Le plastir à peptides décrit avant tout le format du produit, et non la preuve d’un mécanisme précis de délivrance de la substance. Ce terme peut s’appliquer à des technologies très variées, notamment aux plasters cosmétiques contenant une formulation à base de peptides, aux plasters adhésifs ou à réservoir classiques, aux systèmes hydrogel ou à des dispositifs micro-aiguilles technologiquement avancés conçus pour franchir partiellement la barrière cutanée.
Bien que tous ces produits puissent être qualifiés de „ plastides à base de peptides ”, ils peuvent varier considérablement en ce qui concerne ce qu’ils contiennent réellement, dans quelle mesure la substance pénètre dans la peau, si le peptide conserve sa structure et si les quantités mesurables de ce peptide atteignent bien le système circulatoire général.
Il est donc essentiel de distinguer entre l’application du produit contenant le peptide sur la peau et la preuve que le peptide a été délivré dans un site biologiquement pertinent.
Le plastron peut hydrater la surface de la peau, créer un milieu occlusif ou modifier son apparence sans entraîner une absorption systémique. En revanche, un système micro-aiguille correctement conçu peut conduire à un taux de concentration du peptide dans le sang mesurable, mais même un tel résultat ne signifie pas automatiquement une efficacité clinique identique à celle d’un produit injectable contenant la même substance active.
Les différences plus larges entre la voie de délivrance par la peau, les injections et les autres voies d’administration ont été abordées dans le document „ Injections de peptides et autres voies d’administration ”.
Des études ont montré une administration systémique de certains peptides par certains systèmes micro-aiguilleurs [1]. Ces résultats sont importants car ils montrent que techniquement, il est possible de fournir des peptides sous la peau dans certaines conditions. Toutefois, ces conclusions ne s’appliquent pas à ces dispositifs, peptides, formulations et protocoles qui ont été étudiés. Il ne peut pas automatiquement être transposé à des plastières cosmétiques habituels ni à tout produit commercialisé sous des appellations telles que „ plastières à peptides ” ou „ administration sous-cutanée de peptides ”.
L’évaluation des plastrons à peptides nécessite donc de répondre à plusieurs questions distinctes : Quel est le constituant contenu dans le produit ? Où doit-il être distribué ? Le plastron quitte-t-il le produit ? Reste-t-il intact ? À quelle profondeur pénètre-il dans la peau ? Doit-il atteindre le système circulatoire si l’action générale est déclarée ? Et l’exposition obtenue conduit-elle à l’effet annoncé ?
Chaque de ces questions représente un autre niveau de preuves.
Qu'est-ce que le patch à peptides doit exactement fournir ?
Il faut d’abord définir le lieu de destination.
La première étape dans l’évaluation d’un patch à peptides consiste à déterminer où le peptide doit agir.
Une affirmation cosmétique locale peut concerner l’hydratation, l’élasticité de la surface de la peau, les ridules ou l’apparence des rides directement sous la couche de graisse. Dans ce cas, une absorption systémique générale n’est peut-être pas nécessaire pour obtenir l’effet cosmétique souhaité.
Une affirmation biologique locale signifie déjà autre chose. Si le mécanisme proposé nécessite une interaction avec des cellules vivantes situées en dessous de la barrière cutanée la plus extérieure, les preuves devraient démontrer que la quantité adéquate de peptide intacte parvient jusqu’au niveau cutané approprié.
La prétention d'un effet systémique nécessite encore des preuves plus solides. Le peptide doit franchir les barrières appropriées et atteindre le système circulatoire dans une quantité suffisante pour étudier l'effet systémique proposé.
Il s’agit de questions scientifiques distinctes.
Une étude montrant une apparence plus lisse de la peau ne peut confirmer que le peptide a pénétré dans le sang.
De même, le dépistage du peptide dans le sang ne prouve pas qu'il améliore l'apparence des rides, l'hydratation ou tout autre paramètre cosmétique local, à moins que cet effet ne soit également évalué.
Pour les besoins de cet article, la voie transdermique désigne avant tout le transport par la peau, conduisant à une exposition systémique générale. Toutefois, dans les publications et les supports publicitaires, le terme „ transdermique ” est utilisé de manière beaucoup plus large.
C’est pourquoi, lorsque le terme „ transdermique ” apparaît, la question la plus importante n’est pas seulement de savoir si le produit a été en contact avec la peau.
La question pertinente est la suivante :
Où a-t-on réellement détecté la substance étudiée ?
Est-elle uniquement présente à la surface ?
Est-elle récupérée à partir de la couche cornéenne de la peau?
Est-elle détectée dans les couches plus profondes de la peau ?
Est-elle passée par un fragment isolé de la peau jusqu'à la chambre d'écoute ?
Est-ce que un peptide intact a également été détecté dans le sang d'un être humain ?
Chacune de ces observations représente un niveau de preuves complètement différent concernant la fourniture.
La quantité de composant n'est pas la même que la quantité fournie
Les quantités de peptide initialement déposées dans la couche cutanée ne doivent pas être assimilées à la quantité qui finalement sera distribuée à la peau ou absorbée par l’organisme.
Il y a plusieurs étapes entre ces valeurs.
Une partie du peptide peut rester coincée dans la couche supportante, la matrice, l’hydrogel ou la structure micro-aiguilles. Une partie ne peut pas se libérer suffisamment efficacement. Une certaine quantité peut rester sur la surface de la peau après avoir enlevé le pansement. Une autre partie peut seulement pénétrer dans les couches superficielles de la peau, et une autre encore peut se dégrader avant d’atteindre son objectif.
C’est pourquoi la spécification utile du produit devrait distinguer la quantité placée dans le système, la quantité libérée, la quantité déposée dans la peau et la quantité absorbée, au lieu de considérer ces valeurs comme équivalentes.
Elle doit également indiquer quel peptide se trouve dans le produit, quelle est sa quantité initiale, comment le produit se libère du système et quelles preuves appuient les estimations concernant la fourniture réelle.
Déclaration :
„ Ce pansement contient le peptide X ”
Il répond à la question concernant la composition du produit.
Il ne répond cependant pas à la question de la pharmacocinétique.
Cette distinction revêt également une importance fondamentale lors de la comparaison du comprimé avec une autre voie d'administration.
Deux formulations contenant la même quantité déclarée de peptide ne doivent pas entraîner une même exposition biologique.
C’est pourquoi la même quantité indiquée sur l’étiquette ne prouve ni l’équivalence ni la substitutibilité entre le gélule et le produit injectable.
Les effets locaux sur l’apparence ont une valeur propre.
Les effets cosmétiques locaux ne doivent pas être ignorés uniquement parce qu'ils ne prouvent pas une absorption systémique.
Dans une étude cosmétique randomisée comprenant 52 Coréennes, les systèmes à microaiguilles avec acide hyaluronique, y compris la version contenant l’acetyl hexapeptide-8, ont été comparés. 50 participantes ont terminé l’étude ; le système contenant le peptide a montré une amélioration plus importante dans la réduction des rides que le patch à microaiguilles sans peptide au point final évalué. [2]
Il s’agit d’une preuve importante concernant un système cosmétique local spécifique.
Le projet devrait toutefois rester dans les limites de cette expérience.
L'étude n'a révélé aucune exposition systémique à l'acétyl hexapeptide-8.
Il n'a pas confirmé l'équivalence thérapeutique avec le peptide administré par injection.
Il n'a également pas confirmé l'efficacité du simple film adhésif plat uniquement parce qu'il contient le même peptide.
La limitation de la demande à une action locale et à une formulation concrète ne nuit pas au résultat positif. Au contraire, elle décrit plus précisément ce que le sondage a réellement révélé.
Barrière cutanée et propriétés de la molécule
La peau est une barrière sélective
La peau n'est pas une membrane ouverte à travers laquelle tous les peptides peuvent librement pénétrer.
La couche cornéenne externe constitue une barrière importante pour le passage de nombreuses substances. Pour les peptides, le transport peut être particulièrement difficile, car la perméabilité dépend de nombreuses propriétés interdépendantes de la molécule et de la formulation.
La taille de la molécule est importante, mais ce n'est qu'un des facteurs.
Le poids moléculaire, la solubilité dans l’eau, l’affinité pour les lipides, la conformation de la molécule, la stabilité, le taux d’absorption, la composition du substrat et l’état de la peau peuvent influer sur ce qui se produit après l’application d’un produit contenant un peptide.
C’est pourquoi des affirmations telles que „ les peptides ne pénètrent pas à travers la peau ” ou „ les petits peptides pénètrent facilement à travers la peau ” sont généralement une simplification excessive.
Une réponse scientifiquement fondée nécessite des informations sur le peptide spécifique, la formulation, l’état de la peau et le lieu de destination.
Une étude de laboratoire du acetyl hexapeptide-8 dans l’émulsion montre bien la complexité de ce problème. La plupart des peptides utilisés ont été récupérés de la surface de la peau. Parmi les matières retrouvées dans la peau humaine, la plus grande partie est restée dans la couche cornéenne de la peau, tandis que dans le cadre de cette étude, aucun peptide n’a été détecté dans la peau propre ni dans le liquide de drainage. [3]
C’est un résultat expérimental important.
Il décrit cependant la présence d'un seul peptide dans une seule formulation et dans le cadre d'un seul protocole d'essai.
Il ne devrait pas être transformé en une règle universelle concernant la transmissibilité de tous les peptides ou de tous les plastrons.
La formulation peut modifier la fourniture
Le substrat entourant le peptide n’est pas seulement un emballage passif.
La formulation influence la manière dont la molécule est présentée à la peau, la facilité avec laquelle elle se dissout dans le produit et la manière dont elle se répartit entre la formulation et la peau.
Dans des études comparant des émulsions contenant l'acetylhexapeptide-8, on a observé des différences dans la distribution du peptide sur la peau de la chèvre, selon la structure interne de la formulation [4].
Le principal résultat n’est pas que la consistance spécifique d’un produit cosmétique garantit automatiquement une meilleure pénétration.
L’expérience montre cependant que le même peptide peut se comporter différemment lorsqu’il est placé dans différents systèmes de distribution.
Le plâtre introduit des variables supplémentaires.
Le matériau dont il est fabriqué peut influer sur l’occlusion et l’hydratation.
Le degré de contact avec la peau peut influer sur la libération des substances.
La matrice ou le réservoir peuvent déterminer la vitesse de distribution du peptide.
L’environnement humide sous la pellicule peut également influer sur la formulation et la barrière cutanée.
Ces propriétés doivent donc être évaluées pour le plastron fini, et non pas uniquement en fonction de la nomenclature du peptide.
La stabilité fait partie du problème de l’exposition
La fourniture ne concerne pas seulement l’endroit où apparaît un signal mesurable.
Le peptide doit également rester suffisamment intact pour que l’interprétation biologique proposée soit pertinente.
La détection d'un marqueur fluorescent, d'un signal analytique ou d'un fragment de la molécule n'est pas toujours synonyme de détection du peptide original intact.
Le peptide peut subir une dégradation enzymatique ou chimique, tandis que une partie de son signal reste néanmoins détectable.
C’est pourquoi, lorsque cela est pertinent pour la substance étudiée, les méthodes analytiques doivent permettre de distinguer la molécule réelle des produits de dégradation, des fragments ou des substances perturbatrices.
Des recherches sur les méthodes d’évaluation de la stabilité des peptides cosmétiques en présence de protéases montrent pourquoi le sort de la molécule est une partie intégrante du problème de la délivrance [5].
Ces méthodes de laboratoire peuvent améliorer la caractérisation de la stabilité du peptide.
Ils ne prouvent cependant pas de manière indépendante l’efficacité clinique du patch prêt à l’emploi.
Plus d'informations sur la raison pour laquelle la stabilité du peptide dépend de la formulation, de la température, de l'humidité, de l'emballage et d'autres conditions sont présentées dans l'article „ Conservation des peptides ”.
La question plus importante concernant la livraison est donc la suivante :
Quelle quantité de peptide intacte arrive-t-elle à destination, pendant combien de temps y reste-t-elle et est-elle réversible entre les applications successives et les différentes personnes ?
Les images microscopiques et d'autres méthodes de visualisation peuvent aider à répondre à cette question.
Ils ne constituent cependant qu'un élément de l'ensemble des preuves.
Les plastiques adhésifs et les systèmes à microaiguilles
Les plastires adhésives et les hydrogels classiques
La compresse classique peut maintenir la formulation en contact avec la peau pendant une longue période.
Cela peut créer un environnement local différent de la situation où le crémage se limite à une application sur la peau sans aucun recouvrant.
Le matériau lui-même peut augmenter l’hydratation grâce à l’occlusion, prolonger le contact de la formulation avec la peau ou modifier la répartition des ingrédients dans le domaine d’application.
En conséquence, le patch lui-même peut contribuer à l’effet observé.
Si les chercheurs veulent déterminer si un peptide en particulier est responsable de l’effet cosmétique, il est préférable d’utiliser un patch contenant le peptide pour comparer avec un patch adapté qui est identique en tous autres aspects mais ne contient pas le peptide.
Un comparatif entre une plaque complète contenant uniquement du peptide et une peau non traitée ne permet pas de séparer l’action du peptide de l’effet d’hydratation, de l’occlusion, du support et des autres composants de la formulation.
Le fait qu'il n'y ait pas d'aiguilles ne prouve automatiquement qu'il est impossible de fournir la substance.
Cela signifie toutefois que tout affirmation concernant une surcroissance significative de la barrière cutanée nécessite des preuves relatives à la technologie spécifique utilisée, soit passive, soit de fourniture assistée.
Les microaiguilles modifient intentionnellement le problème de la barrière cutanée
Les systèmes à micro-aiguilles abordent la livraison des peptides d'une autre manière.
Au lieu de s'appuyer uniquement sur une pénétration passive par la couche corneum intacte, ils utilisent des micro-poussidures très petites conçues pour franchir au moins une partie de la barrière cutanée externe.
Les technologies micro-aiguilles fonctionnent de manière différente.
Dans certains appareils, la substance active se trouve sur la surface des micro-aiguilles.
D'autres utilisent des agrafes solubles qui, une fois introduits, libèrent le matériau contenu à l'intérieur.
D'autres utilisent des structures technologiques plus complexes.
La géométrie, le matériau, la résistance mécanique, la répétabilité de la pénétration, la formulation du peptide et la façon d'appliquer le produit peuvent influer sur le fonctionnement du système.
C’est pourquoi le patch micro-aiguille se distingue scientifiquement par rapport au patch cosmétique classique.
Deux produits peuvent contenir le même peptide et présenter simultanément des possibilités de délivrance complètement différentes en raison de l'utilisation de technologies de contact avec la peau différentes.
De même, les preuves concernant une seule plateforme micro-aiguille ne peuvent pas automatiquement confirmer l’efficacité d’une autre plateforme fabriquée à partir d’autres matériaux ou utilisant d’autres dimensions et caractéristiques de libération.
Dans une étude pharmacocinétique chez l'homme concernant le fragment de parathormon, le profil de sa concentration dans le plasma a été mesuré après administration par le système de micro-aiguilles recouvertes d'un film protecteur. [1]
Il s’agit d’une preuve beaucoup plus forte d’absorption systémique que la simple hypothèse selon laquelle l’absorption se produit parce que la personne porte un patch.
D'autres systèmes de livraison assistée sont des technologies distinctes.
Les microaiguilles ne sont pas la seule méthode étudiée pour franchir la barrière cutanée.
Certains systèmes expérimentaux utilisent la force électrique pour faciliter le transport.
Dans une étude utilisant de la peau humaine isolée, le transport des peptides lors de la jonification variait en fonction des propriétés de la molécule et de la formulation [6].
Ce résultat concerne spécifiquement le système électrique assisté.
Il ne devrait pas être attribué à un adhésif classique.
De même, les conditions expérimentales utilisées dans les études contrôlées de la jonification ne devraient pas être transformées en instructions d’utilisation indépendantes.
Le fonctionnement et la sécurité de cette technologie dépendent d'un système complet, notamment des paramètres électriques, des propriétés de la formulation, de l'état de la peau et de la conception de l'appareil.
| Système | La question principale qui nécessite une étude | Ce qui ne peut pas être prévu sans preuves |
|---|---|---|
| Plastique en forme de rondelle | L'action locale de toute la formulation et du véhicule | Absorption systémique du peptide |
| Bierny plaster de réservoir | Libération et passage à travers la peau intacte | Une exposition appropriée uniquement en fonction de la quantité placée dans la plaque. |
| Système à micro-aiguilles | La pénétration répétitive, la libération, l'exposition et la tolérance | Les équivalences entre les différents appareils |
| Système assisté électrique | Les actions de la formulation avec le système électrique | Une action identique sans l'élément d'aide à la livraison |
Le tableau montre pourquoi le „ plastifiant peptidique ” ne devrait pas être considéré comme une seule catégorie scientifique. Le mécanisme, les mesures appropriées et le niveau de preuve requis diffèrent considérablement entre les différentes technologies.
Mesure de la délivrance et de l'exposition systémique générale
Les études de laboratoire évaluent les différentes étapes.
Les différents essais de laboratoire répondent à différentes parties de la question relative à la livraison.
L’étude de la libération évalue si et à quelle vitesse le peptide quitte la formulation ou le système de délivrance.
L’étude des dépôts de matière dans la peau permet de déterminer la quantité de matière qui se lie à chaque couche de peau.
L’analyse de pénétration évalue plutôt si la substance traverse la peau et se trouve dans la chambre de réception de l’autre côté de celle-ci.
Ces expériences sont liées entre elles, mais elles ne sont pas équivalentes.
Par exemple, le stripping à bande peut aider à examiner le tissu situé dans les couches externes de la peau.
L’expérimentation avec la chambre de diffusion peut évaluer le transport dans une échantillon de peau dans des conditions de laboratoire contrôlées.
Aucun de ces essais ne détermine de manière indépendante les concentrations sanguines qui se produiraient chez un homme portant un patch prêt à l'emploi.
L'interprétation doit également tenir compte des limitations analytiques.
L’intégrité de l’échantillon de peau peut influer sur la perméabilité.
Les procédures de prélèvement des échantillons peuvent influer sur le taux de récupération du matériau.
La méthode analytique a une limite de détection déterminée.
Le bilan en masse peut être incomplet.
C’est pourquoi le constat que le peptide „ n’a pas été détecté ” signifie généralement que, dans les conditions de l’expérience, la méthode n’a pas détecté une quantité supérieure à la limite de détection applicable.
Il ne devrait pas être automatiquement interprété comme une preuve universelle selon laquelle aucune molécule ne peut jamais, ni dans quelles que soient les conditions, franchir la barrière cutanée.
La pharmacocinétique chez l'homme mesure l'exposition au cours du temps
Les études pharmacocinétiques chez l'homme constituent une base plus solide pour évaluer la délivrance systémique, car elles mesurent directement l'exposition chez l'homme.
Au lieu de se baser sur une seule échantillon de sang, les études pharmacocinétiques utilisent généralement une série d’échantillons prélevés à différents moments.
Cela permet de caractériser plusieurs aspects de l’exposition.
L'un des paramètres importants est le taux maximal, souvent désigné comme Cmax.
Le temps nécessaire pour atteindre ce maximum est ensuite calculé.
Les chercheurs peuvent également calculer le domaine sous la courbe de concentration-temps, appelé AUC, qui décrit l’exposition globale systémique au cours de l’analyse.
Ces paramètres répondent à différentes questions.
Deux systèmes de distribution peuvent entraîner une exposition totale similaire, mais des concentrations maximales très différentes.
Deux autres systèmes peuvent atteindre des concentrations maximales similaires à différents moments.
Une seule prélèvement de sang pourrait facilement masquer ces différences.
Dans une étude préliminaire du système microstructural destiné à la perfusion sous-cutanée d’abaloparatide, 22 femmes en postménopause ont participé. L’exposition systémique a été évaluée lors d’une administration répétée, tout en enregistrant les réactions locales au site d’administration. [7]
Cette étude a fourni des preuves confirmant la faisabilité de l’utilisation de ce système expérimental particulier.
La présentation précoce des possibilités de fourniture et l'identification de la pharmacocinétique ne résolvent cependant pas tous les problèmes ultérieurs concernant l'efficacité comparée, la sécurité à long terme ou l'équivalence thérapeutique.
L’absorption et l’équivalence clinique sont des étapes différentes de la preuve scientifique.
La preuve que le peptide pénètre dans le sang est une avancée scientifique importante.
Cependant, ce n'est pas le dernier élément de preuve que le patch fonctionne tout aussi bien que la méthode de traitement établie.
Dans une étude randomisée de six mois comprenant 165 femmes postménopausées, un pansement contenant du teriparatide a été évalué et la densité minérale osseuse a été analysée par rapport au placebo et à un produit administré par injection. [8]
L'étude allait au-delà de l'évaluation purement quantitative de la fourniture, car elle analysait un point de recherche cliniquement significatif.
Cependant, même le résultat concernant la densité minérale des os ne devrait pas être automatiquement interprété comme un indice de prévention des fractures, d’obtention d’une homologation réglementaire ou d’efficacité d’un autre produit contenant un peptide.
La différence entre une absorption efficace et une efficacité clinique adéquate devient particulièrement évidente dans les études ultérieures sur l'ablatio paratyphée.
Dans une étude de phase III comprenant 511 participants, le système transcutané et l’injection augmentaient à la fois la densité minérale osseuse du segment vertébral lombaire. Cependant, le système transcutané n’a pas atteint le critère de non-infériorité précédemment établi par rapport à l’injection. [9]
Ce résultat montre une importante règle :
„ Le peptide a été absorbé ” et „ le pansement a obtenu un résultat satisfaisant par rapport au traitement de référence ” sont deux affirmations scientifiques distinctes.
Les résultats antérieurs concernant la fourniture ou la faisabilité de la technologie ne peuvent pas remplacer les résultats ultérieurs des études cliniques comparatives.
Les points d'extrémité cosmétiques locaux ne mesurent pas la délivrance systémique
Les études sur les systèmes micro-aiguilles cosmétiques constituent un autre bon exemple de pourquoi les différents points d’extrémité doivent être considérés séparément.
Dans une étude sur un patch micro-aiguille multifonctionnel à l'acide hyaluronique, des modifications ont été observées en ce qui concerne l'hydratation, les rides et les paramètres de la peau évalués à l'aide de méthodes d'imagerie [10].
Ces observations concernent la formulation cosmétique locale prête à l'emploi.
Comme le patch contenait plusieurs composants peptidiques et non peptidiques, l’étude n’a pas besoin d’indiquer quel composant précis était responsable de la modification observée.
Plus important encore, les mesures de l'hydratation, des rides ou des propriétés optiques locales de la peau ne prouvent pas l'atteinte d'un taux clinicement significatif de peptide dans le sang.
Les études cosmétiques ne doivent donc pas être considérées comme des études pharmacocinétiques uniquement parce que la technologie de délivrance utilisée pénètre ou contourne partiellement la barrière cutanée.
Validation d’un produit spécifique
Il faut combiner identité, libération, exposition et effet
Un ensemble convaincant de preuves devrait suivre ce même produit prêt à l’emploi à travers une succession logique de questions.
Premièrement, le peptide a-t-il été correctement identifié et est-il suffisamment stable ?
Deuxièmement, le système de distribution le libère-t-il de manière répétitive ?
Troisièmement, où se retrouve le peptide après sa libération ?
Quatrièmement, l’exposition obtenue est-elle répétable ?
Et enfin, tout le produit produit-il l’effet annoncé avec une tolérance acceptable ?
Ces questions forment un fil conducteur.
Une preuve concernant un seul stade ne peut pas automatiquement combler le vide dans un autre.
Chaque résultat doit rester lié à la formulation, au dispositif, à la population et aux conditions expérimentales qui ont effectivement été étudiées.
On ne peut confirmer l’efficacité d’un produit entier en comparant des études indépendantes dans lesquelles le même peptide était présent sous des formes de livraison complètement différentes.
Le choix du comparateur est également important.
Une version de ce même plastir dépourvue de peptide peut aider à déterminer si le peptide apporte un effet supplémentaire au-delà de l’effet du véhicule et des conditions d’application.
La comparaison avec un produit pharmaceutique actif répond à une autre question : comment fonctionne le système expérimental par rapport à une méthode de traitement établie.
La photo de la peau non traitée ne peut remplacer aucune de ces comparaisons contrôlées.
Les preuves relatives à la fourniture n’indiquent pas le statut réglementaire
Les recherches scientifiques et l'autorisation réglementaire sont des questions distinctes.
La publication indiquant la présence du peptide en soi ne signifie pas que le produit a été homologué.
Le brevet ne signifie pas non plus cela.
De même, l’enregistrement d’une étude clinique ne signifie pas que le produit étudié a obtenu l’autorisation d’être commercialisé.
Si une déclaration concernant un médicament apparaît, le statut réglementaire de l’article en question, de sa formulation et de la voie d’administration doit être vérifié dans le registre officiel approprié.
Par exemple, la documentation de l’Agence européenne des médicaments concernant Forsteo décrit un médicament contenant du teriparatide destiné à des injections [11].
Une telle autorisation ne s'applique pas automatiquement à un patch cutané uniquement parce qu'il contient du teriparatide.
De même, un patch cosmétique ne devient pas un médicament approuvé parce qu'un de ses composants est chimiquement lié à un peptide thérapeutique.
La distinction réglementaire est également importante dans le cas des cosmétiques.
La FDA distingue les cosmétiques et les médicaments, entre autres, en fonction de leur utilisation prévue et des critères juridiques correspondants. Les cosmétiques ordinaires ne sont en principe pas soumis à une procédure d’approbation par la FDA avant leur mise sur le marché, à l’exception bien sûr des additifs colorants [12].
Les mêmes cadres réglementaires ne devraient cependant pas être interprétés comme une preuve allant en faveur ou en défaveur de l'efficacité de la délivrance sous-cutanée des peptides.
Ils répondent à une autre question.
La tolérance et la répétabilité font partie de la validation
L’efficacité de la distribution n’est qu’un des éléments de l’évaluation du produit.
Il convient également d’évaluer la tolérance dans le lieu réel d’application.
Dans le cas des systèmes adhésifs, cela peut inclure des réactions liées au matériau du film, un contact prolongé et une exposition répétée.
Dans le cas des micro-interfaces ou d'autres systèmes avancés, les chercheurs peuvent également évaluer les réactions locales à l'appareil, la précision de la pénétration et les applications non réussies.
Le constat que dans une petite étude, aucune réaction indésirable grave n'a été observée ne prouve pas la sécurité universelle du produit.
Le nombre d’involontaires, la durée de l’exposition et les types d’événements surveillés déterminent la portée des conclusions qui peuvent être raisonnablement tirées.
La répétabilité des propriétés du produit ne se termine pas non plus le jour de la production.
L’emballage et les conditions de conservation sont importants car les preuves doivent s’appliquer à toute la durée de conservation déclarée du produit.
Le gypse, qui semble encore physiquement intact, n'a pas besoin de conserver le même taux de peptide, la même stabilité chimique ni la même caractéristique d'évacuation.
Le plus convaincant argument reste donc celui qui est spécifique au produit.
Certains systèmes avancés de distribution de peptides ont montré une distribution mesurable chez les humains.
De nombreuses affirmations plus générales concernant l’absorption systémique, l’équivalence thérapeutique et l’efficacité générale des „ peptides transdermiques ” restent toutefois non confirmées tant que le produit en question n’aura pas été dûment étudié.
Questions fréquemment posées
1. Le simple port du patch prouve-t-il une absorption du peptide ?
Non. Le port du patch prouve uniquement que le produit a été en contact avec la peau ; il ne confirme pas que le peptide ait été délivré dans une certaine couche de la peau ni dans le flux sanguin. Dans les études micro-aiguilles chez l’homme, la délivrance systémique a été évaluée en mesurant le taux de peptide, et non en supposant que l’absorption ait eu lieu uniquement grâce à l’application du patch. [1] De même, une modification locale de l’hydratation, de la douceur ou de l’apparence de la peau ne remplace pas les données pharmacocinétiques manquantes. Une affirmation crédible concernant l’absorption doit indiquer la molécule détectée, si elle est restée intacte, où elle a été mesurée, quand les mesures ont été effectuées et quelle méthode d’analyse a été utilisée. Le contact avec la peau est donc le début de la question de la délivrance, et non la preuve qu’une telle absorption a eu lieu.
2. Est-ce que tous les plastres à peptides sont des médicaments transdermiques ?
Non. Les produits désignés comme des plastres à peptides peuvent appartenir à des catégories très différentes. Certains sont des cosmétiques destinés à agir localement sur l’aspect de la peau, tandis que d’autres constituent des technologies expérimentales ou thérapeutiques de délivrance visant à assurer une exposition systémique. Les réglementations relatives aux cosmétiques et aux médicaments répondent donc à différentes questions. [11][12] Un produit injectable contenant un peptide spécifique ne confère pas automatiquement le statut de médicament à un plastron contenant la même substance active. L’attribution du statut nécessite une évaluation du produit précis, de la voie d’administration, de l’indication et de la juridiction, et non une application des définitions générales „ peptide ” ou „ plastron ”.
3. L’absorption cutanée est-elle la même que l’absorption systémique ?
Non. Le peptide peut migrer de la formulation vers les couches superficielles de la peau, sans jamais atteindre le flux sanguin. Dans l’étude de l’acétyl hexapeptide-8, on a distingué le matériau restant sur la surface de la peau, le matériau détecté dans les couches de la peau et le matériau atteignant le liquide réceptif. [3] Ces sont des points d’extrémité distincts. L’exposition systémique nécessite des preuves concernant le flux sanguin et devrait normalement tenir compte des variations de concentration au fil du temps. L’image de pénétration ou la mesure de la dépôts dans la peau peuvent donc fournir des informations locales utiles sans avoir besoin de confirmer individuellement l’action systémique.
4. Le patch cosmétique peut-il hydrater la peau sans apporter de peptide ?
Oui. Le plastron peut améliorer l’hydratation grâce à l’action locale de la formulation, à l’occlusion et au contact prolongé avec la peau, sans entraîner une absorption significative du peptide. Dans les études cosmétiques, les micro-peptides ont été évalués quant à leur hydratation et à l’aspect des rides, mais ces résultats concernent un effet cosmétique local et non la pharmacocinétique générale. [2] Le matériau du plastron, l’acide hyaluronique et les autres composants de la formulation peuvent également jouer un rôle. Il est donc possible d’expliquer une véritable amélioration de l’hydratation sans prétendre qu’elle soit due à une absorption systémique du peptide ou à un mécanisme propre au médicament.
5. La dissolution des micro-globules prouve-t-elle une fourniture complète du peptide ?
Non. La disparition ou la dissolution d’une structure microglobulaire ne détermine pas automatiquement la quantité de peptide intact déposé dans la tissu ni ensuite absorbé. Dans les études microstructurales des systèmes peptidiques chez l’homme, l’exposition systémique générale a toujours été mesurée directement. [7] Une partie de la substance active peut rester près de la surface, être répartie de manière inégale, subir une dégradation ou ne pas atteindre le système circulant. L’apparition visuelle d’un écoulement n’est donc pas équivalente à un bilan complet de masse. Des affirmations crédibles concernant la fourniture requièrent des données analytiques concernant le système final.
6. L’augmentation de la quantité de peptide dans la plaque signifie-t-elle une exposition proportionnellement plus importante ?
Non nécessairement. La quantité initialement contenue dans la pellicule, la quantité libérée, la quantité transportée par la peau et la quantité restée intacte sont des valeurs distinctes. Les études sur le transport des peptides montrent que les propriétés des formulations et les conditions de distribution peuvent influer considérablement sur la pénétration. [6] Par conséquent, le doublement de la quantité indiquée sur l’étiquette ne doit pas nécessairement entraîner un doublement de l’exposition systémique. La relation entre la teneur de la pellicule et l’exposition réelle doit être déterminée empiriquement pour un produit spécifique.
7. Peut-on remplacer le patch par un injecteur contenant le même peptide ?
On ne peut pas présumer d’interchangeabilité. Une modification de la voie d’administration et de la technologie de délivrance peut influer sur le temps d’atteinte du taux d’activité, la valeur du taux maximal, l’exposition totale, la variabilité et l’activité clinique de la substance active. L’étude de phase III de l’abaloparatide montre bien cette différence : bien que le système microstructural et l’injection augmentent la densité minérale osseuse dans le segment vertébral de la colonne vertébrale, le système transcutané n’a pas montré de non-inferiorité par rapport à l’injection dans le principal comparatif établi à l’avance. [9] La seule présence de la même substance active ne constitue donc pas une preuve suffisante d’interchangeabilité des formulations.
8. La réduction des rides après un traitement cosmétique prouve-t-elle une action systémique?
Non. L’amélioration de l’apparence des rides au site d’application est un effet cosmétique local. Elle ne confirme ni la concentration mesurable du peptide dans le sang ni l’action dans d’autres parties de l’organisme. Dans l’étude cosmétique du patch peptidique, l’apparence de la peau et les paramètres locaux associés ont été évalués dans le domaine traité par le produit. [2] Ces résultats restent pertinents dans ce contexte. Des affirmations concernant une action systémique nécessiteraient des données pharmacocinétiques supplémentaires et, le cas échéant, des études cliniques conçues spécifiquement pour évaluer l’effet systémique proposé.
9. Le résultat positif de la migration en laboratoire prouve-t-il que le patch est efficace chez les humains ?
Non. Les modèles de peau de laboratoire peuvent montrer les étapes importantes du processus de délivrance, mais ils ne reproduisent pas toutes les propriétés de la peau humaine vivante, le fonctionnement circulatoire, le métabolisme ni les conditions réelles d’utilisation. Les études des formulations à base d’acétyle hexapeptide-8 montrent comment la délivrance peut varier dans des conditions expérimentales contrôlées. [4] Ces résultats peuvent soutenir le développement du produit et la compréhension du mécanisme. L’efficacité chez l’homme nécessite toujours des études appropriées mesurant l’exposition et l’effet recherché.
10. Le peptide plus petit pénétrera-t-il vraiment à travers la peau ?
Non. La taille de la molécule influence le transport par la peau, mais elle n’est qu’un des nombreux facteurs importants. Le chargement, l’hydrophobie, l’affinité pour les lipides, la structure de la molécule, la stabilité, le taux d’absorption, le substrat et l’état de la peau peuvent également influer sur la délivrance. Dans les études de transport, de nombreuses variables sont analysées précisément parce que aucune seule propriété de la molécule ne détermine tout à fait le résultat final. [6] Une masse moléculaire relativement faible peut être intéressante du point de vue de la formulation, mais cela ne prouve pas que le produit prêt à usage délivre des quantités cliniquement importantes de substance à destination.
11. Peut-on démontrer par un image fluorescente que le peptide intacte a atteint son objectif ?
Pas de manière autonome. La fluorescence peut indiquer l’emplacement d’un signal détectable, mais cela ne signifie pas nécessairement qu’un peptide original complet et chimiquement intact reste dans ce lieu. Un marqueur fluorescent ou un fragment détectable peut rester présent même après des modifications de la molécule. Les études de stabilité des peptides cosmétiques montrent pourquoi la caractérisation chimique reste importante. [5] L’imagerie et la chimie analytique peuvent se compléter mutuellement, mais un seul signal lumineux sur l’image ne prouve pas nécessairement qu’un peptide intact et fonctionnel a été produit.
12. Le succès de l’étude de phase I concernant la fourniture de médicaments confirme-t-il l’efficacité du traitement ?
Non. Les études cliniques précliniques peuvent montrer la faisabilité de la technologie de délivrance, caractériser la pharmacocinétique et fournir des informations préliminaires sur la tolérance. Cependant, elles ne doivent pas répondre à la question de savoir si le système conduit à des résultats cliniques satisfaisants par rapport au traitement établi. Les études précliniques sur le système microstructural avec l’abaloparatide ont justifié le développement ultérieur de la technologie, tandis que l’étude de phase III ultérieure, plus importante, concernait une question de comparaison beaucoup plus exigeante. [7][9] Il faut distinguer ces étapes. Un résultat positif précoce concernant la délivrance ne signifie pas que toutes les questions ultérieures concernant l’efficacité, la sécurité et l’autorisation réglementaire aient déjà été résolues.
13. Les plastires micro-aiguilles sont-elles toutes équivalentes ?
Non. Les technologies micro-aiguilles peuvent varier en matière, en géométrie, en longueur des zones d’injection, en résistance mécanique, en répartition du peptide, en mode de dissolution et en méthode d’application. Les études menées chez l’homme et les études cosmétiques concernaient des systèmes spécifiques et non une seule classe d’appareils interchangeable. [1][10] Même si les plasti-cils ressemblent ou contiennent le même peptide, ils peuvent donc avoir des profils de délivrance différents. Chaque produit nécessite des preuves concernant sa propre structure, sa formulation et son effet désiré, surtout lorsque les déclarations dépassent le cadre de l’action cosmétique locale.
14. Le fait que l’irritation n’existe pas prouve que le patch est sûr ?
Non. Les résultats concernant la tolérance sont limités par le nombre et la typologie des participants, le mode d’administration et les types d’événements surveillés par les chercheurs. Dans les premières études sur les systèmes de délivrance systémique, les réactions ont été enregistrées au niveau de l’application, ce qui montre pourquoi les effets locaux font partie de l’évaluation du patch. [7] D’un autre côté, une petite étude dans laquelle aucune réaction grave n’a été observée ne peut exclure des événements rares qui ne se manifestent que dans une population plus large. Les affirmations concernant la sécurité doivent donc décrire les données réellement recueillies et ne pas considérer une bonne tolérance dans une étude restreinte comme une garantie universelle.
15. Peut-on démontrer par une étude de plaque multicomponente que le peptide était responsable de l’effet observé ?
Non, sauf si le projet de recherche isole correctement la participation du peptide de l’action des autres composants. Un patch contenant plusieurs substances potentiellement actives peut indiquer que toute la formulation a produit un effet spécifique, tout en laissant la possibilité d’incertitude quant à la participation de chacun des composants. Une étude de système multi-composant à micro-aiguilles illustre bien cette distinction. [10] Un patch adapté convenablement dépourvu de peptide pourrait fournir des preuves plus solides quant à la participation indépendante du peptide. Sans une comparaison de ce type, le résultat devrait s’appliquer à la combinaison étudiée et au point final spécifique.
16. L’autorisation du peptide à usage injectable inclut-elle également sa version en plasture?
Non. L’autorisation réglementaire concerne un produit pharmaceutique spécifique, avec une formulation, une voie d’administration, un usage et un ensemble de preuves. Par exemple, la documentation de l’EMA concernant Forsteo concerne un produit pharmaceutique spécifique contenant du teriparatide destiné à une injection. [11] Une telle autorisation ne peut pas simplement être transposée sur un patch contenant du teriparatide. Le patch proposé nécessite une évaluation conformément aux exigences scientifiques et réglementaires propres à ce produit. Les publications expérimentales, les brevets et les comparaisons présentées par les vendeurs en ligne ne remplacent pas l’inscription officielle relative à l’autorisation du produit.
17. Quels sont les preuves les plus fortes à rechercher dans le cas d’un patch contenant des peptides ?
Les preuves les plus solides associent un gélule prête à usage avec une livraison répétée et un effet précis déclaré. Dans le cas des allégations générales, cela signifie généralement des données confirmant l’identité et la stabilité du peptide, une libération répétée de l’appareil, une exposition pharmacocinétique chez l’homme et des résultats cliniques contrôlés. Dans le cas des allégations cosmétiques locales, les comparaisons et les mesures appropriées devraient évaluer la formulation prête à usage ainsi que la zone d’application. Le passage des études précoce de la livraison d’abaloparatide à une étude comparative ultérieure montre pourquoi il importe tant les preuves concernant l’exposition que l’effet. [7][9] L’autorisation réglementaire doit ensuite être vérifiée indépendamment, car des études scientifiques efficaces et une autorisation formelle du produit sont deux questions distinctes.
Résumé
Les plastres à peptides ne doivent pas être considérés comme constituant une seule et même technologie de délivrance.
Le patch cosmétique classique, le système de stockage passif, la plateforme micro-aiguille soluble et l’appareil utilisant un système électrique de soutien abordent la barrière cutanée de manière fondamentalement différente. C’est pourquoi les exigences en matière de preuves sont également différentes.
Le plus important est de distinguer la présence, la libération, la pénétration, l’absorption systémique et l’effet clinique.
La présence du peptide dans la plaque confirme sa composition.
La libération du peptide à partir du film montre que au moins une partie de la substance peut sortir de la formulation.
Son détection dans les couches superficielles de la peau confirme une dépôts localisé.
Le passage par une échantillon de peau dans une étude de laboratoire fournit des preuves d'absorption dans les conditions de l'expérience en question.
La découverte d’un peptide intact dans le sang humain constitue un niveau de preuves beaucoup plus solide de sa distribution systémique.
Même alors, une exposition systémique mesurable ne prouve pas automatiquement une équivalence clinique avec une autre voie d'administration.
Les études sur les technologies micro-aiguilles à peptides montrent bien cette progression des preuves. Les études pharmacocinétiques chez l’homme ont montré que certains systèmes avancés peuvent administrer des peptides systématiquement. [1][7] Des études cliniques ultérieures ont ensuite évalué si ces systèmes produisaient des effets appropriés. Une comparaison ultérieure de l’abaloparatide est particulièrement instructive car le fait de fournir un dosage systémique ne s’est pas automatiquement traduit par une preuve de non-inferiorité par rapport aux injections. [9]
Les plastièmes cosmétiques à base de peptides nécessitent également une interprétation prudente, même si leur effet souhaité peut être local et non systémique. Les plastièmes peuvent améliorer l’hydratation, le remodelage des rides ou un autre résultat cosmétique sans présenter d’exposition significative dans le sang. Ces résultats locaux restent scientifiquement valables si ils sont décrits dans le cadre approprié.
La formulation est également importante. La taille de la molécule elle-même ne permet pas de prédire la délivrance. Le composé de base, la stabilité du peptide, la structure de la pellicule, l’état de la peau, la caractéristique de la libération et la technologie d’aide utilisée peuvent influer sur ce qui arrive réellement au site cible.
C’est pourquoi les données doivent toujours être liées à un peptide spécifique, à une formulation prête à l’emploi, à un dispositif, aux conditions d’application, à la population étudiée et au critère final évalué.
L’étude d’une technologie micro-aiguille ne peut confirmer l’efficacité de tous les plastires micro-aiguille.
Une étude de pénétration en laboratoire ne peut pas en soi confirmer une exposition systémique chez l'homme.
Une amélioration locale de l’apparence des rides ne prouve pas que cela affecte tout l’organisme.
L’autorisation de mise sur le marché d’un peptide sous forme de préparation injectable ne signifie pas automatiquement qu’un patch contenant la même substance active sera également autorisé.
La meilleure évaluation devrait donc suivre les preuves étape par étape : identifier la molécule, caractériser sa stabilité, démontrer son libération, déterminer où se trouve la substance intacte, mesurer l’exposition systémique si elle est déclarée, évaluer l’effet recherché, examiner la tolérance et vérifier séparément le statut réglementaire.
Le simple port d'un patch contenant des peptides ne prouve pas l'absorption du peptide.
De même, l’apparence plus lisse de la peau, la détection d’un signal lié au peptide dans les tissus superficiels ou l’existence d’une version approuvée de ce même peptide destinée à des injections ne confirment pas la délivrance systémique, l’équivalence thérapeutique ni l’autorisation réglementaire du patch.
Avis de non-responsabilité
Le présent article a un caractère exclusivement éducatif et scientifique-informatif. Il décrit les études concernant les plasters à peptides, la délivrance par la peau, la technologie micro-aiguille, la pharmacocinétique, les effets cosmétiques et la vérification des produits. Il ne constitue pas de recommandation concernant l’utilisation de tout plastron à peptides, de tout produit medicinal ou d’un dispositif de délivrance de substance. Il ne contient également aucune instruction concernant l’application, la posologie, l’administration ou le remplacement d’une voie d’administration par une autre.
Les preuves issues de modèles de peau en laboratoire, d’expériences diffusives, d’études microinjections ou de premières études cliniques concernent une molécule, une formulation, un appareil et des conditions expérimentales spécifiques qui ont effectivement été évaluées. Les résultats de ces études ne doivent pas automatiquement être appliqués à d’autres plastres uniquement parce qu’ils contiennent le même peptide ou utilisent des termes similaires.
De même, la preuve que le peptide pénètre dans le sang ne confirme pas en soi l’efficacité thérapeutique, l’équivalence avec une injection, la sécurité à long terme ni l’autorisation réglementaire.
Les conclusions cliniques et réglementaires doivent être vérifiées pour chaque produit spécifique et dans chaque juridiction. Les exemples de recherches décrits dans cet article visent à expliquer la manière d’interpréter les preuves relatives à la fourniture de peptides et ne doivent pas être considérés comme un conseil médical, cosmétique ou thérapeutique individuel.
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