Peptiididega plaaster kirjeldab eelkõige toote vormi, mitte tõendit aine spetsiifilise manustamismehhanismi kohta. See terminit võib viidata väga erinevatele tehnoloogiatele, sealhulgas peptiidide koostist sisaldavatele kosmeetilistele plaastritele, klassikalistele kleep- või reservuaarplaastritele, hüdrogeelsüsteemidele või kõrgtehnoloogilistele mikroõelastega seadmetele, mis on loodud naha barjääri osaliseks ületamiseks.
Kuigi kõiki neid tooteid võib nimetada „peptiidiplaastriteks”, võivad nad märkimisväärselt erineda selle poolest, mida nad tegelikult edastavad, kui sügavale aine nahka tungib, kas peptiid säilitab oma struktuuri ning kas selle mõõdetavad kogused üldse üldringesse jõuavad.
Kõige olulisem on seega eristada peptiidi sisaldava toote nahale kandmist ja selle tõestamist, et peptiid on toimetatud bioloogiliselt olulisse kohta.
Plaaster võib naha pinda niisutada, tekitada oklusiivse keskkonna või muuta naha välimust ilma süsteemset imendumist näitamata. Seevastu nõuetekohaselt konstrueeritud mikronõeltesüsteem võib põhjustada peptiidi mõõdetava kontsentratsiooni veres, kuid isegi selline tulemus ei tähenda automaatselt samasugust kliinilist efektiivsust nagu sama toimeainet sisaldava süstelahuse puhul.
Suuremaid erinevusi naha kaudu manustamise, süstide ja muude manustamisviiside vahel on käsitletud materjalis „Peptiidide süstimine ja muud manustamisviisid”.
Uuringud on näidanud teatud peptiidide süsteemset manustamist teatud mikronõelussüsteemide abil. [1] Need tulemused on olulised, kuna näitavad, et peptiidide transdermaalne manustamine on teatud tingimustel tehniliselt võimalik. Järeldused puudutavad siiski täpselt neid seadmeid, peptiide, koostisi ja protokolle, mida uuriti. Neid ei saa automaatselt üle kanda tavalistele kosmeetilistele plaastritele ega ühelegi tootele, mida reklaamitakse selliste väljenditega nagu „peptiidiplaaster” või „transdermaalne peptiidide manustamine”.
Peptiidplaastrite hindamine nõuab seega vastuste leidmist mitmele eraldiseisvale küsimusele: Milline molekul on tootes? Kuhu see on ette nähtud toimetada? Kas see lahkub plaastrist? Kas see jääb puutumatuks? Kui sügavale see tungib läbi naha? Kas see jõuab vereringesse, kui deklareeritakse süsteemset toimet? Ja kas saadud ekspositsioon viib reklaamitud toimeaineni?
Igaüks neist küsimustest esindab erinevat tõendite taset.
Mida see peptiididega plaaster siis õigupoolest toimetama peab?
Kõigepealt tuleb määrata sihtkoht
Esimene samm peptiidplaastri hindamisel on teha kindlaks, kus peptiid peab mõjuma.
Kohalik kosmeetiline väide võib puudutada niisutust, naha pinna silumist, miimilisi kortsukesi või kortsude väljanägemist otse plaastri all. Sellisel juhul ei pruugi süsteemne imendumine kosmeetilise deklareeritud tulemuse saavutamiseks üldse vajalik olla.
Kohalik bioloogiline väide tähendab juba midagi muud. Kui pakutav mehhanism nõuab koostoimet elusrakkudega, mis asuvad naha kõige välimise barieri all, peaksid tõendid näitama, et piisav kogus puutumata peptiidi jõuab naha õigesse kihti.
Väide süsteemse toime kohta nõuab veelgi tugevamaid tõendeid. Peptiid peab ületama vastavad barjäärid ja jõudma vereringesse piisavas koguses, et uurida kavandatud süsteemset toimet.
Need on eraldiseisvad teadusküsimused.
Uuring, mis näitab naha siledamat välimust, ei saa kinnitada, et peptiid on sattunud vereringesse.
Samamoodi ei tõesta peptiidi tuvastamine veres, et see parandab kortsude väljanägemist, niisutatust või mõnda muud kohalikku kosmeetilist näitajat, kui ka sellist toodet pole hinnatud.
Selle artikli kontekstis tähendab transdermaalne manustamine eelkõige naha kaudu toimuvat transporti, mis viib süsteemse ekspositsioonini. Publikatsioonides ja reklaammaterjalides kasutatakse mõistet „transdermaalne” siiski märksa laiemalt.
Seetõttu ei ole termin „transdermaalne” puhul kõige olulisem küsimus pelgalt see, kas toode puutus nahaga kokku.
Õige küsimus on:
Kus uuritavat ainet tegelikult avastati?
Kas see asus ainult pinnal?
Kas see eraldati sarvkihist?
Kas see tuvastati naha sügavamates kihtides?
Kas see läbis isoleeritud nahatüki vastuvõtukambrisse?
Kas ka puutumatu peptiid avastati inimese verest?
Iga selline vaatlus esindab täiesti erinevat tasemet tõendeid edastamise kohta.
Koostisosa kogus ei ole sama mis tarnitud kogus
Plaastrisse algselt paigutatud peptiidi kogust ei tohki samastada kogusega, mis lõpuks nahka toimetatakse või organismi imendub.
Nende väärtuste vahel on mitu etappi.
Osa peptiidist võib jääda lõksu kandjakihti, maatriksisse, hüdrogeeli või mikroõelte struktuuri. Osa ei pruugi piisavalt tõhusalt vabaneda. Teatud kogus võib pärast plaastri eemaldamist jääda naha pinnale. Teine osa võib tungida vaid naha pinnapealsetesse kihtidesse ja veel mõni osa võib laguneda enne sihtkohta jõudmist.
Seepärast peaks kasulik tootespetsifikatsioon eristama süsteemi paigutatud kogust, vabastatud kogust, nahka ladestunud kogust ja imendunud kogust, selle asemel et neid väärtusi samaväärsetena käsitleda.
See peaks määrama ka selle, milline peptiid tootes sisaldub, milline on selle esialgne kogus, milline on vabanemine süsteemist ja millised tõendid toetavad hinnanguid tegeliku kohaletoimetamise kohta.
Väide:
„See plaaster sisaldab peptiidi X”
vastab küsimusele toote koostise kohta.
See aga ei vasta farmakokineetilisele küsimusele.
Sellel eristusel on põhimõtteline tähendus ka plaastri võrdlemisel teise manustamistee või manustamisviisiga.
Kaks preparaati, mis sisaldavad sama deklareeritud peptiidisisaldust, ei pruugi viia sama bioloogilise ekspositsioonini.
Seetõttu ei tõenda etiketil märgitud identne kogus plaastri ja süstelahuse võrdväärsust ega asendatavust.
Kohalikel visuaalsetel efektidel on oma väärtus
Kohalikke kosmeetilisi toimeid ei tohði alahinnata pelgalt seetõttu, et need ei tõenda süsteemset imendumist.
52 koreaanilise naisega läbi viidud randomiseeritud kosmeetika uuringus võrreldi hüaluroonhappega mikroõnarussüsteeme, sealhulgas versiooni, mis sisaldas atsetüülheksapeptiid-8. Uuringu lõpetas 50 osalejat ning peptiidi sisaldav süsteem näitas hinnatud tulemuspunktis suuremat kortsude paranemist kui peptiidivaba mikroõnarusplaaster. [2]
See on oluline tõend konkreetse kohaliku kosmeetikasüsteemi kohta.
Järeldus peaks siiski jääma selle katse piiridesse.
Uuring ei näidanud atsetüülheksapeptiid-8 süsteemset ekspositsiooni.
See ei kinnitanud terapeutilist ekvivalentsust süstitava peptiidiga.
Samuti ei ole tõestatud tavalise lameda kleepuva plaastri tõhusust ainuüksi seetõttu, et see sisaldab sama peptiidi.
Taotluse piiramine kohaliku tegevuse ja konkreetse sõnastusega ei nõrgenda positiivset tulemust. Vastupidi — see kirjeldab täpsemalt seda, mida uuring tegelikult näitas.
Naha barjäär ja molekuli omadused
Nahk on selektiivne barjäär
Nahk ei ole avatud membraan, millest iga peptiid saaks vabalt läbi tungida.
Epidermise välimine sarvkiht on oluliseks barjääriks paljude ainete liikumisel. Peptiidide puhul võib manustamine olla eriti keeruline, kuna läbitavus sõltub molekuli ja preparaadi paljudest vastastikku mõjutavatest omadustest.
Osakese suurus on oluline, kuid see on vaid üks tegur.
Laeng, lahustuvus vees, lipofiilsus, molekuli konformatsioon, stabiilsus, kontsentratsioon, aluse koostis ja naha seisund võivad mõjutada seda, mis toimub pärast peptiidi sisaldava preparaadi pealekandmist.
Seetõttu on sellised väited nagu „peptiidid ei läbi nahka” või „väikesed peptiidid läbivad kergesti nahka” tavaliselt liiga suured lihtsustused.
Teaduslikult põhjendatud vastus nõuab teavet konkreetse peptiidi, preparaadi, naha seisundi ja sihtpiirkonna kohta.
Atsetüülheksapeptiid-8 emulsiooni laboratoorne uuring näitab hästi selle küsimuse keerukust. Suurem osa kasutatud peptiidist saadi tagasi naha pinnalt. Inimese nahast avastatud materjalist jäi suurim osa sarvkihki, samas ei avastatud selle testi tingimustes peptiidi ei päriskihist ega vastuvõtuvedelikust. [3]
See on väärtuslik katsetulemus.
See siiski kirjeldab ühe peptiidi käitumist ühes preparaadis ja ühe uurimisprotokolli raames.
Seda ei tohiks laiendada universaalseks reegliks kõigi peptiidide või kõigi plaastrite läbitavuse kohta.
Formulatsioon võib muuta kohaletoimetamist
Peptiidi ümbritsev keskkond ei ole pelgalt passiivne pakend.
Preparaat mõjutab seda, kuidas molekuli nahale esitletakse, kui kergesti see tootest eraldub ning kuidas see preparaadi ja koe vahel jaotub.
Uuringutes, milles võrreldi atsetüülheksapeptiid-8 sisaldavaid emulsioone, leiti erinevusi peptiidi viimises sea naha sisse sõltuvalt preparaadi sisemisest struktuurist. [4]
Kõige olulisem järeldus ei ole see, et kosmeetikatoote teatud konsistents tagab automaatselt parema imendumise.
Katse näitab aga, et sama peptiid võib erinevatesse manustamissüsteemidesse paigutamisel käituda erinevalt.
Krohvid toovad sisse täiendavaid muutujaid.
Materjal, millest see on valmistatud, võib mõjutada oklusiooni ja niisutatust.
Naha kokkupuute aste võib mõjutada ainete vabanemist.
Maatriks või reservuaar võib määrata peptiidi vabanemise kiiruse.
Niiskuskeskkond plaastri all võib samuti mõjutada nii preparaati kui ka nahabarjääri.
Neid omadusi tuleks seetõttu hinnata valmis plaastri puhul, mitte ennustada pelgalt peptiidi nime põhjal.
Stabiilsus on osa särituse probleemist
Kohaletoimetamine ei puuduta ainult seda, kus ilmneb mõõdetav signaal.
Peptiid peab samuti jääma piisavalt puutumatuks, et kavandatud bioloogilisel tõlgendusel oleks tähendust.
Fluorestseeruva märgise, analüütilise signaali või molekuli fragmendi tuvastamine ei võrdu alati esialgse, puutumatu peptiidi tuvastamisega.
Peptiid võib laguneda ensümaatiliselt või keemiliselt, samas kui osa selle signaalist on endiselt tuvastatav.
Seepärast peaksid analüüsimeetodid uuritava väite seisukohalt olulisel määral võimaldama eristada toimeainet lagunemissaadustest, fragmentidest või seotud ainetest.
Uuringud kosmeetiliste peptiidide stabiilsuse hindamise meetodite kohta proteaaside juuresolekul näitavad, miks molekuli saatus on osa kohaletoimetamise probleemist. [5]
Sellised laboratoorsed meetodid võivad parandada peptiidi stabiilsusnäitajaid.
Need ei tõenda siiski iseseisvalt valmis plaastri kliinilist tõhusust.
Lisateavet selle kohta, miks peptiidi stabiilsus sõltub koostisest, temperatuurist, niiskusest, pakendist ja muudest tingimustest, on esitatud artiklis „Peptiidide säilitamine”.
Tugevam küsimus tarne kohta on seega:
Milline kogus puutumatut peptiidist jõuab sihtkohta, kui kaua see seal püsib ja kui korratav on see ekspositsioon järjestikuste manustamiste vahel ning eri inimestel?
Mikroskoopilised kujutised ja teised visualiseerimismeetodid võivad aidata sellele küsimusele vastata.
Need on siiski vaid üks osa täielikust tõendite kogumist.
Kleepuvad plaastrid vs. mikroõõnesüsteemid
Klassikalised plaastrid ja hüdrogeelplaastrid
Klassikaline lame plaaster võib hoida koostist nahaga kontaktis pikema aja jooksul.
See võib luua kohaliku keskkonna, mis erineb olukorrast, kus kreem lihtsalt nahale kantakse ja katmata jäetakse.
Plaastri materjal ise võib oklusiooni teel suurendada niisutatust, pikendada koostise kokkupuudet nahaga või muuta koostisosade jaotumist manustamispiirkonnas.
Selle tulemusena võib plaaster ise täheldatud efekti põhjustada.
Kui teadlased soovivad kindlaks teha, kas konkreetne peptiid vastutab kosmeetilise toime eest, on peptiidi sisaldavat plaastrit kõige parem võrrelda sobivalt kohandatud plaastriga, mis on muudes osades identne, kuid ei sisalda peptiidi.
Tervikliku peptiidplaastri võrdlemine ainult töötlemata nahaga ei võimalda eraldada peptiidi toimet niisutuse, oklusiooni, kandematerjali ja formulatsiooni ülejäänud koostisosade mõjust.
Nõelte puudumine ei tõenda automaatselt, et aine manustamine on võimatu.
See tähendab aga, et iga väide nahabarjääri olulise ületamise kohta nõuab tõendeid, mis on seotud konkreetse kasutatud passiivse või toetatud manustamistehnoloogiaga.
Mikronõelad muudavad teadlikult naha barjääri probleemi
MikronõelSüsteemid lähenevad peptiidide manustamisele teisiti.
Selle asemel, et loota üksnes passiivsele imendumisele läbi terve sarvkihi, kasutavad need väga väikeseid ogasid, mis on konstrueeritud nii, et need ületaksid vähemalt osa naha välisbarjäärist.
Erinevad mikroõelstehnoloogiad toimivad erinevalt.
Mõnedes seadmetes asub toimeaine mikroõelte pinnal.
Teised kasutavad lahustuvaid nibasid, mis vabastavad sisestamisel neis oleva materjali.
Veel teisedki kasutavad keerukamaid tehnoloogilisi konstruktsioone.
Geomeetria, materjal, mehaaniline tugevus, penetratsiooni reprodutseeritavus, peptiidi formulatsioon ja manustamisviis võivad mõjutada süsteemi toimimist.
Seepärast erineb mikroõrnplaaster teaduslikult klassikalisest tasasest kosmeetilisest padjakesest.
Kaks toodet võivad sisaldada sama peptiidi, kuid tänu erinevatele nahaga kokkupuute tehnoloogiatele olla siiski täiesti erineva imendumisvõimega.
Samuti ei saa tõendid ühe mikronõelaplatvormi kohta automaatselt kinnitada teise platvormi toimimist, mis on valmistatud teistest materjalidest või kasutab teisi mõõtmeid ja vabanemisomadusi.
Inimese farmakokineetilises uuringus paratohormooni fragmendi kohta mõõdeti selle plasmakontsentratsiooni profiili pärast manustamist kaetud mikronõelte süsteemi abil. [1]
See on palju tugevam tõend süsteemse manustamise kohta kui pelgalt oletus, et imendumine toimub seetõttu, et inimene kandis plaastrit.
Teised toetatud manustamissüsteemid on eraldi tehnoloogiad
Mikronõelad ei ole ainus uuritav meetod nahabarjääri läbimiseks.
Mõned eksperimentaalsed süsteemid kasutavad transpordi toetamiseks elektrijõudu.
Uuringus, milles kasutati eraldatud inimnahka, erines peptiidide transport jonoforeesi ajal sõltuvalt molekuli omadustest ja formulatsioonist. [6]
See tulemus puudutab konkreetselt elektritoitega süsteemi.
Seda ei tohiks omistada tavalisele plaastrile.
Samamoodi ei tohiks kontrollitud ionofereesiuuringutes kasutatud katsetingimusi tõlgendada juhistena iseendale manustamiseks.
Sellise tehnoloogia toimimine ja ohutus sõltuvad tervest süsteemist, sealhulgas elektrilistest parameetritest, koostise omadustest, naha seisundist ja seadme ehitusest.
| Süsteem | Peamine uurimisküsimus | Mida ei tohi tõenditeta eeldada |
|---|---|---|
| Lame kosmeetiline plaaster | Kogu ravimvormi ja kandja paikne toime | Süsteemse peptiidi imendumise |
| Passiivne membraanimahuti | Vabanemine ja imendumine läbi terve naha | Sobiva ekspositsiooni üksnes plaastrile märgitud koguse alusel |
| Mikronõelade süsteem | Korduva penetratsiooni, vabanemise, ekspositsiooni ja taluvuse | Erinevate seadmete samaväärsused |
| Elektriliselt abistatav süsteem | Formulatsiooni toimingud koos elektrisüsteemiga | Sama toime ilma manustamist abistava elemendita |
Tabel näitab, miksei tohiks „peptiidiplaastrit” käsitleda ühe teadusliku kategooriana. Mehhanism, sobivad mõõtmised ja nõutav tõendite tase erinevad tehnoloogiati oluliselt.
Süsteemse kohaletoimetamise ja ekspositsiooni mõõtmine
Laboratoorsed uuringud hindavad üksikuid etappe
Erinevad laboratoorsed eksperimendid annavad vastuse tarnimisküsimuse erinevatele osadele.
Vabanemisuuring hindab, kas ja millise kiirusega peptiid ravimvormist või manustamissüsteemist vabaneb.
Naha depositsiooni uuring võimaldab määrata, milline kogus materjali seondub naha erinevate kihtidega.
Läbistamisuuring hindab seevastu, kas aine läbib nahaproovi ja ilmub teiselpool olevasse vastuvõtukambrisse.
Need eksperimendid on omavahel seotud, kuid ei ole samaväärsed.
Näiteks võib teibiribastamine aidata uurida naha välimistes kihtides leiduvat materjali.
Difusioonikambri katsega saab hinnata transporti läbi naha proovi kontrollitud laboritingimustes.
Ükski neist katsetest ei määra üksi veres kontsentratsiooni, mis tekiks valmis plaastrit kandval inimesel.
Tõlgendus peab arvesse võtma ka analüütilisi piiranguid.
Naha proovi terviklikkus võib mõjutada läbitavust.
Proovivõtuprotseduurid võivad mõjutada materjali kättesaamist.
Analüütilisel meetodil on kindel määramispiir.
Massibilanss võib olla puudulik.
Seepärast tähendab väide, et peptiidi „ei tuvastatud”, tavaliselt seda, et antud katse tingimustes ei tuvastanud meetod kogust, mis ületaks kehtivat määramispiiri.
Seda ei tohiks automaatselt tõlgendada universaalse tõendina selle kohta, et ükski molekul ei saa kunagi ja mitte ühelgi tingimusel nahabarjääri läbida.
Inimeste farmakokineetika mõõdab ekspositsiooni ajas
Inimeste farmakokineetilised uuringud annavad tugevama aluse süsteemse kohaletoimetamise hindamiseks, kuna need mõõdavad otseselt kokkupuudet inimorganismis.
Üheainsa vereproovi toetumise asemel kasutatakse farmakokineetilistes uuringutes tavaliselt mitmest erinevatest ajahetkedest võetud proovist koosnevat seeriat.
See võimaldab iseloomustada ekspositsiooni mitut aspekti.
Üks olulisi parameetreid on maksimaalne kontsentratsioon, mida sageli tähistatakse kui Cmax.
Järgmine on aeg, mis kulub selle maksimumi saavutamiseks.
Teadlased saavad arvutada ka kontsentratsiooni-aja kõvera alla jääva pinna, mida tähistatakse lühendiga AUC ja mis kirjeldab üldist süsteemset ekspositsiooni vaadeldaval perioodil.
Need parameetrid vastavad erinevatele küsimustele.
Kaks manustamissüsteemi võivad põhjustada sarnase üldise ekspositsiooni, kuid väga erineva maksimaalse kontsentratsiooni.
Teised kaks süsteemi võivad saavutada sarnased maksimaalsed kontsentratsioonid erinevatel aegadel.
Üksik vereproov võiks need erinevused kergesti kahe silma vahele jätta.
Abahoparatiidi perkutaanse manustamise mikrostruktuurisüsteemi varases uuringus osales 22 postmenopausis naist. Hinnati süsteemset ekspositsiooni korduval manustamisel ja registreeriti kohalikud reaktsioonid manustamiskohas. [7]
Uuring andis tõendeid selle konkreetse eksperimentaalse süsteemi kasutamise teostatavuse kinnitamiseks.
Varajane manustamisvõimaluse näitamine ja farmakokineetika määratlemine ei lahenda siiski kõiki hilisemaid küsimusi võrdleva tõhususe, pikaajalise ohutuse ega terapeutilise samaväärsuse kohta.
Imendumine ja kliiniline samaväärsus on erinevad tõendusetapid
Tõestus, et peptiid jõuab vereringesse, on oluline teaduslik saavutus.
See ei ole siiski viimane etapp tõestamaks, et plaaster toimib sama hästi kui väljakujunenud ravi.
Kuuekuulises randomiseeritud uuringus, millesse kaasati 165 postmenopausis naist, hinnati teriparatiidi plaastrit ja analüüsiti luu mineraalset tihedust võrreldes platseebo ja süstitava preparaadiga. [8]
Uuring ulatus kaugemale lihtsast kohaletoimetamise hindamisest, kuna analüüsiti kliiniliselt olulist uuringutulemusnäitajat.
Isegi luutiheduse tulemust ei tohiks siiski automaatselt tõlgendada tõendiks luumurdude ennetamise, regulatiivse heakskiidu saamise või mõne teise peptiidi sisaldava plaastri tõhususe kohta.
Erinevus tõhusa imendumise ja piisava kliinilise efektiivsuse vahel muutub eriti ilmseks abaloparatiidi hilisemates uuringutes.
511 osalejaga III faasi uuringus suurendasid nii mikrostrukturaalne transdermaalne süsteem kui ka süst luu mineraalset tihedust nimmelülides. Transdermaalne süsteem ei saavutanud siiski süsti suhtes eelnevalt kindlaks määratud mittekvaliteetsuse (non-inferiority) kriteeriumi. [9]
See tulemus näitab olulist reeglit:
„Peptiid imendus” ja „plaaster saavutas võrdlusraviga võrreldes asjakohase tulemuse” on kaks eraldiseisvat teaduslikku väidet.
Tehnoloogia tarnimise või teostatavuse varasemad tulemused ei saa asendada kliiniliste võrdlusuuringute hilisemaid tulemusi.
Kohalikud kosmeetilised lõpp-punktid ei mõõda süsteemset kohaletoimetamist
Kosmeetiliste mikronõelasüsteemide uuringud on järjekordne hea näide sellest, miks üksikuid tulemusnäitajaid tuleks vaadelda eraldi.
Hüaluroonhapet sisaldava mitmekomponendilise mikroõelplaastri uuringus täheldati muutusi niiskuses, kortsudes ja pildindusmeetoditega hinnatud nahaparameetrites. [10]
Need tähelepanekud viitavad valmis kohalikule kosmeetilisele preparaadile.
Kuna plaaster sisaldas mitut peptiidset ja mittepeptiidset komponenti, ei pea uuring näitama, milline konkreetne komponent põhjustas täheldatud muutust.
Mis veelgi olulisem, naha niiskuse, kortsude või kohalike pildiliste omaduste mõõtmised ei tõenda peptiidi kliiniliselt olulise kontsentratsiooni saavutamist veres.
Kosmeetikatoode uuringut ei tohði seega liigitada farmakokineetiliseks uuringuks pelgalt seetõttu, et kasutatud manustamistehnoloogia tungib läbi nahabarjääri või möödub sellest osaliselt.
Konkreetse toote valideerimine
Identiteet, vabanemine, ekspositsioon ja efekt tuleb ühendada
Veenev tõenditekomplekt peaks jälgima sama valmistoodet läbi loogilise küsimuste jada.
Esiteks, kas peptiid on õigesti identifitseeritud ja kas see on piisavalt stabiilne?
Teiseks, kas manustamissüsteem vabastab seda korrataval viisil?
Kolmandaks, kuhu peptiid pärast vabanemist läheb?
Neljandaks, kas saadav ekspositsioon on korratav?
Ja lõpuks, kas kogu toode saavutab deklareeritud efekti vastuvõetava tolerantsiga?
Need küsimused moodustavad tõendusahela.
Ühe etapi tõend ei saa automaatselt täita lünka teises.
Iga tulemus peab jääma seotuks tegelikult uuritud koostise, seadme, populatsiooni ja katsetingimustega.
Ühe toote kogu toimet ei saa kinnitada selliste sõltumatute uuringute võrdlemise teel, kus sama peptiid esines täiesti erinevates manustamisvormides.
Oluline on ka komparaatori valik.
Selle sama plaastri peptiidivaba versioon võib aidata kindlaks teha, kas peptiid annab lisatoime võrreldes kandja ja pealekandmistingimuste mõjuga.
Võrdlus aktiivse ravimiga vastab teisele küsimusele: kuidas eksperimentaalne süsteem toimib võrreldes väljakujunenud ravimeetodiga.
Ravimata naha foto ei saa asendada ühtegi neist kontrollitud võrdlustest.
Tõendid tarnimise kohta ei määra regulatiivset staattust
Teadusuuringud ja regulatiivne heakskiit on eraldi teemad.
Publikatsioon, mis näitab peptiidi manustamist, ei tähenda iseenesest, et toode oleks heaks kiidetud.
Ka patent ei tähenda seda.
Samuti ei tähenda kliinilise uuringu registreerimine seda, et uuritav toode oleks saanud müügiloa.
Kui esineb ravimit käsitlev väide, tuleks konkreetse toote, ravimvormi ja manustamistee regulatiivset staatus kontrollida vastavast ametlikust registrist.
Näiteks Euroopa Ravimiameti dokumentatsioon Forsteo kohta kirjeldab teriparatiidi sisaldavat süstelahust. [11]
Selline luba ei kata automaatselt transdermaalset plaastrit pelgalt seetõttu, et see sisaldab teriparatiidi.
Samamoodi ei muutu kosmeetiline plaaster heakskiidetud ravimiks pelgalt seetõttu, et üks selle koostisosadest on keemiliselt seotud terapeutilise peptiidiga.
Regulatiivne eristamine on oluline ka kosmeetikatoodete puhul.
FDA eristab kosmeetikat ja ravimeid muu hulgas kavandatud kasutusotstarbe ja asjakohaste õiguslike kriteeriumide alusel. Tavalised kosmeetikatooted ei läbi põhimõtteliselt FDA heakskiidumenetlust enne turule toomist, välja arvatud teatud erandid, mis puudutavad värvaineid. [12]
Regulatory raamistikke endid ei tohiks siiski tõlgendada tõendina peptiidide naha kaudu manustamise tõhususe poolt ega vastu.
Nad vastavad teisele küsimusele.
Tolerants ja korratavus on osa valideerimisest
Kohaletoimetamise tõhusus on vaid üks plaastri hindamise elemente.
Taluvust tuleb hinnata ka tegelikus rakenduskohas.
Sidussüsteemide puhul võib see hõlmata plaastri materjalist, pikaajalisest kokkupuutest ja korduvast kokkupuutest tingitud reaktsioone.
Mikronõelte või muude täiustatud süsteemide korral võivad teadlased lisaks hinnata seadme kohalikke reaktsioone, penetratsiooni korrektsust ja ebaõnnestunud rakendusi.
Väide, et väikeses uuringus ei esinenud tõsiseid kõrvaltoimeid, ei tõesta universaalset ohutust.
Osalejate arv, ekspositsiooni pikkus ja jälgitavate sündmuste tüübid määravad kindlaks nende järelduste ulatuse, mida saab mõistlikult teha.
Toote omaduste korratavus ei lõpe ka tootmispäeval.
Pakend ja säilitustingimused on olulised, kuna tõendid peavad hõlmama toote kogu deklareeritud säilivusaega.
Plaaster, mis näib endiselt füüsiliselt vigastamata, ei pruugi säilitada sama peptiidi kontsentratsiooni, keemilist stabiilsust ega vabanemise karakteristikuid.
Kõige põhjendatum järeldus jääb seega tootespetsiifiliseks.
Mõned täiustatud peptiidide manustamissüsteemid on näidanud inimestel mõõdetavat manustamist.
Paljud laiemad tarbijatele suunatud väited süsteemse imendumise, raviekvivalentsuse ja „transdermaalsete peptiidide” üldise efektiivsuse kohta jäävad siiski kinnitamata, kuni konkreetset toodet pole nõuetekohaselt testitud.
Korduma kippuvad küsimused
1. Kas pelgalt plaastri kandmine tõendab peptiidi imendumist?
Ei. Plaastri kandmine tõestab vaid seda, et toode oli nahaga kontaktis; see ei kinnita peptiidi toimetamist naha teatud kihti ega vereringesse. Inimestel tehtud mikroõmbluste uuringutes hinnati süsteemset manustamist peptiidi kontsentratsiooni mõõtmise teel, mitte eeldades, et imendumine toimus puhtalt plaastri kasutamise tõttu. [1] Samuti ei asenda naha kohalik niisutatuse, sileduse või välimuse muutumine puuduvaid farmakokineetilisi andmeid. Usaldusväärne väide imendumise kohta peaks täpsustama, milline molekul tuvastati, kas see jäi puutumatuks, kus seda mõõdeti, millal mõõtmised tehti ja millist analüütilist meetodit kasutati. Kokkupuude nahaga on seega küsimuse algus manustamise kohta, mitte tõend selle toimumisest.
2. Kas kõik peptiidplaastrid on transdermaalsed ravimid?
Ei. Toodetud, mida nimetatakse peptiidiplaastriteks, võivad kuuluda väga erinevatesse kategooriatesse. Mõned on kosmeetikatooted, mis on ette nähtud naha välimuse lokaalseks mõjutamiseks, samas kui teised on eksperimentaalsed või ravimi manustamise tehnoloogiad, mille eesmärk on tagada süsteemne toime. Kosmeetikatoodete ja ravimite regulatiivsed raamistikud vastavad seega erinevatele küsimustele. [11][12] Süstitav toode, mis sisaldab teatud peptiidi, ei anna sama toimeainet sisaldavale plaastrile automaatselt ravimi staatus. Staatuse kindlaksmääramine nõuab konkreetse toote, manustamistee, näidustuse ja jurisdiktsiooni kontrollimist, mitte tuginemist üldistele mõistetele „peptiid” või „plaaster”.
3. Kas naha läbimine on sama mis süsteemne imendumine?
Ei. Peptiid võib formulatsioonist liikuda naha pindmistesse kihtidesse, jõudmata kunagi vereringesse. Atsetüülheksapeptiid-8 uuringus tehti vahet naha pinnal jääval materjalil, naha kihtidest leitud materjalil ja vastuvõtuvedelikuni jõudnud materjalil. [3] Need on erinevad lõpp-punktid. Süsteemne toime ehk ekspositsioon eeldab tõendeid vereringe kohta ja peaks tavaliselt arvesse võtma kontsentratsiooni muutumist aja jooksul. Seega võib naha läbitungimise pilt või naha sisse ladestumise mõõtmine anda väärtuslikku kohalikku teavet, ilma et see ise süsteemset toimet kinnitaks.
4. Kas kosmeetiline plaaster võib nahka niisutada ilma peptiidi kohaletoimetamist näitamata?
Jah. Plaaster võib parandada niisutatust tänu koostise lokaalsele toimele, oklusioonile ja pikenenud kontaktile nahaga, ilma et ilmneks peptiidi olulist imendumist. Kosmeetiliste mikronõelte uuringutes on hinnatud niisutatust ja kortsude väljanägemist, kuid need punktid puudutavad lokaalset kosmeetilist efekti, mitte süsteemset farmakokineetikat. [2] Plaastri materjal, hüaluroonhape ja muud koostise komponendid võivad samuti olulised olla. Tegelikku niisutatuse paranemist saab seega kirjeldada ilma väitmata, et see tõestab peptiidi süsteemset kohaletoimetamist või ravimile omast mehhanismi.
5. Kas mikroenelate lahustumine tõestab peptiidi täielikku kohaletoimetamist?
Ei. Mikroogaste struktuuri kadumine või lahustumine ei määra üksi koes ladestunud ega hiljem imendunud puutumatu peptiidi kogust. Inimeste peptiidsüsteemide mikrostruktuursetes uuringutes on süsteemset ekspositsiooni siiski otseselt mõõdetud. [7] Osa toimeainest võib jääda pinnale, jaotuda ebaühtlaselt, laguneda või mitte jõuda vereringesse. Protsesside visuaalne kadumine ei võrdu seega täieliku massibilansiga. Usaldusväärsed väited manustamise kohta eeldavad valmissüsteemi analüütilisi andmeid.
6. Kas suurem peptiidikogus plaastris tähendab proportsionaalselt suuremat ekspositsiooni?
Mitte necessariamente. Plaasterisse algselt paigutatud kogus, vabanev kogus, läbi naha transporditav kogus ja muutumatul kujul jääv kogus on eraldi väärtused. Peptiidide transpordi uuringud näitavad, et ravimvormi omadused ja manustamistingimused võivad läbitavust oluliselt mõjutada. [6] Seetõttu ei pea etiketil märgitud koguse kahekordistamine tingimata viima süsteemse ekspositsiooni kahekordistumiseni. Seos plaastri sisalduse ja tegeliku ekspositsiooni vahel tuleb kindlaks määrata eksperimentaalselt konkreetse toote jaoks.
7. Kas plaaster võib asendada sama peptiidi sisaldavat süsti?
Asendatavust ei saa eeldada. Manustamistee ja -tehnoloogia muutmine võib mõjutada toimeaine kontsentratsiooni saavutamise aega, maksimaalset kontsentratsiooni, üldist ekspositsiooni, muutlikkust ja kliinilist toimet. Abaloparatiidi III faasi uuring näitab seda erinevust hästi: kuigi nii mikrostruktuuriline süsteem kui ka süst suurendasid nimmelülide mineraalset tihedust, ei osutunud transdermaalne süsteem eelseatud peamises võrdluses süstiga mittehalvemaks (non-inferiority). [9] Seega ei ole pelgalt sama toimeaine olemasolu piisav tõend ravimvormide vahetatavuse kohta.
8. Kas kortsude paranemine kosmeetilise plaastri järel tõendab süsteemset toimet?
Ei. Kortsude välimuse paranemine pealekandmise kohas on lokaalne kosmeetiline näitaja. See ei kinnita peptiidi mõõdetavat kontsentratsiooni veres ega toimet organismi teistes osades. Peptiide sisaldava kosmeetilise plaastri uuringus hinnati naha välimust ja sellega seotud kohalikke parameetreid toote manustamise piirkonnas. [2] Need tulemused on antud kontekstis endiselt väärtuslikud. Väited süsteemse toime kohta eeldaksid täiendavaid farmakokineetilisi andmeid ja vajaduse korral kliinilisi uuringuid, mis on spetsiaalselt kavandatud kavandatud süsteemse toime hindamiseks.
9. Kas positiivne laboratoorne läbitungimistest tõestab, et plaaster toimib inimestel?
Ei. Laboratoorsed nahamudelid võivad näidata kohaletoimetamise protsessi olulisi etappe, kuid need ei taasta elusa inimnaha kõiki omadusi, vereringet, ainevahetust ega tegelikke kasutustingimused. Atsetüülheksapeptiid-8 sisaldavate koostiste uuringud näitavad, kuidas kohaletoimetamine võib kontrollitud katsetingimustes muutuda. [4] Sellised tulemused võivad toetada tootearendust ja mehhanismi mõistmist. Inimeste puhul on tõhususe hindamiseks endiselt vaja asjakohaseid uuringuid, mis mõõdavad ekspositsiooni ja kavandatud toimet.
10. Kas väiksem peptiid tungib kindlasti läbi naha?
Ei. Osakese suurus mõjutab nahakaudset transporti, kuid see on vaid üks paljudest olulistest teguritest. Laeng, hüdrofiilsus, lipiidafiinsus, molekulaarne struktuur, stabiilsus, kontsentratsioon, aluse koostis ja naha seisund võivad samuti mõjutada imendumist. Transpordiuuringutes analüüsitakse paljusid muutujaid just seetõttu, et ükski üksik osakese omadus ei määra kogu tulemust. [6] Suhteliselt väike molekulmass võib olla ravimvormi seisukohast huvipakkuv, kuid see ei tõenda, et lõpptoode viib sihtkohta kliiniliselt olusulises koguses ainet.
Kas fluorestseeruv kujutis saab tõestada, et puutumatu peptiid jõudis sihtmärgini?
Mitte iseseisvalt. Fluorestsents võib näidata tuvastatava signaali asukohta, kuid see ei tähenda tingimata, et antud kohta on jäänud täielik ja keemiliselt puutumatu algne peptiid. Fluorestseeruv marker või tuvastatav fragment võib kohal püsida ka pärast molekuli muutusi. Kosmeetiliste peptiidide stabiilsuse uuringud näitavad, miks keemiline olemus on endiselt oluline. [5] Kujutisanalüüs ja analüütiline keemia võivad üksteist täiendada, kuid pelgalt hele signaal pildil ei tõenda puutumatu ja funktsionaalse peptiidi kohaleetoimetamist.
12. Kas edukas I faasi manustamisuuring kinnitab ravi efektiivsust?
Ei. Varased kliinilised uuringud võivad näidata manustamistehnoloogia teostatavust, kirjeldada farmakokineetikat ja anda esialgset teavet taluvuse kohta. Need ei pea siiski vastama küsimusele, kas süsteem tagab võrreldes varem kehtestatud raviga piisavad kliinilised tulemused. Abaloparatiidiga mikrostruktuurse süsteemi varased uuringud õigustasid tehnoloogia edasist arendamist, samas kui hilisem ja suurem III faasi uuring käsitles palju nõudlikumat võrdlusküsimust. [7][9] Neid etappe tuleb eristada. Positiivne varane tulemus manustamise kohta ei tähenda, et kõik hilisemad küsimused tõhususe, ohutuse ja regulatiivse heakskiidu kohta oleksid juba lahendatud.
13. Kas kõik mikronõela plaastrid on võrdsed?
Ei. Mikronõeltehnoloogiad võivad erineda materjali, geomeetria, harjaste pikkuse, mehaanilise tugevuse, peptiidi paigutuse, lahustumisviisi ja manustamisviisi poolest. Käsitletud uuringud inimestel ja kosmeetilised uuringud puudutasid konkreetseid süsteeme, mitte ühte vahetatavat seadmete klassi. [1][10] Isegi sarnase välimusega või sama peptiidi sisaldavad plaastrid võivad seetõttu viia erinevate manustamisprofiilideni. Iga toode vajab tõendeid, mis on seotud selle enda konstruktsiooni, koostise ja kavandatud toimega, eriti kui väited ulatuvad kaugemale kohalikust kosmeetilisest toimest.
14. Kas ärrituse puudumine tõestab, et plaaster on ohutu?
Ei. Tolerantsusuuringute tulemused on piiratud osalejate arvu ja omadustega, kasutusajaga ning uurijate jälgitud sündmuste liikidega. Süsteemse manustamise süsteemide varajastes uuringutes registreeriti manustamiskoha reaktsioone, mis näitab, miks lokaalsed toimimed on plaastri hindamise osa. [7] Teisest küljest ei saa väike uuring, milles tõsiseid reaktsioone ei esinenud, välistada harvu sündmusi, mis ilmnevad alles suuremas populatsioonis. Seetõttu peaksid ohutusväited kirjeldama tegelikult kogutud andmeid, mitte käsitlema head taluvust piiratud uuringus universaalse garantiina.
15. Kas mitmekomponendilise plaastri uuring võib tõestada, et toime eest vastutas peptiid?
Ei, välja arvatud juhul, kui uuringu disain eristab piisavalt peptiidi osalust teiste koostisosade toimest. Mitut potentsiaalselt aktiivset ainet sisaldav plaaster võib näidata, et kogu formulatsioon on andnud teatud efekti, jättes samas ebakindluse iga üksiku koostisosa panuse suhtes. Mitmekomponendiline mikronõelsüsteemi uuring illustreerib seda eristust hästi. [10] Sobivalt kohandatud plaaster ilma peptiidita võiks anda tugevamaid tõendeid peptiidi sõltumatu panuse kohta. Ilma sellise võrdluseta peaks järeldus puudutama uuritud kombinatsiooni ja konkreetset tulemusnäitajat.
16. Kas süstitava peptiidi heakskiit hõlmab ka selle plaastri versiooni?
Ei. Regulatiivne heakskiit kehtib konkreetsele ravimile, millel on kindel ravimvorm, manustamistee, näidustus ja tõendusmaterjal. Näiteks EMA dokumentatsioon Forsteo kohta viitab konkreetsele teriparatiidi sisaldavale süstelahusele. [11] Sellist heakskiitu ei saa lihtsalt üle kanda teriparatiidi sisaldavale plaastrile. Kavandatud plaaster vajab hindamist vastavalt sellele tootele kohaldatavatele teaduslikele ja regulatiivsetele nõuetele. Eksperimentaalsed publikatsioonid,('$(patendid$)' või veebimüüjate esitatud võrdlused ei asenda ametlikku ravimi müügiloa kannet.
17. Milliseid tugevamaid tõendeid tuleks peptiidplaastri puhul otsida?
Tugevaimad tõendid seovad täpselt määratletud valmisplaastrit korratava manustamise ja konkreetse deklareeritud toimega. Süsteemsete väidete puhul tähendab see tavaliselt andmeid, mis kinnitavad peptiidi identsust ja stabiilsust, korratavat vabanemist seadmest, farmakokineetilist ekspositsiooni inimestel ja asjakohaseid kontrollitud kliinilisi tulemusi. Kohalike kosmeetiliste väidete puhul peaksid asjakohased võrdlused ja mõõtmised hindama valmispreparaati ja manustamispiirkonda. Üleminek abaloparatiidi varasematelt manustamisuuringutelt hilisemale võrdlusuuringule näitab, miks on olulised nii ekspositsiooni- kui ka toimeandmed. [7][9] Regulatiivset staatust tuleks seejärel kontrollida eraldi, kuna edukad teadusuuringud ja toote ametlik turule lubamine on kaks eri küsimust.
Kokkuvõte
Peptiidplaastreid ei tohiks hinnata nii, nagu moodustaksid nad üheainsa, ühtse manustamistehnoloogia.
Klassikaline kosmeetiline plaaster, passiivne reservuaarsüsteem, lahustuv mikronõela platvorm ja elektrilist abivahendit kasutav seade lähenevad nahabarjäärile põhimõtteliselt erinevalt. Seetõttu on ka tõenditele esitatavad nõuded erinevad.
Kõige olulisem on eristada esinemist, vabastamist, penetratsiooni, süsteemset imendumist ja kliinilist toimet.
Peptiidi olemasolu plaastris kinnitab selle koostist.
Peptiidi vabanemine plaasterist näitab, et vähemalt osa ainest võib koostisest eralduda.
Selle avastamine naha pindmistest kihtidest kinnitab kohalikku ladestumist.
Naha läbimine laboratoorses analüüsis annab tõendeid imendumise kohta antud katse tingimustes.
Kahjustamata peptiidi tuvastamine inimese veres on süsteemse kohaletoimetamise oluliselt tugevam tõendusmaterjal.
Isegi siis ei tõenda mõõdetav süsteemne ekspositsioon automaatselt kliinilist samaväärsust mõne teise manustamistee suhtes.
Uuringud mikroõelutehnoloogia ja peptiididega näitavad seda tõendite progresseerumist hästi. Inimeste farmakokineetilised uuringud on näidanud, et teatud täiustatud süsteemid suudavad peptiide manustada süsteemselt. [1][7] Järgmistes kliinilistes uuringutes hinnati seejärel, kas need süsteemid toovad kaasa asjakohased toimed. Hilisem abalapartiidi võrdlus on eriti õpetlik, kuna pelgalt süsteemne manustamine ei tähendanud automaatselt, et süstidega võrreldes tõestati sarnasust (non-inferiority). [9]
Kosmeetilised peptiidplaastrid nõuavad samuti hoolikat tõlgendamist, ehkki nende kavandatud toime võib olla lokaalne, mitte süsteemne. Plaaster võib parandada niisutatust, kortsude välimust või mõnda muud kosmeetilist tulemusnäitajat ilma olulist kokkupuudet vereringega näitamata. Sellised kohalikud tulemused jäävad teaduslikult väärtuslikeks, kui neid kirjeldatakse sobivas ulatuses.
Oluline on ka koostis. Pelgalt molekuli suurus ei võimalda kohaletoimetamist ennustada. Aluse koostis, peptiidi stabiilsus, plaastri ehitus, naha seisund, vabanemise karakteristikud ja kasutatud abitehnoloogia võivad mõjutada seda, mis tegelikult sihtkohta jõuab.
Seetõttu peavad tõendid alati jääma seotuks konkreetse peptiidi, valmispreparaadi, seadme, kasutustingimuste, uuritud populatsiooni ja hinnatava tulemusnäitajaga.
Ühe mikroõelutehnoloogia uuring ei saa kinnitada kõigi mikroõelplaastrite tõhusust.
Laboratoorne penetratsiooniuuring ei saa üksi kinnitada süsteemset ekspositsiooni inimestel.
Kortsude lokaalne silenemine ei tõenda toimet kogu organismile.
Peptiidi lubamine turule süstelahuse preparaadina ei hõlma automaatselt sama toimeainet sisaldavat plaastrit.
Kõige põhjendatum hinnang peaks seega järgima tõendeid samm-sammult: tuvastama molekuli, iseloomustama selle stabiilsust, näitama vabanemist, tegema kindlaks, kuhu puutumata toimeaine jõuab, mõõtma süsteemset ekspositsiooni, kui seda deklareeritakse, hindama kavandatud toimet, uurima taluvust ja kontrollima eraldi regulatiivset staatust.
Ainult peptiidplaastri kandmine ei tõenda peptiidi imendumist.
Samuti ei kinnita naha siledam välimus, peptiidiga seotud signaali avastamine pindmistes kudedes ega sama peptiidi heakskiidetud süstitava versiooni olemasolu plaastri süsteemset kohaletoimetamist, terapeutilist ekvivalentsust ega regulatiivset heakskiitu.
Vastutusest loobumine
Käesolev artikkel on mõeldud üksnes hariduslikul ning teaduslik-informatiivsel eesmärgil. See käsitleb uuringuid, mis on seotud peptiidiplaastrite, transdermaalse manustamise, mikronõeltehnoloogia, farmakokineetika, kosmeetiliste efektide ja toodete kontrollimisega. Artikkel ei kujuta endast soovitust ühegi peptiidiplaastri, ravimi ega manustamisseadme kasutamiseks. Samuti ei sisalda see juhiseid manustamise, annustamise, manustamisviisi ega ühe manustamistee teisega asendamise kohta.
Laboratoorsetest nahamudelitest, diffusioonikatsetest, mikroõela uuringutest või varajastest kliinilistest uuringutest pärinevad tõendid viitavad konkreetsele molekulile, koostisele, seadmele ja katsetingimustele, mida tegelikult hinnati. Selliseid tulemusi ei tohiks automaatselt üle kanda teistele plaastritele pelgalt seetõttu, et need sisaldavad sama peptiidi või kasutavad sarnaseid termineid.
Samuti ei tõenda tõend selle kohta, et peptiid jõuab vereringesse, iseenesest ravitoimet, võrdväärsust süstiga, pikaajalist ohutust ega regulatiivset heakskiitu.
Kliinilisi ja regulatiivseid järeldusi tuleb kontrollida konkreetse valmistoote ja asjakohase jurisdiktsiooni jaoks. Selles artiklis käsitletud uuringute näited on mõeldud peptiidide manustamist käsitlevate tõendite tõlgendamise selgitamiseks ning neid ei tohiks võtta individuaalse meditsiinilise, kosmeetilise ega terapeutilise nõuandena.
Viited
- Daddona, P. E., Matriano, J. A., Mandema, J., & Maa, Y. F. (2011). Parathormooni (1-34) mikronõelplaastri süsteem: Kliiniline farmakokineetika ja farmakodünaamika osteoporoosi ravis. Pharmaceutical Research, 28(1), 159–165. https://doi.org/10.1007/s11095-010-0192-9
- An, J. H., Lee, H. J., Yoon, M. S. ja Kim, D. H. (2019). Ristseotud hüaluroonhappepõhise atsetüülheksapeptiid-8 ja epidermaalse kasvufaktoriga mikronõelte plaastri kortsudevastane efektiivsus Korea nahal. Annals of Dermatology, 31(3), 263–271. https://doi.org/10.5021/ad.2019.31.3.263
- Kraeling, M. E., Zhou, W., Wang, P. & Ogunsola, O. A. (2015). In vitro skin penetration of acetyl hexapeptide-8 from a cosmetic formulation. Naha- ja silmatoksikoloogia, 34(1), 46–52. https://doi.org/10.3109/15569527.2014.894521
- Hoppel, M., Reznicek, G., Kählig, H., Kotisch, H., Resch, G. P., & Valenta, C. (2015). Topical delivery of acetyl hexapeptide-8 from different emulsions: Influence of emulsion composition and internal structure. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 68, 27–35. https://doi.org/10.1016/j.ejps.2014.12.006
- Errante, F., Menicatti, M., Pallecchi, M., Giovannelli, L., Papini, A. M., Rovero, P., & Bartolucci, G. (2021). Susceptibility of cosmeceutical peptides to proteases activity: Development of dermal stability test by LC-MS/MS analysis. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 194, artikkel 113775. https://doi.org/10.1016/j.jpba.2020.113775
- Krishnan, G., Roberts, M. S., Grice, J., Anissimov, Y. G., Moghimi, H. R., & Benson, H. A. (2014). Iontophoretic skin permeation of peptides: An investigation into the influence of molecular properties, iontophoretic conditions and formulation parameters. Drug Delivery and Translational Research, 4(3), 222–232. https://doi.org/10.1007/s13346-013-0181-8
- Miller, P. D., Troy, S., Weiss, R. J., Annett, M., Schense, J., Williams, S. A., & Mitlak, B. (2021). Abaloparatiidi tahke mikrostruktuurilise transdermaalse süsteemi (abaloparatiid-sMTS) 1.b faasi hindamine madala luutihedusega postmenopausaalses eas naistel. Clinical Drug Investigation, 41(3), 277–285. https://doi.org/10.1007/s40261-021-01008-7
- Cosman, F., Lane, N. E., Bolognese, M. A., Zanchetta, J. R., Garcia-Hernandez, P. A., Sees, K., Matriano, J. A., Gaumer, K., & Daddona, P. E. (2010). Transdermaalse teriparatiidi manustamise mõju luu mineraalsele tihedusele postmenopausaalses eas naistel. Ajakiri „The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism”, 95(1), 151–158. https://doi.org/10.1210/jc.2009-0358
- Lewiecki, E. M., Czerwinski, E., Recknor, C., Strzelecka, A., Valenzuela, G., Lawrence, M., Silverman, S., Cardona, J., Nattrass, S. M., Binkley, N., Annett, M., Pearman, L., & Mitlak, B. (2023). Transdermaalse abaloparatiidi efektiivsus ja ohutus postmenopausis naissoost osteoporoosihaigetel: randomiseeritud uuring. Journal of Bone and Mineral Research, 38(10), 1404–1414. https://doi.org/10.1002/jbmr.4877
- Avcil, M., Akman, G., Klokkers, J., Jeong, D., & Çelik, A. (2020). Efficacy of bioactive peptides loaded on hyaluronic acid microneedle patches: A monocentric clinical study. „Journal of Cosmetic Dermatology”, 19(2), 328–337. https://doi.org/10.1111/jocd.13009
- Euroopa Ravimiamet. (kuupäev puudub). Forsteo. Vaadatud 25. septembril 2026, aadressilt https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/forsteo
- Ameerika Ühendriikide Toidu- ja Ravimiamet (U.S. Food and Drug Administration). (kuupäev puudub). FDA volitused kosmeetikatoodete üle: Kuidas kosmeetika ei ole FDA poolt heaks kiidetud, kuid on FDA poolt reguleeritud. Vaadatud 25. septembril 2026, aadressilt https://www.fda.gov/cosmetics/cosmetics-laws-regulations/fda-authority-over-cosmetics-how-cosmetics-are-not-fda-approved-are-fda-regulated