Il plasztico a peptidi descrive soprattutto il formato del prodotto, e non la prova di un determinato meccanismo di assorbimento delle sostanze. Questo termine può riferirsi a tecnologie molto diverse, tra cui i plasztici cosmetici contenenti una formulazione a base di peptidi, i classici plasztici adesivi o i contenitori, i sistemi idrogel e i dispositivi microinfezioni tecnologicamente avanzati progettati per attraversare parzialmente la barriera cutanea.
Sebbene tutti questi prodotti possano essere definiti „plastri a base di peptidi”, possono differire significativamente in termini di ciò che realmente forniscono, come la sostanza penetra in profondità nella pelle, se il peptido mantiene la sua struttura e se le sue quantità misurabili raggiungono effettivamente il flusso sanguigno sistemico.
Pertanto, è importante distinguere tra il posizionamento del prodotto contenente il peptido sulla pelle e la dimostrazione che il peptido è stato trasportato nel sito biologicamente rilevante.
Il plasmolifting può idratare la superficie della pelle, creare un ambiente ostruente o alterare il suo aspetto senza evidenziare un assorbimento sistemico. Invece, un sistema microinfezioni progettato correttamente può portare a concentrazioni misurabili del peptide nel sangue, ma anche questo risultato non significa automaticamente la stessa efficacia clinica di un preparato per iniezione contenente la stessa sostanza attiva.
Le differenze più ampie tra la somministrazione attraverso la pelle, le iniezioni e altre vie di somministrazione sono state discusse nel materiale „Iniezioni di peptidi e altre vie di somministrazione”.
Gli studi hanno dimostrato la somministrazione sistemica di determinati peptidi tramite alcuni sistemi microinfezionati. [1] Questi risultati sono importanti poiché dimostrano che tecnicamente è possibile somministrare i peptidi per via cutanea in determinati ambienti. Tuttavia, le conclusioni riguardano esclusivamente i dispositivi, i peptidi, le formulazioni e i protocolli esaminati. Non è possibile trasferirli automaticamente a semplici cerotti cosmetici o a qualsiasi prodotto commercializzato con termini come „cerotto con peptidi” o „somministrazione cutanea di peptidi”.
La valutazione dei plastrini con peptidi richiede quindi una risposta a diverse domande specifiche: Quale molecola è presente nel prodotto? Dove deve essere distribuita? Esce dal plastrino? Rimane intatta? Quanto penetra nella pelle? Raggiunge il flusso sanguigno se l’azione dichiarata è di tipo sistemico? E l’esposizione ottenuta porta all’effetto dichiarato?
Ogni di questi interrogativi rappresenta un diverso livello di prove.
Cosa esattamente dovrebbe fornire un cerotto con peptidi?
Innanzitutto bisogna definire il luogo di destinazione.
Il primo passo nell'utilizzo di un plastro con peptidi è stabilire dove il peptido deve agire.
Una formulazione cosmetica locale può riguardare l’idratazione, l’idratazione della superficie della pelle, le sottili linee o l’aspetto delle rughe direttamente sotto la pelle. In questo caso, l’assorbimento sistemico potrebbe non essere affatto necessario per ottenere l’effetto cosmetico dichiarato.
La definizione biologica locale significa già qualcosa di diverso. Se il meccanismo proposto richiede un'interazione con le cellule viventi presenti al di sotto della barriera esterna della pelle, le prove devono dimostrare che una quantità adeguata di peptido non alterato raggiunge lo strato corretto della pelle.
La dimostrazione di un effetto sistemico richiede ancora prove più solide. Il peptide deve superare le barriere appropriate e raggiungere il flusso sanguigno in quantità sufficiente per verificare l'effetto sistemico proposto.
Si tratta di domande scientifiche separate.
Una prova che dimostri un aspetto più uniforme della pelle non può confermare che il peptido sia passato nel flusso sanguigno.
Analogamente, la rilevazione di un peptide nel sangue non dimostra che questo migliori l’aspetto delle rughe, l’idratazione o altri parametri cosmetici locali se non è stato valutato anche questo effetto.
Per le esigenze di questo articolo, la somministrazione transdermica significa principalmente il trasporto attraverso la pelle, con conseguente esposizione sistemica. Tuttavia, nelle pubblicazioni e nei materiali pubblicitari, il termine „transdermico” è utilizzato in modo molto più ampio.
Pertanto, quando compare il termine „percutaneo”, la domanda più importante non è solo se il prodotto abbia avuto contatto con la pelle.
La domanda giusta è:
Dove è stato effettivamente rilevato il composto in esame?
Era presente esclusivamente sulla superficie?
È stata recuperata dalla corteccia superficiale della pelle?
È stata rilevata nelle profondità della pelle?
Ha attraversato un segmento isolato della pelle fino alla camera di ricezione?
È stato anche rilevato nel sangue umano un peptide intatto?
Ogni di queste osservazioni rappresenta un livello di prove completamente diverso riguardo alla fornitura.
La quantità di ingrediente non è uguale alla quantità fornita
Le quantità di peptido inizialmente inserite nel plastifero non devono essere confuse con le quantità che alla fine vengono distribuite sulla pelle o assorbite dall’organismo.
Tra questi valori si trovano diversi stadi.
Parte del peptido può rimanere intrappolata nella matrice, nel gel idrogelo o nella struttura microincapsulata. Alcuna parte potrebbe non essere liberata in modo sufficientemente efficace. Una parte può rimanere sulla superficie della pelle dopo aver rimosso il cerotto. Altre parti potrebbero penetrare solo nelle strati superficiali della pelle, mentre altre ancora potrebbero subire degradazione prima di raggiungere il loro obiettivo.
Pertanto, la specifica del prodotto utilizzata dovrebbe distinguere la quantità immessa nel sistema, la quantità rilasciata, la quantità depositata nella pelle e la quantità assorbita, invece di considerare tali valori come equivalenti.
Essa dovrebbe anche indicare quale peptidico si trova nel prodotto, quale è la sua quantità iniziale, come avviene la liberazione dal sistema e quali prove supportano le stime relative alla reale somministrazione.
Dichiarazione:
„Questo cerotto contiene il peptido X”
risponde alla domanda relativa alla composizione del prodotto.
Non risponde, invece, alla domanda di farmacocinetica.
Questa distinzione è anche fondamentale durante il confronto tra il cerotto e un altro modo di somministrazione.
Due formulazioni contenenti la stessa quantità dichiarata di peptido non devono necessariamente portare ad una stessa esposizione biologica.
Pertanto, la stessa quantità riportata sull'etichetta non implica l'equivalenza o la sostituzione tra il cerotto e il preparato per iniezione.
Gli effetti locali sull’aspetto hanno un valore in sé.
Non bisogna sottovalutare gli effetti cosmici locali solo perché non provano un effetto sistemico.
In uno studio cosmetico randomizzato che ha coinvolto 52 coreane, i sistemi a microaghi con acido ialuronico, inclusa la versione contenente acetil heptapeptide-8, sono stati confrontati. La sperimentazione è stata completata da 50 partecipanti e il sistema a peptidi ha mostrato una migliore riduzione delle rughe rispetto al cerotto a microaghi senza peptidi al punto finale di valutazione. [2]
Si tratta di una prova significativa relativa a un particolare sistema cosmetico locale.
Il progetto dovrebbe comunque rimanere all'interno dei limiti di questo esperimento.
Lo studio non ha evidenziato un'esposizione sistemica all'acetil-heptapeptide-8.
Non è stato confermato l’equivalenza terapeutica con il peptido somministrato per iniezione.
Non ha confermato l’efficacia anche del semplice strato flaccido adesivo solo perché contiene lo stesso peptide.
La limitazione della proposta a un’azione locale e a una formulazione concreta non indebolisce il risultato positivo. Al contrario — descrive più precisamente ciò che il test ha effettivamente dimostrato.
Barriera cutanea e proprietà della particella
La pelle è una barriera selettiva
La pelle non è una membrana aperta attraverso la quale ogni peptide possa penetrare liberamente.
La strato esterno della cute è una barriera importante per la migrazione di molte sostanze. Nel caso dei peptidi, la loro distribuzione può essere particolarmente difficile, poiché la permeabilità dipende da molte proprietà interconnesse della molecola e della formulazione.
La dimensione della particella è importante, ma non è l'unico fattore.
La consistenza, la solubilità in acqua, l'affinità per i lipidi, la conformazione della molecola, la stabilità, il livello di concentrazione, la composizione del supporto e lo stato della pelle possono influire su ciò che accade dopo l'applicazione del prodotto contenente il peptido.
Pertanto, affermazioni come „i peptidi non penetrano attraverso la pelle” o „i piccoli peptidi penetrano facilmente attraverso la pelle” sono solitamente una semplificazione eccessiva.
Una risposta scientificamente fondata richiede informazioni su un particolare peptido, la formulazione, lo stato della pelle e il luogo di destinazione.
La ricerca sperimentale dell’acetil-heptapeptide-8 nell’emulsione mostra bene la complessità di questo problema. La maggior parte del peptide utilizzato è stata recuperata dalla superficie della pelle. Tra i materiali rilevati nella pelle umana, la maggior parte è rimasta nella striscia corneum, mentre in questo test del peptide non è stato rilevato né nella pelle propriamente detta né nel fluido di raccolta. [3]
Si tratta di un risultato sperimentale significativo.
Si descrive tuttavia il comportamento di un singolo peptide in una singola formulazione e nell'ambito di un unico protocollo sperimentale.
Non dovrebbe essere trasformata in una regola universale relativa alla permeabilità di tutti i peptidi o di tutti i plastidi.
La formulazione può alterare la fornitura
Il substrato che circonda il peptido non è solo un involucro passivo.
La formulazione influenza il modo in cui la molecola viene presentata alla pelle, come si disperde facilmente nel prodotto e come si distribuisce tra la formulazione e la struttura tissutale.
In studi comparativi che hanno confrontato le emulsioni contenenti acetil heptapeptide-8, sono state riscontrate differenze nella distribuzione del peptide sulla cute della scimmia, in funzione della struttura interna della formulazione. [4]
Il punto principale non è che una certa consistenza del prodotto cosmetico garantisca automaticamente una migliore penetrazione.
L'esperimento mostra invece che lo stesso peptido può comportarsi in modo diverso quando viene inserito in diversi sistemi di somministrazione.
Il gesso introduce ulteriori variabili.
Il materiale da cui è realizzato può influire sulla occlusione e sull’idratazione.
Il grado di contatto con la pelle può influire sulla liberazione delle sostanze.
La matrice o il recipiente possono determinare la velocità di distribuzione del peptide.
L'ambiente umido sotto la pellicola può anche influenzare sia la formulazione che la barriera cutanea.
Queste proprietà devono quindi essere valutate per il cerotto finito, e non prevedibili esclusivamente sulla base della denominazione del peptide.
La stabilità è parte del problema dell'esposizione
La fornitura non riguarda solo il luogo in cui si manifesta un segnale misurabile.
Il peptide deve inoltre rimanere sufficientemente intatto affinché l'interpretazione biologica proposta abbia significato.
La rilevazione di un marcatore fluorescente, di un segnale analitico o di un frammento della molecola non è sempre sinonimo della rilevazione del peptide originale e intatto.
Il peptide può subire una degradazione enzimatica o chimica, mentre una parte del suo segnale rimane comunque rilevabile.
Pertanto, quando ciò è rilevante per la sostanza oggetto di studio, i metodi analitici devono consentire di distinguere la particella corretta dai prodotti di degradazione, dai frammenti o dalle sostanze interferenti.
Gli studi sui metodi di valutazione della stabilità dei peptidi cosmetici in presenza di proteasi mostrano perché il destino della molecola è parte integrante del problema della consegna. [5]
Questi metodi di laboratorio possono migliorare la caratterizzazione della stabilità del peptide.
Non dimostrano tuttavia da soli l'efficacia clinica del cerotto pronto.
Sono disponibili ulteriori informazioni sul motivo per cui la stabilità del peptido dipende dalla formulazione, dalla temperatura, dall’umidità, dall’imballaggio e da altri fattori nell’articolo „Conservazione dei peptidi”.
La domanda più importante in merito alla fornitura è quindi la seguente:
Quale quantità di peptido non alterato raggiunge il sito di destinazione, quanto rimane lì e quanto è ripetibile questa esposizione tra le applicazioni successive e tra le diverse persone?
Le immagini microscopiche e altre metodologie di visualizzazione possono aiutare a rispondere a questa domanda.
Ma rappresentano solo un elemento di un insieme completo di prove.
Plastici adesivi e sistemi a microaghi
Plastrini adesivi e idrogelosi classici
La classica compressa piatta può mantenere la formulazione in contatto con la pelle per un periodo di tempo più lungo.
Questo può creare un ambiente locale diverso da quello in cui il fondotinta viene semplicemente steso sulla pelle e lasciato senza coprente.
Il materiale stesso del cerotto può aumentare l’idratazione tramite l’occlusione, prolungare il contatto della formulazione con la pelle o modificare il modo in cui i componenti vengono distribuiti nell’area di applicazione.
In conseguenza di ciò, il cerotto stesso può contribuire all'effetto osservato.
Se gli scienziati vogliono determinare se un particolare peptide è responsabile dell’effetto cosmetico, il pezzo di plastica contenente il peptide è meglio confrontarlo con un pezzo di plastica adeguatamente adattato, che è identico in tutti gli altri aspetti, ma non contiene il peptide.
Il confronto tra un singolo pezzo di plastico con un peptide e la pelle non trattata non permette di separare l'azione del peptide dall'effetto di idratazione, occlusione, supporto e altri componenti della formulazione.
La mancanza di aghi non dimostra automaticamente che la fornitura della sostanza sia impossibile.
Significa invece che ogni affermazione relativa a un superamento significativo della barriera cutanea richiede prove relative alla tecnologia specifica utilizzata, sia in modalità passiva che assistita.
Le microaghi alterano intenzionalmente il problema della barriera cutanea
I sistemi a microaghi trattano la somministrazione dei peptidi in modo diverso.
Invece di affidarsi esclusivamente a un passaggio passivo attraverso la cute sana, utilizzano piccole protuberanze progettate per superare almeno una parte della barriera esterna della pelle.
Le singole tecnologie a microaghi agiscono in modo diverso.
In alcuni dispositivi la sostanza attiva si trova sulla superficie delle microaghi.
Altri utilizzano spugne solubili che, una volta inserite, liberano il materiale contenuto all'interno.
Altri utilizzano invece strutture tecnologiche più complesse.
La geometria, il materiale, la resistenza meccanica, la ripetibilità della penetrazione, la formulazione del peptide e il modo di applicazione possono influire sul funzionamento del sistema.
Pertanto, il cerotto microagulato differisce in termini scientifici rispetto al classico cerotto cosmetico a strisce.
Due prodotti possono contenere lo stesso peptido e allo stesso tempo presentare possibilità di somministrazione completamente diverse a causa dell'utilizzo di tecnologie di contatto con la pelle diverse.
Analogamente, le prove relative a una piattaforma microinfezione non possono automaticamente confermare l’efficacia di un’altra piattaforma realizzata con materiali diversi o che utilizza altre dimensioni e proprietà di rilascio.
In uno studio farmacocinetico umano relativo al frammento del parathormone, è stato misurato il profilo dei suoi livelli sierici dopo somministrazione tramite un sistema di microaghi rivestite con un film plastico. [1]
Si tratta di una prova molto più forte dell’assorbimento sistemico rispetto al semplice presupposto che l’assorbimento avvenga perché la persona in questione indossava un cerotto.
Altri sistemi di consegna assistita sono tecnologie separate.
Le microaghi non sono l’unica tecnica utilizzata per superare la barriera cutanea.
Alcuni sistemi sperimentali utilizzano la forza elettrica per facilitare i trasporti.
In uno studio in cui è stato utilizzato un campione di pelle umana isolato, il trasporto dei peptidi durante la jonoforetiche variava in base alle proprietà della molecola e della formulazione. [6]
Questo risultato riguarda specificamente il sistema elettricamente assistito.
Non dovrebbe essere attribuito al solito plastico adesivo.
Analogamente, le condizioni sperimentali utilizzate nei test clinici della jonoforetica non devono essere trasformate in istruzioni per l'uso autonomo.
L'efficienza e la sicurezza di questa tecnologia dipendono da un sistema completo, che comprende i parametri elettrici, le proprietà della formulazione, lo stato della pelle e la struttura dell'apparecchio.
| Sistemazione | La domanda principale che richiede approfondimento | Cose che non si possono acquistare senza prove |
|---|---|---|
| Pellicola cosmetica piatta | L'azione locale di tutta la formulazione e del supporto | Assorbimento sistemico del peptide |
| Impiastramento di pressione per il contenitore di raccolta delle acque reflue | Sviluppo e passaggio attraverso la pelle non danneggiata | Esposizione appropriata solo in base alla quantità inserita nella plastra |
| Sistema a microaghi | Penetrazione ripetitiva, rilascio, esposizione e tolleranza | Compatibilità tra diversi dispositivi |
| Sistema assistito elettricamente | Le azioni delle formulazioni insieme al sistema elettrico | Un'azione simile senza l'elemento di supporto per la consegna |
La tabella mostra perché il „plaster a base di peptidi” non dovrebbe essere considerato una categoria scientifica. Il meccanismo, le misure appropriate e il livello richiesto di prove sono significativamente diversi tra le diverse tecnologie.
Misurazione della distribuzione e dell'esposizione sistemica
Le analisi di laboratorio valutano i singoli stadi
I diversi esperimenti di laboratorio rispondono a diverse parti della domanda relativa alla fornitura.
La misurazione della liberazione valuta se e con quale velocità il peptido lascia la formulazione o il sistema di somministrazione.
La misura dei depositi nella pelle permette di determinare quanta quantità di materiale viene legata alle singole strati della pelle.
La permeabilità del test invece valuta se la sostanza attraversa la pelle e si trova nella camera di rilevamento sul lato opposto.
Questi esperimenti sono interconnessi ma non sono equivalenti.
Per esempio, la striping tape può aiutare a studiare i tessuti presenti nelle strati esterni della pelle.
L'esperimento con la camera di diffusione può valutare il trasporto attraverso una provetta di pelle in condizioni di laboratorio controllate.
Nessuno di questi esperimenti determina da solo i livelli di concentrazione nel sangue che si verrebbero a verificare in un essere umano che indossi un cerotto pronto all'uso.
L'interpretazione deve anche tener conto dei limiti analitici.
L’integrità della pelle può influire sulla permeabilità.
Le procedure di prelievo delle prove possono influire sul recupero del materiale.
La metodologia analitica ha un limite di rilevabilità definito.
Il bilancio di massa può essere incompleto.
Pertanto, affermare che il peptide non è stato rilevato significa solitamente che, nei limiti dell’esperimento in questione, il metodo non ha rilevato una quantità superiore al limite di rilevabilità applicato.
Non dovrebbe essere interpretato automaticamente come prova universale che nessuna particella può mai e in nessun caso oltrepassare la barriera cutanea.
La farmacocinetica nell'uomo misura l'esposizione nel tempo
Le analisi farmacocinetiche in esseri umani rappresentano una base più solida per valutare la distribuzione sistemica, poiché misurano direttamente l'esposizione nell'uomo.
Invece di basarsi su un singolo campione di sangue, gli studi farmacocinetici utilizzano solitamente una serie di campioni prelevati in diversi punti temporali.
Questo consente di caratterizzare diversi aspetti dell'esposizione.
Uno dei parametri importanti è il livello massimo, spesso definito come Cmax.
Il secondo è il tempo necessario per raggiungere questo massimo.
Gli studiosi possono anche calcolare il campo sotto la curva concentrazione-tempo, definito con l'acronimo AUC, che descrive l'esposizione complessiva sistemica nel periodo analizzato.
Questi parametri rispondono a diverse domande.
Due sistemi di somministrazione possono causare una esposizione totale simile, ma concentrazioni massime molto diverse.
Altri due sistemi possono raggiungere concentrazioni massime simili in momenti diversi.
Una singola prelievo di sangue potrebbe facilmente ignorare queste differenze.
In uno studio preliminare sul sistema microstrutturale per la somministrazione sottocutanea di abaloparatide sono state coinvolte 22 donne in postmenopausa. È stata valutata l’esposizione sistemica durante l’uso ripetuto e, allo stesso tempo, sono state registrate le reazioni locali sul sito di applicazione. [7]
Lo studio ha fornito prove che confermano la fattibilità dell'applicazione di questo particolare sistema sperimentale.
La dimostrazione preliminare delle possibilità di somministrazione e la determinazione della farmacocinetica non risolvono tuttavia tutti i problemi successivi relativi all'efficacia comparativa, alla sicurezza a lungo termine o all'equivalenza terapeutica.
L’assorbimento e l’equivalenza clinica sono diversi aspetti della prova scientifica
La dimostrazione che il peptido raggiunga il flusso sanguigno è un risultato scientifico importante.
Non è tuttavia l’ultimo stadio del trattamento per affermare che il cerotto funziona altrettanto bene rispetto al metodo di trattamento stabilito.
In uno studio randomizzato di sei mesi che ha coinvolto 165 donne in postmenopausa, è stato valutato il cerotto con teriparatide e analizzato la densità minerale ossea rispetto al placebo e al preparato somministrato per iniezione. [8]
Lo studio andava oltre la semplice valutazione della fornitura, poiché analizzava un punto di interesse clinico rilevante.
Anche il risultato relativo alla densità minerale delle ossa non dovrebbe tuttavia essere automaticamente trasformato in una prova di prevenzione dei traumi, di ottenimento di un'approvazione normativa o di efficacia di un altro cerotto contenente un peptide.
La differenza tra un assorbimento efficace e una corretta efficacia clinica diventa particolarmente evidente nei successivi studi sull’ablatio parotideale.
In uno studio di fase III che ha coinvolto 511 partecipanti, sia il sistema percutaneo che l’iniezione aumentavano la densità minerale delle ossa nel tratto lombare della colonna vertebrale. Tuttavia, il sistema percutaneo non soddisfaceva il precedente criterio di non inferiorità rispetto all’iniezione. [9]
Questo risultato dimostra una importante regola:
„Il peptide è stato assorbito” e „il cerotto ha raggiunto un risultato adeguato rispetto al trattamento di riferimento” sono due affermazioni scientifiche distinte.
I risultati precedenti relativi alla disponibilità o alla fattibilità delle tecnologie non possono sostituire i risultati successivi delle analisi cliniche comparative.
I punti finali cosmetici locali non misurano la distribuzione sistemica
Le ricerche sui sistemi microinfezionatori cosmetici rappresentano un altro buon esempio del motivo per cui i singoli punti finali devono essere considerati separatamente.
In uno studio con un dispositivo microinfezione multifunzionale a base di acido ialuronico sono stati osservati cambiamenti relativi all’idratazione, alle rughe e ai parametri della pelle valutati mediante metodologie di imaging [10].
Queste osservazioni si riferiscono alla formulazione cosmetica locale pronta all'uso.
Poiché il cerotto conteneva diversi componenti peptidici e non peptidici, la ricerca non deve indicare quale componente specifico è responsabile della variazione osservata.
Ancora più importante, i test di umidità, rughe o proprietà visive specifiche della pelle non confermano l’assunzione di una concentrazione clinicamente rilevante del peptide nel sangue.
Gli studi sulla cosmesi non devono quindi essere considerati studi farmacocinettici solo perché la tecnologia di somministrazione utilizzata penetra o circumnaviga parzialmente la barriera cutanea.
Valutazione di un prodotto specifico
Occorre combinare identità, liberazione, esposizione e effetto
Un insieme convincente di prove dovrebbe seguire lo stesso prodotto finito attraverso una sequenza logica di domande.
Innanzitutto, il peptide è stato correttamente identificato e è abbastanza stabile?
In secondo luogo, il sistema di distribuzione lo rilascia in modo ripetibile?
In terzo luogo, dove arriva il peptido dopo la sua liberazione?
Quarto: l'esposizione ottenuta è ripetibile?
E infine, il prodotto nel suo complesso produce l’effetto dichiarato con un’accettabile tolleranza?
Queste domande formano un filone di prove.
Una prova relativa a un solo stadio non può automaticamente colmare il vuoto in un altro.
Ogni risultato dovrebbe rimanere legato alla formulazione, all'apparecchiatura, alla popolazione e alle condizioni sperimentali effettivamente studiate.
Non è possibile confermare l’efficacia di un singolo prodotto basandosi su un insieme di studi indipendenti in cui lo stesso peptide fosse presente in forme di somministrazione completamente diverse.
È anche importante scegliere il comparatore.
Una versione dello stesso plastro priva del peptide può aiutare a determinare se il peptide contribuisce a un effetto aggiuntivo oltre all'azione del vettore e alle condizioni di applicazione.
La comparazione con un medicinale attivo risponde a un'altra domanda: come si comporta il sistema sperimentale rispetto alla metodologia di trattamento stabilita.
La foto della pelle non trattata non può sostituire nessuna di queste comparazioni controllate.
Le prove relative alla fornitura non determinano lo status normativo
Le ricerche scientifiche e l'autorizzazione normativa sono argomenti separati.
La pubblicazione che indica la fornitura del peptido non implica per sé che il prodotto sia stato approvato.
Il brevetto non significa affatto questo.
Analogamente, la registrazione di uno studio clinico non significa che il prodotto in esame abbia ottenuto l’autorizzazione all’immissione in commercio.
Se si riscontra una dichiarazione relativa a un medicinale, lo stato regolatorio del prodotto, della formulazione e della via di somministrazione deve essere verificato nel relativo registro ufficiale.
Per esempio, la documentazione dell’Agenzia Europea dei Medicinali relativa a Forsteo descrive il medicinale a base di teriparatide per iniezione. [11]
Questa approvazione non implica automaticamente l’autorizzazione per l’uso di un cerotto transdermico solo perché contenga teriparatide.
Analogamente, un cerotto cosmetico non viene approvato come farmaco perché uno dei suoi componenti è chimicamente legato a un peptide terapeutico.
La distinzione normativa è importante anche nel caso dei cosmetici.
La FDA distingue tra cosmetici e medicinali, tra l’altro, in base all’uso previsto e ai pertinenti criteri giuridici. I cosmetici comuni non subiscono in linea di principio la procedura di approvazione da parte della FDA prima della commercializzazione, con un certo eccezione relativa agli additivi coloranti. [12]
Le stesse norme regolamentari non dovrebbero tuttavia essere interpretate come prova a favore o contro l'efficacia del somministramento percutaneo di peptidi.
Rispondono ad un'altra domanda.
La tolleranza e la ripetibilità sono parte della validazione
L'efficienza di consegna è solo uno degli elementi da considerare nell'ambito della valutazione del blister.
È inoltre necessario valutare la tolleranza nel luogo di applicazione reale.
Nel caso dei sistemi adesivi, ciò può includere reazioni legate al materiale del cerotto, a un contatto prolungato e a esposizioni ripetute.
Nel caso di micro-implants o di altri sistemi avanzati, gli investigatori possono inoltre valutare le reazioni locali all’apparecchio, la corretta penetrazione e le applicazioni non riuscite.
Il fatto che in un piccolo studio non si siano manifestati gravi effetti indesiderati non dimostra un'efficacia universale.
Il numero di partecipanti, la durata dell'esposizione e i tipi di eventi monitorati determinano la portata delle conclusioni che possono essere ragionevolmente trate.
La ripetibilità delle proprietà del prodotto non termina nemmeno nel giorno della produzione.
Importante sono l’imballaggio e le condizioni di conservazione, poiché i documenti devono riguardare l’intero periodo di validità dichiarato del prodotto.
Il gesso, che continua a sembrare fisicamente intatto, non deve mantenere la stessa concentrazione di peptido, la stessa stabilità chimica o la stessa caratteristica di rilascio.
La proposta più giustificata rimane quindi specifica per il prodotto.
Alcuni sistemi avanzati per la somministrazione di peptidi hanno dimostrato una somministrazione misurabile negli esseri umani.
Molte affermazioni più ampie relative all'assorbimento sistemico, all'equivalenza terapeutica e alla generale efficacia dei „peptidi transdermici” rimangono tuttavia non confermate finché un prodotto specifico non sarà stato adeguatamente testato.
Domande frequenti
1. Il semplice indossamento del cerotto dimostra l’assorbimento del peptido?
No. Il posizionamento del cerotto dimostra solo che il prodotto è rimasto in contatto con la pelle; non conferma che il peptide sia stato distribuito nella giusta zona cutanea o nel flusso sanguigno. Nei test microiniezioni in persone, la distribuzione sistemica è stata valutata misurando il livello del peptide, non basandosi sul fatto che l'assorbimento si sia verificato solo perché è stato applicato il cerotto. [1] Analogamente, una variazione locale della lubrificazione, della morbidezza o dell'aspetto della pelle non sostituisce i dati farmacocinetici mancanti. Una affermazione attendibile sull'assorbimento dovrebbe indicare quale molecola è stata rilevata, se è rimasta intatta e dove è stata misurata, quando sono stati effettuati i test e quale metodologia analitica è stata utilizzata. Il contatto con la pelle è quindi l'inizio della questione sulla distribuzione, non la prova che ciò sia avvenuto.
2. Sono tutti i cerotti con peptidi farmaci transdermici?
No. I prodotti definiti come plasti con peptidi possono appartenere a categorie molto diverse. Alcuni sono cosmetici destinati a un impatto locale sull’aspetto della pelle, mentre altri rappresentano tecnologie sperimentali o terapeutiche per la somministrazione che mirano a garantire un’esposizione sistemica. Le normative relative ai cosmetici e ai farmaci rispondono quindi a diverse domande. [11][12] Un prodotto per iniezione che contiene un particolare peptido non conferisce automaticamente il status di medicinale ai plasti contenenti la stessa sostanza attiva. La determinazione dello status richiede la verifica del prodotto specifico, della via di somministrazione, dell’indicazione e della giurisdizione, e non si basa su definizioni generali come „peptido” o „plastieria”.
3. L'assorbimento cutaneo è uguale all'assorbimento sistemico?
No. Il peptido può migrare dalla formulazione verso le strati superficiali della pelle, ma non raggiunge mai il flusso sanguigno. Nell’esame dell’acetil heptapeptide-8 è stato distinto il materiale che rimane sulla superficie della pelle, il materiale rilevato nelle sue strati e il materiale che raggiunge il liquido di drenaggio. [3] Questi sono diversi punti di arrivo. L’esposizione sistemica richiede prove relative al flusso sanguigno e di solito dovrebbe includere variazioni dei livelli nel tempo. L’immagine della penetrazione o il monitoraggio della deposizione nella pelle possono quindi fornire informazioni locali preziose senza la necessità di confermare autonomamente l’azione sistemica.
4. Il cerotto cosmetico può idratare la pelle senza fornire peptidi?
Sì. La plastificazione può migliorare l’idratazione grazie all’azione locale della formulazione, all’occlusione e al contatto prolungato con la pelle, senza evidenziare un assorbimento significativo del peptide. In studi cosmetici, i microaghi sono stati valutati per quanto riguarda l’idratazione e l’aspetto delle rughe, ma questi punti riguardano l’effetto cosmetico locale e non la farmacocinetica sistemica. [2] Anche il materiale della plastificazione, l’acido ialuronico e gli altri componenti della formulazione possono essere importanti. Pertanto, è possibile descrivere un reale miglioramento dell’idratazione senza affermare che dimostri un assorbimento sistemico del peptide o un meccanismo tipico del farmaco.
5. La dissoluzione delle microiniezioni dimostra la completa somministrazione del peptide?
No. La scomparsa o la dissoluzione della struttura microcellea non determina da sole la quantità di peptidone non alterato depositato nella sostanza tissutale e successivamente assorbito. In studi strutturali sui sistemi peptidici negli esseri umani, l’esposizione sistemica generale è ancora misurata direttamente. [7] Una parte della sostanza attiva può rimanere vicina alla superficie, essere distribuita in modo irregolare, subire degradazione o non raggiungere il flusso sanguigno. La scomparsa visiva delle protuberanze non è quindi equivalente a un bilancio di massa completo. Per affermare con certezza la funzionalità del farmaco è necessario un dato analitico relativo al sistema finale.
6. La presenza di più peptide nel plastro significa un'esposizione proporzionalmente maggiore?
Non necessariamente. La quantità inizialmente inserita nella pellicola, la quantità rilasciata, la quantità trasportata dalla pelle e la quantità rimanente in forma non alterata sono valori separati. Gli studi sul trasporto dei peptidi mostrano che le proprietà della formulazione e le modalità di somministrazione possono influire significativamente sulla permeabilità. [6] Quindi, il raddoppio della quantità dichiarata sull’etichetta non deve necessariamente portare a un raddoppio dell’esposizione sistemica. La relazione tra la quantità della pellicola e l’esposizione reale deve essere determinata sperimentalmente per un determinato prodotto.
7. Può il cerotto sostituire un’iniezione contenente lo stesso peptide?
Non è possibile ipotizzare una sostituzione. La modifica della via di somministrazione e della tecnologia di somministrazione può influire sul tempo di raggiungimento dei livelli di concentrazione, sul valore del livello massimo di concentrazione, sull’esposizione totale, sulla variabilità e sull’attività clinica della sostanza attiva. Lo studio di fase III sull’abaloparatide mostra bene questa differenza: sebbene sia il sistema microstrutturale che l’iniezione aumentassero la densità minerale delle ossa nel tratto lombare della colonna vertebrale, il sistema transdermico non ha dimostrato non inferiorità rispetto all’iniezione nel confronto principale precedentemente concordato. [9] La sola presenza della stessa sostanza attiva non costituisce quindi una prova sufficiente di sostituzione della formulazione.
8. La correzione delle rughe dopo un trattamento cosmetico dimostra un effetto sistemico?
No. L'aspetto delle rughe al sito di applicazione è un endpoint cosmetico locale. Non conferma una concentrazione misurabile del peptide nel sangue o un'azione negli altri distretti corporei. Nell'indagine sulla patch cosmetica sono stati valutati l'aspetto della pelle e i parametri locali associati nella zona trattata con il prodotto. [2] Questi risultati restano preziosi in questo contesto. Le affermazioni relative a effetti sistemici richiederebbero ulteriori dati farmacocinetici e, se applicabile, studi clinici specificamente progettati per valutare l'effetto sistemico proposto.
9. Il risultato positivo del test di permeazione dimostra che il cerotto funziona negli esseri umani?
No. I modelli di pelle di laboratorio possono mostrare le fasi importanti del processo di somministrazione, ma non riproducono tutte le proprietà della pelle umana vivente, il flusso sanguigno, il metabolismo o le reali condizioni di utilizzo. Gli studi sulle formulazioni con acetil heptapeptide-8 mostrano come la somministrazione possa variare in condizioni sperimentali controllate. [4] Questi risultati possono supportare lo sviluppo del prodotto e la comprensione del meccanismo. L’efficacia negli esseri umani richiede ancora studi adeguati per misurare l’esposizione e l’effetto previsto.
10. Il peptido più piccolo penetrerà sicuramente attraverso la pelle?
No. La dimensione della particella influenza il trasporto attraverso la pelle, ma è solo uno dei numerosi fattori importanti. Il carico, l’idrofobicità, l’affinità per i lipidi, la struttura della particella, la stabilità, il concentrazione, il substrato e lo stato della pelle possono anche influenzare la distribuzione. Negli studi di trasporto vengono analizzati molte variabili proprio perché nessuna singola proprietà della particella determina l’intero risultato. [6] Una massa molecolare relativamente piccola può essere interessante dal punto di vista della formulazione, ma non dimostra che il prodotto finito fornisca quantità clinicamente rilevanti di sostanza al punto di destinazione.
11. Può l'immagine fluorescente dimostrare che il peptide non alterato è arrivato al suo obiettivo?
Non da solo. La fluorescenza può indicare la posizione del segnale rilevabile, ma non deve necessariamente significare che in quel punto sia rimasto completo e chimicamente intatto il peptido originale. Un indicatore fluorescente o un frammento rilevabile può rimanere presente anche dopo che la molecola è stata alterata. Le ricerche sulla stabilità dei peptidi cosmetici dimostrano perché la caratteristica chimica continua a essere importante. [5] L’imaging e la chimica analitica possono essere complementari, ma il solo segnale chiaro nell’immagine non dimostra la presenza di un peptide integro e funzionale.
12. Il successo dello studio di fase I relativo alla somministrazione conferma l'efficacia del trattamento?
No. Le prime sperimentazioni cliniche possono dimostrare la fattibilità della tecnologia di somministrazione, caratterizzare la farmacocinetica e fornire informazioni preliminari sulla tollerabilità. Tuttavia, non devono rispondere alla domanda se il sistema porta a risultati clinici adeguati rispetto al trattamento stabilito. Le prime sperimentazioni sul sistema microstrutturale con l’abaloparatide hanno giustificato la futura evoluzione della tecnologia, mentre il successivo, più ampio studio di fase III riguardava una domanda di confronto molto più impegnativa. [7][9] È necessario distinguere queste fasi. Un risultato positivo preliminare relativo alla somministrazione non significa che tutte le domande successive sull’efficacia, la sicurezza e l’autorizzazione regolatoria siano già state risolte.
13. Sono tutti gli aghi microfluidici uguali?
No. I microaghi possono differire per materia prima, geometria, lunghezza delle punte, resistenza meccanica, disposizione del peptide, modalità di dissoluzione e metodo di applicazione. Gli studi condotti su esseri umani e gli studi cosmetici riguardavano sistemi specifici e non una singola classe di dispositivi intercambiabili. [1][10] Pertanto, anche i cerotti che sembrano simili o contengono lo stesso peptide possono portare a profili di somministrazione diversi. Ogni prodotto richiede prove relative alla sua propria struttura, formulazione e effetto previsto, soprattutto quando le dichiarazioni vanno oltre l’azione cosmetica locale.
14. Il fatto che non si presenti alcun arrossamento dimostra che il cerotto è sicuro?
No. I risultati in materia di tolleranza sono limitati dal numero e dalle caratteristiche dei partecipanti, dalla durata dell’uso e dai tipi di eventi monitorati dai ricercatori. In studi iniziali sui sistemi di somministrazione sistemica, sono stati registrati i fenomeni reattivi nel sito di applicazione, il che dimostra perché gli effetti locali sono parte della valutazione del cerotto. [7] D’altro canto, uno studio di piccole dimensioni in cui non si sono registrate reazioni gravi non può escludere eventi rari che si manifestano solo in una popolazione più ampia. Le affermazioni sulla sicurezza devono pertanto descrivere i dati effettivamente raccolti e non considerare la buona tollerabilità in uno studio limitato come una garanzia universale.
15. Può il test del plastro multicomponente dimostrare che il peptide è responsabile dell’effetto?
No, a meno che il progetto di studio non renda opportunamente separabile la presenza del peptide dall’azione degli altri componenti. Un cerotto contenente diverse sostanze potenzialmente attive può dimostrare che l’intera formulazione ha prodotto un determinato effetto, lasciando allo stesso tempo incerta la percentuale di ciascuna di esse. La sperimentazione su un sistema a microaghi a più componenti illustra bene questa distinzione. [10] Un cerotto adeguatamente adattato, privo del peptide, potrebbe fornire prove più solide sull’incidenza indipendente del peptide. Senza un confronto simile, la conclusione dovrebbe riguardare la combinazione sperimentata e il punto finale specifico.
16. L’approvazione del peptide per iniezioni include anche la sua versione in gel?
No. L’autorizzazione regolatoria riguarda un determinato medicinale con una formulazione specifica, un percorso di somministrazione, un indicazione e un insieme di prove. Per esempio, la documentazione dell’EMA relativa a Forsteo si riferisce a un determinato medicinale contenente teriparatide destinato a iniezioni. [11] Un’autorizzazione di questo tipo non può semplicemente essere trasferita su un cerotto contenente teriparatide. Il cerotto proposto richiede una valutazione in conformità con i requisiti scientifici e regolamentari appropriati per tale prodotto. Le pubblicazioni sperimentali, i brevetti e i confronti presentati dai rivenditori online non sostituiscono l’iscrizione ufficiale relativa all’autorizzazione del prodotto.
17. Quali prove più forti devono essere ricercate nel caso del pezzo di plastica con i peptidi?
I più forti prove collegano un cerotto già definito e un dosaggio ripetibile con un effetto dichiarato specifico. In caso di affermazioni di portata generale, ciò significa di solito dati che confermino l'identità e la stabilità del peptide, un rilascio ripetibile dall'apparecchio, un'esposizione farmacocinetica negli esseri umani e risultati clinici adeguatamente controllati. In caso di affermazioni cosmetiche locali, i confronti e le misurazioni pertinenti dovrebbero valutare la formulazione già pronta e l'area di applicazione. Il passaggio dalle prime prove di dosaggio dell'abaloparatide a una successiva sperimentazione comparativa dimostra l'importanza sia delle prove sull'esposizione che dell'effetto. [7][9] La valutazione dello status normativo deve essere effettuata in modo indipendente poiché la validità scientifica delle prove e l'autorizzazione formale del prodotto sono due aspetti distinti.
Sintesi
I plastrini con peptidi non devono essere considerati come una tecnologia di somministrazione unica e uniforme.
Il classico cerotto adesivo cosmetico, il sistema di stoccaggio passivo, la piattaforma microinfezione solubile e l’apparecchio che utilizza l’assistenza elettrica affrontano la barriera cutanea in modo fondamentalmente diverso. Pertanto, anche i requisiti relativi ai prove sono diversi.
È importante distinguere tra presenza, rilascio, penetrazione, assorbimento sistemico e effetto clinico.
La presenza del peptide nel plastro conferma la sua composizione.
La liberazione del peptide dal cerotto indica che almeno una parte della sostanza può uscire dalla formulazione.
La sua rilevazione nelle strati superficiali della pelle conferma la deposizione locale.
Il passaggio attraverso una provetta di pelle in un test di laboratorio fornisce prove della permeabilità in condizioni del test in questione.
La rilevazione di un peptide non alterato nel sangue umano rappresenta un livello di prove molto più elevato per la somministrazione sistemica.
Anche in questo caso, un'esposizione sistemica misurabile non dimostra automaticamente l'equivalenza clinica con un'altra via di somministrazione.
Gli studi sulle tecnologie microinfezioni con peptidi mostrano bene questa progressione dei dati. Gli studi farmacocinettici in esseri umani hanno dimostrato che alcuni sistemi avanzati possono fornire peptidi sistemicamente. [1][7] Successivamente, ulteriori studi clinici hanno valutato se questi sistemi portassero a risultati adeguati. Un confronto successivo dell’abaloparatide è particolarmente istruttivo poiché la somministrazione sistemica da sola non ha automaticamente portato alla dimostrazione di non inferiorità rispetto alle iniezioni. [9]
I cerotti cosmetici a base di peptidi richiedono anche una interpretazione attenta, sebbene il loro effetto previsto possa essere locale e non sistemico. I cerotti possono migliorare l’idratazione, il rilievo delle rughe o altri effetti estetici senza evidenziare un’esposizione significativa nel sangue. Questi risultati locali restano scientificamente validi se descritti nell’ambito appropriato.
Anche la formulazione è importante. La stessa dimensione della particella non consente di prevedere la distribuzione. Il substrato, la stabilità del peptide, la struttura della pelle, la caratteristica di rilascio e la tecnologia di supporto utilizzata possono influire su ciò che effettivamente raggiunge il sito di destinazione.
Pertanto, i dati devono sempre essere correlati a un peptide specifico, a una formulazione pronta, a un dispositivo, alle condizioni di applicazione, alla popolazione studiata e al punto finale valutato.
La sperimentazione di una tecnologia microinfezione non può confermare l’efficacia di tutti i cerotti microinfezione.
La prova di penetrazione in laboratorio non può da sola confermare l'esposizione sistemica negli esseri umani.
La miglioramento locale dell'aspetto delle rughe non dimostra un effetto sull'intero organismo.
L'autorizzazione all'immissione in commercio del peptido sotto forma di preparato iniettabile non implica automaticamente un blister contenente la stessa sostanza attiva.
La valutazione più fondata dovrebbe quindi seguire i dati passo dopo passo: identificare la molecola, caratterizzare la sua stabilità, evidenziare l’emissione, stabilire dove finisce la sostanza intatta, misurare l’esposizione sistemica se dichiarata, valutare l’effetto previsto, esaminare la tolleranza e verificare separatamente lo stato regolamentare.
Il semplice uso di un cerotto con peptidi non dimostra l'assorbimento del peptido.
Analogamente, l’aspetto più uniforme della pelle, la rilevazione di un segnale legato al peptide nelle strutture superficiali o l’esistenza di una versione approvata dello stesso peptide destinata a iniezioni non confermano la somministrazione sistemica, l’equivalenza terapeutica né l’autorizzazione regolatoria del farmaco.
Disclaimer
Questo articolo ha esclusivamente carattere educativo e informativo. Tratta di studi riguardanti i cerotti con peptidi, la somministrazione attraverso la pelle, la tecnologia a microaghi, la farmacocinetica, gli effetti cosmetici e la verifica dei prodotti. Non rappresenta una raccomandazione per l’uso di alcun cerotto con peptidi, di un medicinale o di un dispositivo per la somministrazione di sostanze. Non contiene inoltre istruzioni sull’applicazione, la dosaggio, l’infusione o la sostituzione di una via di somministrazione con un’altra.
Le prove provenienti da modelli di pelle di laboratorio, esperimenti di diffusione, studi microincapsulati o studi clinici preliminari si riferiscono a una particella specifica, alla formulazione, all’apparecchiatura e alle condizioni sperimentali effettivamente valutate. I risultati di tali studi non devono essere automaticamente trasferiti a altri plastri solo perché contengono lo stesso peptido o utilizzano termini simili.
Analogamente, la prova che il peptido raggiunga il flusso sanguigno non conferma da sola l’efficacia terapeutica, l’equivalenza con l’iniezione, la sicurezza a lungo termine o l’autorizzazione regolatoria.
Le domande cliniche e normative devono essere verificate per il prodotto specifico e la giurisdizione pertinente. Gli esempi di studi descritti in questo articolo servono a spiegare il modo in cui interpretare i dati relativi alla somministrazione di peptidi e non devono essere considerati come consulenza medica, cosmetica o terapeutica individuale.
Riferimenti
- Daddona, P. E., Matriano, J. A., Mandema, J., & Maa, Y. F. (2011). Sistema di patch microneedle rivestito con ormone paratiroideo (1-34): farmacocinetica e farmacodinamica cliniche per il trattamento dell’osteoporosi. Ricerca farmaceutica, 28(1), 159–165. https://doi.org/10.1007/s11095-010-0192-9
- An, J. H., Lee, H. J., Yoon, M. S., & Kim, D. H. (2019). Efficacia anti-rughe del cerotto a microaghi a base di acido ialuronico reticolato con acetilheptapeptide-8 ed epidermide growth factor sulla pelle coreana. Annali di Dermatologia, 31(3), 263–271. https://doi.org/10.5021/ad.2019.31.3.263
- Kraeling, M. E., Zhou, W., Wang, P., & Ogunsola, O. A. (2015). Penetrazione cutanea in vitro dell'acetil-heptapeptide-8 da una formulazione cosmetica. Toxicologia cutanea e oculare, 34(1), 46–52. https://doi.org/10.3109/15569527.2014.894521
- Hoppel, M., Reznicek, G., Kählig, H., Kotisch, H., Resch, G. P., & Valenta, C. (2015). Distribuzione topica dell’acetil-heptapeptide-8 da diverse emulsioni: influenza della composizione dell’emulsione e della struttura interna. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 68, 27–35. https://doi.org/10.1016/j.ejps.2014.12.006
- Errante, F., Menicatti, M., Pallecchi, M., Giovannelli, L., Papini, A. M., Rovero, P., & Bartolucci, G. (2021). La suscettibilità dei peptidi cosmeceutici all’attività delle proteasi: sviluppo di un test di stabilità cutanea mediante analisi LC-MS/MS. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 194, Articolo 113775. https://doi.org/10.1016/j.jpba.2020.113775
- Krishnan, G., Roberts, M. S., Grice, J., Anissimov, Y. G., Moghimi, H. R., & Benson, H. A. (2014). Permeazione cutanea iontoforica dei peptidi: indagine sull'influenza delle proprietà molecolari, delle condizioni iontoforiche e dei parametri della formulazione. Trasporto di farmaci e ricerca traslazionale, 4(3), 222–232. https://doi.org/10.1007/s13346-013-0181-8
- Miller, P. D., Troy, S., Weiss, R. J., Annett, M., Schense, J., Williams, S. A., & Mitlak, B. (2021). Valutazione della fase 1b del sistema transdermico a microstruttura solida con abaloparatide (abaloparatide-sMTS) in donne in postmenopausa con bassa densità minerale ossea. Investigazione clinica dei farmaci, 41(3), 277–285. https://doi.org/10.1007/s40261-021-01008-7
- Cosman, F., Lane, N. E., Bolognese, M. A., Zanchetta, J. R., Garcia-Hernandez, P. A., Sees, K., Matriano, J. A., Gaumer, K. & Daddona, P. E. (2010). Effetto dell'assunzione transdermica di teriparatide sulla densità minerale ossea nelle donne in postmenopausa. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 95(1), 151–158. https://doi.org/10.1210/jc.2009-0358
- Lewiecki, E. M., Czerwinski, E., Recknor, C., Strzelecka, A., Valenzuela, G., Lawrence, M., Silverman, S., Cardona, J., Nattrass, S. M., Binkley, N., Annett, M., Pearman, L., & Mitlak, B. (2023). Efficacia e sicurezza del transdermico abaloparatide nelle donne in postmenopausa con osteoporosi: uno studio randomizzato. Journal of Bone and Mineral Research, 38(10), 1404–1414. https://doi.org/10.1002/jbmr.4877
- Avcil, M., Akman, G., Klokkers, J., Jeong, D., & Çelik, A. (2020). Efficacia dei peptidi bioattivi caricati su patch microneedle di acido ialuronico: uno studio clinico monocentrico. Journal of Cosmetic Dermatology, 19(2), 328–337. https://doi.org/10.1111/jocd.13009
- Agenzia europea per i medicinali. (n.d.). Forsteo. Rientrato il 25 settembre 2026, da https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/forsteo
- Food and Drug Administration degli Stati Uniti. (s.d.). L'autorità della FDA sui prodotti cosmetici: come i prodotti cosmetici non sono approvati dalla FDA, ma sono regolamentati dalla stessa. Rientrato il 25 settembre 2026, da https://www.fda.gov/cosmetics/cosmetics-laws-regulations/fda-authority-over-cosmetics-how-cosmetics-are-not-fda-approved-are-fda-regulated