NAD+:sta: Mikä on nikotinaamidiadeniinidinukleotidi?

„NAD+” on yleisimmin käytetty lyhenne nikotinoamidoadeninidinukleotidista, mutta täydellinen kemiallinen nimi antaa hyödyllistä tietoa tämän molekyylin rakenteesta ja koostumuksesta. Nimen eri osien ymmärtäminen auttaa selittämään, mistä NAD+ koostuu, miten se eroaa läheisesti siihen liittyvästä NADP+-molekyylistä ja miksi tieteellisessä kirjallisuudessa täsmennetään toisinaan biologisesti aktiivista β-NAD+-muotoa.

Tässä artikkelissa selitetään nikotinoamidoadeninidinukleotidin kemiaa, järjestetään yleisimmin käytetty terminologia ja käsitellään eroja, jotka voivat aiheuttaa väärinkäsityksiä tieteellisissä ja kaupallisissa julkaisuissa tai käännöksissä. Artikkelissa selitetään myös, ovatko nikotinoamidoadeninidinukleotidi ja „NAD+-lisäravinteina” myytävät tuotteet sama asia, sekä mitä seikkoja niiden arvioinnissa on syytä huomioida.

Mitä „nikotinoamidoadeninidinukleotidi” tarkoittaa?

Jokainen nikotinoamidoadeninidinukleotidin nimen osa kuvaa NAD+:n olennaista rakenteellista ominaisuutta.

Nikotinaamidi on B3-vitamiinin eli niasiinin amidi-muoto. NAD+-molekyylissä nikotinaamidiosa toimii kemiallisesti reaktiivisena osana, joka osallistuu elektronien siirtoon hapetus- ja pelkistysreaktioissa. [1]

Adeniini on typpipohjainen emäs, jota esiintyy myös DNA:ssa ja RNA:ssa. NAD+:ssa adeniini on sitoutunut riboosikukkaan muodostaen adenosiniin liittyvän rakenneosan.

Dinukleotidi tarkoittaa, että NAD+ koostuu kahdesta toisiinsa liittyneestä nukleotidi-yksiköstä. Nukleotidi sisältää yleensä typpipohjan, viisihiilisen sokerin, kuten riboosin, sekä yhden tai useamman fosfaattiryhmän. NAD+ sisältää nikotinaamidi-riboso-fosfaattiyksikön ja adeniini-riboso-fosfaattiyksikön, jotka on yhdistetty toisiinsa fosfaattiryhmien avulla. [1,2]

Yksinkertaisesti sanottuna nikotinoamidoadeninidinukleotidi koostuu kahdesta toisiinsa liittyvästä nukleotidiosasta: toisessa on nikotiamidia ja toisessa adeniniä. Niiden liitos fosfaattiryhmien välityksellä muodostaa NAD+:n tyypillisen dinukleotidirakenteen. Tällainen molekyylin rakenne mahdollistaa NAD+:n tehokkaan osallistumisen elektroninsiirtoreaktioihin, joita lukuisat entsyymit katalysoivat koko solussa. [2]

NAD+:n molekyylirakenne: adeniini, riboosi ja fosfaatti

NAD+:n molekyylirakenne on helpompi ymmärtää, kun sen pääkomponentteja tarkastellaan erikseen.

Kaksi riboosimolekyyliä. NAD+ sisältää kaksi riboosimolekyyliä, eli viisihiilistä sokeria, joka muodostaa osan rakenteellisesta luurangosta, joka yhdistää typpipohjat fosfaattiryhmiin. Riboosi on myös RNA:ssa esiintyvä sokeri.

Kaksi fosfaattiryhmää. NAD+:n kaksi nukleotidiosaa ovat yhteydessä toisiinsa fosfaattiryhmien kautta, jolloin molekyylin keskelle muodostuu pyrofosfaattisidos. Tämä sidos vaikuttaa NAD+:n kemiallisiin ja rakenteellisiin ominaisuuksiin.

Kaksi typpeä sisältävää rengasrakennetta. Adeniini sijaitsee molekyylin toisessa päässä, kun taas nikotinaamidirengas toisessa. Adeniini esiintyy myös biologisesti merkittävissä molekyyleissä, kuten ATP:ssä ja nukleiinihapoissa, kun taas nikotinaamidi on peräisin B3-vitamiinista.

Nikotinaamidirenkaalla on erityinen merkitys NAD+:n roolissa redox-reaktioissa. Kun NAD+ ottaa vastaan elektroneja, nikotinaamidiosio ottaa vastaan hydridiekvivalentin, jolloin hapetettu NAD+ muuttuu pelkistyneeksi NADH:ksi. [1]

Tällainen molekyylin rakenne selittää myös, miksi NAD+:n aineenvaihdunta liittyy läheisesti sekä vitamiinien että nukleotidien aineenvaihduntaan. Solut syntetisoivat ja regeneroivat NAD+:ta käyttämällä adeniniä sisältäviä nukleotidien rakennusaineita sekä B3-vitamiinista peräisin olevia nikotinaamidiprekursoreita. Erityiset biosynteesi- ja regenerointireitit tuottavat, kuluttavat ja regeneroivat NAD+:ta jatkuvasti solun tarpeiden mukaisesti. [2,7]

NAD+ ja NADP+: Mitä kirjain „P” tarkoittaa?

NAD+:lla on läheisesti sukua oleva molekyyli, jota kutsutaan NADP+:ksi, eli nikotinoamidoadeniinidinukleotidifosfaatiksi. Rakenteellisesti NADP+ eroaa NAD+:sta ennen kaikkea ylimääräisen fosfaattiryhmän läsnäololla riboosin 2′-asemassa, joka kuuluu adeniniä sisältävään molekyylin osaan. [5,6]

Vaikka rakenteellinen ero on suhteellisen pieni, se mahdollistaa solujen ylläpitää NAD+/NADH- ja NADP+/NADPH-järjestelmiä toiminnallisesti erillisinä redox-järjestelminä. Tämä erottelu on merkittävää, koska molemmat koentsyymiparit osallistuvat pääasiassa erilaisiin solureaktioihin.

NAD+/NADH:ta käytetään laajalti katabolisessa aineenvaihdunnassa, jossa ravintoaineita hajotetaan energian vapauttamiseksi. Tärkeimpiä esimerkkejä ovat glykolyysi ja sitruunahappokierto. Näissä reaktioissa syntyvä NADH voi siirtää elektroneja mitokondrioiden hengitysketjuun ja tukea siten ATP:n tuotantoa. [1,2]

NADP+/NADPH puolestaan liittyy läheisesti biosynteesiin osallistuviin anabolisiin reaktioihin, mukaan lukien rasvahappojen ja kolesterolin tuotanto. NADPH tarjoaa myös pelkistysvoimaa tärkeimmille antioksidanttijärjestelmille, kuten glutationista ja tioredoksiinista riippuville reaktioille, jotka osallistuvat reaktiivisten happimuotojen säätelyyn. [2]

NAD+:n muuntumista NADP+:ksi katalysoi NAD-kinaasi. Sytoplasmainen NADK ja mitokondriaalinen NADK2/MNADK siirtävät fosfaattiryhmän ATP:stä NAD+:aan. [5,6] Tutkimukset osoittavat, että tämä prosessi on tärkeä aineenvaihdunnan säätelykohde. Esimerkiksi kokeellisissa tutkimuksissa mitokondriaalisen NADK2:n aktiivisuus liitettiin alttiuteen maksan rasvakertymälle eläinmalleissa, mikä viittaa siihen, että NADP+:n tuotannon säätely voi vaikuttaa kudosten aineenvaihduntaan tavalla, joka ulottuu yksittäisten biokemiallisten reaktioiden ulkopuolelle. [6]

Toinen termi, joka voi aiheuttaa sekaannusta, on NADPH-oksidaasi, jota yleensä lyhennetään nimellä NOX. NADPH-oksidaasit ovat entsyymikomplekseja, eivätkä NAD+-muotoja. Ne kuluttavat NADPH:ta reaktiivisten happimuotojen hallitun tuotannon aikaansaamiseksi. Tämä toiminta on erityisen tärkeää immuunipuolustuksessa, jossa reaktiivisten happimuotojen hallittu tuotanto osallistuu mikrobien torjuntaan.

Tämä osoittaa NADPH:n monipuoliset toiminnot: jotkut reitit hyödyntävät sen pelkistyskykyä hapettumisstressin torjumiseksi, kun taas toiset käyttävät samaa pelkistyskykyä reaktiivisten happimuotojen tarkoitukselliseen tuottamiseen tiettyjä fysiologisia toimintoja varten.

Mikä on nikotinaamidiadeniini-beta-dinukleotidi (β-NAD+)?

Tieteellisessä ja kaupallisessa kirjallisuudessa NAD+:ta kutsutaan toisinaan nikotinoamidoadenin-β-dinukleotidiksi tai β-NAD+:ksi. Beta-merkintä ei viittaa täysin eri koentsyymiin. Se kuvaa luonnossa esiintyvän NAD+:n stereokemiallista konfiguraatiota.

NAD+:n nikotinaamidiosa on sitoutunut riboosiin glykosidisidoksella. Teoriassa tämä sidos voi esiintyä erilaisissa avaruudellisissa konfiguraatioissa, joita kutsutaan alfa- (α) ja beeta- (β) -konfiguraatioiksi.

Biologisten entsyymijärjestelmien tunnistama ja hyödyntämä luonnossa esiintyvä muoto on beeta-konfiguraatio. Siksi β-NAD+ on biologisesti merkittävä muoto, jota esiintyy elävissä soluissa, kun taas alfa-konfiguraatiota ihmisen NAD+-riippuvaiset entsyymit eivät yleensä hyödynnä. Suurimmassa osassa biologista kirjallisuutta termit „NAD+” ja „β-NAD+” viittaavat siis samaan fysiologisesti merkittävään molekyyliin. Beta-merkintä esiintyy useammin silloin, kun tarkka kemiallinen tunnistaminen, reagenssin puhtaus tai analyyttinen tarkkuus on erityisen tärkeää. [10]

NAD+ ei myöskään rajoitu pelkästään solunsisäiseen ympäristöön. Tutkimukset osoittavat, että β-NAD+ voi vapautua solunulkoiseen tilaan muun muassa stressitilanteissa tai solujen vaurioituessa. Solunulkoista NAD+:ta tutkitaan myös signaalimolekyylinä esimerkiksi ruoansulatuskanavassa ja hermostossa, joissa se voi olla vuorovaikutuksessa solujen pinnalla olevien signalointireittien kanssa, jotka liittyvät muun muassa tulehdukseen ja sileiden lihasten säätelyyn. [10,11]

Näitä solunulkoisia toimintoja on edelleen kuvattu huomattavasti huonommin kuin NAD+:n vakiintuneita solunsisäisiä rooleja energiametabolismissa ja entsyymien toiminnassa.

Miksi tutkijat käyttävät sekä termiä „NAD+” että termiä „nikotinoamidoadeniinidinukleotidi”?

Tieteellisissä julkaisuissa käytetään usein vaihtelevasti lyhennettä NAD+, täydellistä nimeä nikotinoamidoadeninidinukleotidi sekä kemiallisesti tarkempaa nimitystä β-nikotinoamidoadeninidinukleotidi. Valinta riippuu yleensä asiayhteydestä, ei molekyylin rakenteellisesta erosta.

Kokeellisissa menetelmissä tutkijat voivat käyttää kemiallista kokonimitystä tunnistaessaan tiettyä reagenssia. Tällä on erityistä merkitystä analyyttisessä kemiassa, massaspektrometriassa, biokemiallisissa testeissä ja reagenssien tilaamisessa, joissa NAD+ on erotettava selvästi yhdisteistä kuten NADH, NADP+, NADPH tai synteettisistä NAD-analogeista. [8]

Tarkka terminologia on tärkeää myös vertailtaessa NAD+-mittaustuloksia laboratorioiden välillä. NAD+ ja siihen liittyvät metaboliitit voidaan määrittää erilaisilla analyysitekniikoilla, kuten syklisillä entsymaattisilla testeillä, nestekromatografialla yhdistettynä massaspektrometriaan sekä ydinmagneettiresonanssiin perustuvilla menetelmillä. Nämä menetelmät eivät aina anna identtisiä tuloksia.

Vuonna 2023 tehty meta-analyysi osoitti, että raportoidut NAD(P)(H)-pitoisuudet vaihtelivat huomattavasti käytetyn analyysimenetelmän mukaan. Tämä korostaa, kuinka tärkeää on määritellä tarkasti sekä mitattava molekyyli että sen määrittämiseen käytetty menetelmä, kun eri tutkimusten tuloksia verrataan keskenään. [8]

Tiivistelmissä, keskusteluissa, otsikoissa ja yleisissä tieteellisissä teksteissä käytetään useammin lyhyempää termiä „NAD+”, koska sen merkitys on yleisesti tunnettu.

Useimmissa opetus- ja yleistieteellisissä lähteissä NAD+ ja nikotinoamidoadeninidinukleotidi tarkoittavat samaa molekyyliä.

Onko nikotinaamidiadeniinidinukleotidi sama asia kuin NAD+-ravintolisä?

On tärkeää tehdä ero itse NAD+:n ja „NAD+-lisäravinteina” myytävien tuotteiden välillä.

Nikotinoamidoadeninidinukleotidi on tietty molekyyli. NAD+-lisäravinteeksi nimetty tuote ei kuitenkaan välttämättä sisällä ehjää NAD+:ta. Monet tuotteet sisältävät sen sijaan NAD+:n esiasteita, eli pienempiä molekyylejä, jotka voivat osallistua NAD+:n biosynteesireitteihin elimistössä.

Kaksi intensiivisesti tutkittua esiasetta ovat nikotinaamidirybosidi (NR) ja nikotinaamidimononukleotidi (NMN). Ihmisillä tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa havaittiin NAD+:aan liittyvien parametrien nousua veressä näiden esiasteiden suun kautta tapahtuvan lisäravinteiden käytön jälkeen. [12–14]

Yksi syy esiasteiden suureen suosioon on se, että ehjä NAD+ on suhteellisen suuri ja varautunut molekyyli, mikä voi vaikeuttaa sen tavanomaista imeytymistä suun kautta. Tästä syystä NR:ää tai NMN:ää sisältävät suun kautta otettavat tuotteet ovat yleistyneet enemmän kuin valmisteet, jotka perustuvat yksinomaan ehjään NAD+:aan.

NAD+:ta tarjotaan joissakin paikoissa myös laskimonsisäisenä infuusiona tai injektiona, jolloin ruoansulatuskanava voidaan ohittaa. Näiden antotapojen näyttöpohja on kuitenkin suppeampi kuin suun kautta otettavia NAD+:n esiasteita käsittelevä kirjallisuus.

Retrospektiivisessa analyysissä, jossa verrattiin laskimoon annettua NAD+:ta laskimoon annettuun nikotinaamidiribosidiin, NAD+-ryhmässä havaittiin enemmän ruoansulatuskanavan ja sydämen oireita. [16] Koska kyseessä ei ollut satunnaistettu kontrolloitu vertailututkimus, tuloksia on tulkittava varovaisesti, eikä niiden perusteella voida tehdä lopullisia johtopäätöksiä näiden hoitomuotojen välisistä turvallisuuseroista.

Ihmisillä tehdyt tutkimukset suun kautta otettavasta NR:stä ja NMN:stä osoittivat yleisesti ottaen, että niiden sietokyky oli hyväksyttävällä tasolla lyhyellä aikavälillä, joka vaihteli muutamasta viikosta noin vuoteen. Ilmoitetut haittavaikutukset olivat pääasiassa lieviä ja niihin kuuluivat muun muassa päänsärky, pahoinvointi, väsymys sekä ruoansulatuskanavan vaivat. [15]

Tästä huolimatta saatavilla olevassa kliinisessä kirjallisuudessa on edelleen muutamia merkittäviä rajoituksia. Monissa tiettyjä terveysvaikutuksia koskevissa tutkimuksissa osallistujamäärä on edelleen suhteellisen pieni, ja pitkäaikaisia turvallisuustietoja ei ole vielä riittävästi, jotta pitkäaikaisen ravintolisän vaikutuksia eri väestöryhmissä voitaisiin arvioida kattavasti. [15]

Farmakokineettisissä ja ravintolisätutkimuksissa analysoitiin myös, miten NAD+:aan liittyvät biomarkkerit muuttuvat ajan myötä. Jotkin tulokset viittaavat siihen, että NAD+-indikaattoreiden pitoisuudet verenkierrossa voivat nousta toistuvan esiasteiden lisäravinteiden käytön aikana ja saavuttaa jonkin ajan kuluttua suhteellisen vakaa tason. [17] Vaste voi kuitenkin vaihdella riippuen esiasteen tyypistä, annoksesta, tutkittavasta populaatiosta, analyysimenetelmästä sekä analysoitavasta biologisesta ajanjaksosta.

Arvioitaessa tuotetta, jota kutsutaan „NAD+-lisäravinteeksi”, on siis tarkistettava sen todellinen koostumus. Koostumuksesta riippuen tuote voi sisältää ehjää NAD+:ta, NR:ää, NMN:ää, niasiinia, nikotinaamidia tai useiden NAD+:aan liittyvien yhdisteiden yhdistelmiä. Nämä aineet ovat kemiallisesti ja biologisesti toisiinsa liittyviä, mutta niitä ei pidä automaattisesti pitää keskenään vastaavina, koska niiden kliinisten tietojen määrä ja laatu vaihtelevat.

Tärkeimmät NAD+:aan liittyvät termit eri kielillä

NAD+:ta koskeva terminologia vaihtelee kielestä toiseen, vaikka molekyylit itsessään ovatkin kemiallisesti identtisiä.

Nämä termit viittaavat samoihin kemiallisiin yhdisteisiin, joita käsitellään koko artikkelissa. Nimistö vaihtelee kielestä ja nimistökäytännöistä riippuen, mutta molekyylirakenteet pysyvät samoina.

Nykyisten todisteiden rajoitukset

NAD+:n, NADP+:n, NADH:n ja NADPH:n keskeiset rakenteelliset ja biokemialliset ominaisuudet on vahvistettu vuosikymmenten mittaisten biokemiallisten tutkimusten avulla. Joitakin NAD+:n biologian uudempia osa-alueita tutkitaan kuitenkin edelleen aktiivisesti. Tämä koskee muun muassa β-NAD+:n solunulkoista signalointia sekä kudoskohtaista NAD-kinaasireittien säätelyä, joiden osalta osa saatavilla olevasta näyttöstä perustuu edelleen solu- ja eläinmalleihin. [6,10,11]

Toinen rajoitus liittyy itse NAD+-mittauksiin. Erilaiset analyysimenetelmät voivat johtaa huomattavasti toisistaan poikkeaviin arvioihin NAD+:n ja siihen liittyvien metaboliittien pitoisuuksista, mikä vaikeuttaa absoluuttisten arvojen suoraa vertailua eri tutkimusten välillä. [8]

Myös todisteet, joissa verrataan erilaisia tapoja lisätä NAD+:n pitoisuutta, ovat puutteellisia. Erityisesti suun kautta otettavien NAD+-esiasteiden turvallisuutta ja farmakokinetiikkaa koskevat suorat tiedot verrattuna laskimonsisäiseen NAD+:aan ovat rajallisia, eikä saatavilla olevia retrospektiivisiä tietoja tule pitää yhtä pätevinä kuin satunnaistetuista kontrolloiduista tutkimuksista saadut todisteet. [16]

Lopuksi on syytä huomata, että vaikka NR:ää ja NMN:ää on tutkittu ihmisillä tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa, niiden turvallisuudesta ja kliinisistä vaikutuksista on edelleen saatavilla vain rajallista pitkäaikaista tietoa. [15] NAD+:aan liittyvien biomarkkerien nousun osoittamista on myös erotettava tietyn terveystuloksen merkittävän paranemisen osoittamisesta.

Vastuuvapauslauseke

Tämä artikkeli on luonteeltaan yksinomaan koulutuksellinen ja tieteellis-tiedottava, eikä sitä tule tulkita lääketieteelliseksi neuvoksi, diagnoosiksi, hoitosuositukseksi tai väitteeksi sairauksien ehkäisystä tai hoidosta. NAD+ on endogeeninen koentsyymi, kun taas NAD+:aan liittyvät tuotteet voivat sisältää erilaisia yhdisteitä, kuten nikotinaamidiribosidin, nikotinaamidimononukleotidin, nikotinaamidin, niasiinin tai muita valmisteita. Näitä yhdisteitä koskevia todisteita tulisi siis arvioida tapauskohtaisesti ilman oletusta, että yhden NAD+-hoidon tulokset koskisivat kaikkia muita.

Käsitellyt tieteelliset todisteet käsittävät vakiintuneita biokemiallisia tutkimuksia, prekliinisiä tutkimuksia sekä ihmisillä tehtyjä kliinisiä tutkimuksia, joiden otoskoot ja kesto vaihtelevat. Vaikka muutamia NAD+:n esiasteita on arvioitu ihmisillä, näyttö niiden pitkäaikaisesta käytöstä ja monista ehdotetuista terveysvaikutuksista on edelleen puutteellista. NAD+:n laskimonsisäiset ja injektoitavat annostelutavat perustuvat myös erilaisiin ja rajoitetumpiin tutkimustuloksiin kuin yleisemmin tutkitut suun kautta otettavat esiasteet.

Viitteet

1. Yoshino, J., Baur, J. A., & Imai, S. (2018). NAD+-välituotteet: NMN:n ja NR:n biologia ja terapeuttinen potentiaali. Cell Metabolism, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
2. Covarrubias, A. J., Perrone, R., Grozio, A., & Verdin, E. (2021). NAD+-aineenvaihdunta ja sen rooli ikääntymisen aikana tapahtuvissa soluprosesseissa. Nature Reviews: Molecular Cell Biology, 22(2), 119–141. https://doi.org/10.1038/s41580-020-00313-x
3. Rajman, L., Chwalek, K., & Sinclair, D. A. (2018). NAD-pitoisuutta lisäävien molekyylien terapeuttinen potentiaali: in vivo -tutkimustulokset. Cell Metabolism, 27(3), 529–547. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.02.011
4. Girardi, E. ym. (2020). Epistasiksen avulla tunnistettu SLC25A51 ihmisen mitokondrioiden NAD-tuonnin säätelijänä. Nature Communications, 11, 6145. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33262325/
5. Li, B.-B. ym. (2018). NAD-kinaasit: aineenvaihdunnan kohteet, jotka säätelevät redox-koentsyymejä ja pelkistyskyvyn jakautumista kasvien stressitilanteissa ja kehityksessä. Frontiers in Plant Science, 9, 379. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29662499/
6. Zhang, M. ym. (2018). Mitokondriaalinen NADK/MNADK-puutos pahentaa ruokavalion aiheuttamaa maksan rasvoittumista. Gastroenterologia. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28923496/
7. Liu, L. ym. (2018). NAD:n synteesi- ja hajoamisvirtausten kvantitatiivinen analyysi. Cell Metabolism, 27(5), 1067–1080. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29685734/
8. Azouaoui, D. ym. (2023). NAD(P)(H):n pitoisuuden määrittämisessä käytettyjen menetelmien meta-analyysi: suuri vaihtelu menetelmien välillä. Tieteelliset raportit, 13, 3197. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36774401/
9. Camacho-Pereira, J. ym. (2016). CD38 määrää ikääntymiseen liittyvän NAD-pitoisuuden laskun ja mitokondrioiden toimintahäiriön SIRT3-riippuvaisen mekanismin kautta. Cell Metabolism, 23(6), 1127–1139. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27304511/
10. Durnin, L., Kurahashi, M., Sanders, K. M., & Mutafova-Yambolieva, V. N. (2020). Suoliston estävän välittäjäaineen β-nikotinamidiadeniinidinukleotidin (β-NAD) solunulkoinen aineenvaihdunta hiiren paksusuolessa. Journal of Physiology, 598(20), 4509–4521. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32735345/
11. Bu, F. ym. (2023). Vaurioiden seurauksena vapautunut solunulkoinen NAD aktivoi suoliston T-soluja P2X7R:n välityksellä. Soluimmunologia. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36746070/
12. Christen, S. ym. (2026). NR ja NMN lisäävät verenkierrossa olevaa NAD+-pitoisuutta samassa suhteessa; suolistomikrobiota muuntaa NMN:n ja NR:n NA:ksi Preiss-Handler-reitin kautta. Nature Metabolism. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41540253/
13. Conze, D., Brenner, C., & Kruger, C. L. (2019). NIAGENin (nikotinamidiribosidikloridin) pitkäaikaisen käytön turvallisuus ja aineenvaihdunta satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa ja lumelääkekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui terveitä ylipainoisia aikuisia. Tieteelliset raportit, 9, 9772. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31278280/
14. Dellinger, R. W. ym. (2017). NRPT:n (nikotinamidiribosidi ja pterostilbeeni) toistuva annostelu nostaa NAD+-pitoisuuksia ihmisillä turvallisesti ja kestävästi: satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumelääkekontrolloitu tutkimus. NPJ: Ikääntyminen ja sairauksien mekanismit, 3, 17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29184669/
15. Freeberg, K. A. ym. (2023). Nikotinamidiribosidin ja nikotinamidimononukleotidin lisäravinteiden vaikutusten arviointi: kattava katsaus. Journal of Gerontology: Sarja A. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37068054/
16. Reyna, S. M. ym. (2026). Retrospektiivinen vertailu laskimonsisäisen NAD+:n ja laskimonsisäisen nikotinamidiribosidin antamisesta sekä niihin liittyvistä haittavaikutuksista. Frontiers in Aging. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41704678/
17. Berven, H. ym. (2026). NR:n tai NMN:n antamisen farmakokinetiikka ihmisillä: NAD+:n dynamiikka veressä ja aivoissa. iScience. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41858901/
18. Bagga, P. ym. (2019/2020). ³¹P-MRS:n herkkyys aivojen NAD+-pitoisuuden ikään liittyville muutoksille. Magneettikuvaus lääketieteessä. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31502710/
19. Schwarzmann, L., Pliquett, R. U., Simm, A., & Bartling, B. (2021). Sukupuolten väliset erot ihmisen plasman NAD+/NADH-pitoisuuksissa riippuvat iästä. Biotieteen raportit, 41(1), BSR20200340. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33393613/