Znanost o NAD+: Kaj je nikotinamid adenin dinukleotid?

„NAD+” je najpogosteje uporabljena okrajšava za nikotinoamid adenin dinukleotid, vendar polno kemijsko ime ponuja uporabne informacije o zgradbi in sestavi te molekule. Razumevanje posameznih delov imena pomaga pojasniti, iz česa je NAD+ sestavljen, kako se razlikuje od sorodne molekule NADP+ in zakaj se v strokovni literaturi včasih natančno navaja biološko aktivna oblika β-NAD+.

V tem članku je pojasnjena kemija nikotinamid adenin dinukleotida, razvrščena najpogosteje uporabljena terminologija in obravnavane razlike, ki lahko povzročijo nesporazume v znanstvenih, komercialnih ali prevajalskih gradivih. Članek pojasnjuje tudi, ali sta nikotinamid adenin dinukleotid in izdelki, ki se tržijo kot „prehranska dopolnila NAD+”, isto, ter na kaj je treba biti pozoren pri njihovi oceni.

Kaj pomeni „nikotinamid adenin dinukleotid”?

Vsak člen imena nikotinamid adenin dinukleotid opisuje bistveno strukturno značilnost NAD+.

Nikotinamid je amidna oblika vitamina B3 oziroma niacina. V molekuli NAD+ nikotinamidni del deluje kot kemično reaktiven fragment, ki sodeluje pri prenosu elektronov med reakcijami oksidacije in redukcije. [1]

Adenin je dušikova baza, ki se nahaja tudi v DNA in RNA. V molekuli NAD+ je adenin povezan s sladkorjem ribozo in tvori strukturno enoto, povezano z adenozinom.

Dinukleotid pomeni, da je NAD+ sestavljen iz dveh nukleotidnih enot, med seboj povezanih. Nukleotid običajno vsebuje dušikovo bazo, petogljikov sladkor, kot je riboza, ter eno ali več fosfatnih skupin. NAD+ vsebuje enoto nikotinamid–riboza–fosfat in enoto adenin–riboza–fosfat, ki sta med seboj povezani prek fosfatnih skupin. [1,2]

Preprosto povedano, nikotinamid adenin dinukleotid je sestavljen iz dveh povezanih nukleotidnih fragmentov: enega, ki vsebuje nikotynamid, in drugega, ki vsebuje adenin. Njihova povezava preko fosfatnih skupin tvori značilno dinukleotidno strukturo NAD+. Ta organizacija molekule omogoča, da NAD+ učinkovito sodeluje v reakcijah prenosa elektronov, ki jih katalizirajo številni encimi v celotni celici. [2]

Molekularna struktura NAD+: adenin, riboza in fosfat

Molekularna struktura NAD+ postane lažje razumljiva, če njene glavne sestavine obravnavamo ločeno.

Dve molekuli riboze. NAD+ vsebuje dve molekuli riboze, kar je petogljični sladkor, ki tvori del strukturnega ogrodja, ki povezuje dušikove baze s fosfatnimi skupinami. Riboza je tudi sladkor, ki ga najdemo v RNA.

Dve fosfatni skupini. Dva nukleotidna dela NAD+ sta povezana preko svojih fosfatnih skupin, tako da v središču molekule tvorita pirofosfatno vezi. Ta povezava vpliva na kemijske in strukturne lastnosti NAD+.

Dve obročasti strukturi, ki vsebujeta dušik. Adenin je na enem koncu molekule, nikotinamidni obroč pa na drugem. Adenin se nahaja tudi v tako biološko pomembnih molekulah, kot sta ATP in nukleinske kisline, medtem ko nikotinamid izhaja iz vitamina B3.

Nikotinamidni obroč je posebnega pomena za vlogo NAD+ v redoks reakcijah. Ko NAD+ sprejme elektrone, nikotinamidni del sprejme hidridni ekvivalent, pri čemer se oksidirana oblika NAD+ pretvori v reducirano obliko NADH. [1]

Takšna organizacija molekule pojasnjuje tudi, zakaj je presnova NAD+ tesno povezana s presnovo vitaminov in nukleotidov. Celice sintetizirajo in obnavljajo NAD+ z uporabo nukleotidnih gradnikov, ki vsebujejo adenin, ter nikotinskih predhodnikov, izpeljanih iz vitamina B3. Posebne poti biosinteze in obnove nenehno proizvajajo, porabljajo in regenerirajo NAD+ glede na potrebe celice. [2,7]

NAD+ in NADP+: Kaj pomeni črka „P”?

NAD+ ima tesno sorodno molekulo, imenovano NADP+ ali nikotinamid adenin dinukleotid fosfat. Strukturno se NADP+ od NAD+ razlikuje predvsem po prisotnosti dodatne fosfatne skupine na položaju 2′ riboze, ki spada k delu molekule, ki vsebuje adenin. [5,6]

Čeprav je strukturna razlika razmeroma majhna, celicam omogoča, da sistema NAD+/NADH in NADP+/NADPH ohranjata kot funkcionalno ločena redoks sistema. Ta ločitev je pomembna, ker obe para koencimov sodelujeta predvsem v različnih vrstah celičnih reakcij.

Koencim NAD+/NADH se pogosto uporablja v katabolnem metabolizmu, med katerim se hranila razgrajujejo, da se sprosti energija. Med najpomembnejše primere spadata glikoliza in cikel citronske kisline. NADH, ki nastane v teh reakcijah, lahko prenaša elektrone v mitohondrijski dihalni verigi ter tako podpira nastajanje ATP. [1,2]

Po drugi je NADP+/NADPH tesno povezan z anabolnimi reakcijami, ki sodelujejo pri biosintezi, vključno s proizvodnjo maščobnih kislin in holesterola. NADPH zagotavlja tudi redukcijsko moč za glavne antioksidativne sisteme, vključno s potmi, odvisnimi od glutationa in tioredoksina, ki sodelujejo pri nadzoru reaktivnih kisikovih zvrsti. [2]

Pretvorbo NAD+ v NADP+ katalizira kinaza NAD. Citoplazmatska NADK in mitohondrijska NADK2/MNADK prenašata fosfatno skupino z ATP na NAD+. [5,6] Raziskave kažejo, da je ta proces pomembna točka regulacije presnove. Na primer, v poskusih je bila aktivnost mitohondrijske NADK2 povezana z nagnjenostjo k nalaganju lipidov v jetrih pri živalskih modelih, kar nakazuje, da lahko regulacija nastajanja NADP+ vpliva na presnovo tkiv na način, ki presega posamezne biokemične reakcije. [6]

Drugi izraz, ki lahko povzroča nesporazume, je NADPH oksidaza, ki se običajno krajša kot NOX. NADPH oksidaze so encimski kompleksi in ne oblike NAD+. Porabljajo NADPH za nadzorovano nastajanje reaktivnih kisikovih spojin. Ta aktivnost je še posebej pomembna pri imunski obrambi, kjer nadzorovana proizvodnja reaktivnih kisikovih spojin sodeluje v protimikrobnem odzivu.

To prikazuje različne funkcije NADPH: nekatere poti uporabljajo njegovo redukcijsko moč za boj proti oksidativnemu stresu, medtem ko druge uporabljajo isto redukcijsko sposobnost za namensko tvorbo reaktivnih kisikovih spojin za določene fiziološke funkcije.

Kaj je nikotinamid adenin dinukleotid (β-NAD+)?

V znanstveni in komercialni literaturi se NAD+ včasih imenuje β-nikotinamid adenin dinukleotid ali β-NAD+. Oznaka beta ne opisuje povsem drugačnega koenzima. Določa stereokemično konfiguracijo naravno prisotnega NAD+.

Nikotinamidni del NAD+ je z ribozo povezan z glikozidno vezi. Teoretično se lahko ta povezava pojavlja v različnih prostorskih konfiguracijah, opredeljenih kot alfa (α) in beta (β).

Naravno prisotna oblika, ki jo biološki encimski sistemi prepoznajo in uporabljajo, je beta-konfiguracija. Zato je β-NAD+ biološko pomembna oblika, prisotna v živih celicah, medtem ko alfa-konfiguracije človeški encimi, odvisni od NAD+, običajno ne uporabljajo. V večini biološke literature se izza izrazov „NAD+” in „β-NAD+” torej skriva isto fiziološko pomembno molekulo. Oznaka beta se pogosteje pojavi takrat, ko so natančna kemijska identifikacija, čistost reagenta ali analitska natančnost posebnega pomena. [10]

NAD+ prav tako ni omejen izključno na znotrajcelično okolje. Raziskave kažejo, da se lahko β-NAD+ sprošča v zunajcelični prostor, med drugim v pogojih stresa ali poškodbe celic. Zunajcelični NAD+ se preučuje tudi kot signalna molekula v tkivih, kot sta prebavni in živčni sistem, kjer lahko med delovanjem na površinske signalne poti celic vpliva med drugim na vnetja in regulacijo gladkih mišic. [10,11]

Te zunajcelične funkcije so še vedno veliko slabše okarakterizirane kot dobro uveljavljene znotrajcelične vloge NAD+ v energijski presnovi in encimski aktivnosti.

Zakaj raziskovalci uporabljajo tako „NAD+” kot „nikotinamid adenin dinukleotid”?

V znanstvenih publikacijah se pogosto izmenično uporabljajo okrajšava NAD+, polno ime nikotinamid adenin dinukleotid in kemijsko natančnejši izraz β-nikotinamid adenin dinukleotid. Izbira je običajno odvisna od konteksta in ne od razlike v samej molekuli.

Pri eksperimentalnih metodah lahko raziskovalci uporabijo polno kemijsko ime pri identificiranju določenega reagenta. To je še posebej pomembno v analitski kemiji, masni spektrometriji, biokemičnih testih in pri naročanju reagentov, kjer je treba NAD+ jasno razlikovati od spojin, kot so NADH, NADP+, NADPH ali sintetični analogi NAD. [8]

Natančna terminologija je pomembna tudi pri primerjavi meritev NAD+ med laboratoriji. NAD+ in sorodne metabolite je mogoče določati z različnimi analitskimi tehnikami, kot so encimski ciklični testi, tekočinska kromatografija, sklopljena z masno spektrometrijo, in metode, ki temeljijo na jedrski magnetni resonanci. Te metode ne dajejo vedno enakih rezultatov.

Metaanaliza iz leta 2023 je pokazala znatno variabilnost poročanih koncentracij NAD(P)(H) glede na uporabljeno analitsko metodo. To poudarja pomen natančne opredelitve tako merjene molekule kot metode, uporabljene za njeno določitev, pri primerjavi rezultatov različnih študij. [8]

V povzetkih, razpravah, naslovih in splošnih znanstvenih besedilih se pogosteje uporablja krajši izraz „NAD+”, ker je njegov pomen splošno znan.

V večini izobraževalnih in poljudnoznanstvenih gradiv NAD+ in nikotinoamid adenin dinukleotid pomenita isto molekulo.

Ali je nikotinamid adenin dinukleotid isto kot dodatek NAD+?

Razlikovanje med samim NAD+ in izdelki, ki se prodajajo kot „dodatki NAD+”, je pomembno.

Nikotinamid adenin dinukleotid je specifična molekula. Vendar pa izdelek, opisan kot prehransko dopolnilo NAD+, ne vsebuje nujno nepoškodovanega NAD+. Mnogi izdelki namesto tega vsebujejo predhodnike NAD+, torej manjše molekule, ki lahko vstopijo v poti biosinteze NAD+ v telesu.

Dva intenzivno raziskovana predhodnika sta nikotinamid ribozid (NR) in nikotinamid mononukleotid (NMN). V kliničnih študijah pri ljudeh so po peroralnem uživanju teh predhodnikov opazili povečanje parametrov, povezanih z NAD+, v krvi. [12–14]

Eden od razlogov za veliko zanimanje za predhodnike je dejstvo, da je nepoškodovan NAD+ relativno velika in nabita molekula, kar lahko oteži njegovo običajno peroralno absorpcijo. Zaradi tega so peroralni izdelki, ki vsebujejo NR ali NMN, postali bolj razširjeni kot pripravki, ki temeljijo izključno na nepoškodovanem NAD+.

NAD+ je v nekaterih krajih na voljo tudi v obliki intravenske infuzije ali injekcije, kar omogoča obid prebavil. Vendar pa je zbirka dokazov za te načine uporabe manj obsežna kot literatura o peroralnih prekurzorjih NAD+.

V retrospektivni analizi, ki je primerjala intravenski NAD+ z intravenskim nikotinamidnim ribozidom, so v skupini z NAD+ poročali o več gastrointestinalnih in srčnih simptomih [16]. Ker to ni bila randomizirana kontrolirana primerjava, je treba rezultate interpretirati previdno in iz njih ni mogoče potegniti definitivnih zaključkov o razlikah v varnosti med tema intervencijama.

Klinične študije z uporabo peroralnih NR in NMN pri ljudeh so na splošno pokazale sprejemljivo kratkoročno prenašanje v obdobjih od nekaj tednov do približno enega leta. Prijavljeni neželeni učinki so bili večinoma blagi in so med drugim vključevali glavobol, slabost, utrujenost ter prebavne težave. [15]

Kljub temu je razpoložljiva klinična literatura še vedno omejena na več ključnih načinov. Število udeležencev v številnih študijah o specifičnih zdravstvenih izidih ostaja razmeroma majhno, dolgoletni varnostni podatki pa so še vedno nezadostni za popolno oceno učinkov dolgotrajnega uživanja prehranskih dopolnil v različnih populacijah. [15]

Farmakokinetične in prehranske študije so analizirale tudi, kako se biomarkerji, povezani z NAD+, spreminjajo skozi čas. Nekateri rezultati kažejo, da se lahko krožeče ravni označevalcev NAD+ med ponavljajočim se uživanjem predhodnikov zvišajo in po določenem času dosežejo razmeroma stabilno raven. [17] Vendar pa se odziv lahko razlikuje glede na vrsto predhodnika, odmerjanje, preučevano populacijo, analitsko metodo in preučevani biološki odsek.

Pri ocenjevanju izdelka, opredeljenega kot „dodatek NAD+”, je zato treba preveriti njegovo dejansko sestavo. Glede na formulacijo lahko izdelek vsebuje nepoškodovan NAD+, NR, NMN, niacin, nikotinamid ali kombinacijo več spojin, povezanih z NAD+. Te snovi so kemično in biološko povezane, vendar jih ne smemo samodejno obravnavati kot enakovredne, ker se količina in kakovost kliničnih podatkov med njimi razlikujeta.

Najpomembnejši izrazi, povezani z NAD+, v različnih jezikih

Terminologija v zvezi z NAD+ se med jeziki razlikuje, čeprav same molekule ostajajo kemično identične.

Ti izrazi opisujejo iste kemične spojine, ki so obravnavane v celotnem članku. Poimenovanje se spreminja glede na jezik in konvencije poimenovanja, vendar molekularne strukture ostajajo nespremenjene.

Omejitve trenutnih dokazov

Osnovne strukturne in biokemične lastnosti NAD+, NADP+, NADH in NADPH so dobro potrjena z desetletji biokemičnih raziskav. Vendar pa so nekatera novejša področja biologije NAD+ še vedno predmet intenzivnih raziskav. To med drugim velja za zunajcelično signalizacijo β-NAD+ in tkivno specifično regulacijo poti NAD kinaze, za kateri del razpoložljivih dokazov še vedno izhaja iz celičnih in živalskih modelov. [6,10,11]

Naslednja omejitev so same meritve NAD+. Različne analitske tehnike lahko privedejo do bistveno različnih ocen NAD+ in povezanih metabolitov, kar otežuje neposredno primerjavo absolutnih vrednosti med študijami. [8]

Prav tako so nepopolni dokazi, ki primerjajo različne načine povečanja NAD+. Zlasti so neposredni podatki o varnosti in farmakokinetiki peroralnih prekurzorjev NAD+ v primerjavi z intravenskim NAD+ omejeni, razpoložljivih retrospektivnih podatkov pa ne smemo obravnavati kot enakovrednih dokazom iz randomiziranih kontroliranih študij. [16]

Nazadnje, čeprav sta bila NR in NMN preučena v kliničnih preskušanjih na ljudeh, so dolgoročni podatki o njuni varnosti in kliničnih učinkih še vedno omejeni. [15] Dokazovanje povečanja biomarkerjev, povezanih z NAD+, je treba razlikovati od dokazovanja znatnega izboljšanja konkretnega zdravstvenega izida.

Zavrnitev odgovornosti

Ta članek je izključno izobraževalne in znanstveno-informacijske narave ter se ne sme razlagati kot medicinski nasvet, diagnoza, priporočilo za zdravljenje ali trditev o preprečevanju ali zdravljenju bolezni. NAD+ je endogeni koencim, medtem ko lahko izdelki, povezani z NAD+, vsebujejo različne spojine, vključno z nikotinamid ribozidom, nikotinamid mononukleotidom, nikotinamidom, niacinom ali drugimi formulacijami. Dokaze o teh spojinah je zato treba ocenjevati posamično, ne da bi domnevali, da rezultati za eno intervencijo, povezano z NAD+, veljajo za vse ostale.

Omenjeni znanstveni dokazi vključujejo dobro utemeljene biokemične študije, predklinične študije ter klinične študije z udeležbo ljudi različne velikosti in različne trajanja. Čeprav je bilo nekaj prekurzorjev NAD+ ocenjenih pri ljudeh, so dokazi o dolgotrajni uporabi in številnih predlaganih učinkih na zdravje še vedno nepopolni. Intravenski in injekcijski posegi z NAD+ imajo tudi drugačno in bolj omejeno dokazno podlago kot pogosteje preučevani peroralni prekurzorji.

Reference

1. Yoshino, J., Baur, J. A., in Imai, S. (2018). NAD+ intermediati: biologija in terapevtski potencial NMN in NR. Celični metabolizem, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
2. Covarrubias, A. J., Perrone, R., Grozio, A. in Verdin, E. (2021). Presnova NAD+ in njene vloge v celičnih procesih med staranjem. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 22(2), 119–141. https://doi.org/10.1038/s41580-020-00313-x
3. Rajman, L., Chwalek, K., & Sinclair, D. A. (2018). Terapevtski potencial molekul za povečanje ravni NAD: dokazi in vivo. Celični metabolizem, 27(3), 529–547. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.02.011
4. Girardi, E. in sod. (2020). Prepoznavanje gena SLC25A51 kot regulatorja uvoza NAD v človeške mitohondrije na podlagi epistaze. Nature Communications, 11, 6145. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33262325/
5. Li, B.-B. in sod. (2018). NAD-kinaze: presnovni cilji, ki uravnavajo redoks-koencime in porazdelitev redukcijske moči pri stresu in razvoju rastlin. Frontiers in Plant Science, 9, 379. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29662499/
6. Zhang, M. in sod. (2018). Pomanjkanje mitohondrijskega NADK/MNADK poslabšuje z dieto povzročeno jetrno steatozo. Gastroenterologija. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28923496/
7. Liu, L. in sod. (2018). Kvantitativna analiza pretokov sinteze in razgradnje NAD. Celični metabolizem, 27(5), 1067–1080. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29685734/
8. Azouaoui, D., et al. (2023). Meta-analiza metod, uporabljenih za kvantifikacijo NAD(P)(H): velika variabilnost med metodami. Znanstvena poročila, 13, 3197. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36774401/
9. Camacho-Pereira, J. in sod. (2016). CD38 narekuje starostno pogojen upad NAD in mitohondrijsko disfunkcijo prek mehanizma, odvisnega od SIRT3. Celični metabolizem, 23(6), 1127–1139. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27304511/
10. Durnin, L., Kurahashi, M., Sanders, K. M., & Mutafova-Yambolieva, V. N. (2020). Zunajcelični metabolizem enteričnega zaviralnega nevrotransmiterja β-nikotinamid adenin dinukleotida (β-NAD) v mišem debelem črevesu. Journal of Physiology, 598(20), 4509–4521. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32735345/
11. Bu, F., et al. (2023). Poškodbeno sproščen zunajcelični NAD aktivira črevesne T celice prek P2X7R. Celularna imunologija. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36746070/
12. Christen, S. in sod. (2026). NR in NMN primerljivo povečujeta raven NAD+ v obtoku; črevesna mikrobiota pretvarja NMN/NR v NA preko Preiss-Handlerjeve poti. Nature Metabolism. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41540253/
13. Conze, D., Brenner, C. in Kruger, C. L. (2019). Varnost in presnova dolgotrajnega uživanja NIAGEN-a (nikotinamid ribozid klorida) v randomiziranem, dvojno slepem, s placebom nadzorovanem kliničnem preizkušanju pri zdravih odraslih s prekomerno telesno težo. Znanstvena poročila, 9, 9772. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31278280/
14. Dellinger, R. W. in sod. (2017). Ponavljajoči se odmerki NRPT (nikotinamid ribozida in pterostilbena) varno in trajnostno povečujejo raven NAD+ pri ljudeh: randomizirana, dvojno slepa študija, nadzorovana s placebom. NPJ Aging and Mechanisms of Disease, 3, 17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29184669/
15. Freeberg, K. A. in sod. (2023). Ocena učinkov dodajanja nikotinamid ribozida/nikotinamid mononukleotida: celovit pregled. Revija za gerontologijo: Serija A. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37068054/
16. Reyna, S. M. in sod. (2026). Retrospektivna primerjava intravenoznega dajanja NAD+ in nikotinamid ribozida ter s tem povezanih neželenih učinkov. Meje v staranju. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41704678/
17. Berven, H. in sod. (2026). Farmakokinetika uporabe NR ali NMN pri ljudeh: dinamika NAD+ v krvi in možganih. iScience. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41858901/
18. Bagga, P. et al. (2019/2020). Občutljivost 31P MRS na spremembe koncentracije NAD+ v možganih glede na starost. Magnetna resonanca v medicina. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31502710/
19. Schwarzmann, L., Pliquett, R. U., Simm, A. in Bartling, B. (2021). Spolno pogojene razlike v ravneh NAD+/NADH v človeški plazmi so odvisne od starosti. Poročila o biološki znanosti, 41(1), BSR20200340. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33393613/