hechting wordt ook niet goedgekeurd als medicijn omdat een van de bestanddelen chemisch verbonden is met een therapeutisch peptide.

Regulatoire onderscheiding is ook van belang voor cosmetische producten.

De FDA onderscheidt cosmetica en geneesmiddelen onder andere op basis van de beoogde toepassing en de relevante wettelijke criteria. Gewone cosmetica ondergaan in principe geen goedkeuringsprocedure door de FDA voordat ze in de handel worden gebracht, met een bepaalde uitzondering voor kleurstoffen [12].

De reguleringskaders zelf mogen echter niet worden geïnterpreteerd als bewijs dat de subcutane toediening van peptiden effectief is.

Ze beantwoorden een ander vraagstuk.

Tolerantie en herhaalbaarheid zijn onderdeel van de validatie

De effectiviteit van de levering is slechts één van de elementen bij de beoordeling van de verpakking.

De tolerantie op de werkelijke plaats van toepassing moet ook worden beoordeeld.

Voor adhesieve systemen kan dit reageren op het materiaal van het plaksel, langdurige contacten en herhaalde blootstelling omvatten.

Voor microchips of andere geavanceerde systemen kunnen onderzoekers bovendien de lokale reacties op het apparaat, de penetratiekwaliteit en de mislukte toepassingen evalueren.

De constatering dat er in een klein onderzoek geen ernstige bijwerkingen optraden, bewijst niet dat het veilig is voor iedereen.

Het aantal deelnemers, de duur van de blootstelling en de soorten geobserveerde gebeurtenissen bepalen de omvang van de conclusies die redelijk kunnen worden getrokken.

De herhaalbaarheid van de eigenschappen van het product eindigt ook niet op de dag van de productie.

Het formaat en de bewaaromstandigheden zijn belangrijk, omdat de bewijzen betrekking moeten hebben op de volledige aangegeven houdbaarheidstijd van het product.

Plaster dat nog steeds fysiek ongewijzigd lijkt, hoeft niet dezelfde concentratie van het peptide, dezelfde chemische stabiliteit of dezelfde afgiftekenmerken te hebben.

De meest gerechtvaardigde aanvraag blijft dus productspecifiek.

Sommige geavanceerde peptider-leveringssystemen hebben meetbare levering bij mensen aangetoond.

Veel bredere consumentenclaims over de systemische absorptie, therapeutische gelijkwaardigheid en de algemene effectiviteit van „transdermale peptiden” blijven echter onbestaand totdat een specifiek product adequaat is onderzocht.

Veelgestelde vragen

1. Bewijst het dragen van een pleister zelf dat peptyd wordt opgenomen?

Nee. Het dragen van een pleister bewijst alleen dat het product in contact met de huid was; het bevestigt niet dat het peptide naar een specifieke laag van de huid of naar het bloedstroomkanaal is geleverd. In micro-droogtestonderzoeken bij mensen werd de systemische toediening beoordeeld door de concentratie van het peptide te meten, en niet door aan te nemen dat de absorptie alleen plaatsvond omdat een pleister werd gebruikt. [1] Vergelijkbaar is de lokale verandering in vochtgehalte, gladheid of huiduitstraling niet met de ontbrekende farmacokinetische gegevens. Een betrouwbaar bewijs van absorptie moet aangeven welke molecule werd gedetecteerd, of deze intact bleef, waar het werd gemeten, wanneer de metingen werden uitgevoerd en welke analytische methode werd gebruikt. De aanraking met de huid is dus het begin van het vraagstuk over de toediening, en niet het bewijs dat dit heeft plaatsgevonden.

2. Zijn alle plastieken met peptiden geneesmiddelen voor injectie?

Nee. Producten die worden aangeduid als peptydplaten kunnen tot zeer verschillende categorieën behoren. Sommige zijn cosmetica die bedoeld zijn om lokaal effecten op de huid te hebben, terwijl andere experimentele of therapeutische toedieningstechnologieën zijn die bedoeld zijn om een grootschalige blootstelling te garanderen. De regelgeving voor cosmetica en geneesmiddelen reageert dus op verschillende vragen. [11][12] Een injectieproduct dat een bepaald peptide bevat, geeft automatisch geen medisch productstatus aan een plaatje dat dezelfde werkzame stof bevat. De status moet worden vastgesteld door de nauwkeurige identificatie van het product, de toedieningsweg, de indicatie en de jurisdictie, en niet door te vertrouwen op algemene definities van „peptid” of „platen”.

3. Is de penetratie van de huid hetzelfde als de systemische absorptie?

Nee. Een peptide kan niet migreren van de formulering naar de oppervlaktehuidlagen, en het bereikt nooit het bloedstroomkanaal. In een onderzoek met acetylhexapeptide-8 werd onderscheid gemaakt tussen materiaal dat op de huid blijft zitten, materiaal dat in de huidlagen wordt aangetroffen en materiaal dat in het afvoersysteem terechtkomt. [3] Dit zijn verschillende eindpunten. Een grootscheeps effect vereist bewijzen die betrekking hebben op de bloedstroom en moet in het algemeen veranderingen in de concentratie over de tijd meenemen. Een beeld van penetratie of een meting van de depositie in de huid kan dus waardevolle lokale informatie verschaffen zonder zelfstandig te bevestigen dat er sprake is van een grootscheeps effect.

4. Kan een cosmetische plak de huid hydrateren zonder dat er peptide wordt afgegeven?

Ja. Plaster kan de hydratatie verbeteren door de lokale werking van de formulering, de occlusie en de langdurige contactmomenten met de huid, zonder dat er een significant absorptie van het peptide wordt aangetoond. In cosmetische studies werden de hydratatie en de verschijning van rimpels beoordeeld, maar deze punten betreffen het lokale cosmetische effect en niet de farmacokinetiek op groepsniveau. [2] Het materiaal van het plastiek, het hyaluronzuur en andere bestanddelen van de formulering kunnen ook een rol spelen. Een daadwerkelijke verbetering van de hydratatie kan dus niet worden beschreven zonder aan te tonen dat het een algemeen absorptieproces van het peptide of een mechanisme dat kenmerkend is voor het geneesmiddel bewijst.

5. Bewijst het oplossen van de micro-eiwitten de volledige afgifte van het peptide?

Nee. Het verdwijnen of oplossen van de micro-structuur van de eiwitten zelf bepaalt niet de hoeveelheid onveranderd peptide dat in het weefsel wordt vastgelegd en vervolgens wordt opgenomen. In microstructurale studies bij mensen wordt de systemische blootstelling nog steeds direct gemeten. [7] Een deel van de werkzame stof kan dicht bij het oppervlak blijven, onevenmatig worden verdeeld, worden afgebroken of niet in het bloed terechtkomen. Een visueel verdwijnen van de vlekken is dus niet hetzelfde als een volledig massabeheer. Betrouwbare claims over de toediening vereisen analytische gegevens over het eindproduct.

6. Betekent een hogere hoeveelheid peptide in een plaquette een proportioneel grotere blootstelling?

Niet noodzakelijkerwijs. De hoeveelheid die aanvankelijk in de laag zit, de hoeveelheid die vrijkomt en de hoeveelheid die door de huid wordt getransporteerd, zijn afzonderlijke waarden. Onderzoek naar het transport van peptiden toont aan dat de eigenschappen van formuleringen en de wijze van toediening een aanzienlijke invloed kunnen hebben op de permeabiliteit. [6] Een verdubbeling van de hoeveelheid die op het etiket is aangegeven hoeft dus niet te leiden tot een verdubbeling van de totale systemische blootstelling. De relatie tussen de hoeveelheid in de laag en de werkelijke blootstelling moet experimenteel worden vastgesteld voor een bepaald product.

7. Kan een pleister de injectie vervangen die dezelfde peptide bevat?

Verwisselbaarheid kan niet worden aangenomen. Een verandering van de toedieningsweg en de technologie van de toediening kan invloed hebben op de tijd tot het bereiken van de concentratie, de maximale concentratie, de totale blootstelling, de variabiliteit en de klinische werking van de werkzame stof. Een onderzoek in fase III bij abalopatiet goed illustreert dit verschil: hoewel zowel het microstructuur-systeem als de injectie de minerale dichtheid van het beenstokbeen in het lendenwervelschijf verhoogden, toonde het subcutane systeem geen non-inferioriteit ten opzichte van de injecties in de eerder vastgestelde hoofdbelangstelling. [9] De aanwezigheid van dezelfde werkzame stof op zichzelf is dus geen voldoende bewijs voor vergelijkbaarheid van de formuleringen.

8. Bewijst de verbetering van de rimpels na een cosmetische injectie een algemeen effect?

Nee. De verbetering van de verschijning van de rimpels op de plaats van toediening is een lokaal cosmetisch eindpunt. Het bevestigt niet de meetbare concentratie van het peptide in het bloed of de werking in andere delen van het lichaam. In het cosmetische onderzoek van de peptyden werd de huidskleur en gerelateerde lokale parameters in het gebied dat door het product werd behandeld beoordeeld. [2] Deze resultaten blijven in dit verband van belang. Verklaringen over een grootschalig effect zouden aanvullende farmacokinetische gegevens en, indien van toepassing, klinische studies vereisen die speciaal zijn ontworpen om het voorgestelde grootschalige effect te evalueren.

9. Bewijst een positief laboratoriumresultaat van permeabiliteit dat de pleister werkt bij mensen?

Nee. Laboratoriummodellen van de huid kunnen belangrijke fasen van het toedieningsproces weergeven, maar ze weerspiegelen niet alle eigenschappen van levend menselijk weefsel, circulatie, metabolisme of de werkelijke gebruiksomstandigheden. Onderzoek naar formuleringen met acetylhexapeptide-8 laat zien hoe de toediening onder gecontroleerde experimentele omstandigheden kan variëren. [4] Dergelijke resultaten kunnen de ontwikkeling van het product en het begrip van het mechanisme ondersteunen. De effectiviteit bij mensen vereist nog steeds adequate studies die de blootstellingsgraad en het beoogde effect meten.

10. Zal het kleinere peptide zeker door de huid heen dringen?

Nee. De grootte van de molecule heeft invloed op de transport door de huid, maar is slechts een van de vele belangrijke factoren. De lading, de hydrofiliteit, de affiniteit voor lipiden, de structuur van de molecule, de stabiliteit, het concentratieniveau, de samenstelling van de ondergrond en de toestand van de huid kunnen ook invloed hebben op de afgifte. In studies van transport wordt veel variatie onderzocht, omdat geen enkele eigenschap van de molecule het volledige resultaat bepaalt. [6] Een relatief kleine molecuulmassa kan interessant zijn vanuit het oogpunt van formulering, maar bewijst niet dat het eindproduct klinisch relevante hoeveelheden van de stof naar het doeltoepassingsgebied levert.

11. Kan een fluorescentiebeeld aantonen dat een onveranderd peptide het doel heeft bereikt?

Niet zelfstandig. De fluorescentie kan het locatie van het detecteerbare signaal laten zien, maar het hoeft niet te betekenen dat er in dat specifieke punt een volledig en chemisch ongewijzigd oorspronkelijk peptide aanwezig is. De fluorescentie-indicator of het detecteerbare fragment kan zelfs na veranderingen in de moleculaire structuur aanwezig blijven. Onderzoek naar de stabiliteit van cosmetische peptiden laat zien waarom de chemische karakteristiek nog steeds van belang is. [5] Beeldvorming en analytische chemie kunnen elkaar aanvullen, maar een helder signaal op de afbeelding op zichzelf is geen bewijs dat een ongewijzigd en functioneel peptide beschikbaar is.

12. Bevestigt een succesvol fase-I-onderzoek naar de toediening de effectiviteit van de behandeling?

Nee. Vroege klinische studies kunnen de haalbaarheid van de leveringstechnologie aantonen, de farmacokinetiek karakteriseren en voorlopige informatie over de tolerantie verschaffen. Ze hoeven echter niet te beantwoorden aan de vraag of het systeem leidt tot de juiste klinische resultaten in vergelijking met een vastgesteld behandelplan. De vroege studies naar het microstructuurlijke systeem met abaloparatide waren een reden voor verdere ontwikkeling van de technologie, terwijl de latere, grotere fase III-studie betrekking had op een veel meer veeleisende vergelijkende vraagstelling. [7][9] Deze fasen moeten worden onderscheiden. Een positief vroege resultaat met betrekking tot de levering betekent niet dat alle latere vragen over effectiviteit, veiligheid en goedkeuring door de regelgevende instanties al zijn beantwoord.

13. Zijn alle microinjectieplaten gelijkwaardig?

Nee. Micro-needle technologieën kunnen verschillen in materiaal, geometrie, lengte van de naalden, mechanische sterkte, plaatsing van het peptide, de manier van oplossen en de toedieningsmethode. De onderzochte onderzoeken bij mensen en de cosmetische onderzoeken betroffen specifieke systemen en niet één overdraagbare klasse van apparaten. [1][10] Zelfs pleisters die er hetzelfde uitzien of hetzelfde peptide bevatten kunnen dus verschillende toedieningsprofielen opleveren. Elk product vereist bewijzen die betrekking hebben op zijn eigen constructie, formulering en beoogde effecten, vooral wanneer de verklaringen verder gaan dan de lokale cosmetische werking.

14. Bewijst het ontbreken van jeuk dat het pleister veilig is?

Nee. De resultaten over de tolerantie zijn beperkt door het aantal deelnemers en de kenmerken van de deelnemers, de wijze van toediening en de soorten gebeurtenissen die door de onderzoekers worden geobserveerd. In vroege studies naar systemen voor systemische toediening werden reacties op de plaats van toediening geregistreerd, wat aangeeft waarom lokale effecten deel uitmaken van de beoordeling van de pleister. [7] Aan de andere kant kan een klein onderzoek waarin geen ernstige reacties optreden, geen ongewone gebeurtenissen uitsluiten die pas in een grotere populatie voorkomen. De claims over de veiligheid moeten dus feitelijk verzamelde gegevens beschrijven en een goede tolerantie in een beperkt onderzoek niet als universele garantie beschouwen.

15. Kan het onderzoek naar het multifactorenplaster aantonen dat het effect werd veroorzaakt door een peptide?

Nee, tenzij het onderzoeksproject het deel van het peptide op een gepaste manier afscheidt van de werking van de andere bestanddelen. Een pleister die meerdere potentieel actieve stoffen bevat, kan wel aantonen dat de volledige formulering een bepaald effect heeft, terwijl tegelijkertijd onzekerheid over het deel van elk bestanddeel blijft bestaan. Een onderzoek naar een multi-component micro-injector systeem illustreert dit onderscheid goed. [10] Een adequaat afgestemd pleister zonder peptide zou sterker bewijs kunnen leveren over het onafhankelijke deel van het peptide. Zonder een dergelijke vergelijking zou de conclusie betrekking moeten hebben op de onderzochte combinatie en het specifieke eindpunt.

16. Omvat de goedkeuring van het injectiepeptide ook de versie in de plastische vorm?

Nee. De regelgevende goedkeuring betreft een bepaald geneesmiddel met een specifieke formulering, toedieningswijze, indicatie en bewijsstukken. Bijvoorbeeld, de EMA-documentatie over Forsteo verwijst naar een specifiek geneesmiddel met teriparatide voor injectie. [11] Een dergelijke goedkeuring kan niet zomaar worden overgezet naar een pleister met teriparatide. Het voorgestelde pleister moet worden beoordeeld in overeenstemming met de wetenschappelijke en regelgevende vereisten die van toepassing zijn op dit product. Experimentele publicaties, patenten en vergelijkingen die door online verkopers worden gepresenteerd, vervangen niet de officiële goedkeuring van het product.

17. Welke sterkste bewijzen moeten worden gezocht bij het plastron met peptiden?

De sterkste bewijzen verbinden een specifiek, klaar gemaakte product met een herhaalbare toediening en een concreet, gerapporteerd effect. Voor algemene verklaringen betekent dit meestal gegevens die de identiteit en stabiliteit van het peptide bevestigen, herhaalbare afgifte uit het apparaat, een farmacokinetische blootstelling bij mensen en relevante gecontroleerde klinische resultaten. Voor lokale cosmetische verklaringen moeten de vergelijkingen en metingen de uiteindelijke formulering en de applicatiegebied beoordelen. De overgang van vroege studies over de toediening van abaloparatide naar een latere vergelijkingstest laat zien waarom zowel de gegevens over de blootstelling als het effect belangrijk zijn. [7][9] De wettelijke status moet vervolgens worden gecontroleerd, aangezien effectieve wetenschappelijke studies en een formele productgoedkeuring twee verschillende aspecten zijn.

Samenvatting

Plastrën met peptiden mogen niet worden beschouwd als één enkele, uniforme technologie voor de toediening.

Een klassiek cosmetisch plakband, een passief reservoirsysteem, een oplosbare micro-injectorplatform en een apparaat dat elektrische ondersteuning gebruikt, benaderen de huidbarrière op een fundamenteel verschillende manier. Daarom zijn ook de vereisten voor bewijzen verschillend.

Het belangrijkste is het onderscheid tussen aanwezigheid, afgifte, penetratie, systemische absorptie en klinisch effect.

De aanwezigheid van het peptide in het weefsel bevestigt de samenstelling ervan.

Het vrijkomen van het peptide uit de plak laat zien dat er ten minste een deel van de stof kan uit de formulering ontsnappen.

De detectie ervan in de oppervlakkige lagen van de huid bevestigt de plaatselijke aanwezigheid.

Het passeren van een stuk huid tijdens een laboratoriumonderzoek levert bewijzen op van permeabiliteit onder de omstandigheden van het experiment.

Het detecteren van een onveranderd peptide in menselijk bloed vormt een veel sterkere graad van bewijs voor een systemische toediening.

Zelfs dan bewijst een meetbare systemische reactie niet automatisch een klinische overeenstemming met een andere toedieningswijze.

Studies naar micro-naaldtechnologie met peptiden tonen deze progressie van het bewijs goed aan. Farmacokinetische studies bij mensen hebben aangetoond dat bepaalde geavanceerde systemen peptiden mondiaal kunnen toedienen. [1][7] Vervolgende klinische studies beoordeelden vervolgens of deze systemen de juiste effecten opleverden. Een latere vergelijking met abaloparatide is vooral leerzaam omdat de mondiaal toediening per se niet automatisch leidde tot een bewijs van non-inferioriteit ten opzichte van injecties. [9]

Cosmetische pleisters met peptiden vereisen ook een zorgvuldige interpretatie, hoewel hun beoogde werking lokaal kan zijn en niet algemeenwijd. Een pleister kan vochtinbrenging, de verschijning van rimpels of een ander cosmetisch eindpunt verbeteren zonder een aanzienlijke blootstelling aan het bloed te demonstreren. Dergelijke lokale resultaten blijven wetenschappelijk waardevol als ze binnen een passende context worden beschreven.

De formulering is ook belangrijk. De grootte van het deeltje zelf kan niet voorspellen hoe het wordt afgeleverd. Het samenstelling van het onderliggende materiaal, de stabiliteit van het peptide, de structuur van het plakje, de toestand van de huid, de afgifte-eigenschappen en de gebruikte ondersteunende technologie kunnen allemaal invloed hebben op wat er daadwerkelijk het doelwit bereikt.

Daarom moeten de bewijzen altijd gekoppeld blijven aan een specifiek peptide, een klaar preparaat, een apparaat, de toepassingsomstandigheden, de onderzochte populatie en het beoogde eindpunt.

Het onderzoek naar één microinjectietechnologie kan niet bevestigen dat alle microinjectiepunten effectief zijn.

Een laboratoriumonderzoek naar penetratie kan zelf niet bevestigen dat er bij mensen sprake is van een systemische blootstelling.

Een lichte verbetering van de verschijning van de rimpels is geen bewijs van een effect op het hele lichaam.

De vergunning voor het in de handel brengen van het peptide in de vorm van een injectieoplossing omvat niet automatisch een plakje dat dezelfde werkzame stof bevat.

De meest gegronde beoordeling zou dus de bewijzen stap voor stap moeten volgen: het identificeren van de molecule, het karakteriseren van haar stabiliteit, het aanwijzen van de afgifte, vaststellen waar de ongewijzigde stof terechtkomt, de algemene systemische blootstelling meten, indien deze wordt aangegeven, de beoogde effecten beoordelen, de tolerantie onderzoeken en de regulatoire status afzonderlijk verifiëren.

Het alleen dragen van een pleister met peptiden is geen bewijs voor de absorptie van het peptide.

Vergelijkbaar zijn een gladdere huid, het detecteren van een peptidsignaal in de oppervlakteweefsels of het bestaan van een goedgekeurde versie van hetzelfde peptide voor injecties niet bevestigend aan de systemische toediening, therapeutische gelijkwaardigheid of de goedkeuring door de regelgevende instanties.

Disclaimer

Dit artikel heeft uitsluitend educatieve en wetenschappelijke informatiewaarde. Het behandelt onderzoeken naar plasters met peptiden, toediening via de huid, microinjectietechnologie, farmacokinetica, cosmetische effecten en verificatie van producten. Het bevat geen aanbevelingen voor het gebruik van een bepaald plasters met peptiden, een geneesmiddel of een apparaat voor het toedienen van stoffen. Het bevat ook geen instructies over het aanbrengen, doseren, toedienen of vervangen van een toedieningsweg door een andere.

Bevindingen uit laboratoriummodellen van de huid, diffusieexperimenten, micro-injectieonderzoeken of vroege klinische studies hebben betrekking op een specifieke molecule, formulering, apparaat en experimentele omstandigheden die daadwerkelijk zijn geëvalueerd. Dergelijke resultaten mogen niet automatisch worden overgezet naar andere plastieken alleen omdat ze dezelfde peptide bevatten of vergelijkbare termen gebruiken.

Net zoals het bewijs dat het peptide in het bloed terechtkomt, op zichzelf geen bewijs is van de therapeutische effectiviteit, de verenigbaarheid met een injectie, de veiligheid op lange termijn of de goedkeuring door de regelgevende instanties.

Klinische en regelgevende aanbevelingen moeten worden gevalideerd voor een specifiek eindproduct en de betreffende jurisdictie. De onderwerpen van dit artikel dienen ter verduidelijking van de interpretatie van de onderbouwing van de levering van peptiden en mogen niet worden beschouwd als individuele medische, cosmetische of therapeutische adviezen.

Referenties

1. Daddona, P. E., Matriano, J. A., Mandema, J., & Maa, Y. F. (2011). Parathyreoïdhormoon (1-34)-gecoate microneedle patch-systeem: Klinische farmacokinetiek en farmacodynamica voor de behandeling van osteoporose. Farmaceutisch onderzoek, 28(1), 159–165. https://doi.org/10.1007/s11095-010-0192-9
2. An, J. H., Lee, H. J., Yoon, M. S., & Kim, D. H. (2019). Anti-rimpelwerking van een micronaaldpleister op basis van gekleurd hyaluronzuur met acetylhexapeptide-8 en epidermale groeifactor op het Koreaanse huidtype. Annals of Dermatology, 31(3), 263–271. https://doi.org/10.5021/ad.2019.31.3.263
3. Kraeling, M. E., Zhou, W., Wang, P., & Ogunsola, O. A. (2015). In vitro huidpenetratie van acetylhexapeptide-8 uit een cosmetische formule. Huid- en oogtoxicologie, 34(1), 46–52. https://doi.org/10.3109/15569527.2014.894521
4. Hoppel, M., Reznicek, G., Kählig, H., Kotisch, H., Resch, G. P., & Valenta, C. (2015). Topische toediening van acetylhexapeptide-8 uit verschillende emulsies: invloed van de emulsie samenstelling en de interne structuur. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 68, 27–35. https://doi.org/10.1016/j.ejps.2014.12.006
5. Errante, F., Menicatti, M., Pallecchi, M., Giovannelli, L., Papini, A. M., Rovero, P., & Bartolucci, G. (2021). De gevoeligheid van cosmeceutische peptiden voor proteasactiviteit: ontwikkeling van een test voor de stabiliteit van de huid door LC-MS/MS-analyse. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 194, Artikel 113775. https://doi.org/10.1016/j.jpba.2020.113775
6. Krishnan, G., Roberts, M. S., Grice, J., Anissimov, Y. G., Moghimi, H. R., & Benson, H. A. (2014). Iontophoretische permeatie van peptiden: een onderzoek naar de invloed van moleculaire eigenschappen, iontoforetische omstandigheden en formuleringseigenschappen. Drug Delivery and Translational Research, 4(3), 222–232. https://doi.org/10.1007/s13346-013-0181-8
7. Miller, P. D., Troy, S., Weiss, R. J., Annett, M., Schense, J., Williams, S. A., & Mitlak, B. (2021). Fase 1b evaluatie van het solide microstructuurgestructureerde transdermale systeem abaloparatide (abaloparatide-sMTS) bij postmenopauzale vrouwen met een lage botdichtheid. Klinische geneesmiddelenonderzoek, 41(3), 277–285. https://doi.org/10.1007/s40261-021-01008-7
8. Cosman, F., Lane, N. E., Bolognese, M. A., Zanchetta, J. R., Garcia-Hernandez, P. A., Sees, K., Matriano, J. A., Gaumer, K., & Daddona, P. E. (2010). Effect van de transdermale toediening van teriparatide op de botdichtheid bij postmenopauzale vrouwen. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 95(1), 151–158. https://doi.org/10.1210/jc.2009-0358
9. Lewiecki, E. M., Czerwinski, E., Recknor, C., Strzelecka, A., Valenzuela, G., Lawrence, M., Silverman, S., Cardona, J., Nattrass, S. M., Binkley, N., Annett, M., Pearman, L., & Mitlak, B. (2023). Effectiviteit en veiligheid van transdermale abaloparatide bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose: een gerandomiseerd onderzoek. Journal of Bone and Mineral Research, 38(10), 1404–1414. https://doi.org/10.1002/jbmr.4877
10. Avcil, M., Akman, G., Klokkers, J., Jeong, D., & Çelik, A. (2020). Effectiviteit van bioactieve peptiden die op hyaluronzuur-microneedle-patches zijn geladen: een monocentric klinische studie. Journal of Cosmetic Dermatology, 19(2), 328–337. https://doi.org/10.1111/jocd.13009
11. Europees Geneesmiddelenbureau. (n.d.). Forsteo. Gehaald op 25 september 2026, van https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/forsteo
12. U.S. Food and Drug Administration. (n.d.). FDA-toezicht op cosmetica: Hoe cosmetica niet door de FDA is goedgekeurd, maar wel onder de FDA-regels valt. Gehaald op 25 september 2026, van https://www.fda.gov/cosmetics/cosmetics-laws-regulations/fda-authority-over-cosmetics-how-cosmetics-are-not-fda-approved-are-fda-regulated