Peptydipainikkeet: ihonalainen anto ja todisteiden puute

Peptidipohjainen lakka kuvailee ennen kaikkea tuotteen muotoa eikä tiettyä aineen jakelumenetelmää. Tämä termi voi viitata hyvin erilaisiin teknologioihin, mukaan lukien kosmeettiset palat, joissa on peptidejä sisältävä koostumus, klassiset sidekalvot tai -pussit, hydrogeelijärjestelmät tai teknisesti kehittyneet mikrokaiutinstrumentit, jotka on suunniteltu osittain ylittämään ihon suojaava este.

Vaikka kaikki nämä tuotteet voidaan luokitella „peptidi-peitteiksi”, ne voivat vaihdella merkittävästi siinä, mitä ne todella tuottavat, kuinka syvälle aine tunkeutuu ihoon, säilyttääkö peptidi rakenteensa ja pääsevätkö sen mitattavat määrät lainkaan verenkiertoon koko keholle.

Tärkeintä on siis erottaa sekoitus peptidistä koostuvaa tuotetta iholle ja osoittaa, että peptidit on annettu biologisesti tärkeään kohtaan.

Maali voi kostuttaa ihoalueen pintaa, luoda tukkeilevaa ympäristöä tai muuttaa sen ulkonäköä ilman yleistilaan kohdistuvaa imeytymistä. Toisaalta asianmukaisesti suunniteltu mikroverkkomuotoinen järjestelmä voi johtaa peptidin mittaamattomaan pitoisuuteen veressä, mutta edes tällainen tulos ei automaattisesti tarkoita samaa kliinistä tehokkuutta kuin injektiopullon sisältävä valmiste, joka sisältää samaa vaikuttavaa ainetta.

Laajat erot ihon kautta annetun lääkkeen, injektioiden ja muiden antotapojen välillä käsiteltiin artikkelissa „Peptidi-injektit ja muut antotavat”.

Tutkimukset ovat osoittaneet tiettyjen peptiinien antamista koko keholle tiettyjen mikroverkkovalmistelujärjestelmien avulla. [1] Nämä tulokset ovat tärkeitä, koska ne osoittavat, että teknisesti on mahdollista antaa peptiinejä ihon alle tietyissä olosuhteissa. Tämän kuitenkaan ei voi automaattisesti soveltaa yleisiin kosmeettisiin levityskappaleisiin tai mihin tahansa tuotteeseen, jota mainostetaan nimillä kuten „peptidilava” tai „ihon alle annettava peptiini”.

Plastriin peptidejä sisältävien lääkevalmisteiden arvioimiseksi on siis vastattava useisiin erillisiin kysymyksiin: Mikä ainesolu on tuotteessa? Minne se on tarkoitus toimittaa? Lopetetaanko lääkevalmiste? Jääkö se ehjänä? Kuinka syvälle se tunkeutuu ihoon? Tuleeko se verenkiertoon, jos on ilmoitettu yleisoireita? Ja miten saatu altistus johtaa mainostettuun vaikutukseen?

Jokainen näistä kysymyksistä edustaa eri tason todisteita.

Mitä patja oikeastaan pitäisi sisältää peptidien kanssa?

Ensin on määriteltävä kohdepaikka

Plasterin peptidejä sisältävän osan arvioimisen ensimmäinen askel on selvittää, missä peptidiin on tehtävä vaikutus.

Paikallinen kosmeettinen tuote voi koskea kosteutusta, ihon pintojen tasoittamista, pieniä viiltoja tai ryppyjen ulkonäköä suoraan ihon alle. Tällaisessa tapauksessa yleisvaltaista imeytymistä ei ehkä ole lainkaan tarpeen, jotta ilmoitettu kosmeettinen vaikutus saavutettaisiin.

Paikallinen biologinen todiste tarkoittaa jo jotain muuta. Jos ehdotettu mekanismi edellyttää vuorovaikutusta ihon ulkopuolisen suojakerroksen alapuolella olevien elävien solujen kanssa, todisteiden on osoitettava, että riittävä määrä vahingoittumatonta peptidia pääsee perille oikeaan ihoalueeseen.

Kokonaiskehon vaikutusta koskevan väitteen tueksi tarvitaan vielä vahvempia todisteita. Peptidi on läpäistävä mahdolliset esteet ja saatava verenkiertoon määrä, joka riittää tutkimaan ehdotettua kokonaiskehon vaikutusta.

Nämä ovat erillisiä tieteellisiä kysymyksiä.

Tutkimus, joka osoittaa tasaisemman ihon ulkonäön, ei voi vahvistaa, että peptidi pääsi verenkiertoon.

Samoin veriin löydetty peptidin havainto ei todista, että se parantaa ryppyjen ulkonäköä, kosteustasapainoa tai muuta paikallista kosmeettista ominaisuutta, jos tällaista vaikutusta ei myöskään arvioitu.

Tämän artikkelin tarkoituksessa ihon kautta annettu annostelu tarkoittaa ennen kaikkea iholla tapahtuvaa kuljetusta, joka johtaa yleistason altistumiseen. Julkaisuissa ja mainosmateriaaleissa termi „transderminen” käytetään kuitenkin paljon laajemmassa merkityksessä.

Siksi kun ilmaisu „ihon alle” esiintyy, tärkein kysymys ei ole pelkästään, oliko tuote kosketuksissa iholle.

Korrekti kysymys kuuluu:

Missä todellisuudessa tutkittu aine on havaittu?

Oliko se vain pinnalla?

Onko sitä palautettu ihon pintakerroksen kautta?

Onko sitä havaittu syvemmissä ihoalueissa?

Onko se kulkenut eristetyn ihon osan läpi vastaanottokammioon?

Onko myös häviöttömän peptidin havaittu ihmisen veressä?

Jokainen näistä havainnoista edustaa täysin eri tason todisteita toimituksesta.

Ainesosan määrä ei ole sama kuin toimitettu määrä

Aluksi ihon sisällä olevassa määrässä olevaa peptidi-ainesta ei pidä yhdistää määrään, joka lopulta päätyy ihoon tai imeytyy elimistöön.

Näiden arvojen välissä on useita vaiheita.

Osittainen peptidi voi jäädä kiinni kantavaan kerrokseen, matriisiin, hydrogeeliin tai mikrogalloon. Toinen osa ei ehkä poistu riittävän tehokkaasti. Osa voi jäädä ihoalueelle lian poistamisen jälkeen. Toinen osa voi päästä vain ihoalueen pintakerroksiin, ja vielä toinen osa voi hajoaa ennen kuin se pääsee kohdekohteen luo.

Siksi hyödyllisen tuotteen spesifikaatiossa olisi erotettava järjestelmään sijoitettu määrä, vapautunut määrä, iholle talletettu määrä ja imeytynyt määrä, sen sijaan että näitä arvoja pidettäisiin samanaikaisina.

Se myös olisi määriteltävä, mikä peptidi on tuotteessa, mikä on sen alkupäästömäärä, miten vapautuminen järjestelmästä tapahtuu ja mitkä todisteet tukevat arvioita todellisesta annostelusta.

Toteamus:

„Tämä laastari sisältää peptidiä X”

Vastaa tuotteen koostumusta koskevaan kysymykseen.

Se ei kuitenkaan vastaa farmakokinetiikkaan liittyvään kysymykseen.

Tämä erottelu on myös tärkeää, kun vertaillaan lääkettä toista annostelutapaa käyttäen.

Kaksi muotoa, joissa on sama ilmoitettu peptidimäärä, eivät välttämättä johda samaan biologiseen altistukseen.

Siksi etiketissä ilmoitettu sama määrä ei todista lääkepulverin ja injektionesteen vastaavuutta tai vaihtokelpoisuutta.

Paikalliset ulkonäkövaikutukset ovat itsenäistä arvoa.

Paikallisia kosmeettisia vaikutuksia ei pidä sivuuttaa vain siksi, että ne eivät viittaa yleistason vaikutuksiin.

52 korealaista osallistujaa koskevassa satunnaistetussa kosmeettisessa tutkimuksessa vertailtiin hyaluronihappoa sisältäviä mikroverhoitusjärjestelmiä, mukaan lukien versio, joka sisälsi acetylheptapepidi-8-molekyyliä. Tutkimukseen osallistui 50 osallistujaa, ja peptidiä sisältävä järjestelmä osoitti suurempaa parannusta ryppyjen osalta kuin mikroverhoitusjärjestelmä ilman peptidiä arvioitavassa lopputuloksen osassa. [2]

Tämä on tärkeä todiste tietystä paikallisesta kosmeettisesta järjestelmästä.

Ehdotus pitäisi kuitenkin pysyä tämän kokeilun rajoissa.

Tutkimus ei osoittanut yleistä altistusta acetylheptapepidi-8:lle.

Se ei vahvistanut terapeuttista vastaavuutta injektiossa annetun peptidin kanssa.

Se ei myöskään vahvistanut tavallisen tasaisen liimapohjusteen tehokkuutta pelkästään siksi, että se sisältää samaa peptidia.

Pyynnön rajoittaminen paikalliseen toimintaan ja konkreettiseen muotoiluun ei heikennä myönteistä tulosta. Päinvastoin — se kuvastaa tarkemmin sitä, mitä tutkimus todella osoitti.

Ihokerros ja molekyylin ominaisuudet

Iho on selektiivinen este

Ihonalat eivät ole avoimet kalvot, joiden läpi jokainen peptidi voi kulkea vapaasti.

Ihon pintakerros muodostaa tärkeän esteen monien aineiden liikkumiselle. Peptideiden osalta saattaminen ulos voi olla erityisen vaikeaa, koska läpäisevyys riippuu monista toisiinsa vaikuttavista molekyylien ja valmisteen ominaisuuksista.

Hiukkaskoon merkitys on tärkeä, mutta se on vain yksi tekijä.

Lajiliuos, liukoisuus vedessä, sidokkuus lipidien suhteen, molekyylin konformaatio, stabiliteetti, pitoisuus, pohjamateriaalin koostumus ja iho-olosuhteet voivat vaikuttaa siihen, mitä tapahtuu peptidiä sisältävän valmisteen levityksen jälkeen.

Siksi sellaiset väitteet kuin „peptidit eivät tunkeudu ihon läpi” tai „pienet peptidit tunkeutuvat helposti ihoon” ovat yleensä liian suuri yksinkertaistus.

Tieteellisesti perusteltu vastaus edellyttää tietoja erityisestä peptidistä, valmisteesta, ihon tilasta ja kohde-alueesta.

Acetylheksapeptide-8:n laboratoriotutkimus emulsiossa osoittaa hyvin tämän kysymyksen monimutkaisuuden. Käytettyä peptidiä on saatu pääasiassa ihoalueelta. Ihmisen iholla havaittujen aineiden joukosta suurin osa oli säilynyt ihon pintakerroksessa, mutta tässä peptidi-testissä ei havaittu mitään ainetta iholla eikä siemennesteessä. [3]

Se on arvokas kokeellinen tulos.

Se kuitenkin kuvaa yhden peptidin käyttöä yhdessä formulatiossa ja yhdessä tutkimusprotokollassa.

Se ei pitäisi muuttaa yleismaailmalliseksi sääntönä kaikista peptideistä tai kaikista plastrista.

Formulointi voi muuttaa toimitusta

Peptidin ympäröivä alusta ei ole pelkkä passiivinen pakkaus.

Formulasi vaikuttaa siihen, miten molekyyli esitetään iholle, kuinka helposti se poistuu tuotteesta ja miten se jakaantuu formuloinnin ja kudoksen välillä.

Acetylheksapeptide-8-emulsioita sisältävien tutkimusten yhteydessä todettiin eroja peptidin jakautumisessa naudan ihoon riippuen koostumuksen sisäisestä rakenteesta. [4]

Tärkein päätelmä ei ole se, että tietty kosmeettinen koostumus takaa automaattisesti paremman tunkeutumisen.

Kokeilussa kuitenkin käy ilmi, että samaa peptidiä voi toimia eri jakelujärjestelmissä eri tavoin.

Laastari tuo lisää muuttujia.

Sen valmistama materiaali voi vaikuttaa tukkeutumiseen ja kosteutukseen.

Ihokontaktin määrä voi vaikuttaa aineiden vapautumiseen.

Matriisi tai säiliö voivat määrittää peptidin jakamisen nopeuden.

Plastin alla oleva kosteudellinen ympäristö voi myös vaikuttaa sekä koostumukseen että ihoeristykseen.

Näitä ominaisuuksia olisi siksi arvioitava valmiin kalvon osalta eikä pelkästään peptidin nimen perusteella.

Vakaus on osa altistumispäätöksen ongelmaa

Toimitus ei rajoitu pelkästään siihen, missä mittaamaton signaali ilmenee.

Peptidiin on myös säilytettävä riittävä suojaaminen, jotta ehdotettu biologinen tulkinta olisi merkityksellinen.

Fluoresensimerkkiä, analyyttistä signaalia tai molekyylin osaa koskevan havainnon havaitseminen ei aina tarkoita alkuperäisen, vahingoittumattoman peptidin havaitsemista.

Peptidi voivat hapettua entsymaattisesti tai kemiallisesti, mutta osa sen signaalista jää edelleen havaitsemiskelpoiseksi.

Siksi, kun tarkasteltavassa väitteessä on merkitystä, analyyttiset menetelmät tulisi pystyä erottamaan oikean komponentin hajoamistuotteista, fragmenteista tai häiritsijäaineista.

Tutkimukset kosmeettisten peptidien stabiilisuuden arviointimenetelmistä proteaasien läsnä ollessa osoittavat, miksi molekyylin kohtalo on osa toimitusongelmaa. [5]

Tällaiset laboratoriotekniikat voivat parantaa peptidin stabiilisuuden ominaisuuksia.

Neuvovat kuitenkaan itsenäisesti valmiin laastarion kliinistä tehokkuutta.

Lisätietoja siitä, miksi peptidien stabiilisuus riippuu muotoilusta, lämpötilasta, kosteudesta, pakkausmateriaalista ja muista olosuhteista, on esitetty artikkelissa „Peptidien säilyttäminen”.

Vahvempi kysymys toimituksesta kuuluu siis seuraavasti:

Miten paljon korruptiota vapaa peptidipitoisuus saavuttaa kohdekohteen, kuinka kauan se pysyy siellä ja kuinka toistuva on tämä altistuminen välillä eri käyttötarkoituksia ja eri henkilöitä varten?

Mikroskooppiset kuvat ja muut visualisointimenetelmät voivat auttaa vastaamaan tähän kysymykseen.

Ne ovat kuitenkin vain yksi osa täyttä todisteiden kokonaisuutta.

Liimapuikot ja mikrokytkentäjärjestelmät

Perinteiset liimapuikot ja hydrogeeli

Perinteinen tasainen levylääke voi pitää valmisteen ihoa kosketuksessa pidempään.

Tämä voi luoda paikallisen ympäristön, joka poikkeaa tilanteesta, jossa voide vain levitetään iholle ja jätetään suojaamattomaksi.

Plasterin aineisto voi itsessään lisätä kosteustasapainoa sulkemisellaan, pidentää valmisteen kosketusta ihoon tai muuttaa koostumuksen jakautumista levitysalueella.

Tämän seurauksena se itse voi vaikuttaa havaittuun vaikutukseen.

Jos tutkijat haluavat selvittää, vastaako tietty peptidei konkreettisesti kosmeettista vaikutusta, peptidiä sisältävä piirakka on parasta verrata sopivasti mukautettuun piirakkaan, joka on muista näkökulmista identtinen mutta ei sisällä peptidia.

Peptidillä täysin täytettyjen kerrosten vertailu ilman hoitoa olevaan ihoon ei erota peptidin vaikutusta kosteuttavan vaikutuksen, sulkemisen, kantava-aineen ja muun koostumuksen vaikutukseen.

Neulojen puuttuminen ei automaattisesti tarkoita, että aineen toimittaminen olisi mahdotonta.

Se tarkoittaa kuitenkin sitä, että jokaisessa väitteessä merkittävästä ylityksestä ihon läpi kulkevan esteen osalta vaaditaan todisteita, jotka liittyvät käytettyyn passiiviseen tai avustettuun annosteluteknologiaan.

Mikropinset muuttavat tarkoituksella ihon suojaavan kerroksen ongelman

Mikroinfuusiolaitteet toimittavat peptidejä eri tavoin.

Sen sijaan, että luottaisivat yksinomaan koskemattoman ihon kerroksen läpi kulkevaan passiiviseen läpäisevyyteen, ne käyttävät hyvin pieniä aukkoja, jotka on suunniteltu voittamaan ainakin osa ihon ulkoisesta esteestä.

Erilliset mikrokytkimien teknologiat toimivat eri tavoin.

Joissakin laitteissa vaikuttava aine on mikrohiomien pinnalla.

Muut käyttävät liukenevaa liimaa, joka vapauttaa sisällytetty materiaali kun sitä käytetään.

Muut taas käyttävät monimutkaisempia teknologisia rakenteita.

Geometria, materiaali, mekaaninen lujuus, tunkeutumisen toistettavuus, peptidi-muodostus ja annostelumenetelmä voivat vaikuttaa järjestelmän toimintaan.

Siksi mikrografitasku poikkeaa tieteellisesti klassisesta tasaisesta kosmeettisesta levystä.

Kaksi tuotetta voivat sisältää saman peptidin ja samalla sillä voi olla täysin erilaiset toimintamahdollisuudet, koska niissä käytetään erilaisia tekniikoita iholle kohdistuvasta kosketuksesta.

Samoin yhden mikro-neulapohjaisen lääkkeen todisteet eivät automaattisesti voi vahvistaa toisen muista materiaaleista valmistetun tai muiden vapautumisominaisuuksien ja -mittausten perusteella toimivan lääkkeen toimintaa.

Ihmisfarmakokinetiikassa tehdyssä tutkimuksessa parathormonipolun osaa koskevassa analyysissä mitattiin sen pitoisuutta verenkiassa polymeeripohjaisella mikrokohtalaisella annostelujärjestelmällä annettuna. [1]

Tämä on huomattavasti vahvempi näyttö yleistason imeytymisestä kuin pelkkä oletus, että imeytyminen tapahtuu siksi, että henkilöellä on ollut piilapäällyste.

Muut avustavien toimitusjärjestelmät ovat erillisiä teknologioita

Mikrokohteet eivät ole ainoa tutkimusmenetelmä, jolla ylitetään ihoesteettistä estettä.

Joissakin kokeellisissa järjestelmissä sähkövoimaa käytetään liikenteen tueksi.

Tutkimuksessa, jossa käytettiin eristettyä ihmiskehoa, peptiinien kuljettaminen jonoforeesin aikana vaihteli molekyylin ja koostumuksen ominaisuuksien mukaan. [6]

Tämä tulos koskee erityisesti sähkömoottorikäyttöistä järjestelmää.

Se ei pitäisi verrata tavalliseen liimapaperiin.

Samoin ionoforisen hoitoon käytettävät kokeelliset olosuhteet eivät saa muuttua itsenäisen käytön ohjeiksi.

Tämän teknologian toiminta ja turvallisuus riippuvat täydellisestä järjestelmästä, mukaan lukien sähköiset parametrit, valmisteen ominaisuudet, iho-olosuhteet ja laitteen rakenne.

Taulukko osoittaa, miksi „peptidiplakki” ei pitäisi pitää yhdeksi tieteelliseksi ryhmäksi. Mekanismi, asianmukaiset mittaukset ja vaadittu todistusastelu poikkeavat merkittävästi eri teknologioiden välillä.

Mittaus tuotannosta ja yleisestä systeemisestä altistuksesta

Laboratoriotutkimukset arvioivat eri vaiheita

Erilaisten laboratoriotutkimusten tulokset vastaavat eri osia kysymyksestä, joka koskee toimitusta.

Vapautumistutkimus arvioi, poistuuko peptidi formulointista tai jakelujärjestelmästä ja missä nopeudessa.

Ihossa olevien varastoitujen aineiden tutkimus auttaa määrittämään, kuinka paljon materiaalia yhdistyy tiettyihin ihoalueisiin.

Läpäisymittaus arvioi sen, kulkeeko aine ihonäytteen läpi ja ilmestyykö se vastaanottokammioon sen vastakkaiseen puolelle.

Nämä kokeilut ovat toisiinsa liittyviä, mutta ne eivät ole vertailukelpoisia.

Esimerkiksi strippimäiset nauhat voivat auttaa tutkimaan materiaalia, joka sijaitsee ihon ulkopuolisissa kerroksissa.

Diffuusiokammion koe voi arvioida kudosnäytteen kulkua kontrolloiduissa laboratorioolosuhteissa.

Mikään näistä kokeista ei yksinään määrää verta-arvoja, jotka esiintyisivät ihmisellä, jolla on valmis laastari.

Tulkinnassa on myös otettava huomioon analyyttiset rajoitukset.

Ihonalaisen koepalstanalyysin integritetti voi vaikuttaa läpäisevyyteen.

Näytteenoton menettelyt voivat vaikuttaa materiaalin palautumiseen.

Analyysimenetelmässä on määritelty havainnointirajanne.

Painon taso voi olla puutteellinen.

Siksi väite, että „peptidiä ei löydetty”, tarkoittaa yleensä sitä, että kyseisessä kokeessa menetelmä ei löytänyt määrää, joka ylittäisi voimassaolevan havaintorajaa.

Se ei pitäisi automaattisesti ymmärtää universaalina todisteena siitä, että mikään molekyyli ei koskaan ja missään olosuhteissa voi ylittää ihoesteettä rajaa.

Ihmissairastuneiden farmakokinetiikka mittaa altistumista ajan myötä

Ihmisille suunnatut farmakokinetiikkatutkimukset muodostavat vahvemman perustan yleiskuvausten arvioimiseksi, koska ne mittaavat suoraan ihmisen altistumista.

Sen sijaan, että perustuisi yksittäiseen verinäyteeseen, farmakokinetiset tutkimukset käyttävät yleensä sarjaa eri ajankohtina otettuja näytteitä.

Tämä mahdollistaa useiden altistuksen näkökohtien määrittelyn.

Yksi tärkeä parametri on maksimipitoisuus, joka usein määritetään nimellä Cmax.

Seuraavana on aika, joka tarvitaan tämän maksimin saavuttamiseen.

Tutkijat voivat myös laskea AUC-kohteen (AUC) -alueen, joka kuvaa kokonaisherkkyyttä koko kehon osalta tarkastellussa ajassa.

Nämä parametrit vastaavat erilaisiin kysymyksiin.

Kaksi jakelujärjestelmää voivat aiheuttaa saman kokonaisaltistuksen, mutta erittäin erilaiset enimmäispitoisuudet.

Toiset kaksi järjestelmää voivat saavuttaa samanlaisia enimmäispitoisuuksia eri hetkillä.

Yksittäinen verinäyte voisi helposti ohittaa nämä erot.

Abaloparatidin ihonalaisessa antamiseen tarkoitettua mikrorakenteellista tutkimusjärjestelmää käytettiin varhaisessa vaiheessa 22 postmenopausaalista naista. Yleiskontrolli-indeksiä mitattiin moninkertaisessa käytössä, ja samalla todettiin paikalliset reaktiot hoidon kohdealueella. [7]

Tutkimus toi esiin todisteita siitä, että tätä erityistä kokeellista järjestelmää voidaan käyttää käytännössä.

Aikainen osoitus mahdollisuudesta toimittaa lääkettä ja farmakokinetiikan määrittäminen eivät kuitenkaan ratkaise kaikkia myöhempjäisiä kysymyksiä, jotka koskevat vertailevaa tehokkuutta, pitkäaikaista turvallisuutta tai terapeuttista vastaavuutta.

Imeytyminen ja kliininen vastaavuus ovat eri todisteiden vaiheita

Todistus peptidin pääsystä verenkiertoon on tärkeä tieteellinen saavutus.

Se ei kuitenkaan ole viimeinen vaihe ohjauksessa, että laastari toimii yhtä hyvin kuin vahvistettu hoitomenetelmä.

Kuuden kuukauden satunnaistetussa tutkimuksessa, johon osallistui 165 naista vaihdevuodet ylittäneitä, arvioitiin teriparatidihappoa sisältävä plasteri ja tutkittiin luun tiheyttä verrattuna lumelääkkeeseen ja injektiopaikalle annosteltuun valmisteeseen. [8]

Tutkimus ulottui yksinkertaista toimitusarviointia pidemmälle, koska se analysoi kliinisesti merkittävää tutkimuskohtaa.

Vaikka luun mineraalitiheys ei kuitenkaan pitäisi automaattisesti muuttaa todisteeksi murtumien ehkäisemisestä, sääntelyn hyväksymisestä tai muun peptidiä sisältävän tabletin tehokkuudesta.

Erilaisuus tehokkaan imeytymisen ja asianmukaisen kliinisen tehokkuuden välillä korostuu erityisen selvästi myöhemmissä abaloparatidian tutkimuksissa.

511 osallistujaa kattavan kolmannen vaiheen tutkimuksessa sekä mikrorakenteinen ihon alla oleva järjestelmä että injektio lisääivät luun mineralisaatiota selkärangan selkärangan osassa. Ihon alla oleva järjestelmä ei kuitenkaan täyttänyt aiemmin vahvistettua non-inferiority-kriteeriä verrattuna injektioon. [9]

Tämä tulos osoittaa tärkeän periaatteen:

„Peptidi on imeytynyt” ja „laastari on saavuttanut sopivan tuloksen vertailuarvioidun hoidon kanssa” ovat kaksi erillistä tieteellistä väitettä.

Aikaisemmat tulokset teknologioiden toimittamisesta tai toteutettavuudesta eivät voi korvata myöhempää vertailevaa kliinistä tutkimusta.

Paikalliset kosmeettiset päätepisteet eivät mittaa yleistason saantia

Kosmetiikan mikrokyhmyjärjestelmien tutkimukset ovat jälleen hyvä esimerkki siitä, miksi yksittäisiä pääpisteitä on tarkasteltava erikseen.

Monikomponenttisessa hoidossa hyaluronihappoa sisältävä mikrokohtaus oli yhteydessä kosteustasoon, ryppyihin ja kuvantamismenetelien avulla mitattuihin ihon parametreihin. [10]

Näiden havaintojen kohteena on valmis paikallinen kosmeettinen valmiste.

Koska laastari sisälsi useita peptidisiä ja epipedptidisiä ainesosia, tutkimus ei tarvitse osoittaa, mikä ainesosa oli vastuussa havaitusta muutoksesta.

Tärkeämpää on, että kosteustasojen, ryppyjen tai ihon paikallisten visuaalisten ominaisuuksien mittaukset eivät todista peptidin kliinisesti merkittävän pitoisuuden saavuttamista veressä.

Kosmetiikan tutkimusta ei siis pidä pitää farmakokinetiikan tutkimuksena pelkästään sen vuoksi, että käytetty toimitusteknologia tunkeutuu tai osittain ohittaa ihoeristön.

Tarkka tuotteen validointi

On yhdistettävä identiteetti, vapautuminen, altistuminen ja vaikutus

Vakuuttava näyttöpaketti pitäisi seurata samaa valmista tuotetta loogisella kysymysten jatkumolla.

Ensinnäkin, onko peptidi oikein identifioitu ja onko se riittävän stabilin?

Toiseksi, vapauttaako toimitusjärjestelmä sitä toistuvasti?

Kolmanneksi, minne peptide päätyy vapautuessaan?

Neljäs kysymys: onko saatu näyttö saatavilla olevan tasolla toistettavissa?

Ja lopuksi, aiheuttaako koko tuote ilmoitettu vaikutus hyväksyttävällä siedettävyydellä?

Nämä kysymykset muodostavat todisteiden ketjun.

Yksi vaihe koskeva todiste ei voi automaattisesti täyttää aukkoa toisella vaiheella.

Jokaisen tuloksen tulisi pysyä sidoksissa formulointiin, laitteeseen, populaatioon ja koeolosuhteisiin, joita todella tutkittiin.

Yksittäisen tuotteen toimintaa ei voi vahvistaa yhdistämällä riippumattomia tutkimuksia, joissa sama peptidi esiintyi täysin eri toimitusmuodoissa.

Valinta vertailukohteesta on myös tärkeä.

Saman plastin muotoinen versio, josta on poistettu peptidi, voi auttaa määrittämään, tuoko peptidi lisävaikutusta kantajan ja sovellustilojen lisäksi.

Vertailu aktiiviseen lääkevalmistetta vastaan vastaa myös toiseen kysymykseen: miten kokeellinen järjestelmä suoriutuu verrattuna vakiintuneeseen hoitomenetelmään.

Hoitoon jäänyt iho kuva ei voi korvata yhtäkään näistä kontrolloiduista vertailuista.

Toimitusvakuutusten todisteet eivät määrittele sääntelystatusia

Tieteelliset tutkimukset ja lainsäädäntö ovat erillisiä asioita.

Julkaisu, joka osoittaa peptidien toimittamisen, ei sinänsä tarkoita, että tuote on hyväksytty.

Patentti ei myöskään tarkoita sitä.

Samoin kliinisen tutkimuksen rekisteröinti ei tarkoita sitä, että tutkittu tuote saa myyntilupaa.

Jos lääkettä koskeva väite esitetään, kyseisen tuotteen, valmisteyhdistelmän ja antotavan sääntelystatus on tarkistettava asianomaisessa virallisessa rekisterissä.

Esimerkiksi Euroopan lääkeviraston dokumentaatiossa Forsteo-valmistetta koskevassa osiossa kuvataan teriparatidihoitoon tarkoitettu lääkevalmiste. [11]

Tällainen hyväksyntä ei automaattisesti sisällä ihon alla olevaa kalvoa vain siksi, että se sisältää teriparatidia.

Myös kosmeettinen levytaso ei tule hyväksyttyyn lääkkeeseen sen vuoksi, että sen yhden ainesosan kemiallinen koostumus on sidoksissa terapeuttiseen peptidiin.

Sääntelyeroilla on myös merkitystä kosmetiikan alalla.

FDA erottaa kosmetiikan ja lääkkeiden toisistaan muun muassa aiotun käytön ja asianmukaisten oikeudellisten kriteerien perusteella. Tavalliset kosmetiikka-tuotteet eivät pääsääntöisesti läpäise FDA:n hyväksymismenettelyä ennen niiden markkinoille saattamista, lukuun ottamatta tiettyjä väriaineita koskevia poikkeuksia. [12]

Samat sääntelypuitteet eivät kuitenkaan saa ymmärretä todisteeksi, joka puolustaisi tai vastustaisi ihon alle annetun peptiinin tehokkuutta.

He vastaavat toiseen kysymykseen.

Siirtymäjoustavuus ja toistettavuus ovat osa validointia

Toimituskyky on vain yksi arviointiperuste yksiöstä.

On myös arvioitava siedettävyys todellisessa sovelluspaikassa.

Liimausjärjestelmien osalta tämä voi kattaa materiaalin reaktioita, pitkäaikaisen kosketuksen ja moninkertaisen altistuksen aiheuttamia reaktioita.

Mikrogyly- tai muut edistyneemmät järjestelmät voivat tutkijat lisäksi arvioida paikallisia reaktioita laitteeseen, penetraation oikeellisuutta ja epäonnistuneita sovelluksia.

Kyseisen pienen tutkimuksen tulos, jonka mukaan vakavia sivuoireita ei esiintynyt, ei kuitenkaan todista yleisestä turvallisuudesta.

Osallistujien määrä, altistumisen kesto ja valvottavien tapahtumien tyypit määrittävät sen, mitä päätelmiä voidaan kohtuudella tehdä.

Tuotteen ominaisuuksien toistuvuus ei kuitenkaan pääty valmistuspäivänä.

Pakkaus ja säilytysolosuhteet ovat tärkeitä, koska todisteiden on koskettava koko ilmoitettua tuotteen säilyvyysaikaa.

Kipsi, joka näyttää edelleen fyysisesti ehjänä, ei välttämättä säilytä samaa peptidin pitoisuutta, kemiallista stabiilisuutta tai vapautumisominaisuuksia.

Eniten perusteltu ehdotus jää siis tuotteen spesifiseksi.

Joissakin kehittyneissä peptidien jakelujärjestelmissä on todettu mitattavissa olevaa jakelua ihmisillä.

Monet laajemmat kuluttajien väitteet yleisvaltimoon imeytymisestä, terapeuttisesta yhdenmukaisuudesta ja „dermalaistuneiden peptiinien” yleisestä tehokkuudesta jäävät kuitenkin epävarmoiksi, ennen kuin konkreettinen tuote on tutkittu asianmukaisesti.

Usein kysytyt kysymykset

1. Todistavatko pelkät laastarin käyttäminen ja käyttö peptidin imeytymisen?

Ei. Liiman käyttäminen osoittaa vain, että tuote oli kosketuksissa iholle; se ei vahvista, että peptidi olisi saatu tiettyyn ihoalueeseen tai verenkiertoon. Ihmisissä tehdyssä mikroglifihomogeenisissä tutkimuksissa peptidin yleistason antaminen mitattiin peptidin pitoisuuden perusteella eikä sillä perusteella, että se oli käytetty vain liiman vuoksi. [1] Samoin paikallinen vaikutus ihosta kosteuden, kiillon tai ulkonäön muutokseen ei korvaa puuttuvia farmakokineettisiä tietoja. Vakuuttava väite imeytymisestä olisi määrittänyt, mikä molekyyli oli havaittu, onko se säilynyt koskemattomana, missä se mitattiin ja millä analyysimenetelmällä. Kosketus iholle on siis alkusysäys kysymykseen siitä, onko se tapahtunut, eikä todiste siitä, että se oli tapahtunut.

2. Ovatko kaikki peptidihoitoaineet ihon alle annosteltavat lääkkeet?

Ei. Peptidejä sisältävät lääkemuodot voivat kuulua hyvin erilaisiin luokkiin. Jotkut niistä ovat paikallisesti iholle vaikuttavia kosmeettisia tuotteita, kun taas toiset ovat kokeellisia tai hoitoteknologioita, joiden tarkoituksena on varmistaa yleiskontrolli. Siksi kosmeettisten ja lääketuotteiden sääntelykehys vastaa erilaisiin kysymyksiin. [11][12] Injektionesteeseen sisältyvä tietty peptidejä sisältävä tuote ei automaattisesti luo lääkinnällisen tuotteen asemaa samaa vaikuttavaa ainetta sisältävälle lääkemuodolle. Asetuksen määrittely edellyttää tarkastelua tarkasta tuotteesta, antotavasta, käyttöaiheesta ja lainkäyttöalueesta eikä pelkästään yleisten termien „peptide” tai „lääkemuoto” nojautumista.

3. Onko ihon läpäisy sama asia kuin yleisvaltaistuminen?

Ei. Peptidi voivat siirtyä formuloinnista ihon pinnallisiin kerroksiin, mutta eivät koskaan pääse verenkiertoon. Acetylheksapeptide-8 -tutkimuksessa erotettiin iholla pysyvä aine, ihoalueilla havaittu aine sekä nesteenottoalueelle päässyä ainetta. [3] Nämä ovat eri päätepisteitä. Yleiskontrolli edellyttää verenkierron osoittavia todisteita ja sen tulee yleensä ottaa huomioon pitoisuuden muutokset ajan myötä. Näin ollen ihon läpäisykuva tai deponaatio-mittaus voi tuottaa arvokkaita paikallisia tietoja ilman itsenäistä yleiskontrollin vahvistamista.

4. Voiko kosmeettinen levytaso kosteuttaa ihoa ilman, että se sisältää peptidiä?

Kyllä. Kalkki voi parantaa kosteustasapainoa paikallisella vaikutuksellaan, sulkemisvaikutuksellaan ja pitkäaikaisella kosketuksellaan ihoon ilman merkittävää peptidin imeytymistä. Kosmeettisissa tutkimuksissa mikrokalvon kosteustaso ja ryppyjen ulkonäkö on arvioitu, mutta nämä pisteet koskevat paikallista kosmeettista vaikutusta eikä yleistä farmakokinetiikkaa. [2] Kalkin materiaali, hyaluronihappo ja muun muassa koostumuksen muut ainesosat voivat myös olla merkityksellisiä. Todellista kosteustason parantumista ei siis voida todistaa sillä perusteella, että se osoittaa peptidin yleistä imeytymistä tai lääkkeen tyypillistä mekanismia.

5. Todistavatko mikrohiukkasten liuotus ja peptidien täydellinen jakautuminen, että se on tapahtunut kokonaan?

Ei. Mikrohiukkasten rakenteen häviäminen tai hajoaminen ei yksinään määrää sitä, kuinka paljon puhtaita peptidejä on varastoituna kudoksessa ja sitten imeytynyt. Ihmisen peptidijärjestelmien mikrotaloudellisissa tutkimuksissa on edelleen mitattu suoraan yleinen altistus. [7] Osan vaikuttavasta aineesta voi jäädä lähelle pintaa, se voi olla epätasaisesti hajotettu, hajoa tai jäädä kiertoon. Näin ollen näppärien visuaalinen katoaminen ei ole sama asia kuin täydellinen massa-analyysi. Vahvat väitteet tarvitsevat analyyttisiä tietoja valmiista järjestelmästä.

6. Merkitseekö enemmän peptidiä ihon kerroksessa suhteellisesti suurempi altistus?

Ei välttämättä. Aluksi kalvoon sijoitettu määrä, vapautunut määrä, iholla kulkeutunut määrä sekä säilynyt määrä ovat erillisiä arvoja. Peptidien kuljetusominaisuuksien tutkimukset osoittavat, että formuloidun valmisteen ominaisuudet ja jakeluolosuhteet voivat merkittävästi vaikuttaa läpäisevyyteen. [6] Sen vuoksi merkinnöissä ilmoitetun määrän kaksinkertaistaminen ei kuitenkaan välttämättä johda kaksinkertaiseen systeemiseen altistukseen. Liitteen määrän ja todellisen altistuksen välinen suhde on määritettävä kokeellisesti tietylle tuotteelle.

7. Voiko laastari korvata injektion, joka sisältää samaa peptidia?

Vaihtuvuutta ei voida olettaa. Lähetyskanavan ja toimitustekniikan muutos voi vaikuttaa pitoisuuksien saavuttamiseen tarvittavaan aikaan, enimmäispitoisuuteen, kokonaisaltistukseen, vaihteluun ja vaikuttavaan lääkeaineeseen. Abaloparatidien III-vaiheen tutkimus osoittaa tämän eron hyvin: vaikka sekä mikrostruktuurijärjestelmä että injektio lisääivät luun mineralisaatiota selkärangan selkärangan osassa, ihon kautta annettu järjestelmä ei osoittanut non-inferioriteettiä injektioon verrattuna aikaisemmin vahvistetussa päätetapahtumassa. [9] Itse asiassa sama vaikuttava aine ei ole riittävä todiste vaihtuvuudesta valmistelujen välillä.

8. Todistavatko kosmeettisen plastiikkakirurgian jälkeisten ryppyjen parannukset yleistyneen vaikutuksen?

Ei. Huokosten ulkonäön parantuminen paikassa, jossa se tehdään, on paikallinen kosmeettinen päätepistemme. Se ei vahvista peptidin mittaamatonta pitoisuutta veressä eikä vaikutusta muissa elimissä. Peptidi-kosmetiikkapohjaisessa tutkimuksessa arvioitiin ihon ulkonäköä ja siihen liittyviä paikallisia parametreja tuotteen vaikutusalueella. [2] Nämä tulokset ovat tältä osin arvokkaita. Yleiskokemuksellista vaikutusta koskevia väitteitä varten tarvitaan lisäfarmakokineettisiä tietoja sekä, jos sovellettavissa on, erityisesti ehdotetun yleiskokemuksellisen vaikutuksen arvioimista varten suunnitellut kliiniset tutkimukset.

9. Todistavatko positiiviset laboratoriotulokset läpäisevyydestä, että se toimii ihmisillä?

Ei. Laboratoriotyökalujen avulla voidaan havaita merkitykselliset vaiheet toimitusprosessissa, mutta ne eivät malliudu koko elävän ihmisihon ominaisuuksia, verenkiertoa, aineenvaihduntaa tai todellisia käyttöolosuhteita. Tutkimukset, joissa käytetään acetylheptapepidi-8-valmistetta, osoittavat, että toimitusprosessissa voi tapahtua muutoksia valvotuissa kokeellisissa olosuhteissa. [4] Tällaiset tulokset voivat tukea tuotteen kehitystä ja ymmärtää mekanismia. Ihmisille tehokkuus edellyttää edelleen asianmukaisia tutkimuksia, joilla mitataan altistusta ja suunniteltua vaikutusta.

10. Liittyykö pienempi peptidei varmasti läpi ihoon?

Ei. Hiukkaskoon suuruus vaikuttaa iholle kulkevaan kuljetukseen, mutta se on vain yksi monista tärkeistä tekijöistä. Lannoite, hydrofilisyys, lipidireseptiivisyys, hiukkaskoon rakenne, stabiilisuus, pitoisuus, pohjakosken koostumus ja iho-olosuhteet voivat myös vaikuttaa jakeluun. Tutkimuksissa hiukkasten kuljetusta analysoidaan juuri siksi, että mikään yksittäinen hiukkaskokoon ominaisuus ei yksinään määrää koko tulosta. [6] Suhteellisen pieni hiukkaskoko voi olla mielenkiintoinen formuloinnin kannalta, mutta se ei todista, että valmis tuote toimittaa kliinisesti olennaiset määrät ainetta kohdekohtaan.

11. Voiko fluoresenssikuva todistaa, että puhtaasti proteiini pääsi kohteeseen?

Ei itsenäisesti. Fluoresenssi voi näyttää havaitun signaalin sijainnin, mutta se ei välttämättä tarkoita, että tietyssä paikassa on jäljellä täydellinen ja kemiallisesti ehjä alkuperäinen peptidi. Fluoresenssimerkki tai havaittu osa voi olla edelleen läsnä jopa sen jälkeen, kun molekyyli on muuttunut. Tutkimukset kosmetiikan peptiideiden stabiilisuudesta osoittavat, miksi kemiallinen ominaisuus on edelleen tärkeää. [5] Raskaskuvaus ja analyyttinen kemia voivat täydentää toisiaan, mutta yksinään kirkas signaali kuvassa ei todista, että epämuodostunut ja toimintakykyinen peptidi on saatavilla.

12. Vahvistaako onnistunut vaiheen I tutkimus toimituksesta saatavan hoidon tehokkuuden?

Ei. Ennennäkemätön kliininen tutkimus voi osoittaa teknologian toteutettavuuden, määrittää farmakokinetiikkaa ja tarjota alustavia tietoja siedettävyydestä. Ne eivät kuitenkaan voi vastata kysymykseen, tuottaako järjestelmä sopivia kliinisiä tuloksia verrattuna määrättyyn hoitoon. Ennennäkemätön tutkimus abaloparatidi-järjestelmän mikrotaloudellisesta rakenteesta oikeutti teknologian jatkotutkimuksen, mutta myöhempi, suurempi III-vaiheen tutkimus koski paljon vaativampaa vertailupyyntöä. [7][9] Näitä vaiheita on erotettava toisistaan. Myönteinen ennakkotulos toimituksesta ei kuitenkaan tarkoita sitä, että kaikki myöhemmät tehokkuus-, turvallisuus- ja hyväksymisvaatimukset olisi jo ratkaistu.

13. Ovatko kaikki mikrokaiutin plastit samanarvoiset?

Ei. Mikroihon teknologiat voivat vaihdella materiaalin, geometrian, pistepituuden, mekaanisen lujuuden, peptidi-säätelyn ja sovellustavan suhteen. Keskustelussa olevat ihmis- ja kosmeettiset tutkimukset koskivat erityisiä järjestelmiä eikä yhtä vaihtokelpoista laitealuetta. [1][10] Jopa samankaltaisilta vaikuttavat tai saman peptidin sisältävät laastarit voivat siis johtaa erilaisiin antoreitteihin. Jokaisella tuotteella on oltava todisteita sen omasta rakenteesta, koostumuksesta ja tarkoitetusta vaikutuksesta, erityisesti kun ilmoitukset ylittävät paikallisen kosmeettisen vaikutuksen.

14. Todistavatko ärsytymättömyys- ja ärsytymättömyysvapauden väliset erot, että laastari on turvallinen?

Ei. Toleranssiarvot rajoittuvat osallistujien määrään ja ominaisuuksiin, ajoitukseen ja tutkijoiden valvomaan tapahtumien tyyppeihin. Varhaisissa tutkimuksissa systeemistä annostelujärjestelmän vaikutuksia kirjattiin paikallisesti, mikä osoittaa, miksi paikalliset vaikutukset ovat osa granulaatin arviointia. [7] Toisaalta pieni tutkimus, jossa ei esiintynyt vakavia reaktioita, ei voi sulkea pois harvinaisia tapahtumia, jotka ilmaantuvat vasta suuremmassa populaatiossa. Turvallisuustekstien on siis kuvattava tosiasiallisesti kerättyjä tietoja eikä pitäydyttävä hyvästä siedettävyydestä rajallisen tutkimuksen perusteella yleisenä takeena.

15. Voiko monikomponenttisesta kalvosta tehdyn tutkimuksen osoittaa, että peptideistä oli kyse?

Ei, ellei tutkimusprojektissa peptidin osuus eroteta asianmukaisesti muista ainesosista. Kalkkunäyte, joka sisältää useita potentiaalisesti aktiivisia aineita, voi osoittaa, että koko valmisteen vaikutus oli tietty, mutta se jättää kuitenkin epävarmuuden sen osalta, kuinka paljon kunkin aineen osuus oli. Monikomponenttijärjestelmän mikro-neulakudos tutkimus kuvastaa tätä eroa hyvin. [10] Sovituskohteen kalkkunäyte, josta on poistettu peptidiosuus, voisi tuottaa parempia todisteita peptidin itsenäisestä osuudesta. Ilman tällaista vertailua päätelmä olisi kohdistettava tutkittavaan yhdistelmään ja tiettyyn lopputulokseen.

16. Sisältyykö injektionesteen hyväksyntään myös sen injektiopullon versio?

Ei. Lääketurvallisuuslupaa koskee tietty lääkevalmiste, sen valmistustapa, käyttöaiheet ja näyttöaineisto. EMA:n dokumentaatio Forsteo-valmisteesta viittaa esimerkiksi teriparatidi-injektionesteeksi tarkoitettuun tiettyyn lääkevalmisteeseen. [11] Tällaiselle lääketurvallisuuslupalle ei voi yksinkertaisesti siirtää teriparatidi-injektionesteä sisältävää tablettia. Ehdotettu tabletti vaatii arvioinnin tämän tuotteen tieteellisten ja lääketurvallisuusvaatimusten mukaisesti. Kokeelliset julkaisut, patentit ja verkkokauppojen tarjoamat vertailut eivät korvaa virallista lääketurvallisuuslupaa koskevaa kirjallista tietoa.

17. Mihin voimakkaimpiin todisteisiin on syytä etsiä peptidejä sisältävän palan yhteydessä?

Vahvimmat todisteet yhdistävät täsmällisesti määritellyn valmiin voiteen toistuvalla annostelulla ja konkreettisella ilmoitetulla vaikutuksella. Yleiskattavissa väitteissä tämä tarkoittaa yleensä tietoja peptidin identiteetistä ja stabiilisuudesta, toistuvasta vapautumisesta laitteesta, ihmisen farmakokineettisestä altistuksesta sekä asianmukaisesti kontrolloiduista kliinisistä tuloksista. Yksittäisissä kosmeettisissa väitteissä oikeat vertailut ja mittaukset olisi tarkasteltava valmiin koostumuksen ja annostelualueen osalta. Siirtyminen varhaisista tutkimuksista abaloparatidi-annostelun toimittamiseen ja myöhemmään vertailevaan tutkimukseen osoittaa, miksi sekä altistuksen että vaikutuksen osalta on tärkeää saada tietoa. [7][9] Sääntelystatus on tarkasteltava erikseen, koska tehokkaat tieteelliset tutkimukset ja tuotteen virallinen hyväksyminen ovat kaksi erillistä asiaa.

Yhteenveto

Peptidi-plastireitä ei pidä pitää samanlaisena, yhtenääisenä toimitustekniikana.

Perinteinen kosmeettinen liimapala, passiivinen säiliöjärjestelmä, liuennut mikro-neula-alusta ja sähköinen tuki-apu käyttävä laite lähestyvät ihoesteettistä esteenä käytännössä eri tavoin. Siksi myös todistusvaatimukset ovat erilaiset.

Tärkeintä on erottaa esiintyminen, vapautuminen, penetraatio, yleisympärysaineenvaihdunta ja kliininen vaikutus.

Peptidin läsnäolo kalvossa vahvistaa sen koostumuksen.

Peptidin vapautuminen kalvolta osoittaa, että ainakin osa aineesta voi poistua valmisteesta.

Sen havaitseminen ihon pinnallisten kerrosten kautta vahvistaa paikallisen kertymisen.

Ihmisen ihonäytteen kulkeminen laboratoriotutkimuksessa tuo näyttöä siitä, että aine pääsee läpi tietyn kokeen olosuhteissa.

Ihmissudessa havaitun virheettömän peptidin löytäminen on huomattavasti vahvempi näyttöaineisto yleisvaltaistamiseksi.

Vaikka yleistason altistus olisi mitattavissa, se ei automaattisesti osoita kliinistä vastaavuutta muun annostelutavan kanssa.

Peptidi-mikrovyöhyketechologian tutkimukset osoittavat hyvin tämän todisteiden etenemisen. Ihmisillä tehdyt farmakokinetiset tutkimukset osoittivat, että tietyt kehittyneet järjestelmät voivat toimittaa peptidejä koko keholle. [1][7] Seuraavat kliiniset tutkimukset arvioivat sitten, tuottavatko nämä järjestelmät oikeita vaikutuksia. Myöhemmässä abaloparatidi-vertailussa on erityisen opettavaista, koska pelkkä koko keholle suuntautunut antaminen ei automaattisesti tarkoittanut non-inferioritytaudin osoittamista injektioiden suhteen. [9]

Peptidipohjaiset kosmeettiset levyt vaativat myös varovaisuutta tulkinnassa, vaikka niiden tarkoitus voisi olla paikallinen eikä yleistynyt vaikutus. Levyn avulla voidaan parantaa kosteustasapainoa, ryppyjen ulkonäköä tai muuta kosmeettista päätepistettä ilman, että se osoittaisi merkittävää altistumista veressä. Tällaiset paikalliset tulokset ovat tieteellisesti arvokkaita, jos ne esitetään asianmukaisessa laajuudessa.

Myös formulointi on tärkeää. Itsenäisesti koonnutta hiukkasta ei voida ennustaa, mihin se kulkee. Alustan koostumus, peptidin stabiliteetti, kalvon rakenne, ihon tila, vapautumiskyky ja käytetty apuvälineteknologia voivat vaikuttaa siihen, mitä todellisuudessa päätyy kohdekohtaan.

Siksi todisteiden on aina oltava sidoksissa tiettyyn peptidiin, valmiiseen formulointiin, laitteeseen, sovellusolosuhteisiin, tutkittavaan populaatioon ja arvioitavaan päätetapahtumaan.

Yksi mikrograafinen teknologia ei voi vahvistaa kaikkien mikrograafisten lääkeputkien tehokkuutta.

Laboratoriotutkimus penetraatiosta ei voi itsenäisesti vahvistaa ihmisillä esiintyvää yleistä altistusta.

Paikallinen parannus ryppyjen ulkonäössä ei kuitenkaan tarkoita koko kehon vaikutusta.

Peptidin myyntiluvan myöntäminen injektionesteenä ei kuitenkaan sisällä automaattisesti kalvoa, joka sisältää samaa vaikuttavaa ainetta.

Eniten perusteltu arviointi tulisi siis seurata todisteita askel kerrallaan: tunnistaa molekyyli, luonnehtia sen stabiilisuutta, osoittaa vapautumista, selvittää, minne koskematon aine päätyy, mitata systeeminen altistus, jos se on ilmoitettu, arvioida suunniteltu vaikutus, tutkia siedettävyyttä ja tarkastaa erikseen sääntelystatus.

Pellettien kanssa käytön yhteydessä oleva pehmopaperi ei todista peptidin imeytymistä.

Myös tasaisempi ihon ulkonäkö, peptidiin liittyvän signaalin havaitseminen pinnisoluissa tai samaa peptidiä injektioihin tarkoitettuna tarkoitettu hyväksytty versio eivät vahvista systeemistä saatavuutta, terapeuttista vastaavuutta tai sääntelyllistä hyväksymistä.

Vastuuvapauslauseke

Tämä artikkeli on tarkoitettu yksinomaan koulutukseen ja tieteelliseen tiedottamiseen. Siinä käsitellään peptidihoitoon käytettäviä lääkkeitä koskevia tutkimuksia, ihon kautta tapahtuvan annostelun menetelmiä, mikrokanyylitekniikkaa, farmakokinetiikkaa, kosmeettisia vaikutuksia sekä tuotteiden validointia. Se ei ole suositus minkään peptidihoitoon käytettävän lääkkeen, lääkemuodon tai antolaitteen käytöstä. Se ei myöskään sisällä ohjeita yhden antotavan käyttöön, annosteluun, antamiseen tai korvaamiseen toisella antotavalla.

Laboratoriotutkimusten ihoversioilla, diffuusiotutkimuksilla, mikro-implantti-tutkimuksilla tai varhaisessa kliinisessä tutkimuksessa saatavat todisteet koskevat tiettyä ainesta, valmisteita, laitteita ja koeolosuhteita, joita todella arvioitiin. Tällaisia tuloksia ei kuitenkaan pidä automaattisesti siirtää muihin lääkemuotoihin vain siksi, että niissä käytetään samaa peptidia tai vastaavia nimityksiä.

Samoin todiste, että peptidi pääsee verenkiertoon, ei itsessään vahvista terapeuttista tehokkuutta, injektiota vastaavuutta, pitkäaikaista turvallisuutta eikä sääntelyä.

Kliinisiä ja lainsäädännöllisiä päätelmiä on tarkistettava kohdennetun valmiin tuotteen ja asianomaisen lainkäyttöalueen osalta. Tässä artikkelissa käsiteltyjen tutkimusten esimerkit ovat tarkoitettu selittämään peptiinien toimittamista koskevien todisteiden tulkintaa eivätkä ne ole henkilökohtainen lääketieteellinen, kosmeettinen tai terapeuttinen neuvonta.

Viitteet

1. Daddona, P. E., Matriano, J. A., Mandema, J., & Maa, Y. F. (2011). Paratyroideen hormoni (1-34)-päällystetty mikroneula-laastarijärjestelmä: kliininen farmakokinetiikka ja farmakodynaaminen vaikutus osteoporoosin hoidossa. Lääketieteellinen tutkimus, 28(1), 159–165. https://doi.org/10.1007/s11095-010-0192-9
2. An, J. H., Lee, H. J., Yoon, M. S., & Kim, D. H. (2019). Rikkoutuneen hyaluronihappoa sisältävän mikroneula-laastarin ja acetylheksapeptidi-8- ja epidermiksen kasvutekijän vaikutus ryppyjen vähenemiseen Korean iholla. Annals of Dermatology, 31(3), 263–271. https://doi.org/10.5021/ad.2019.31.3.263
3. Kraeling, M. E., Zhou, W., Wang, P., & Ogunsola, O. A. (2015). In vitro-hautapenetraatio acetylheksapeptidi-8:sta kosmeettisesta valmisteesta. Ihon ja silmien toksikologia, 34(1), 46–52. https://doi.org/10.3109/15569527.2014.894521
4. Hoppel, M., Reznicek, G., Kählig, H., Kotisch, H., Resch, G. P., & Valenta, C. (2015). Acetylheksapeptidi-8:n paikallinen antaminen eri emulsiotapojen kautta: emulsiokomposiittien ja sisärakenteen vaikutus. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 68, 27–35. https://doi.org/10.1016/j.ejps.2014.12.006
5. Errante, F., Menicatti, M., Pallecchi, M., Giovannelli, L., Papini, A. M., Rovero, P., & Bartolucci, G. (2021). Kosmeceutical peptidejen herkkyys proteaaseiden toiminnalle: ihon stabiilisuustestin kehittäminen LC-MS/MS-analyysillä. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 194, Artikkeli 113775. https://doi.org/10.1016/j.jpba.2020.113775
6. Krishnan, G., Roberts, M. S., Grice, J., Anissimov, Y. G., Moghimi, H. R., & Benson, H. A. (2014). Peptideiden iontoforaatinen ihon läpäisy: Tutkimus molekyyliset ominaisuudet, iontoforaatitilat ja valmistusparametrit vaikuttavina tekijöinä. Lääkkeenjakelu ja translatiivinen tutkimus, 4(3), 222–232. https://doi.org/10.1007/s13346-013-0181-8
7. Miller, P. D., Troy, S., Weiss, R. J., Annett, M., Schense, J., Williams, S. A., & Mitlak, B. (2021). Abaloparatidin kiinteän mikrorakenteisen transdermaalisen järjestelmän (abaloparatide-sMTS) vaiheen 1b arviointi naisilla, jotka ovat menopauksen jälkeen ja joilla on matala luun kalsiumpitoisuus. Kliininen lääketutkimus, 41(3), 277–285. https://doi.org/10.1007/s40261-021-01008-7
8. Cosman, F., Lane, N. E., Bolognese, M. A., Zanchetta, J. R., Garcia-Hernandez, P. A., Sees, K., Matriano, J. A., Gaumer, K., & Daddona, P. E. (2010). Transdermaalitetyyliparatidi-valmisteen vaikutus luun mineraalitiheyteen postmenopausaalisten naisten joukossa. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 95(1), 151–158. https://doi.org/10.1210/jc.2009-0358
9. Lewiecki, E. M., Czerwinski, E., Recknor, C., Strzelecka, A., Valenzuela, G., Lawrence, M., Silverman, S., Cardona, J., Nattrass, S. M., Binkley, N., Annett, M., Pearman, L., & Mitlak, B. (2023). Transdermaal abaloparatidiin tehokkuus ja turvallisuus osteoporoosin sairastavilla postmenopausaalisilla naisilla: satunnaistettu tutkimus. Journal of Bone and Mineral Research, 38(10), 1404–1414. https://doi.org/10.1002/jbmr.4877
10. Avcil, M., Akman, G., Klokkers, J., Jeong, D., & Çelik, A. (2020). Hyaluronihappomikroneula-laastareihin ladattujen bioaktiivisten peptiinien tehokkuus: monocentrisi toimiva kliininen tutkimus. Journal of Cosmetic Dermatology, 19(2), 328–337. https://doi.org/10.1111/jocd.13009
11. Euroopan lääkevirasto. (n.d.). Forsteo. Viitattu 25. syyskuuta 2026, alkaen https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/forsteo
12. Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (U.S. Food and Drug Administration). (päivämäärä puuttuu). FDA:n valvonta kosmetiikalle: Miten kosmetiikkaa ei ole FDA:n hyväksymä, mutta sitä säädellään FDA:n sääntöjen mukaan. Viitattu 25. syyskuuta 2026, alkaen https://www.fda.gov/cosmetics/cosmetics-laws-regulations/fda-authority-over-cosmetics-how-cosmetics-are-not-fda-approved-are-fda-regulated