Cunoștințe despre NAD+: Ce este dinucleotidul nicotinoamidoadeninic?

„NAD+” este prescurtarea cea mai des utilizată pentru dinucleotida nicotinoamidoadeninică, dar denumirea chimică completă oferă informații utile despre structura și compoziția acestei molecule. Înțelegerea fiecărei părți a denumirii ajută la explicarea compoziției NAD+, a diferențelor față de molecula înrudită NADP+ și a motivului pentru care, în literatura științifică, se specifică uneori forma biologic activă β-NAD+.

Acest articol explică chimia dinucleotidului nicotinoamidoadeninic, clarifică terminologia cea mai frecvent utilizată și analizează diferențele care pot genera neînțelegeri în materialele științifice, comerciale sau în traduceri. Articolul explică, de asemenea, dacă dinucleotidul nicotinoamidoadeninic și produsele comercializate ca „suplimente NAD+” sunt același lucru și la ce trebuie să se acorde atenție atunci când se evaluează aceste produse.

Ce înseamnă „dinucleotidă nicotinoamidoadeninică”?

Fiecare element al denumirii „dinucleotidă nicotinoamidoadenină” descrie o caracteristică structurală importantă a NAD+.

Nicotinamida este forma amidică a vitaminei B3, adică a niacinei. În molecula de NAD+, partea de nicotinamidă îndeplinește rolul unui fragment chimic reactiv care participă la transferul de electroni în timpul reacțiilor de oxidare și reducere. [1]

Adenina este o bază azotată prezentă și în ADN și ARN. În NAD+, adenina este legată de zahărul riboză, formând un element structural asociat cu adenozina.

Termenul „dinucleotid” înseamnă că NAD+ este format din două unități nucleotidice legate între ele. Un nucleotid conține de obicei o bază azotată, un zahăr cu cinci atomi de carbon, precum riboza, și una sau mai multe grupări fosfat. NAD+ conține o unitate nicotinamidă–riboză–fosfat și o unitate adenină–riboză–fosfat, legate între ele prin grupări fosfat. [1,2]

Mai simplu spus, dinucleotida nicotinoamidoadeninică este formată din două fragmente nucleotidice legate între ele: unul care conține nicotinamidă și celălalt care conține adenina. Legarea acestora prin grupări fosfatice creează structura caracteristică a dinucleotidului NAD+. Această organizare a moleculei permite NAD+ să participe eficient la reacțiile de transfer de electroni catalizate de numeroase enzime în întreaga celulă. [2]

Structura moleculară a NAD+: adenină, riboză și fosfat

Structura moleculară a NAD+ devine mai ușor de înțeles atunci când componentele sale principale sunt analizate separat.

Două molecule de riboză. NAD+ conține două molecule de riboză, adică un zahăr cu cinci atomi de carbon care face parte din scheletul structural ce leagă bazele azotate de grupările fosfatice. Riboză este, de asemenea, un zahăr prezent în ARN.

Două grupări fosfat. Cele două porțiuni nucleotidice ale NAD+ sunt legate între ele prin grupările lor fosfat, formând o legătură pirofosfat în centrul moleculei. Această legătură influențează proprietățile chimice și structurale ale NAD+.

Două structuri inelare care conțin azot. Adenina se află la un capăt al moleculei, iar inelul nicotinamidic la celălalt. Adenina se regăsește, de asemenea, în molecule de importanță biologică, precum ATP-ul și acizii nucleici, în timp ce nicotinamida provine din vitamina B3.

Inelul nicotinamidic are o importanță deosebită pentru rolul NAD+ în reacțiile redox. Atunci când NAD+ acceptă electroni, partea nicotinamidică acceptă un echivalent de hidrură, transformând forma oxidată a NAD+ în forma redusă a NADH. [1]

Această structură a moleculei explică, de asemenea, de ce metabolismul NAD+ este strâns legat atât de metabolismul vitaminelor, cât și de cel al nucleotidelor. Celulele sintetizează și recuperează NAD+ folosind componente nucleotidice care conțin adenina, precum și precursori ai nicotinamidelor derivați din vitamina B3. Căile speciale de biosinteză și recuperare produc, consumă și regenerează în mod continuu NAD+ în funcție de nevoile celulei. [2,7]

NAD+ și NADP+: Ce înseamnă litera „P”?

NAD+ are o moleculă strâns înrudită, denumită NADP+, adică dinucleotid fosfat de nicotinoamidoadenină. Din punct de vedere structural, NADP+ se deosebește de NAD+ în primul rând prin prezența unei grupări fosfat suplimentare în poziția 2′ a ribozei, care aparține părții moleculei ce conține adenina. [5,6]

Deși diferența structurală este relativ mică, aceasta permite celulelor să mențină sistemele NAD+/NADH și NADP+/NADPH ca sisteme redox funcțional distincte. Această separare este importantă, deoarece ambele perechi de coenzime participă în principal la alte tipuri de reacții celulare.

NAD+/NADH este utilizat pe scară largă în metabolismul catabolic, în cadrul căruia substanțele nutritive sunt descompuse pentru a elibera energie. Printre cele mai importante exemple se numără glicoliza și ciclul acidului citric. NADH-ul format în aceste reacții poate transfera electroni către sistemul respirator mitocondrial, contribuind la producerea de ATP. [1,2]

La rândul său, NADP+/NADPH este strâns legat de reacțiile anabolice implicate în biosinteză, inclusiv în producția de acizi grași și colesterol. NADPH furnizează, de asemenea, putere reducătoare pentru principalele sisteme antioxidante, inclusiv căile dependente de glutation și tioredoxină, care participă la controlul formelor reactive de oxigen. [2]

Transformarea NAD+ în NADP+ este catalizată de kinaza NAD. NADK citoplasmatică și NADK2/MNADK mitocondrială transferă un grup fosfat de la ATP la NAD+. [5,6] Studiile indică faptul că acest proces reprezintă un punct important de reglare metabolică. De exemplu, în studiile experimentale, activitatea NADK2 mitocondrială a fost asociată cu predispoziția la acumularea de lipide în ficat în modelele animale, ceea ce sugerează că reglarea producției de NADP+ poate influența metabolismul țesuturilor într-un mod care depășește simplele reacții biochimice. [6]

Un alt termen care poate da naștere la neînțelegeri este oxidaza NADPH, prescurtată de obicei ca NOX. Oxidazele NADPH sunt complexe enzimatice, nu forme de NAD+. Acestea consumă NADPH pentru a produce în mod controlat forme reactive de oxigen. Această activitate este deosebit de importantă în apărarea imunitară, unde producția controlată de forme reactive de oxigen contribuie la răspunsul antimicrobian.

Acest lucru evidențiază funcțiile diverse ale NADPH: unele căi metabolice utilizează puterea sa reducătoare pentru a contracara stresul oxidativ, în timp ce altele utilizează aceeași capacitate reducătoare pentru a produce în mod intenționat forme reactive de oxigen în vederea îndeplinirii anumitor funcții fiziologice.

Ce este beta-dinucleotidul nicotinoamidoadeninic (β-NAD+)?

În literatura științifică și comercială, NAD+ este uneori denumit β-dinucleotidă nicotinoamidoadeninică sau β-NAD+. Prefixul „beta” nu se referă la o coenzimă complet diferită. Acesta descrie configurația stereochimică a NAD+ în forma sa naturală.

Partea de nicotinamidă a NAD+ este legată de riboză printr-o legătură glicozidică. Teoretic, această legătură poate apărea în diferite configurații spațiale, denumite alfa (α) și beta (β).

Forma care se găsește în mod natural și care este recunoscută și utilizată de sistemele enzimatice biologice este configurația beta. Prin urmare, β-NAD+ este forma biologic relevantă prezentă în celulele vii, în timp ce configurația alfa nu este utilizată de obicei de enzimele umane dependente de NAD+. În majoritatea literaturii biologice, termenii „NAD+” și „β-NAD+” se referă, așadar, la aceeași moleculă importantă din punct de vedere fiziologic. Denumirea beta apare mai frecvent atunci când identificarea chimică exactă, puritatea reactivului sau precizia analitică au o importanță deosebită. [10]

NAD+ nu se limitează doar la mediul intracelular. Studiile indică faptul că β-NAD+ poate fi eliberat în spațiul extracelular, printre altele, în condiții de stres sau de deteriorare a celulelor. NAD+ extracelular este, de asemenea, studiat ca moleculă de semnalizare în țesuturi precum tractul digestiv și sistemul nervos, unde poate interacționa cu căile de semnalizare de la suprafața celulelor, asociate, printre altele, cu starea inflamatorie și reglarea mușchilor netezi. [10,11]

Aceste funcții extracelulare sunt încă mult mai puțin bine caracterizate decât rolurile intracelulare bine stabilite ale NAD+ în metabolismul energetic și în activitatea enzimelor.

De ce cercetătorii folosesc atât „NAD+”, cât și „dinucleotidul nicotinoamidoadeninic”?

În publicațiile științifice, abrevierea NAD+ este adesea utilizată în mod interschimbabil cu denumirea completă „dinucleotidă nicotinoamidoadenină” și cu denumirea chimică mai precisă „β-dinucleotidă nicotinoamidoadenină”. Alegerea depinde de obicei de context, și nu de diferența dintre moleculele în sine.

În metodele experimentale, cercetătorii pot folosi denumirea chimică completă pentru a identifica un reactiv anume. Acest lucru are o importanță deosebită în chimia analitică, spectrometria de masă, testele biochimice și comandarea reactivilor, unde NAD+ trebuie să fie clar diferențiat de compuși precum NADH, NADP+, NADPH sau analogii sintetici ai NAD. [8]

Terminologia precisă este importantă și atunci când se compară măsurătorile de NAD+ între laboratoare. NAD+ și metaboliții asociați pot fi determinați folosind diverse tehnici analitice, precum testele enzimatice ciclice, cromatografia lichidă cuplată cu spectrometria de masă și metodele bazate pe rezonanța magnetică nucleară. Aceste metode nu oferă întotdeauna rezultate identice.

O metaanaliză din 2023 a evidențiat o variabilitate semnificativă a concentrațiilor raportate de NAD(P)(H) în funcție de metoda analitică utilizată. Acest lucru subliniază importanța identificării precise atât a moleculei măsurate, cât și a metodei utilizate pentru determinarea acesteia atunci când se compară rezultatele diferitelor studii. [8]

În rezumate, discuții, titluri și texte științifice generale se folosește mai des termenul mai scurt „NAD+”, deoarece semnificația acestuia este înțeleasă de toată lumea.

În majoritatea materialelor educaționale și științifice generale, NAD+ și dinucleotida nicotinoamidoadeninică se referă la aceeași moleculă.

Dinucleotida nicotinoamidoadeninică este același lucru cu suplimentul NAD+?

Este important să se facă distincția între NAD+ în sine și produsele comercializate ca „suplimente cu NAD+”.

Dinucleotidul nicotinoamidoadeninic este o moleculă specifică. Cu toate acestea, un produs denumit supliment de NAD+ nu trebuie neapărat să conțină NAD+ intact. Multe produse conțin, în schimb, precursori ai NAD+, adică molecule mai mici care pot intra în căile de biosinteză ale NAD+ din organism.

Doi precursori studiați intens sunt ribozidul nicotinamidic (NR) și mononucleotidul nicotinamidic (NMN). În studiile clinice efectuate pe oameni s-a observat o creștere a parametrilor asociați cu NAD+ din sânge după administrarea orală a acestor precursori. [12–14]

Unul dintre motivele pentru care precursorii suscită un interes atât de mare este faptul că NAD+ intact este o moleculă relativ mare și încărcată, ceea ce poate îngreuna absorbția sa orală convențională. Din acest motiv, produsele administrate pe cale orală care conțin NR sau NMN au devenit mai răspândite decât preparatele bazate exclusiv pe NAD+ intact.

NAD+ este disponibil, de asemenea, în anumite locuri sub formă de perfuzie intravenoasă sau injecție, ceea ce permite ocolirea tractului digestiv. Totuși, baza de dovezi pentru aceste căi de administrare este mai puțin extinsă decât literatura de specialitate referitoare la precursorii orali ai NAD+.

Într-o analiză retrospectivă care a comparat NAD+ administrat intravenos cu ribozidul de nicotinamidă administrat intravenos, s-au înregistrat mai multe simptome gastrointestinale și cardiace în grupul NAD+. [16] Deoarece nu a fost vorba de un studiu randomizat controlat, rezultatele trebuie interpretate cu prudență și nu se pot trage concluzii definitive pe baza acestora cu privire la diferențele de siguranță dintre aceste intervenții.

Studiile clinice cu participarea subiecților umani privind administrarea orală a NR și NMN au indicat, în general, o toleranță acceptabilă pe termen scurt, pe perioade cuprinse între câteva săptămâni și aproximativ un an. Reacțiile adverse raportate au fost, în general, ușoare și au inclus, printre altele, dureri de cap, greață, oboseală și tulburări gastrointestinale. [15]

Cu toate acestea, literatura clinică disponibilă prezintă în continuare câteva limitări semnificative. Numărul participanților la multe studii privind anumite rezultate de sănătate rămâne relativ redus, iar datele pe termen lung privind siguranța sunt încă insuficiente pentru o evaluare completă a efectelor suplimentării pe termen lung în diferite populații. [15]

Studiile farmacocinetice și cele privind suplimentarea au analizat, de asemenea, modul în care biomarkerii asociați cu NAD+ evoluează în timp. Unele rezultate indică faptul că nivelurile circulante ale indicatorilor NAD+ pot crește în timpul suplimentării repetate cu precursori și pot atinge, după o anumită perioadă, un nivel relativ stabil. [17] Răspunsul poate varia însă în funcție de tipul precursorului, de doză, de populația studiată, de metoda analitică și de intervalul biologic analizat.

Atunci când se evaluează un produs denumit „supliment NAD+”, este necesar să se verifice compoziția sa reală. În funcție de formulă, produsul poate conține NAD+ intact, NR, NMN, niacină, nicotinamidă sau combinații ale mai multor compuși asociați cu NAD+. Aceste substanțe sunt legate din punct de vedere chimic și biologic, dar nu ar trebui considerate automat echivalente, deoarece cantitatea și calitatea datelor clinice diferă de la una la alta.

Cele mai importante termeni legați de NAD+ în diverse limbi

Terminologia referitoare la NAD+ diferă de la o limbă la alta, deși moleculele în sine rămân identice din punct de vedere chimic.

Aceste termeni se referă la aceleași compuși chimici menționați pe tot parcursul articolului. Denumirile variază în funcție de limbă și de convențiile de nomenclatură, dar structurile moleculare rămân neschimbate.

Limitele dovezilor actuale

Proprietățile structurale și biochimice fundamentale ale NAD+, NADP+, NADH și NADPH sunt bine confirmate de decenii de cercetări biochimice. Cu toate acestea, unele domenii mai recente ale biologiei NAD+ sunt încă obiectul unor cercetări intense. Este vorba, printre altele, de semnalizarea extracelulară a β-NAD+ și de reglarea specifică țesuturilor a căilor kinazei NAD, pentru care o parte din dovezile disponibile provin în continuare din modele celulare și animale. [6,10,11]

O altă limitare o reprezintă măsurătorile NAD+ în sine. Diferitele tehnici analitice pot conduce la estimări semnificativ diferite ale NAD+ și ale metaboliților asociați, ceea ce îngreunează compararea directă a valorilor absolute între studii. [8]

De asemenea, datele care compară diferite metode de creștere a nivelului de NAD+ sunt incomplete. În special, datele directe privind siguranța și farmacocinetica precursorilor orali ai NAD+ în comparație cu NAD+ administrat intravenos sunt limitate, iar datele retrospective disponibile nu trebuie considerate echivalente cu dovezile provenite din studii controlate randomizate. [16]

În cele din urmă, deși NR și NMN au fost studiate în cadrul unor studii clinice pe oameni, datele pe termen lung privind siguranța și efectele lor clinice sunt încă limitate. [15] Demonstrarea creșterii biomarkerilor asociați cu NAD+ trebuie, de asemenea, diferențiată de demonstrarea unei îmbunătățiri semnificative a unui anumit indicator de sănătate.

Mențiune

Prezentul articol are un caracter exclusiv educativ și științifico-informativ și nu trebuie interpretat ca sfat medical, diagnostic, recomandare privind tratamentul sau afirmație referitoare la prevenirea sau tratarea bolilor. NAD+ este o coenzimă endogenă, în timp ce produsele asociate cu NAD+ pot conține diverse compuși, inclusiv ribozid nicotinamidic, mononucleotid nicotinamidic, nicotinamidă, niacină sau alte formule. Prin urmare, dovezile referitoare la aceste compuse ar trebui evaluate individual, fără a se presupune că rezultatele obținute pentru o anumită intervenție legată de NAD+ se aplică tuturor celorlalte.

Dovezile științifice discutate includ studii biochimice bine fundamentate, studii preclinice, precum și studii clinice pe oameni, cu eșantioane de dimensiuni diferite și durate variate. Deși câțiva precursori ai NAD+ au fost evaluați la oameni, dovezile privind utilizarea pe termen lung și multe dintre efectele propuse asupra sănătății rămân incomplete. Intervențiile intravenoase și injectabile cu NAD+ au, de asemenea, o bază de dovezi diferită și mai limitată decât precursorii orali, care au fost studiați mai frecvent.

Referințe

1. Yoshino, J., Baur, J. A. și Imai, S. (2018). Intermediari ai NAD+: biologia și potențialul terapeutic al NMN și NR. Metabolismul celular, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
2. Covarrubias, A. J., Perrone, R., Grozio, A. și Verdin, E. (2021). Metabolismul NAD+ și rolurile sale în procesele celulare pe parcursul îmbătrânirii. Nature Reviews: Biologie celulară moleculară, 22(2), 119–141. https://doi.org/10.1038/s41580-020-00313-x
3. Rajman, L., Chwalek, K. și Sinclair, D. A. (2018). Potențialul terapeutic al moleculelor care stimulează NAD: dovezi in vivo. Metabolismul celular, 27(3), 529–547. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.02.011
4. Girardi, E. și colab. (2020). Identificarea, pe baza epistazei, a genei SLC25A51 ca regulator al importului de NAD în mitocondriile umane. Nature Communications, 11, 6145. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33262325/
5. Li, B.-B., și colab. (2018). Kinazele NAD: ținte metabolice care controlează coenzimele redox și repartizarea puterii reducătoare în contextul stresului și dezvoltării plantelor. Frontiers in Plant Science, 9, 379. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29662499/
6. Zhang, M. și colab. (2018). Deficitul de NADK/MNADK mitocondrial agravează steatoza hepatică indusă de dietă. Gastroenterologie. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28923496/
7. Liu, L. și colab. (2018). Analiza cantitativă a fluxurilor de sinteză și degradare a NAD. Metabolismul celular, 27(5), 1067–1080. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29685734/
8. Azouaoui, D. și colab. (2023). Meta-analiză a metodelor utilizate pentru cuantificarea NAD(P)(H): variabilitate ridicată între metode. Rapoarte științifice, 13, 3197. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36774401/
9. Camacho-Pereira, J. și colab. (2016). CD38 determină scăderea nivelului de NAD asociată vârstei și disfuncția mitocondrială printr-un mecanism dependent de SIRT3. Metabolismul celular, 23(6), 1127–1139. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27304511/
10. Durnin, L., Kurahashi, M., Sanders, K. M. și Mutafova-Yambolieva, V. N. (2020). Metabolismul extracelular al neurotransmițătorului inhibitor enteric β-nicotinamidă-adenină-dinucleotidă (β-NAD) în colonul murin. Revista de Fiziologie, 598(20), 4509–4521. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32735345/
11. Bu, F. și colab. (2023). NAD-ul extracelular eliberat în urma leziunilor activează celulele T intestinale prin intermediul receptorului P2X7R. Imunologie celulară. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36746070/
12. Christen, S., și colab. (2026). NR și NMN cresc în mod comparabil nivelul de NAD+ din sânge; microbiota intestinală transformă NMN/NR în NA prin calea Preiss-Handler. Nature Metabolism. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41540253/
13. Conze, D., Brenner, C. și Kruger, C. L. (2019). Siguranța și metabolismul administrării pe termen lung a NIAGEN (clorură de ribozid de nicotinamidă) într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat pe adulți sănătoși cu exces de greutate. Rapoarte științifice, 9, 9772. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31278280/
14. Dellinger, R. W. și colab. (2017). Administrarea repetată de NRPT (ribozid de nicotinamidă și pterostilben) crește nivelurile de NAD+ la om în mod sigur și durabil: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. NPJ Îmbătrânirea și mecanismele bolilor, 3, 17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29184669/
15. Freeberg, K. A. și colab. (2023). Evaluarea efectelor suplimentării cu ribozid de nicotinamidă/mononucleotidă de nicotinamidă: o analiză cuprinzătoare. Journal of Gerontology: Seria A. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37068054/
16. Reyna, S. M. și colab. (2026). Comparație retrospectivă între administrarea intravenoasă de NAD+ și cea de ribozid de nicotinamidă, precum și evenimentele adverse asociate. Frontiers in Aging. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41704678/
17. Berven, H. și colab. (2026). Farmacocinetica administrării de NR sau NMN la om: dinamica NAD+ în sânge și la nivel cerebral. iScience. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41858901/
18. Bagga, P. și colab. (2019/2020). Sensibilitatea MRS ³¹P la modificările concentrației de NAD+ din creier odată cu înaintarea în vârstă. Rezonanța magnetică în medicină. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31502710/
19. Schwarzmann, L., Pliquett, R. U., Simm, A. și Bartling, B. (2021). Diferențele legate de sex în ceea ce privește nivelurile de NAD+/NADH din plasma umană depind de vârstă. Rapoarte Bioscience, 41(1), BSR20200340. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33393613/