Plásticos com peptídeos: administração subcutânea e limitações dos dados disponíveis

O plastirol com peptídeos descreve principalmente o formato do produto, e não a evidência de um mecanismo específico de entrega de substâncias. Este termo pode se referir a tecnologias muito diferentes, incluindo pastilhas cosméticas contendo uma formulação com peptídeos, plastirols clássicos adesivos ou de armazenamento, sistemas de hidrogel ou dispositivos microinjeção tecnologicamente avançados projetados para atravessar parcialmente a barreira cutânea.

Embora todos estes produtos possam ser considerados „placas de peptídeos”, podem variar significativamente no que realmente fornecem, no quanto a substância penetra profundamente na pele, se o peptídeo mantém a sua estrutura e se as suas quantidades mensuráveis realmente atingem o sistema circadiano.

Portanto, o que é mais importante é a distinção entre a colocação do produto que contém o peptídeo na pele e a demonstração de que o peptídeo foi transportado para o local biologicamente relevante.

O plastro pode hidratar a superfície da pele, criar um ambiente occlusive ou alterar sua aparência sem demonstrar absorção sistêmica. Por sua vez, um sistema microintravenoso adequadamente projetado pode levar a concentrações mensuráveis de peptídeo na corrente sanguínea, mas mesmo esse resultado não significa automaticamente a mesma eficácia clínica do que em um medicamento injetável que contém a mesma substância ativa.

As diferenças mais amplas entre a administração subcutânea, as injeções e outras vias de administração foram discutidas no material „Injeções de peptídeos e outras vias de administração”.

Os estudos demonstraram a administração sistêmica de certos peptídeos através de alguns sistemas de microinjeção. [1] Estes resultados são importantes, pois mostram que tecnicamente é possível administrar peptídeos por via subcutânea em determinadas condições. No entanto, estas conclusões se aplicam apenas aos dispositivos, peptídeos, formulações e protocolos que foram testados. Não se pode automaticamente transferir estas conclusões para plastiços cosméticos comuns ou para qualquer produto comercializado com termos como „plástico com peptídeos” ou „administração subcutânea de peptídeos”.

A avaliação dos plastrões com peptídeos exige, portanto, respostas a várias perguntas distintas: Qual é a molécula presente no produto? Para onde será transportada? Será que o plastrão sai do produto intacto? Permanecerá intacto? Até que ponto penetra a pele? Atinge o sistema circulatório se o efeito sistémico anunciado for observado? E a exposição obtida leva ao efeito pretendido?

Cada uma dessas perguntas representa um outro nível de evidências.

O que exatamente deve fornecer um adesivo com peptídeos?

Primeiro, é necessário definir o destino.

O primeiro passo na avaliação de um adesivo com peptídeos é determinar onde o peptídeo deve atuar.

Uma afirmação cosmética local pode se referir à hidratação, ao alisamento da superfície da pele, às linhas finas ou ao aspecto das rugas diretamente sob a pele. Nesse caso, a absorção sistêmica pode não ser necessária para obter o efeito cosmético desejado.

A afirmação biológica local já significa algo diferente. Se o mecanismo proposto exigir interação com células vivas localizadas abaixo da barreira mais externa da pele, as evidências devem demonstrar que a quantidade adequada de peptídeo intacto chega à camada adequada da pele.

A afirmação de um efeito sistêmico ainda requer provas ainda mais fortes. O peptídeo precisa superar as barreiras adequadas e alcançar o sistema circulatório em uma quantidade suficiente para avaliar o efeito sistêmico proposto.

São perguntas científicas distintas.

Um estudo que demonstra uma aparência mais suave da pele não pode confirmar que o peptídeo tenha penetrado no sistema circulatório.

Da mesma forma, a detecção de um peptídeo na corrente sanguínea não prova que ele melhora a aparência das rugas, a hidratação ou outros parâmetros cosméticos locais, se esse efeito também não tiver sido avaliado.

Para os fins deste artigo, a administração transdérmica significa principalmente o transporte através da pele, levando à exposição sistêmica. No entanto, nas publicações e materiais promocionais, o termo „transdérmico” é utilizado de forma muito mais ampla.

Por isso, quando surge o termo „percutâneo”, a pergunta mais importante não é apenas se o produto teve contato com a pele.

A pergunta correta é:

Onde a substância em questão foi realmente detectada?

Era apenas presente na superfície?

Ela foi recuperada da camada córnea?

Foi detectada em camadas mais profundas da pele?

Ela passou por um fragmento isolado da pele até a câmara de recepção?

Foi também detectado um peptídeo intacto no sangue de um homem?

Cada uma dessas observações representa um nível completamente diferente de evidências sobre a entrega.

A quantidade de ingrediente não é a mesma que a quantidade fornecida

As quantidades de peptídeo inicialmente depositadas na camada de pele não devem ser confundidas com as quantidades que finalmente são transportadas para a pele ou absorvidas pelo organismo.

Entre essas duas valências há várias etapas.

Parte do peptídeo pode permanecer preso na camada de suporte, na matriz, no hidrogel ou na estrutura de microagulhas. Parte pode não se libertar de forma suficientemente eficaz. Uma certa quantidade pode permanecer na superfície da pele após a remoção da camada protetora. Outra parte pode penetrar apenas nas camadas superficiais da pele, enquanto outra ainda pode ser degradada antes de chegar ao local de destino.

Por isso, a especificação útil do produto deve diferenciar a quantidade colocada no sistema, a quantidade libertada, a quantidade depositada na pele e a quantidade absorvida, em vez de tratar esses valores como equivalentes.

Ela também deve especificar qual o peptídeo presente no produto, qual é a sua quantidade inicial, como ocorre a liberação do sistema e quais são os dados que corroboram as estimativas relativas à entrega real.

Afirmação:

„Este adesivo contém o peptídeo X”

responde a uma pergunta sobre a composição do produto.

Não responde, no entanto, à pergunta sobre a farmacocinética.

Essa distinção também é fundamental ao comparar o comprimido com outra via de administração.

Duas formulações que contêm a mesma quantidade declarada de peptídeo não precisam levar a uma mesma exposição biológica.

Por isso, a quantidade idêntica indicada na etiqueta não demonstra a equivalência ou substitutibilidade entre o comprimido e o medicamento injetável.

Os efeitos locais no aspecto têm um valor próprio

Os efeitos cosméticos locais não devem ser negligenciados apenas porque não demonstram uma ação sistêmica.

Em um estudo cosmético randomizado com 52 coreanas, os sistemas de microagulhamento com ácido hialurônico, incluindo a versão contendo acetil hexapeptide-8, foram comparados. 50 participantes concluíram o estudo, e o sistema contendo o peptídeo apresentou uma melhoria maior na redução das rugas do que o adesivo microagulhante sem o peptídeo no ponto final avaliado. [2]

Trata-se de uma prova significativa relativa a um sistema cosmético específico local.

O pedido, no entanto, deve permanecer dentro dos limites deste experimento.

O estudo não revelou uma exposição sistêmica ao acetilhexapeptido-8.

Não foi confirmada a equivalência terapêutica com o peptídeo administrado por injeção.

Também não confirmou a eficácia do simples adesivo plano apenas porque contém o mesmo peptídeo.

A redução do âmbito do pedido a um enfoque local e específico não enfraquece o resultado positivo. Ao contrário — isso descreve de forma mais precisa o que o estudo realmente revelou.

Barreira cutânea e propriedades da molécula

A pele é uma barreira selectiva

A pele não é uma membrana aberta através da qual todos os peptídeos podem se difundir livremente.

A camada externa da córnea constitui uma barreira importante para a passagem de muitas substâncias. No caso dos peptídeos, a sua administração pode ser particularmente difícil, uma vez que a permeabilidade depende de várias propriedades interacionais da molécula e da formulação.

A importância é dada à massa atômica da molécula, mas isso é apenas um dos fatores.

A carga, a solubilidade em água, a afinidade por lipídios, a conformação da molécula, a estabilidade, o nível de concentração, a composição do substrato e o estado da pele podem influenciar no que acontece após a aplicação do produto que contém o peptídeo.

Por isso, afirmações como „os peptídeos não penetram através da pele” ou „os pequenos peptídeos penetram facilmente através da pele” são geralmente uma simplificação demasiado grande.

Uma resposta cientificamente fundamentada requer informações sobre o peptídeo específico, a formulação, o estado da pele e o local de aplicação.

Os resultados de um estudo de laboratório sobre o acetil hexapeptide-8 em emulsão demonstram bem a complexidade deste assunto. A maioria do peptídeo utilizado foi recuperada da superfície da pele. Dentre o material detectado na pele humana, a maior parte permaneceu na camada córnea, enquanto que, nos termos deste teste de peptídeo, não foi detectado nem na camada basal nem no fluido de absorção. [3]

Trata-se de um resultado experimental valioso.

No entanto, descreve a atividade de um único peptídeo em uma única formulação e no âmbito de um único protocolo de pesquisa.

Não deve ser transformada em uma regra universal relativa à permeabilidade de todos os peptídeos ou de todos os plastos.

A formulação pode alterar a quantidade de entrega

O substrato que envolve o peptídeo não é apenas um recipiente passivo.

A formulação influencia a forma como a molécula é apresentada à pele, como ela se evapora facilmente do produto e como ela se distribui entre a formulação e a teia.

Em estudos comparativos de emulsões contendo acetilhexapeptídeo-8, foram observadas diferenças na distribuição do peptídeo na pele das vacas, dependendo da estrutura interna da formulação. [4]

A conclusão mais importante não é que uma determinada consistência do cosmético garanta automaticamente uma melhor penetração.

O experimento, no entanto, mostra que o mesmo peptídeo pode se comportar de forma diferente quando colocado em diferentes sistemas de administração.

O plátio introduz variáveis adicionais.

O material do qual ele é feito pode influenciar na oclusão e no hidratação.

O grau de contato com a pele pode influenciar na liberação de substâncias.

A matriz ou o reservatório podem determinar a velocidade de disponibilização do peptídeo.

O ambiente úmido sob a película também pode influenciar tanto a formulação quanto a barreira cutânea.

Estas propriedades devem, portanto, ser avaliadas para o plasto acabado, e não previstas exclusivamente com base na denominação do peptídeo.

A estabilidade é parte do problema da exposição

A entrega não se refere apenas ao local onde surge um sinal mensurável.

O peptídeo também deve permanecer suficientemente intacto para que a interpretação biológica proposta tenha significado.

A detecção de um marcador fluorescente, de um sinal analítico ou de um fragmento de uma molécula não é sempre sinônimo da detecção do peptídeo original intacto.

O peptídeo pode sofrer degradação enzimática ou química, enquanto parte de seu sinal ainda permanece detectável.

Por isso, quando isso é relevante para a afirmação em estudo, os métodos analíticos devem permitir a distinção entre a molécula original e os produtos de degradação, fragmentos ou substâncias perturbadoras.

Os estudos sobre métodos de avaliação da estabilidade de peptídeos cosméticos na presença de proteases revelam por que o destino da molécula é parte do problema da entrega. [5]

Essas técnicas laboratoriais podem melhorar a caracterização da estabilidade do peptídeo.

No entanto, eles não comprovam de forma independente a eficácia clínica do adesivo pronto.

Mais informações sobre por que a estabilidade do peptídeo depende da formulação, temperatura, umidade, embalagem e outros fatores podem ser encontradas no artigo „Armazenamento de peptídeos”.

A pergunta mais importante em relação à entrega é, portanto:

Qual a quantidade de peptídeo intacto que chega ao local de destino, quanto tempo permanece lá e quão repetível é essa exposição entre os diferentes usos e entre as diferentes pessoas?

As imagens microscópicas e outras formas de visualização podem ajudar a responder a essa pergunta.

No entanto, eles constituem apenas um elemento de um conjunto completo de provas.

Plásticos adesivos e sistemas microagudos

Plásticos adesivos e hidrogéis clássicos

Um adesivo plano clássico pode manter a fórmula em contato com a pele por um longo período de tempo.

Isso pode criar um ambiente local diferente da situação em que o creme simplesmente é aplicado na pele e deixado sem cobertura.

O próprio material do adesivo pode aumentar a umidificação através da oclusão, prolongar o contato da formulação com a pele ou alterar a distribuição dos componentes no local de aplicação.

Como resultado, o adesivo sozinho pode contribuir para o efeito observado.

Se os pesquisadores desejam determinar se um peptídeo específico é responsável pelo efeito cosmético, é melhor comparar a película contendo o peptídeo com uma película adequadamente ajustada, que é idêntica em todos os outros aspectos, mas não contém o peptídeo.

A comparação de uma camada completa com um peptídeo isoladamente com a pele não permite separar a ação do peptídeo do efeito de hidratação, oclusão, material de suporte e outros componentes da formulação.

A ausência de agulhas não prova automaticamente que a entrega da substância não seja possível.

No entanto, isso significa que qualquer afirmação relativa a um excedente significativo da barreira cutânea requer provas relacionadas com a tecnologia específica utilizada, seja de fornecimento passivo ou assistido.

Microagulhas alteram deliberadamente o problema da barreira cutânea

Os sistemas de microinjeção abordam a administração de peptídeos de forma diferente.

Em vez de depender exclusivamente de uma penetração passiva através da camada córnea intacta, eles utilizam pequenas aberturas projetadas para superar, pelo menos parcialmente, a barreira externa da pele.

As tecnologias microinjeções funcionam de forma diferente.

Em alguns dispositivos, a substância ativa está localizada na superfície das microagulhas.

Outros utilizam espumas dissolvíveis que, ao serem introduzidas, libertam o material contido nelas.

Outros utilizam estruturas tecnológicas mais complexas.

A geometria, o material, a resistência mecânica, a repetibilidade da penetração, a formulação do peptídeo e a forma de aplicação podem influenciar o desempenho do sistema.

Por isso, o adesivo microagulha é diferente do ponto de vista científico em relação ao tradicional adesivo cosmético plano.

Duas fórmulas podem conter o mesmo peptídeo, mas apresentar possibilidades de aplicação completamente diferentes devido à utilização de diferentes tecnologias de contacto com a pele.

Da mesma forma, os dados relativos a uma plataforma microaguda não podem automaticamente confirmar o funcionamento de outra plataforma fabricada com outros materiais ou que utiliza outros tamanhos e propriedades de libertação.

Em um estudo farmacocinético em humanos relativo ao fragmento de paratormônio, foi medido o perfil de concentração desse composto no plasma após administração por meio de um sistema de microagulhas revestidas com película. [1]

Este é um indício muito mais forte de uma absorção sistêmica do que a simples suposição de que a absorção ocorre porque a pessoa estava usando um adesivo.

Outros sistemas de fornecimento assistido são tecnologias separadas

As microagulhas não são a única metodologia utilizada para superar a barreira cutânea.

Alguns sistemas experimentais utilizam a força elétrica para auxiliar o transporte.

Em um estudo que utilizou pele humana isolada, o transporte de peptídeos durante a jonoforese variou dependendo das propriedades da molécula e da formulação. [6]

Este resultado se refere especificamente ao sistema de assistência elétrica.

Não deve ser atribuído ao plástico adesivo comum.

Da mesma forma, as condições experimentais utilizadas em estudos controlados de ionoforesis não devem ser transformadas em instruções para uso autônomo.

O funcionamento e a segurança dessa tecnologia dependem de um sistema completo, incluindo parâmetros elétricos, propriedades da formulação, estado da pele e design do dispositivo.

A tabela mostra por que o „plástico com peptídeos” não deve ser considerado uma categoria científica única. O mecanismo, as medições adequadas e o nível de evidência exigido variam significativamente entre as diferentes tecnologias.

Medição da administração e da exposição sistêmica

Os estudos laboratoriais avaliam as etapas individuais

Os diferentes experimentos laboratoriais respondem a diferentes partes da pergunta sobre o fornecimento.

O estudo de libertação avalia se e com que rapidez o peptídeo deixa a formulação ou o sistema de administração.

O estudo da deposição na pele permite determinar a quantidade de material que se liga às diferentes camadas da pele.

O estudo de permeação avalia, no entanto, se a substância atravessa a amostra de pele e aparece na câmara de coleta do outro lado da mesma.

Esses experimentos estão relacionados entre si, mas não são equivalentes.

Por exemplo, a tira de stripping pode ajudar a analisar o material presente nas camadas externas da pele.

O experimento com a câmara de difusão pode avaliar o transporte através de uma amostra de pele em condições de laboratório controladas.

Nenhum desses experimentos determina sozinho a concentração de glicose no sangue que ocorreria em um ser humano que usasse um adesivo prático.

A interpretação também deve considerar os limites analíticos.

A integridade da amostra de pele pode influenciar a permeabilidade.

As técnicas de coleta de amostras podem influenciar na recuperação do material.

A metodologia analítica tem uma limitação de detecção definida.

O balanço de massa pode ser incompleto.

Por isso, a afirmação de que o peptídeo „não foi detectado” geralmente significa que, nos termos do experimento, o método não detectou uma quantidade superior à limiar de detecção vigente.

Não deve ser interpretado automaticamente como uma prova universal de que nenhuma partícula jamais poderá, sob nenhuma circunstância, ultrapassar a barreira cutânea.

A farmacocinética em humanos mede a exposição ao longo do tempo

Os estudos de farmacocinética em humanos constituem uma base mais sólida para avaliar a administração sistêmica, pois medem diretamente a exposição em humanos.

Em vez de basear-se numa única amostra de sangue, os estudos de farmacocinética geralmente utilizam uma série de amostras coletadas em diferentes momentos do tempo.

Isso permite caracterizar vários aspectos da exposição.

Um dos parâmetros importantes é a concentração máxima, frequentemente indicada como Cmax.

O próximo é o tempo necessário para alcançar esse máximo.

Os pesquisadores também podem calcular o campo sob a curva de concentração-tempo, conhecido como AUC, que descreve a exposição total sistêmica ao longo do período analisado.

Esses parâmetros respondem a várias perguntas.

Os dois sistemas de administração podem causar uma exposição total semelhante, mas concentrações máximas muito diferentes.

Outros dois sistemas podem atingir concentrações máximas semelhantes em diferentes momentos.

Uma única amostra de sangue poderia facilmente ignorar essas diferenças.

Em um estudo preliminar sobre o sistema microestrutural para a administração subcutânea de abaloparatida, 22 mulheres pós-menopáusicas participaram. A exposição sistêmica durante o uso repetido foi avaliada, enquanto simultaneamente eram registradas as respostas locais no local de aplicação. [7]

O estudo forneceu evidências que confirmam a viabilidade da aplicação deste sistema experimental específico.

A demonstração precoce das possibilidades de administração e a determinação da farmacocinética, no entanto, não resolve todas as questões posteriores relativas à eficácia comparativa, à segurança a longo prazo ou à equivalência terapêutica.

A absorção e a equivalência clínica são diferentes etapas do processo de comprovação científica.

A demonstração de que o peptídeo chega ao sistema circulatório constitui uma conquista científica importante.

No entanto, não é o último passo da administração do medicamento, pois o adesivo funciona tão bem quanto a metodologia de tratamento estabelecida.

Em um estudo randomizado de seis meses que incluiu 165 mulheres pós-menopáusicas, um adesivo com teriparatida foi avaliado e a densidade mineral óssea foi analisada em comparação com o placebo e com o preparo administrado por injeção. [8]

O estudo ultrapassou a simples avaliação da disponibilidade, pois analisou um ponto de investigação clinicamente significativo.

No entanto, nem mesmo o resultado relativo à densidade mineral das ossas deve ser automaticamente convertido em evidência de prevenção de fraturas, obtenção de aprovação regulatória ou eficácia de outro comprimido contendo peptídeo.

A diferença entre a absorção eficaz e a eficácia clínica adequada torna-se particularmente evidente em estudos posteriores sobre a abaloparatidose.

Em um estudo de fase III com 511 participantes, tanto o sistema percutâneo quanto a injeção aumentaram a densidade mineral óssea no segmento lumbosacral da coluna vertebral. No entanto, o sistema percutâneo não atingiu o critério de não inferioridade estabelecido anteriormente em comparação com a injeção. [9]

Este resultado demonstra uma importante regra:

„O peptídeo foi absorvido” e „o adesivo atingiu um resultado adequado em comparação com o tratamento de referência” são duas afirmações científicas distintas.

Os resultados anteriores relativos à disponibilidade ou viabilidade tecnológica não podem substituir os resultados posteriores de estudos clínicos comparativos.

Os pontos finais cosméticos locais não medem a entrega sistêmica

Os estudos sobre os sistemas microagujiais cosméticos constituem mais um bom exemplo de por que os diferentes pontos finais devem ser considerados separadamente.

Em um estudo com um creme multifatorial de microagulha com ácido hialurônico, foram observadas alterações relacionadas ao hidratação, rugas e parâmetros da pele avaliados por métodos de imagem. [10]

Estas observações se aplicam à formulação cosmética local pronta.

Como o adesivo continha vários componentes peptídicos e não peptídicos, a pesquisa não precisa indicar qual componente específico foi responsável pela mudança observada.

O que é mais importante, as medições de umidade, rugas ou propriedades visuais locais da pele não comprovam a obtenção de um nível clinicamente significativo de peptídeo na corrente sanguínea.

Os estudos cosméticos não devem, portanto, ser considerados estudos de farmacocinética apenas porque a tecnologia de administração utilizada penetra ou evita parcialmente a barreira cutânea.

Validação de um produto específico

Devemos combinar identidade, libertação, exposição e efeito.

Um conjunto convincente de evidências deve seguir o mesmo produto acabado através de uma sequência lógica de perguntas.

Primeiro, foi o peptídeo corretamente identificado e é suficientemente estável?

Em segundo lugar, o sistema de fornecimento o libera de forma repetível?

Em terceiro lugar, para onde o peptídeo vai depois de ser libertado?

Quarto: a exposição obtida é recorrente?

E finalmente, o produto inteiro produz o efeito declarado com uma tolerância aceitável?

Estas perguntas formam um laço de evidência.

Uma prova relativa a um único estágio não pode automaticamente preencher a lacuna em outro.

Todos os resultados devem permanecer relacionados à formulação, ao dispositivo, à população e aos condicionamentos experimentais que realmente foram investigados.

Não é possível confirmar todo o efeito de um único produto através de uma análise de estudos independentes, nos quais o mesmo peptídeo foi apresentado em formas de administração completamente diferentes.

A escolha do comparador também é importante.

Uma versão desse mesmo plasto sem o peptídeo pode ajudar a determinar se o peptídeo contribui para um efeito adicional além do efeito do veículo e das condições de aplicação.

A comparação com um medicamento ativo responde a outra pergunta: como o sistema experimental se compara com a metodologia estabelecida para o tratamento?.

A imagem de uma pele não tratada não pode substituir nenhuma dessas comparações controladas.

As provas de fornecimento não determinam o status regulatório

As pesquisas científicas e a aprovação regulatória são assuntos distintos.

A publicação que demonstra a entrega do peptídeo por si só não significa que o produto tenha sido aprovado.

O patente também não significa isso.

Da mesma forma, a inscrição num ensaio clínico não significa que o produto em estudo tenha recebido uma autorização de introdução no mercado.

Caso se apresente uma alegação relativa a um medicamento, o status regulatório do produto específico, da formulação e da via de administração deve ser verificado no registo oficial apropriado.

Por exemplo, a documentação da Agência Europeia de Medicamentos relativa ao Forsteo descreve o medicamento com teriparatida destinado a injeção. [11]

Essa aprovação não implica automaticamente a inclusão de um plastrato subcutâneo apenas porque contém teriparatida.

Da mesma forma, um adesivo cosmético não se torna um medicamento aprovado porque um de seus componentes está associado quimicamente a um peptídeo terapêutico.

A distinção regulatória também é importante no caso de cosméticos.

A FDA distingue cosméticos e medicamentos, entre outras coisas, com base no uso pretendido e nos critérios legais apropriados. Os cosméticos comuns, em princípio, não passam pela aprovação da FDA antes de serem comercializados, com exceção específica para os aditivos colorantes. [12]

As mesmas estruturas reguladoras, no entanto, não devem ser interpretadas como evidências a favor ou contra a eficácia da administração subcutânea de peptídeos.

Respondem a outra pergunta.

A tolerância e a repetibilidade são parte da validação

A eficiência de entrega é apenas um dos elementos da avaliação do produto.

Deve-se também avaliar a tolerância no local de aplicação real.

No caso de sistemas adesivos, isso pode incluir reações relacionadas ao material do adesivo, ao contato prolongado e à exposição repetida.

No caso de microimplantes ou outros sistemas avançados, os pesquisadores podem avaliar adicionalmente as respostas locais ao dispositivo, a correta penetração e os casos de falha de implantação.

A afirmação de que em um pequeno estudo não ocorreram efeitos adversos graves não prova a segurança universal.

O número de participantes, a duração da exposição e os tipos de eventos monitorados definem o âmbito dos resultados que podem ser razoavelmente extraídos.

A repetibilidade das propriedades do produto também não termina no dia da produção.

Importância têm o conteúdo da embalagem e as condições de conservação, pois as evidências devem se referir ao período de validade total do produto declarado.

O plastr que ainda parece fisicamente intacto não precisa manter a mesma concentração de peptídeo, a mesma estabilidade química ou a mesma característica de liberação.

Assim, a conclusão mais razoável permanece específica para o produto.

Alguns sistemas avançados de administração de peptídeos demonstraram uma administração mensurável em humanos.

No entanto, muitas afirmações mais amplas sobre a absorção sistêmica, a equivalência terapêutica e a eficácia geral dos „peptídeos transdérmicos” permanecem não confirmadas até que um produto específico seja adequadamente testado.

Perguntas mais frequentes

1. A simples aplicação da compressa demonstra a absorção do peptídeo?

Não. O uso de um adesivo apenas demonstra que o produto permaneceu em contato com a pele; não confirma a entrega do peptídeo para uma determinada camada da pele ou para o sistema circulatório. Em estudos de microagulhamento em humanos, a entrega sistêmica foi avaliada através da medida do nível de peptídeo, e não pela suposição de que a absorção ocorreu apenas porque o adesivo foi aplicado. [1] Da mesma forma, a alteração local da hidratação, da suavidade ou da aparência da pele não substitui os dados farmacocinéticos que faltam. Uma afirmação confiável sobre a absorção deve especificar a molécula detectada, se permanece intacta, onde foi medida e como a metodologia de análise foi utilizada. Portanto, o contato com a pele é apenas o início da questão da entrega, e não a prova de que isso ocorreu.

2. São todos os plastirolas com peptídeos medicamentosos?

Não. Os produtos denominados „peptídios em forma de pastilha” podem pertencer a categorias muito diferentes. Alguns são cosméticos destinados a um efeito local no aspecto da pele, enquanto outros constituem tecnologias experimentais ou terapêuticas de administração que visam proporcionar uma exposição sistêmica. As normas reguladoras aplicáveis aos cosméticos e medicamentos respondem, portanto, a diferentes questões. [11][12] Um produto injetável que contém um peptídeo específico não confere automaticamente o estatuto de medicamento a um „peptídio” contendo a mesma substância ativa. A determinação do estatuto exige a verificação do produto específico, da via de administração, da indicação e da jurisdição, e não baseia-se em definições gerais de “peptídeo” ou “peptídio”.

3. A penetração da pele é a mesma que a absorção sistêmica?

Não. O peptídeo pode migrar da formulação para as camadas superficiais da pele, mas nunca chega ao fluxo sanguíneo. Em um estudo com acetilhexapeptídeo-8, foi distinguido o material que permanece na superfície da pele, o material detectado nas camadas da pele e o material que chega ao líquido de reabsorção. [3] Estes são diferentes pontos finais. A exposição sistêmica requer evidências que relacionem o fluxo sanguíneo e, geralmente, deve considerar mudanças de concentração ao longo do tempo. Portanto, a imagem de penetração ou a medida da deposição na pele pode fornecer informações locais valiosas sem a necessidade de confirmar o efeito sistêmico em si.

4. O adesivo cosmético pode hidratar a pele sem apresentar a entrega de um peptídeo?

Sim. O plasti pode melhorar a hidratação devido ao efeito local da formulação, à oclusão e ao contato prolongado com a pele, sem demonstrar uma absorção significativa do peptídeo. Em estudos cosméticos, os microesferas avaliaram a hidratação e a aparência das rugas, mas estes pontos se referem ao efeito cosmético local e não à farmacocinética sistêmica. [2] O material do plasti, o ácido hialurônico e outros componentes da formulação também podem ser importantes. Portanto, é possível descrever uma melhoria real na hidratação sem afirmar que ela demonstra a absorção sistêmica do peptídeo ou um mecanismo característico do medicamento.

5. A dissolução das microestruturas demonstra a completa disponibilidade do peptídeo?

Não. A perda ou dissolução da estrutura microestrutural das moléculas de peptídeo não determina automaticamente a quantidade de peptídeo intacto depositado na teia e posteriormente absorvido. Em estudos de microestruturação de sistemas peptídicos em humanos, a exposição sistêmica geral ainda é mensurada diretamente. [7] Parte da substância ativa pode permanecer próxima à superfície, ser distribuída de forma desigual, degradar-se ou não alcançar o sistema circulatório. Portanto, a perda visual de espículas não é equivalente a um balanço de massa completo. Conclusões confiáveis sobre a administração exigem dados analíticos sobre o sistema final.

6. A maior quantidade de peptídeo na película significa uma exposição proporcionalmente maior?

Não necessariamente. A quantidade inicialmente colocada na película, a quantidade libertada, a quantidade transportada pela pele e a quantidade que permanece intacta são valores distintos. Os estudos sobre o transporte de peptídeos mostram que as propriedades da formulação e as condições de administração podem influenciar significativamente a permeabilidade. [6] Portanto, duplicar a quantidade declarada na etiqueta não precisa necessariamente levar ao dobro da exposição sistêmica. A relação entre a quantidade da película e a exposição real deve ser determinada experimentalmente para cada produto específico.

7. Pode o adesivo substituir uma injeção que contém o mesmo peptídeo?

Não se pode presumir a equivalência. A alteração da via de administração e da tecnologia de administração pode afetar o tempo de obtenção do nível de concentração, o valor do nível máximo de concentração, a exposição total, a variabilidade e o efeito clínico da substância ativa. O estudo de fase III do abaloparatido demonstra bem essa diferença: embora tanto o sistema microestrutural quanto a injeção aumentassem a densidade mineral óssea no segmento lumbosacral da coluna vertebral, o sistema subcutâneo não demonstrou não inferioridade em relação à injeção no principal comparativo estabelecido anteriormente. [9] A própria presença da mesma substância ativa não constitui, portanto, um indício suficiente de equivalência entre as formulações.

8. A melhoria das rugas após a aplicação de um plastificante cosmético demonstra um efeito sistêmico?

Não. A melhoria da aparência das rugas no local de aplicação é um efeito cosmético local. Não confirma a concentração mensurável de peptídeo no sangue nem a ação em outras partes do corpo. No estudo com a pomada cosmética com peptídeos, a aparência da pele e os parâmetros locais associados foram avaliados no local tratado pelo produto. [2] Estes resultados permanecem valiosos neste contexto. As alegações sobre um efeito sistémico necessitariam de dados farmacocinéticos adicionais e, quando aplicável, estudos clínicos concebidos especificamente para avaliar o efeito sistémico proposto.

9. O resultado laboratorial positivo de permeação demonstra que o adesivo funciona em humanos?

Não. Os modelos de pele laboratoriais podem demonstrar as etapas importantes do processo de administração, mas não reproduzem todas as propriedades da pele humana viva, o fluxo sanguíneo, o metabolismo ou as condições reais de uso. Os estudos sobre formulações com acetilhexapeptídeo-8 mostram como a administração pode variar em condições experimentais controladas. [4] Esses resultados podem apoiar o desenvolvimento do produto e a compreensão do mecanismo. A eficácia em humanos ainda requer estudos adequados que medem a exposição e o efeito pretendido.

10. Será que um peptídeo menor penetrará na pele?

Não. O tamanho da partícula influencia a sua transporte pela pele, mas é apenas um dos muitos fatores importantes. O carregamento, a hidrofilia, a afinidade com os lipídios, a estrutura da partícula, a estabilidade, o nível de concentração, o substrato e o estado da pele também podem influenciar a sua entrega. Em estudos de transporte, muitas variáveis são analisadas precisamente porque nenhuma única propriedade da partícula determina o resultado completo. [6] Uma massa molecular relativamente pequena pode ser interessante do ponto de vista da formulação, mas não prova que o produto acabado fornece quantidades clinicamente relevantes de substância ao local de destino.

11. O exame fluorescência pode demonstrar que o peptídeo intacto chegou ao seu destino?

Não por conta própria. A fluorescência pode mostrar a localização do sinal detectável, mas não precisa significar que o peptídeo original completo e intacto permaneceu no local. Um marcador fluorescente ou um fragmento detectável pode permanecer presente mesmo após alterações na molécula. Os estudos sobre a estabilidade de peptídeos cosméticos mostram por que a caracterização química ainda é importante. [5] A imagem e a química analítica podem complementar-se mutuamente, mas um sinal claro na imagem não prova a presença de um peptídeo intacto e funcional.

12. Os estudos de fase I de administração de medicamentos confirmam a eficácia do tratamento?

Não. Os estudos clínicos iniciais podem demonstrar a viabilidade da tecnologia de administração, caracterizar a farmacocinética e fornecer informações preliminares sobre a tolerabilidade. No entanto, eles não precisam responder à questão de se o sistema conduz a resultados clínicos adequados em comparação com o tratamento estabelecido. Os estudos iniciais do sistema microestrutural com abaloparatida justificaram o desenvolvimento adicional da tecnologia, enquanto o estudo de fase III posterior abordou uma questão comparativa muito mais exigente. [7][9] Esses estágios devem ser diferenciados. Um resultado inicial positivo relativo à administração não significa que todas as questões posteriores sobre eficácia, segurança e aprovação regulatória já tenham sido resolvidas.

13. São todos os agrafos microagulados equivalentes?

Não. As tecnologias de microagulhamento podem variar em matéria-prima, geometria, comprimento das agulhas, resistência mecânica, disposição do peptídeo, método de dissolução e método de aplicação. Os estudos realizados em humanos e os estudos cosméticos abordaram sistemas específicos e não uma classe de dispositivos intercambiáveis. [1][10] Portanto, até mesmo os adesivos que aparentam ser semelhantes ou contêm o mesmo peptídeo podem levar a perfis de administração diferentes. Cada produto exige evidências relacionadas à sua própria estrutura, formulação e efeito pretendido, especialmente quando as declarações ultrapassam o âmbito do efeito cosmético local.

14. A ausência de irritação prova que o adesivo é seguro?

Não. Os resultados sobre a tolerância são limitados pela quantidade e a caracterização dos participantes, pelo tempo de uso e pelos tipos de eventos monitorados pelos pesquisadores. Em estudos iniciais de sistemas de administração sistêmica, foram registrados reações no local de aplicação, o que demonstra por que os efeitos locais fazem parte da avaliação do adesivo. [7] Por outro lado, um pequeno estudo em que não ocorreram reações graves não pode descartar eventos raros que só aparecem em uma população maior. Portanto, os argumentos sobre segurança devem descrever os dados efetivamente coletados, e não tratar a boa tolerância em um estudo limitado como uma garantia universal.

15. A pesquisa com um composto multifatorial pode demonstrar que o peptídeo foi responsável pelo efeito?

Não, a menos que o projeto de pesquisa separe adequadamente a participação do peptídeo do efeito das outras substâncias. Um plastro que contém várias substâncias potencialmente ativas pode demonstrar que toda a formulação teve um determinado efeito, deixando, ao mesmo tempo, incerteza quanto à participação de cada uma das substâncias. Um estudo de sistema microagudo multifatorial ilustra bem essa distinção. [10] Um plastro adequadamente ajustado, sem peptídeo, poderia fornecer evidências mais fortes sobre a participação independente do peptídeo. Sem essa comparação, o resultado deve se referir à combinação estudada e ao ponto final específico.

16. A aprovação do peptídeo para injeção também inclui a versão em plastra?

Não. A autorização regulatória aplica-se a um determinado medicamento com uma formulação específica, via de administração, indicação e conjunto de evidências. Por exemplo, a documentação da EMA relativa ao Forsteo refere-se a um medicamento específico com teriparatida destinado a injeção. [11] Uma autorização desse tipo não pode simplesmente ser transferida para uma compressa contendo teriparatida. A compressa proposta requer uma avaliação de acordo com os requisitos científicos e regulatórios apropriados para esse produto. As publicações experimentais, os patentes e as comparações apresentadas pelos vendedores online não substituem a publicação oficial relativa à autorização do produto.

17. Quais são as evidências mais fortes que devem ser procuradas no caso do pedaço de peptídeos?

As evidências mais fortes associam um creme específico, com fornecimento repetido e um efeito declarado específico. No caso de afirmações de aplicação generalizada, isso geralmente implica dados que confirmam a identidade e a estabilidade do peptídeo, uma libertação repetida do dispositivo, a exposição farmacocinética em humanos e resultados clínicos controlados adequadamente. No caso de afirmações cosméticas locais, as comparações e medições adequadas devem avaliar a formulação final e o local de aplicação. A passagem de estudos iniciais de administração de abaloparátido para estudos comparativos posteriores mostra a importância da exposição e do efeito. [7][9] O status regulatório deve ser posteriormente verificado independentemente, pois estudos científicos eficazes e a autorização formal de um produto são duas questões distintas.

Resumo

Os plastrões com peptídeos não devem ser considerados como uma única tecnologia de administração uniforme.

O adesivo cosmético clássico, o sistema de armazenamento passivo, a plataforma microaguda dissolvível e o dispositivo que utiliza o apoio elétrico abordam a barreira cutânea de forma essencialmente diferente. Por isso, os requisitos em relação aos dados também são diferentes.

O mais importante é a distinção entre a presença, a liberação, a penetração, a absorção sistêmica e o efeito clínico.

A presença do peptídeo na crosta confirma sua composição.

A libertação do peptídeo do plasto mostra que pelo menos parte da substância pode sair da formulação.

O seu detecção nas camadas superficiais da pele confirma a deposição local.

A passagem pela amostra de pele no estudo laboratorial fornece evidências de permeação em condições do experimento em questão.

A detecção de um peptídeo intacto na corrente sanguínea humana constitui um nível de evidência significativamente mais forte de uma administração sistêmica.

Mesmo assim, uma exposição sistêmica mensurável não prova automaticamente uma equivalência clínica com outra via de administração.

Os estudos sobre a tecnologia de microinjeção de peptídeos demonstram bem essa progressão dos dados. Os estudos farmacocinéticos em humanos demonstraram que certos sistemas avançados podem administrar peptídeos sistemicamente. [1][7] Posteriormente, estudos clínicos avaliaram se esses sistemas produziam os efeitos desejados. Uma comparação posterior com a abaloparatida é particularmente instrutiva, pois a administração sistêmica em si não se traduziu automaticamente em demonstrar não inferioridade em relação às injeções. [9]

Os plastros cosméticos com peptídeos também exigem uma interpretação cuidadosa, embora seu efeito pretendido possa ser local e não sistêmico. O plastro pode melhorar a hidratação, a aparência das rugas ou outro objetivo cosmético sem demonstrar uma exposição significativa na corrente sanguínea. Esses resultados locais permanecem cientificamente valiosos se forem descritos em um contexto adequado.

A formulação também é importante. Em si, o tamanho da partícula não permite prever a entrega. O composto de base, a estabilidade do peptídeo, a estrutura da película, o estado da pele, a caracterização da libertação e a tecnologia de suporte utilizada podem influenciar no que realmente chega ao local de destino.

Por isso, os dados devem sempre estar relacionados ao peptídeo específico, à formulação pronta, ao dispositivo, aos critérios de aplicação, à população estudada e ao ponto final avaliado.

Um estudo com uma tecnologia de microagulhamento não pode confirmar a eficácia de todos os agulhas microagulhadas.

O estudo de penetração laboratorial não pode, por si só, confirmar a exposição sistêmica em humanos.

Uma melhoria local na aparência das rugas não indica um efeito no organismo inteiro.

A autorização de comercialização do peptídeo na forma de um preparo injetável não implica automaticamente a comercialização de um comprimido contendo a mesma substância ativa.

A avaliação mais fundamentada deve, portanto, seguir os dados passo a passo: identificar a molécula, caracterizar sua estabilidade, demonstrar a liberação, determinar para onde a substância intacta se dirige, medir a exposição sistêmica geral, se declarada, avaliar o efeito pretendido, examinar a tolerância e verificar separadamente o status regulatório.

A simples aplicação de uma camada de peptídeos não prova a absorção do peptídeo.

Da mesma forma, o aspecto mais suave da pele, a detecção de um sinal relacionado com o peptídeo nas camadas superficiais ou a existência de uma versão aprovada do mesmo peptídeo destinado a injeções não confirmam a administração sistémica, a equivalência terapêutica ou a aprovação regulatória do produto.

Aviso legal

Este artigo tem caráter exclusivamente educacional e científico-informacional. Aborda estudos sobre os plastos com peptídeos, administração através da pele, tecnologia microaguda, farmacocinética, efeitos cosméticos e validação de produtos. Não constitui recomendação sobre o uso de qualquer plasto com peptídeos, medicamento ou dispositivo de administração de substâncias. Também não contém instruções sobre aplicação, dosagem, administração ou substituição de uma via de administração por outra.

As evidências provenientes de modelos de pele laboratoriais, experimentos de difusão, estudos de microinjeção ou estudos clínicos iniciais referem-se a uma determinada molécula, formulação, dispositivo e condições experimentais que foram efetivamente avaliados. Os resultados dessas análises não devem ser automaticamente transferidos para outros plastos apenas porque contêm o mesmo peptídeo ou utilizam definições semelhantes.

Da mesma forma, a evidência de que o peptídeo chega ao sistema circulatório não confirma por si só a eficácia terapêutica, a equivalência com a injeção, a segurança a longo prazo ou a aprovação regulatória.

Os estudos clínicos e regulatórios devem ser verificados para o produto específico e para a jurisdição apropriada. Os exemplos de estudos abordados neste artigo servem para explicar a forma de interpretar os dados sobre a administração de peptídeos e não devem ser considerados conselhos médicos, cosméticos ou terapêuticos individuais.

Referências

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