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NAD+

Wissenschaft des NAD+: Was ist Nicotinamidadenindinukleotid?

„NAD+ ist die am häufigsten verwendete Abkürzung für Nicotinamidadenindinukleotid, aber der vollständige chemische Name liefert nützliche Informationen über die Struktur und Zusammensetzung dieses Moleküls. Das Verständnis der einzelnen Teile des Namens hilft zu erklären, woraus NAD+ aufgebaut ist, wie es sich von dem nahe verwandten Molekül NADP+ unterscheidet und warum in der wissenschaftlichen Literatur manchmal die biologisch aktive Form β-NAD+ präzisiert wird.

Dieser Artikel erläutert die Chemie von Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid, ordnet die am häufigsten verwendete Terminologie und diskutiert Unterschiede, die in wissenschaftlichen, kommerziellen oder übersetzten Materialien zu Missverständnissen führen können. Darüber hinaus klärt der Artikel, ob Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid und als „NAD+-Ergänzungsmittel” verkaufte Produkte dasselbe sind und worauf bei ihrer Bewertung zu achten ist.

Was bedeutet „Nicotinamidadenindinukleotid”?

Jeder Teil des Namens Nicotinamidadenindinukleotid beschreibt ein wesentliches strukturelles Merkmal von NAD+.

Nicotinamid ist die Amidform von Vitamin B3, also Niacin. Im NAD+-Molekül dient der Nicotinamidteil als chemisch reaktives Fragment, das an der Elektronenübertragung bei Oxidations- und Reduktionsreaktionen beteiligt ist. [1]

Adenin ist eine Stickstoffbase, die auch in DNA und RNA vorkommt. In NAD+ ist Adenin mit dem Zucker Ribose verbunden und bildet so ein mit Adenosin verbundenes Strukturelement.

Dinukleotid bedeutet, dass NAD+ aus zwei miteinander verbundenen Nukleotideinheiten besteht. Ein Nukleotid enthält normalerweise eine azotische Base, einen Fünfkohlenzucker wie Ribose sowie eine oder mehrere Phosphatgruppen. NAD+ enthält eine Nikotinamid-Ribose-Phosphat-Einheit und eine Adenin-Ribose-Phosphat-Einheit, die über Phosphatgruppen miteinander verbunden sind. [1,2]

Einfach ausgedrückt besteht Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid aus zwei miteinander verbundenen Nukleotidfragmenten: eines mit Nicotinamid und das andere mit Adenin. Deren Verbindung über Phosphatgruppen bildet die charakteristische NAD+-Dinukleotidstruktur. Diese Organisation des Moleküls ermöglicht es NAD+, effizient an Elektronentransferreaktionen teilzunehmen, die von zahlreichen Enzymer in der gesamten Zelle katalysiert werden. [2]

Molekulare Struktur von NAD+: Adenin, Ribose und Phosphat

Die molekulare Struktur von NAD+ wird leichter verständlich, wenn man ihre Hauptbestandteile einzeln betrachtet.

Zwei Ribosemoleküle. NAD+ enthält zwei Ribosemoleküle, einen Fünfkohlenstoffzucker, der Teil des Rückgrats ist, welches die stickstoffhaltigen Basen mit den Phosphatgruppen verbindet. Ribose ist auch der in RNA vorkommende Zucker.

Zwei Phosphatgruppen. Die beiden Nukleotidteile von NAD+ sind über ihre Phosphatgruppen miteinander verbunden und bilden im Zentrum des Moleküls eine Pyrophosphatbindung. Diese Verbindung beeinflusst die chemischen und strukturellen Eigenschaften von NAD+.

Zwei stickstoffhaltige Ringstrukturen. Adenin befindet sich an einem Ende des Moleküls, während der Nicotinamidring am anderen liegt. Adenin kommt auch in so biologisch wichtigen Molekülen wie ATP und Nukleinsäuren vor, während Nicotinamid von Vitamin B3 abstammt.

Der Nicotinamidring ist von besonderer Bedeutung für die Rolle von NAD+ bei Redoxreaktionen. Wenn NAD+ Elektronen aufnimmt, akzeptiert der Nicotinamidteil ein Hydridäquivalent, wodurch die oxidierte Form NAD+ in die reduzierte Form NADH umgewandelt wird. [1]

Diese Molekülstruktur erklärt auch, warum der NAD+-Stoffwechsel eng sowohl mit dem Vitamin- als auch mit dem Nukleotidstoffwechsel verbunden ist. Zellen synthetisieren und regenerieren NAD+ unter Verwendung von Adenin-haltigen Nukleotidbausteinen sowie Nikotinamid-Vorläufern, die aus Vitamin B3 stammen. Spezielle Biosynthese- und Regenerationswege produzieren, verbrauchen und regenerieren NAD+ kontinuierlich entsprechend den Bedürfnissen der Zelle. [2,7]

NAD+ und NADP+: Was bedeutet der Buchstabe „P”?

NAD+ hat ein eng verwandtes Molekül, das als NADP+ bezeichnet wird, nämlich Nicotinamidadenindinukleotidphosphat. Strukturell unterscheidet sich NADP+ von NAD+ hauptsächlich durch das Vorhandensein einer zusätzlichen Phosphatgruppe an der Position 2′ der Ribose, die zu dem Teil des Moleküls gehört, der Adenin enthält. [5,6]

Obwohl der strukturelle Unterschied relativ gering ist, ermöglicht er es den Zellen, die NAD+/NADH- und NADP+/NADPH-Systeme als funktionell getrennte Redoxsysteme aufrechtzuerhalten. Diese Trennung ist von Bedeutung, da beide Koenzympaare hauptsächlich an unterschiedlichen Arten von zellulären Reaktionen beteiligt sind.

NAD+/NADH wird im katabolen Stoffwechsel, bei dem Nährstoffe zur Freisetzung von Energie abgebaut werden, weithin genutzt. Zu den wichtigsten Beispielen gehören die Glykolyse und der Citratzyklus. Das in diesen Reaktionen entstehende NADH kann Elektronen an die mitochondriale Atemkette abgeben und so die ATP-Produktion unterstützen. [1,2]

NADP+/NADPH ist hingegen stark mit anabolen Reaktionen verbunden, die an der Biosynthese beteiligt sind, einschließlich der Produktion von Fettsäuren und Cholesterin. NADPH liefert zudem die Reduktionskraft für wichtige Antioxidantiensysteme, einschließlich Glutathion- und Thioredoxin-abhängiger Wege, die an der Kontrolle reaktiver Sauerstoffspezies beteiligt sind. [2]

Die Umwandlung von NAD+ in NADP+ wird durch die NAD-Kinase katalysiert. Die zytoplasmatische NADK und die mitochondriale NADK2/MNADK übertragen eine Phosphatgruppe von ATP auf NAD+. [5,6] Studien deuten darauf hin, dass dieser Prozess einen wichtigen Regulationspunkt im Stoffwechsel darstellt. So wurde beispielsweise in experimentellen Studien die Aktivität der mitochondrialen NADK2 mit der Anfälligkeit für eine Lipidakkumulation in der Leber in Tiermodellen in Verbindung gebracht, was darauf hindeutet, dass die Regulierung der NADP+-Produktion den Stoffwechsel von Geweben auf eine Weise beeinflussen kann, die über einzelne biochemische Reaktionen hinausgeht. [6]

Ein weiterer zu Missverständnissen führender Begriff ist die NADPH-Oxidase, die gewöhnlich als NOX abgekürzt wird. NADPH-Oxidasen sind Enzymkomplexe und keine Formen von NAD+. Sie verbrauchen NADPH, um auf kontrollierte Weise reaktive Sauerstoffspezies zu erzeugen. Diese Aktivität ist besonders wichtig bei der Immunabwehr, wo die kontrollierte Produktion reaktiver Sauerstoffspezies an der antimikrobiellen Reaktion beteiligt ist.

Dies verdeutlicht die vielfältigen Funktionen von NADPH: Einige Stoffwechselwege nutzen seine Reduktionskraft, um oxidativem Stress entgegenzuwirken, während andere dieselbe Reduktionskraft nutzen, um gezielt reaktive Sauerstoffspezies für bestimmte physiologische Funktionen zu erzeugen.

Was ist Nicotinamidadenindinukleotid ($\beta$-NAD+)?

In der wissenschaftlichen und kommerziellen Literatur wird NAD+ bisweilen als β-Nicotinamidadenindinukleotid oder β-NAD+ bezeichnet. Die Bezeichnung Beta beschreibt kein völlig anderes Coenzym. Sie definiert die stereochemische Konfiguration des natürlich vorkommenden NAD+.

Der Nicotinamid-Teil von NAD+ ist über eine glykosidische Bindung mit der Ribose verknüpft. Theoretisch kann diese Bindung in verschiedenen räumlichen Konfigurationen vorkommen, die als alpha ($\alpha$) und beta ($\beta$) bezeichnet werden.

Die natürlich vorkommende Form, die von biologischen Enzymsystemen erkannt und genutzt wird, ist die Beta-Konfiguration. Daher ist β-NAD+ die biologisch relevante Form, die in lebenden Zellen vorkommt, während die Alpha-Konfiguration von NAD+-abhängigen Enzymen des Menschen in der Regel nicht genutzt wird. In den meisten biologischen Fachpublikationen beziehen sich die Begriffe „NAD+” und „β-NAD+” beziehen sich daher auf dasselbe physiologisch relevante Molekül. Die Bezeichnung „beta“ wird häufiger verwendet, wenn die genaue chemische Identifizierung, die Reinheit des Reagenzes oder die analytische Präzision von besonderer Bedeutung sind. [10]

NAD+ ist zudem nicht ausschließlich auf das intrazelluläre Milieu beschränkt. Untersuchungen deuten darauf hin, dass β-NAD+ unter anderem unter Stressbedingungen oder bei Zellschäden in den extrazellulären Raum freigesetzt werden kann. Extrazelluläres NAD+ wird zudem als Signalmolekül in Geweben wie dem Verdauungstrakt und dem Nervensystem untersucht, wo es mit Signalwegen an der Zelloberfläche interagieren kann, die unter anderem mit Entzündungen und der Regulation der glatten Muskulatur in Verbindung stehen. [10,11]

Diese extrazellulären Funktionen sind nach wie vor wesentlich schlechter charakterisiert als die gut etablierten intrazellulären Rollen von NAD+ im Energiestoffwechsel und bei Enzymaktivitäten.

Warum verwenden Forscher sowohl „NAD+” als auch „Nicotinamidadenindinukleotid”?

In wissenschaftlichen Publikationen werden die Abkürzung NAD+, der vollständige Name Nicotinamidadenindinukleotid und die chemisch präzisere Bezeichnung β-Nicotinamidadenindinukleotid oft synonym verwendet. Die Wahl hängt in der Regel vom Kontext ab und nicht von einem Unterschied im Molekül selbst.

In experimentellen Methoden können Forscher den vollständigen chemischen Namen verwenden, um ein spezifisches Reagenz zu identifizieren. Dies ist von besonderer Bedeutung in der analogen Chemie, der Massenspektrometrie, bei biochemischen Tests und der Bestellung von Reagenzien, wo NAD+ klar von Verbindungen wie NADH, NADP+, NADPH oder synthetischen NAD-Analoga unterschieden werden muss. [8]

Eine präzise Terminologie ist auch beim Vergleich von NAD+-Messwerten zwischen verschiedenen Laboren von Bedeutung. NAD+ und verwandte Metaboliten können mit verschiedenen analytischen Techniken bestimmt werden, wie beispielsweise enzymatischen zyklischen Tests, Flüssigkeitschromatographie in Verbindung mit Massenspektrometrie sowie Methoden auf der Grundlage der Kernspinresonanz. Diese Methoden liefern nicht immer identische Ergebnisse.

Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2023 zeigte eine erhebliche Variabilität der gemeldeten NAD(P)(H)-Konzentrationen in Abhängigkeit von der verwendeten Analysemethode. Dies unterstreicht, wie wichtig es ist, sowohl das gemessene Molekül als auch die zu seiner Bestimmung verwendete Methode genau zu definieren, wenn die Ergebnisse verschiedener Studien verglichen werden. [8]

In Abstracts, Diskussionen, Titeln und allgemeinen wissenschaftlichen Texten wird häufiger der kürzere Begriff „NAD+” verwendet, da dessen Bedeutung allgemein verständlich ist.

In den meisten Lehr- und allgemeinwissenschaftlichen Texten bezeichnen NAD+ und das Nikotinamidadenindinukleotid dasselbe Molekül.

Ist Nikotinamid-Adenin-Dinukleotid dasselbe wie das NAD+-Supplement?

Es ist wichtig, zwischen NAD+ selbst und Produkten zu unterscheiden, die als „NAD+-Nahrungsergänzungsmittel” verkauft werden.

Nicotinamidadenindinukleotid ist ein spezifisches Molekül. Das als NAD+-Ergänzungsmittel bezeichnete Produkt muss jedoch nicht intaktes NAD+ enthalten. Stattdessen enthalten viele Produkte NAD+-Vorläufer, also kleinere Moleküle, die in die NAD+-Biosynthesewege im Körper eintreten können.

Zwei intensiv erforschte Vorläufermoleküle sind Nicotinamid-Ribosid (NR) und Nicotinamid-Mononukleotid (NMN). In klinischen Studien am Menschen wurde nach der oralen Supplementierung mit diesen Vorläufern ein Anstieg der NAD+-bezogenen Parameter im Blut beobachtet. [12–14]

Einer der Gründe für das große Interesse an Vorläufern ist die Tatsache, dass intaktes NAD+ ein relativ großes und geladenes Molekül ist, was seine herkömmliche orale Resorption erschweren kann. Aus diesem Grund sind orale Produkte, die NR oder NMN enthalten, mittlerweile weiter verbreitet als Präparate, die ausschließlich auf intaktem NAD+ basieren.

NAD+ wird an einigen Orten auch in Form einer intravenösen Infusion oder Injektion angeboten, wodurch der Magen-Darm-Trakt umgangen werden kann. Die Evidenzbasis für diese Verabreichungswege ist jedoch weniger umfangreich als die Literatur zu oralen NAD+-Vorläufern.

In einer retrospektiven Analyse, die intravenöses NAD+ mit intravenösem Nicotinamid-Ribosid verglich, wurden in der NAD+-Gruppe mehr gastrointestinale und kardiale Symptome verzeichnet. [16] Da es sich hierbei nicht um einen randomisierten, kontrollierten Vergleich handelte, sollten die Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden, und es lassen sich daraus keine definitiven Schlussfolgerungen über Sicherheitsunterschiede zwischen diesen Interventionen ziehen.

Menschliche Studien zu oral verabreichtem NR und NMN zeigten im Allgemeinen eine akzeptable Kurzzeittoleranz über Zeiträume von einigen Wochen bis zu etwa einem Jahr. Die gemeldeten Nebenwirkungen waren überwiegend mild und umfassten unter anderem Kopfschmerzen, Übelkeit, Müdigkeit und Magen-Darm-Beschwerden. [15]

Dennoch weist die verfügbare klinische Literatur nach wie vor einige wesentliche Einschränkungen auf. Die Zahl der Teilnehmer in vielen Studien zu spezifischen gesundheitlichen Ergebnissen bleibt relativ gering, und langjährige Sicherheitsdaten sind weiterhin unzureichend, um die Auswirkungen einer langfristigen Supplementierung in verschiedenen Populationen vollständig zu bewerten. [15]

Pharmakokinetische und Supplementierungsstudien untersuchten zudem, wie sich NAD+-bezogene Biomarker im Laufe der Zeit verändern. Einige Ergebnisse deuten darauf hin, dass die zirkulierenden Spiegel von NAD+-Indikatoren während einer wiederholten Supplementierung mit Vorläufern ansteigen und nach einiger Zeit ein relativ stabiles Niveau erreichen können. [17] Die Reaktion kann jedoch je nach Art des Vorläufers, der Dosierung, der untersuchten Population, der analytischen Methode und dem untersuchten biologischen Kompartiment variieren.

Bei der Bewertung eines als „NAD+-Nahrungsergänzungsmittel” bezeichneten Produkts sollte daher dessen tatsächliche Zusammensetzung überprüft werden. Je nach Formulierung kann das Produkt intaktes NAD+, NR, NMN, Niacin, Nicotinamid oder Kombinationen mehrerer NAD+-verwandter Verbindungen enthalten. Diese Substanzen sind chemisch und biologisch miteinander verwandt, sollten jedoch nicht automatisch als gleichwertig angesehen werden, da sich die Menge und Qualität der klinischen Daten zwischen ihnen unterscheiden.

Die wichtigsten NAD+-bezogenen Begriffe in verschiedenen Sprachen

Die Terminologie bezüglich NAD+ unterscheidet sich zwischen den Sprachen, obwohl die Moleküle selbst chemisch identisch bleiben.

Englisch Deutsch Spanisch Französisch Polnisch
Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid
NAD+ NAD+ NAD+ NAD+ NAD+
Nicotinamidadenindinukleotidphosphat (NADP+) Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid-Phosphat Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid-Phosphat Nicotinamidadenindinukleotidphosphat Nicotinamiddinukleotidphosphat
Coenzym Coenzym Coenzym Coenzym Coenzym

Diese Begriffe beschreiben dieselben chemischen Verbindungen, die im gesamten Artikel besprochen werden. Die Benennung variiert je nach Sprache und Nomenklaturkonvention, aber die molekularen Strukturen bleiben dieselben.

Einschränkungen der aktuellen Beweislage

Die grundlegenden strukturellen und biochemischen Eigenschaften von NAD+, NADP+, NADH und NADPH sind durch jahrzehntelange biochemische Forschung gut belegt. Einige neuere Bereiche der NAD+-Biologie werden jedoch weiterhin intensiv erforscht. Dies betrifft unter anderem die extrazelluläre β-NAD+-Signalisierung und die gewebsspezifische Regulation von NAD-Kinase-Wegen, für die ein Teil der verfügbaren Evidenz noch aus Zell- und Tiermodellen stammt. [6,10,11]

Eine weitere Einschränkung sind die NAD+-Messungen selbst. Unterschiedliche analytische Techniken können zu signifikant unterschiedlichen Schätzungen von NAD+ und verwandten Metaboliten führen, was den direkten Vergleich absoluter Werte zwischen Studien erschwert. [8]

Auch die Beweise zum Vergleich verschiedener Methoden zur Erhöhung von NAD+ sind unvollständig. Insbesondere sind direkte Daten zur Sicherheit und Pharmakokinetik von oralen NAD+-Vorläufern im Vergleich zu intravenösem NAD+ begrenzt, und die verfügbaren retrospektiven Daten sollten nicht als gleichwertig mit den Beweisen aus randomisierten kontrollierten Studien angesehen werden. [16]

Obwohl NR und NMN in klinischen Studien am Menschen untersucht wurden, gibt es schließlich nach wie vor nur begrenzte langjährige Daten zu ihrer Sicherheit und ihren klinischen Wirkungen. [15] Der Nachweis eines Anstiegs von NAD+-assoziierten Biomarkern muss zudem von dem Nachweis einer signifikanten Verbesserung eines bestimmten gesundheitlichen Ergebnisses unterschieden werden.

Haftungsausschluss

Dieser Artikel dient ausschließlich Bildungs- und wissenschaftlichen Informationszwecken und sollte nicht als medizinische Beratung, Diagnose, Behandlungsempfehlung oder als Behauptung zur Vorbeugung oder Behandlung von Krankheiten ausgelegt werden. NAD+ ist ein endogenes Coenzym, während NAD+-bezogene Produkte verschiedene Verbindungen enthalten können, darunter Nicotinamid-Ribosid, Nicotinamid-Mononukleotid, Nicotinamid, Niacin oder andere Formulierungen. Die Evidenz für diese Verbindungen sollte daher individuell bewertet werden, ohne anzunehmen, dass die Ergebnisse für eine NAD+-bezogene Intervention für alle anderen gelten.

Zu den besprochenen wissenschaftlichen Beweisen gehören gut etablierte biochemische Studien, präklinische Studien sowie klinische Studien mit Menschen unterschiedlicher Gruppengröße und Dauer. Obwohl mehrere NAD+-Vorläufer beim Menschen untersucht wurden, sind die Nachweise zur langfristigen Anwendung und zu vielen der vorgeschlagenen gesundheitlichen Wirkungen noch unvollständig. Intravenöse und injizierbare NAD+-Interventionen stützen sich zudem auf eine andere und begrenztere Evidenzbasis als die häufiger untersuchten oralen Vorläufer.

Referenzen

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