Наука за NAD+: Какво представлява никотиноамидаденин-динуклеотидът?

„NAD+” е най-често използваната абревиатура за никотиноамидаденин динуклеотид, но пълното химично наименование предоставя полезна информация за структурата и състава на това молекула. Разбирането на отделните части от наименованието помага да се обясни от какво е съставен NAD+, с какво се различава от близкородственото молекула NADP+ и защо в научната литература понякога се уточнява биологично активната форма β-NAD+.

В тази статия се обяснява химията на никотиноамидаденин-динуклеотида, систематизира се най-често използваната терминология и се разглеждат различията, които могат да доведат до недоразумения в научни и търговски материали или в преводи. Статията обяснява също така дали динуклеотидът никотиноамидаденин и продуктите, продавани като „NAD+ добавки”, са едно и също нещо, както и на какво трябва да се обърне внимание при тяхната оценка.

Какво означава „никотиноамидаденин динуклеотид”?

Всяка част от наименованието „никотиноамидаденин динуклеотид“ описва съществена структурна характеристика на NAD+.

Никотинамидът е амидната форма на витамин В3, т.е. ниацин. В молекулата на NAD+ никотинамидната част изпълнява функцията на химически реактивен фрагмент, участващ в преноса на електрони по време на окислителните и редукционните реакции. [1]

Аденинът е азотна база, която се среща и в ДНК и РНК. В NAD+ аденинът е свързан с захарта рибоза, образувайки структурен елемент, свързан с аденозина.

Терминът „динуклеотид“ означава, че NAD+ се състои от две свързани помежду си нуклеотидни единици. Нуклеотидът обикновено съдържа азотно основание, петвъглероден захарен остатък, като рибоза, и една или повече фосфатни групи. NAD+ съдържа единица никотинамид-рибоза-фосфат и единица аденин-рибоза-фосфат, свързани помежду си чрез фосфатни групи. [1,2]

По-просто казано, никотиноамидаденин динуклеотидът се състои от две свързани нуклеотидни единици: едната съдържа никотинамид, а другата – аденин. Тяхното свързване чрез фосфатни групи създава характерната динуклеотидна структура на NAD+. Тази организация на молекулата позволява на NAD+ да участва ефективно в реакциите по пренос на електрони, катализирани от множество ензими в цялата клетка. [2]

Молекулна структура на NAD+: аденин, рибоза и фосфат

Молекулната структура на NAD+ става по-лесна за разбиране, когато основните ѝ съставни части се разглеждат поотделно.

Две молекули рибоза. NAD+ съдържа две молекули рибоза, т.е. петвъглеродна захар, която съставлява част от структурния скелет, свързващ азотните бази с фосфатните групи. Рибозата е също така захар, която се среща в РНК.

Две фосфатни групи. Двете нуклеотидни части на NAD+ са свързани чрез своите фосфатни групи, като образуват пирофосфатна връзка в центъра на молекулата. Тази връзка оказва влияние върху химичните и структурните свойства на NAD+.

Две азотсъдържащи пръстеновидни структури. Аденинът се намира в единия край на молекулата, а никотинамидният пръстен – в другия. Аденинът се среща и в такива биологично важни молекули като АТФ и нуклеиновите киселини, докато никотинамидът произхожда от витамин В3.

Никотинамидният пръстен има особено значение за ролята на NAD+ в редокс реакциите. Когато NAD+ приема електрони, никотинамидната част приема хидроксиден еквивалент, превръщайки окислената форма на NAD+ в редуцирана форма NADH. [1]

Тази структура на молекулата обяснява също така защо метаболизмът на NAD+ е тясно свързан както с метаболизма на витамините, така и с този на нуклеотидите. Клетките синтезират и възстановяват NAD+ чрез използване на нуклеотидни съставки, съдържащи аденин, както и на никотинамидни прекурсори, произхождащи от витамин В3. Специални пътища на биосинтеза и регенерация непрекъснато произвеждат, изразходват и възстановяват NAD+ в съответствие с нуждите на клетката. [2,7]

NAD+ и NADP+: Какво означава буквата „P”?

NAD+ има близкородствено съединение, наричано NADP+, т.е. фосфатен динуклеотид на никотиноамидаденина. От структурна гледна точка NADP+ се различава от NAD+ преди всичко с наличието на допълнителна фосфатна група в позиция 2′ на рибозата, принадлежаща към частта от молекулата, съдържаща аденин. [5,6]

Въпреки че структурната разлика е сравнително малка, тя позволява на клетките да поддържат системите NAD+/NADH и NADP+/NADPH като функционално отделни редокс системи. Това разделение е важно, тъй като двете двойки коензими участват предимно в различни видове клетъчни реакции.

NAD+/NADH се използва широко в катаболичния метаболизъм, при който хранителните вещества се разграждат с цел освобождаване на енергия. Сред най-важните примери са гликолизата и цикълът на лимонената киселина. NADH, образуващ се при тези реакции, може да предава електрони към митохондриалната дихателна верига, подпомагайки производството на АТФ. [1,2]

От своя страна, NADP+/NADPH е тясно свързан с анаболните реакции, участващи в биосинтезата, включително в производството на мастни киселини и холестерол. NADPH осигурява също така редуцираща сила за основните антиоксидантни системи, включително пътищата, зависещи от глутатион и тиоредоксин, които участват в контрола на реактивните форми на кислорода. [2]

Превръщането на NAD+ в NADP+ се катализира от NAD-киназата. Цитоплазматичната NADK и митохондриалната NADK2/MNADK пренасят фосфатна група от ATP към NAD+. [5,6] Изследванията показват, че този процес представлява важен елемент в метаболитната регулация. Например, в експериментални проучвания активността на митохондриалната NADK2 е била свързана с предразположението към натрупване на липиди в черния дроб при животински модели, което предполага, че регулирането на производството на NADP+ може да повлияе на тъканния метаболизъм по начин, който излиза извън рамките на отделните биохимични реакции. [6]

Друг термин, който може да доведе до недоразумения, е NADPH-оксидазата, обикновено съкращавана като NOX. NADPH-оксидазите са ензимни комплекси, а не форми на NAD+. Те изразходват NADPH с цел контролирано образуване на реактивни форми на кислорода. Тази активност е особено важна за имунната защита, където контролираното образуване на реактивни форми на кислорода участва в антимикробния отговор.

Това показва разнообразните функции на NADPH: някои метаболитни пътища използват неговата редуцираща способност за противодействие на оксидативния стрес, докато други използват същата тази способност за целенасочено генериране на реактивни форми на кислорода за определени физиологични функции.

Какво представлява бета-никотиноамидаденин-динуклеотидът (β-NAD+)?

В научната и търговската литература NAD+ понякога се обозначава като β-никотиноамидаденин динуклеотид или β-NAD+. Обозначението „бета“ не се отнася до напълно различен коензим. То определя стереохимичната конфигурация на естествено срещащия се NAD+.

Никотинамидният компонент на NAD+ е свързан с рибозата чрез гликозидна връзка. Теоретично тази връзка може да се среща в различни пространствени конфигурации, обозначавани като алфа (α) и бета (β).

Естествено срещащата се форма, която се разпознава и използва от биологичните ензимни системи, е бета-конфигурацията. Ето защо β-NAD+ е биологично значима форма, присъстваща в живите клетки, докато алфа-конфигурацията обикновено не се използва от човешките NAD+-зависими ензими. В по-голямата част от биологичната литература термините „NAD+” и „β-NAD+” се отнасят до едно и също физиологично значимо молекула. Означението „бета“ се използва по-често, когато точното химично идентифициране, чистотата на реагента или аналитичната прецизност са от особено значение. [10]

NAD+ също така не се ограничава само до вътреклетъчната среда. Изследванията показват, че β-NAD+ може да се освобождава в извънклетъчното пространство, между другото при стрес или клетъчно увреждане. Извънклетъчният NAD+ също се изследва като сигнално молекула в тъкани като храносмилателния тракт и нервната система, където може да взаимодейства със сигнални пътища на клетъчната повърхност, свързани, наред с другото, с възпалителни състояния и регулацията на гладките мускули. [10,11]

Тези извънклетъчни функции все още са значително по-слабо проучени в сравнение с добре установените вътреклетъчни роли на NAD+ в енергийния метаболизъм и ензимната активност.

Защо изследователите използват както „NAD+”, така и „никотиноамидаденин динуклеотид”?

В научните публикации често се използват като синоними съкращението NAD+, пълното наименование „никотиноамидаденин динуклеотид“ и по-прецизното от химическа гледна точка наименование „β-никотиноамидаденин динуклеотид“. Изборът обикновено зависи от контекста, а не от разликата в самата молекула.

В експерименталните методи изследователите могат да използват пълното химично наименование при идентифицирането на конкретен реагент. Това има особено значение в аналитичната химия, масова спектрометрия, биохимичните тестове и поръчването на реагенти, където NAD+ трябва да се разграничава ясно от съединения като NADH, NADP+, NADPH или синтетичните аналози на NAD. [8]

Точната терминология също е от значение при сравняването на измерванията на NAD+ между лабораториите. NAD+ и свързаните с него метаболити могат да се определят чрез различни аналитични техники, като циклични ензимни тестове, течна хроматография, съчетана с масова спектрометрия, и методи, базирани на ядрен магнитен резонанс. Тези методи не винаги дават идентични резултати.

Метаанализ от 2023 г. показа значителна вариабилност в отчетените концентрации на NAD(P)(H) в зависимост от използваната аналитична метода. Това подчертава важността на точното определяне както на измерваното вещество, така и на метода, използван за неговото определяне, при сравняване на резултатите от различни проучвания. [8]

В резюметата, дискусиите, заглавията и общите научни текстове по-често се използва по-краткият термин „NAD+”, тъй като значението му е широко разбрано.

В повечето образователни и научни материали NAD+ и никотиноамидаденин-динуклеотид обозначават едно и също молекула.

Никотиноамидаденин-динуклеотидът същият ли е като добавката NAD+?

Важно е да се прави разграничение между самия NAD+ и продуктите, продавани като „NAD+ добавки”.

Никотиноамидаденин динуклеотидът е конкретно молекула. Продуктът, обозначен като добавка с NAD+, обаче не е задължително да съдържа цялостен NAD+. Много продукти съдържат вместо това прекурсори на NAD+, т.е. по-малки молекули, които могат да влязат в пътищата на биосинтезата на NAD+ в организма.

Два интензивно изследвани прекурсора са никотинамид рибозид (NR) и никотинамид мононуклеотид (NMN). В клинични проучвания с участието на хора е наблюдавано повишение на показателите, свързани с NAD+ в кръвта, след перорална добавка на тези прекурсори. [12–14]

Една от причините за големия интерес към прекурсорите е фактът, че неразграденият NAD+ е сравнително голямо и заредено молекулно съединение, което може да затрудни конвенционалното му усвояване при перорален прием. Поради тази причина продуктите за перорален прием, съдържащи NR или NMN, станаха по-разпространени от препаратите, базирани изцяло на неразграден NAD+.

NAD+ се предлага също така на някои места под формата на интравенозна инфузия или инжекция, което позволява да се заобиколи храносмилателният тракт. Доказателствената база за тези начини на приложение обаче е по-ограничена в сравнение с литературата, посветена на пероралните прекурсори на NAD+.

В ретроспективен анализ, сравняващ интравенозно приложение на NAD+ с интравенозно приложение на никотинамид рибозид, бяха отбелязани повече стомашно-чревни и сърдечни симптоми в групата на NAD+. [16] Тъй като това не е било рандомизирано контролирано сравнение, резултатите трябва да се тълкуват с предпазливост и на тяхна основа не могат да се правят окончателни заключения относно разликите в безопасността между тези интервенции.

Изследванията с участието на хора, свързани с пероралния прием на NR и NMN, като цяло показаха приемлива краткосрочна поносимост при периоди от няколко седмици до около една година. Докладваните нежелани реакции бяха предимно леки и включваха, наред с другото, главоболие, гадене, умора и стомашно-чревни оплаквания. [15]

Въпреки това наличната клинична литература все още има няколко съществени ограничения. Броят на участниците в много проучвания, отнасящи се до конкретни здравни резултати, остава сравнително малък, а дългогодишните данни за безопасността все още са недостатъчни за пълна оценка на ефектите от дългосрочната добавка в различни популации. [15]

Фармакокинетичните и добавковите проучвания анализираха също така как биомаркерите, свързани с NAD+, се променят във времето. Някои резултати сочат, че нивата на NAD+ в кръвта могат да се повишат при повтаряща се суплементация с прекурсори и след известно време да достигнат относително стабилно ниво. [17] Реакцията обаче може да варира в зависимост от вида на прекурсора, дозата, изследваната популация, аналитичния метод и анализирания биологичен интервал.

При оценката на продукт, обозначен като „добавка с NAD+”, следователно трябва да се провери действителният му състав. В зависимост от формулата продуктът може да съдържа неразграден NAD+, NR, NMN, ниацин, никотинамид или комбинации от няколко съединения, свързани с NAD+. Тези вещества са химически и биологично свързани, но не трябва автоматично да се считат за равностойни, тъй като количеството и качеството на клиничните данни за тях се различават.

Най-важните термини, свързани с NAD+, на различни езици

Терминологията, свързана с NAD+, се различава в различните езици, въпреки че самите молекули остават химически идентични.

Тези термини описват едни и същи химични съединения, разгледани в цялата статия. Наименованията варират в зависимост от езика и конвенциите за наименуване, но молекулните структури остават същите.

Ограничения на наличните доказателства

Основните структурни и биохимични свойства на NAD+, NADP+, NADH и NADPH са добре потвърдени от десетилетия на биохимични изследвания. Някои по-нови области на биологията на NAD+ обаче все още са предмет на интензивни изследвания. Това се отнася, наред с другото, за извънклетъчната сигнализация на β-NAD+ и за тъканно-специфичната регулация на NAD-киназните пътища, за които част от наличните доказателства все още произхожда от клетъчни и животински модели. [6,10,11]

Друго ограничение са самите измервания на NAD+. Различните аналитични методи могат да доведат до значително различаващи се оценки на NAD+ и свързаните с него метаболити, което затруднява прякото сравняване на абсолютните стойности между проучванията. [8]

Недостатъчни са и данните, сравняващи различните начини за повишаване на нивата на NAD+. По-специално, преките данни относно безопасността и фармакокинетиката на пероралните прекурсори на NAD+ в сравнение с интравенозното NAD+ са ограничени, а наличните ретроспективни данни не трябва да се приемат като равностойни на доказателствата от рандомизирани контролирани проучвания. [16]

Накрая, макар NR и NMN да са били изследвани в клинични проучвания с участието на хора, данните за тяхната безопасност и клинични ефекти за дългосрочен период все още са ограничени. [15] Доказването на повишение на биомаркерите, свързани с NAD+, също трябва да се разграничава от доказването на значително подобрение на конкретен здравен показател.

Забележка

Настоящата статия има изцяло образователен и научно-информационен характер и не трябва да се тълкува като медицински съвет, диагноза, препоръка за лечение или твърдение за профилактика или лечение на заболявания. NAD+ е ендогенен коензим, докато продуктите, свързани с NAD+, могат да съдържат различни съединения, включително никотинамид рибозид, никотинамид мононуклеотид, никотинамид, ниацин или други формулировки. Следователно доказателствата относно тези съединения трябва да се оценяват поотделно, без да се приема, че резултатите за една интервенция, свързана с NAD+, важат за всички останали.

Обсъдените научни доказателства включват добре утвърдени биохимични изследвания, предклинични проучвания, както и клинични проучвания с участието на хора с различен брой участници и продължителност. Въпреки че няколко прекурсора на NAD+ са били оценени при хора, доказателствата относно дългосрочната употреба и много от предложените ползи за здравето остават непълни. Интравенозните и инжекционните интервенции с NAD+ също разполагат с различна и по-ограничена доказателствена база в сравнение с по-често изследваните перорални прекурсори.

Препратки

1. Yoshino, J., Baur, J. A. и Imai, S. (2018). Междинни съединения на NAD+: биологията и терапевтичният потенциал на NMN и NR. Клетъчен метаболизъм, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
2. Коваррубиас, А. Дж., Пероне, Р., Гроцио, А. и Вердин, Е. (2021). Метаболизмът на NAD+ и неговата роля в клетъчните процеси по време на стареенето. Nature Reviews: Молекулярна клетъчна биология, 22(2), 119–141. https://doi.org/10.1038/s41580-020-00313-x
3. Райман, Л., Хвалек, К. и Синклер, Д. А. (2018). Терапевтичен потенциал на молекулите, повишаващи нивото на NAD: доказателства in vivo. Клетъчен метаболизъм, 27(3), 529–547. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.02.011
4. Girardi, E. и др. (2020). Идентифициране на SLC25A51 като регулатор на вноса на NAD в човешките митохондрии чрез епистаза. Nature Communications, 11, 6145. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33262325/
5. Ли, Б.-Б. и др. (2018). NAD-кинази: метаболитни мишени, контролиращи редокс-коензимите и разпределението на редуциращата способност при стрес и развитие на растенията. „Frontiers in Plant Science“, 9, 379. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29662499/
6. Zhang, M. и др. (2018). Дефицитът на митохондриален NADK/MNADK влошава предизвиканата от диетата стеатоза на черния дроб. Гастроентерология. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28923496/
7. Liu, L. и др. (2018). Количествен анализ на потоците на синтеза и разграждането на NAD. Клетъчен метаболизъм, 27(5), 1067–1080. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29685734/
8. Азуауи, Д. и др. (2023). Метаанализ на методите, използвани за количествено определяне на NAD(P)(H): висока вариабилност между методите. Научни доклади, 13, 3197. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36774401/
9. Camacho-Pereira, J. и др. (2016). CD38 определя свързаното с възрастта намаляване на NAD и митохондриалната дисфункция чрез SIRT3-зависим механизъм. Клетъчен метаболизъм, 23(6), 1127–1139. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27304511/
10. Дърнин, Л., Курахаши, М., Сандърс, К. М. и Мутафова-Ямболиева, В. Н. (2020). Извънклетъчен метаболизъм на ентеричния инхибиторен невротрансмитер β-никотинамид-аденин-динуклеотид (β-NAD) в дебелото черво на мишки. Списание „Journal of Physiology“, 598(20), 4509–4521. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32735345/
11. Bu, F. и др. (2023). Изпуснатият вследствие увреждане извънклетъчен NAD активира чревните Т-клетки чрез P2X7R. Клетъчна имунология. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36746070/
12. Christen, S. и др. (2026). NR и NMN повишават NAD+ в кръвообращението в сходна степен; чревната микробиота превръща NMN/NR в NA чрез пътя на Preiss-Handler. Nature Metabolism. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41540253/
13. Conze, D., Brenner, C. и Kruger, C. L. (2019). Безопасност и метаболизъм при дългосрочно приемане на NIAGEN (никотинамид рибозид хлорид) в рамките на рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано клинично проучване с участието на здрави възрастни с наднормено тегло. Научни доклади, 9, 9772. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31278280/
14. Делинджър, Р. У. и др. (2017). Повторното приемане на NRPT (никотинамид рибозид и птеростилбен) повишава нивата на NAD+ при хората по безопасен и устойчив начин: рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване. NPJ „Стареене и механизми на заболяванията“, 3, 17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29184669/
15. Фриберг, К. А. и др. (2023). Оценка на ефектите от приема на добавки с никотинамид рибозид/никотинамид мононуклеотид: изчерпателен преглед. Списание „Journal of Gerontology“: Серия А. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37068054/
16. Reyna, S. M. и др. (2026). Ретроспективно сравнение на интравенозното приложение на NAD+ и никотинамид рибозид и свързаните с тях нежелани реакции. „Frontiers in Aging“. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41704678/
17. Бервен, Х. и др. (2026). Фармакокинетика на приложението на NR или NMN при хора: динамика на NAD+ в кръвта и мозъка. iScience. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41858901/
18. Bagga, P. и др. (2019/2020). Чувствителност на ³¹P MRS към промените в концентрацията на NAD+ в мозъка с напредването на възрастта. Магнитен резонанс в медицината. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31502710/
19. Schwarzmann, L., Pliquett, R. U., Simm, A., & Bartling, B. (2021). Разликите в нивата на NAD+/NADH в човешката плазма, свързани с пола, зависят от възрастта. Доклади по биология, 41(1), BSR20200340. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33393613/