Scienza del NAD+: Cos'è il Dinucleotide Nicotinammide Adenina?

„NAD+ è l'abbreviazione più comunemente usata per il dinucleotide nicotinammide adenina, ma il nome chimico completo fornisce informazioni utili sulla struttura e sulla composizione di questa molecola. Comprendere le singole parti del nome aiuta a spiegare di che cosa è fatto il NAD+, in che cosa differisce dalla molecola strettamente correlata NADP+ e perché nella letteratura scientifica a volte si specifica la forma biologicamente attiva β-NAD+.

Questo articolo spiega la chimica del dinucleotide nicotinammide adenina, riordina la terminologia più comunemente usata e discute le differenze che possono causare incomprensioni in materiali scientifici, commerciali o traduzioni. L'articolo spiega anche se il dinucleotide nicotinammide adenina e i prodotti venduti come „integratori di NAD+” siano la stessa cosa e a cosa prestare attenzione nella loro valutazione.

Cosa significa „Dinucleotide nicotinammide adenina”?

Ogni parte del nome dinucleotide di nicotinammide adenina descrive una caratteristica strutturale essenziale del NAD+.

La nicotinammide è la forma ammidica della vitamina B3, ovvero la niacina. Nella molecola del NAD+, la porzione di nicotinammide funge da frammento chimicamente reattivo che partecipa al trasferimento di elettroni durante le reazioni di ossidoriduzione. [1]

L'adenina è una base azotata presente anche nel DNA e nell'RNA. Nel NAD+, l'adenina è legata allo zucchero ribosio, formando un elemento strutturale associato all'adenosina.

Dinucleotide significa che il NAD+ è costituito da due unità nucleotidiche collegate tra loro. Un nucleotide contiene solitamente una base azotata, uno zucchero a cinque atomi di carbonio come il ribosio e uno o più gruppi fosfato. Il NAD+ contiene un'unità nicotinammide-ribosio-fosfato e un'unità adenina-ribosio-fosfato collegate tra loro tramite i gruppi fosfato. [1,2]

In parole semplici, il dinucleotide nicotinammide adenina è costituito da due frammenti nucleotidici collegati: uno contenente nicotinammide e l'altro contenente adenina. La loro unione tramite gruppi fosfato forma la caratteristica struttura dinucleotidica del NAD+. Questa organizzazione della molecola consente al NAD+ di partecipare efficientemente alle reazioni di trasferimento di elettroni catalizzate da numerosi enzimi in tutta la cellula. [2]

Struttura Molecolare del NAD+: Adenina, Ribosio e Fosfato

La struttura molecolare del NAD+ diventa più facile da capire quando i suoi componenti principali vengono considerati separatamente.

Due molecole di ribosio. Il NAD+ contiene due molecole di ribosio, ovvero uno zucchero a cinque atomi di carbonio che costituisce parte dell'impalcatura strutturale che collega le basi azotate ai gruppi fosfato. Il ribosio è anche lo zucchero presente nell'RNA.

Due gruppi fosfato. Le due parti nucleotidiche del NAD+ sono collegate attraverso i loro gruppi fosfato, formando un legame pirofosfato al centro della molecola. Questa connessione influenza le proprietà chimiche e strutturali del NAD+.

Due strutture ad anello contenenti azoto. L'adenina si trova a un'estremità della molecola, mentre l'anello nicotinamidico all'altra. L'adenina è presente anche in molecole biologicamente così importanti come l'ATP e gli acidi nucleici, mentre la nicotinamide deriva dalla vitamina B3.

L'anello nicotinamidico riveste un'importanza particolare per il ruolo del NAD+ nelle reazioni redox. Quando il NAD+ accetta elettroni, la porzione nicotinamidica accetta un equivalente idruro, convertendo la forma ossidata del NAD+ nella forma ridotta NADH. [1]

Tale organizzazione della molecola spiega anche perché il metabolismo del NAD+ sia strettamente legato sia al metabolismo delle vitamine che a quello dei nucleotidi. Le cellule sintetizzano e recuperano il NAD+ utilizzando componenti nucleotidiche contenenti adenina e precursori nicotinamidici derivati dalla vitamina B3. Speciali vie di biosintesi e di recupero producono, consumano e rigenerano costantemente il NAD+ in base alle esigenze della cellula. [2,7]

NAD+ e NADP+: Cosa Significa la Lettera „P”?

Il NAD+ ha una molecola strettamente correlata nota come NADP+, ovvero nicotinammide adenina dinucleotide fosfato. Da un punto di vista strutturale, il NADP+ differisce dal NAD+ principalmente per la presenza di un gruppo fosfato aggiuntivo nella posizione 2′ del ribosio appartenente alla parte della molecola contenente l'adenina. [5,6]

Sebbene la differenza strutturale sia relativamente piccola, consente alle cellule di mantenere i pool di NAD+/NADH e NADP+/NADPH come sistemi redox funzionalmente distinti. Questa separazione è importante perché le due coppie di coenzimi partecipano principalmente a diversi tipi di reazioni cellulari.

Il NAD+/NADH è ampiamente utilizzato nel metabolismo catabolico, durante il quale i nutrienti vengono degradati per rilasciare energia. Tra gli esempi più importanti vi sono la glicolisi e il ciclo dell'acido citrico. Il NADH prodotto in queste reazioni può trasferire elettroni alla catena di trasporto degli elettroni mitocondriale, sostenendo la produzione di ATP. [1,2]

A sua volta NADP+/NADPH è fortemente legato alle reazioni anaboliche coinvolte nella biosintesi, tra cui la produzione di acidi grassi e colesterolo. Il NADPH fornisce inoltre la forza riducente per i principali sistemi antiossidanti, compresi i percorsi dipendenti dal glutatione e dalla tioredossina, che partecipano al controllo delle specie reattive dell'ossigeno. [2]

La conversione da NAD+ a NADP+ è catalizzata dalla NAD chinasi. La NADK citoplasmatica e la NADK2/MNADK mitocondriale trasferiscono un gruppo fosfato dall'ATP al NAD+. [5,6] Gli studi indicano che questo processo rappresenta un importante punto di regolazione metabolica. Ad esempio, in studi sperimentali l'attività della NADK2 mitocondriale è stata collegata alla suscettibilità all'accumulo di lipidi nel fegato in modelli animali, suggerendo che la regolazione della produzione di NADP+ possa influenzare il metabolismo tissutale in modi che vanno oltre le singole reazioni biochimiche. [6]

Un altro termine che può causare fraintendimenti è la NADPH ossidasi, solitamente abbreviata come NOX. Le NADPH ossidasi sono complessi enzimatici e non forme di NAD+. Consumano NADPH per generare in modo controllato specie reattive dell'ossigeno. Questa attività è particolarmente importante nella difesa immunitaria, dove la produzione controllata di specie reattive dell'ossigeno partecipa alla risposta antimicrobica.

Ciò dimostra le diverse funzioni dell'NADPH: alcune vie metaboliche utilizzano il suo potere riducente per contrastare lo stress ossidativo, mentre altre sfruttano la stessa capacità riducente per la produzione mirata di specie reattive dell'ossigeno per specifiche funzioni fisiologiche.

Cos'è il beta-nicotinammide adenina dinucleotide (β-NAD+)?

Nella letteratura scientifica e commerciale, il NAD+ viene talvolta indicato come β-nicotinammide adenina dinucleotide o β-NAD+. La designazione beta non descrive un coenzima completamente diverso. Essa definisce la configurazione stereochimica del NAD+ presente in natura.

La porzione nicotinamidica del NAD+ è legata al ribosio tramite un legame glicosidico. Teoricamente, questo legame può esistere in diverse configurazioni spaziali denominate alfa (α) e beta (β).

La forma naturale riconosciuta e utilizzata dai sistemi enzimatici biologici è la configurazione beta. Pertanto, il β-NAD+ è la forma biologicamente rilevante presente nelle cellule viventi, mentre la configurazione alfa non viene solitamente utilizzata dagli enzimi umani dipendenti da NAD+. Nella maggior parte della letteratura biologica, i termini „NAD+” e „β-NAD+” si riferiscono quindi alla stessa molecola biologicamente rilevante. La denominazione beta compare più frequentemente quando sono di particolare importanza l'identificazione chimica esatta, la purezza del reagente o la precisione analitica. [10]

Il NAD+ non è inoltre limitato esclusivamente all'ambiente intracellulare. Gli studi indicano che il β-NAD+ può essere rilasciato nello spazio extracellulare, tra l'altro in condizioni di stress o danno cellulare. Il NAD+ extracellulare è anche studiato come molecola di segnalazione in tessuti come il tratto gastrointestinale e il sistema nervoso, dove può interagire con le vie di segnalazione sulla superficie cellulare associate, tra le altre cose, all'infiammazione e alla regolazione della muscolatura liscia. [10,11]

Queste funzioni extracellulari sono ancora molto meno caratterizzate rispetto ai ruoli intracellulari ben stabiliti del NAD+ nel metabolismo energetico e nell'attività enzimatica.

Perché i ricercatori usano sia „NAD+” che „dinucleotide nicotinammide adenina”?

Nelle pubblicazioni scientifiche si usano spesso in modo intercambiabile l'abbreviazione NAD+, il nome completo dinucleotide nicotinammide adenina e la definizione chimicamente più precisa β-dinucleotide nicotinammide adenina. La scelta dipende solitamente dal contesto e non da una differenza nella molecola stessa.

Negli metodi sperimentali, i ricercatori possono utilizzare il nome chimico completo quando identificano un reagente specifico. Ciò è particolarmente importante nella chimica analitica, nella spettrometria di massa, nei test biochimici e nell'ordinazione dei reagenti, dove il NAD+ deve essere chiaramente distinto da composti come NADH, NADP+, NADPH o analoghi sintetici del NAD. [8]

La terminologia precisa è importante anche quando si confrontano le misurazioni del NAD+ tra diversi laboratori. Il NAD+ e i metaboliti correlati possono essere misurati utilizzando varie tecniche analitiche, come i saggi enzimatici ciclici, la cromatografia liquida accoppiata alla spettrometria di massa e i metodi basati sulla risonanza magnetica nucleare. Questi metodi non producono sempre risultati identici.

Una metanalisi del 2023 ha evidenziato una significativa variabilità delle concentrazioni riportate di NAD(P)(H) a seconda del metodo analitico utilizzato. Ciò sottolinea l'importanza di specificare accuratamente sia la molecola misurata sia il metodo utilizzato per la sua determinazione quando si confrontano i risultati di studi diversi. [8]

Negli abstract, nelle discussioni, nei titoli e nei testi scientifici generali si usa più spesso il termine più breve „NAD+” poiché il suo significato è universalmente compreso.

Nella maggior parte dei materiali educativi e scientifici generali, NAD+ e dinucleotide nicotinammide adenina indicano la stessa molecola.

Il dinucleotide nicotinammide adenina è lo stesso del supplemento NAD+?

La distinzione tra il NAD+ stesso e i prodotti venduti come „integratori di NAD+” è fondamentale.

Il dinucleotide nicotinammide adenina è una molecola specifica. Tuttavia, il prodotto indicato come integratore di NAD+ non deve necessariamente contenere NAD+ integro. Molti prodotti contengono invece precursori del NAD+, ovvero molecole più piccole che possono entrare nelle vie di biosintesi del NAD+ nell'organismo.

Due precursori ampiamente studiati sono il riboside nicotinammide (NR) e il mononucleotide nicotinammide (NMN). Negli studi clinici sugli uomini è stato osservato un aumento dei parametri legati al NAD+ nel sangue in seguito all'integrazione orale con questi precursori. [12–14]

Uno dei motivi del grande interesse per i precursori è il fatto che il NAD+ intatto è una molecola relativamente grande e carica, il che può ostacolare il suo normale assorbimento orale. Per questo motivo, i prodotti orali contenenti NR o NMN sono diventati più comuni rispetto ai preparati basati esclusivamente sul NAD+ intatto.

Il NAD+ viene offerto anche in alcuni luoghi sotto forma di infusione endovenosa o iniezione, il che permette di bypassare il tratto gastrointestinale. La base di prove per queste vie di somministrazione è tuttavia meno sviluppata rispetto alla letteratura riguardante i precursori orali del NAD+.

In un'analisi retrospettiva che confronta il NAD+ per via endovenosa con il riboside di nicotinamide per via endovenosa, sono stati osservati più sintomi gastrointestinali e cardiaci nel gruppo NAD+. [16] Poiché non si trattava di un confronto randomizzato controllato, i risultati devono essere interpretati con cautela e non si possono trarre conclusioni definitive sulle differenze di sicurezza tra questi interventi.

Gli studi clinici sull'uomo riguardanti l'NR e l'NMN per via orale hanno generalmente indicato una tollerabilità a breve termine accettabile per periodi che vanno da poche settimane a circa un anno. Gli effetti avversi segnalati sono stati prevalentemente lievi e hanno incluso, tra gli altri, mal di testa, nausea, affaticamento e disturbi gastrointestinali. [15]

Nonostante ciò, la letteratura clinica disponibile presenta ancora diverse limitazioni importanti. Il numero di partecipanti in molti studi riguardanti specifici esiti di salute rimane relativamente ridotto, e i dati sulla sicurezza a lungo termine sono ancora insufficienti per valutare pienamente gli effetti dell'integrazione prolungata in diverse popolazioni. [15]

Gli studi farmacocinetici e di integrazione hanno anche analizzato come i biomarcatori correlati al NAD+ cambiano nel tempo. Alcuni risultati indicano che i livelli circolanti degli indicatori di NAD+ possono aumentare durante l'integrazione ripetuta con precursori e raggiungere un livello relativamente stabile dopo un certo tempo. [17] Tuttavia, la risposta può variare a seconda del tipo di precursore, del dosaggio, della popolazione studiata, del metodo analitico e del compartimento biologico analizzato.

Nel valutare un prodotto definito come „integratore di NAD+”, è quindi necessario verificarne l'effettiva composizione. A seconda della formulazione, il prodotto può contenere NAD+ integro, NR, NMN, niacina, nicotinammide o combinazioni di diversi composti correlati al NAD+. Queste sostanze sono chimicamente e biologicamente correlate, ma non dovrebbero essere automaticamente considerate equivalenti, poiché la quantità e la qualità dei dati clinici variano tra di esse.

I termini più importanti correlati al NAD+ in diverse lingue

La terminologia relativa al NAD+ varia tra le diverse lingue, nonostante le molecole stesse rimangano chimicamente identiche.

Questi termini descrivono gli stessi composti chimici discussi in tutto l'articolo. La nomenclatura varia a seconda della lingua e delle convenzioni di denominazione, ma le strutture molecolari rimangono le stesse.

Limiti delle prove attuali

Le proprietà strutturali e biochimiche fondamentali di NAD+, NADP+, NADH e NADPH sono ampiamente confermate da decenni di ricerca biochimica. Tuttavia, alcune aree più recenti della biologia del NAD+ sono ancora oggetto di studio intensivo. Ciò riguarda, tra l'altro, la segnalazione extracellulare di β-NAD+ e la regolazione tissutale specifica dei vie delle chinasi NAD, per le quali parte delle prove disponibili proviene ancora da modelli cellulari e animali. [6,10,11]

Un'altra limitazione sono le misurazioni stesse del NAD+. Diverse tecniche analitiche possono portare a stime significativamente diverse del NAD+ e dei metaboliti correlati, rendendo difficile il confronto diretto dei valori assoluti tra i vari studi. [8]

Anche le prove che confrontano diversi modi per aumentare il NAD+ sono incomplete. In particolare, i dati diretti sulla sicurezza e sulla farmacocinetica dei precursori orali di NAD+ rispetto al NAD+ endovenoso sono limitati e i dati retrospettivi disponibili non dovrebbero essere considerati equivalenti alle prove derivanti da studi randomizzati controllati. [16]

Infine, sebbene NR e NMN siano stati studiati in prove cliniche sugli esseri umani, i dati pluriennali sulla loro sicurezza e sui loro effetti clinici rimangono limitati. [15] La dimostrazione di un aumento dei biomarker correlati al NAD+ deve inoltre essere distinta dalla dimostrazione di un miglioramento significativo di un determinato risultato di salute.

Disclaimer

Il presente articolo ha esclusivamente scopo educativo e scientifico-informativo e non deve essere interpretato come parere medico, diagnosi, raccomandazione di trattamento o affermazione sulla prevenzione o cura delle malattie. Il NAD+ è un coenzima endogeno, mentre i prodotti correlati al NAD+ possono contenere vari composti, tra cui nicotinamide riboside, nicotinamide mononucleotide, nicotinamide, niacina o altre formulazioni. Le prove relative a questi composti devono quindi essere valutate individualmente, senza presumere che i risultati di un intervento correlato al NAD+ si approprino a tutti gli altri.

Le prove scientifiche discusse comprendono ricerche biochimiche ben consolidate, studi preclinici e studi clinici che hanno coinvolto esseri umani di diversa numerosità e durata. Sebbene diversi precursori del NAD+ siano stati valutati nell'uomo, le prove relative all'uso a lungo termine e a molti degli effetti benefici proposti rimangono incomplete. Anche gli interventi con NAD+ per via endovenosa e iniettabile presentano una base di prove diversa e più limitata rispetto ai precursori orali, che sono stati studiati più frequentemente.

Riferimenti

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