O que é o NAD+: O que é o dinucleótido nicotinoamidoadenina?

„NAD+” é a abreviatura mais comum do dinucleótido de nicotinoamidoadenina, mas a denominação química completa fornece informações úteis sobre a estrutura e a composição desta molécula. Compreender as diferentes partes do nome ajuda a explicar de que é composto o NAD+, em que difere da molécula NADP+, com a qual está intimamente relacionada, e por que razão, na literatura científica, se especifica por vezes a forma biologicamente ativa β-NAD+.

Este artigo explica a química do dinucleótido de nicotinoamidoadenina, clarifica a terminologia mais comum e aborda as diferenças que podem causar mal-entendidos em materiais científicos, comerciais ou traduções. O artigo esclarece ainda se o dinucleótido nicotinoamidoadenínico e os produtos comercializados como „suplementos de NAD+” são a mesma coisa e a que aspetos se deve prestar atenção ao avaliá-los.

O que significa „dinucleótido de nicotinoamida e adenina”?

Cada parte do nome «dinucleótido nicotinoamidoadenínico» descreve uma característica estrutural importante do NAD+.

A nicotinamida é a forma amida da vitamina B3, ou seja, da niacina. Na molécula de NAD+, a parte nicotinamídica desempenha a função de um fragmento quimicamente reativo que participa na transferência de eletrões durante as reações de oxidação e redução. [1]

A adenina é uma base azotada que também está presente no ADN e no ARN. No NAD+, a adenina está ligada ao açúcar ribose, formando um elemento estrutural associado à adenosina.

O termo «dinucleótido» significa que o NAD+ é composto por duas unidades de nucleótidos ligadas entre si. Um nucleótido contém normalmente uma base azotada, um açúcar de cinco carbonos, como a ribose, e um ou mais grupos fosfato. O NAD+ contém uma unidade de nicotinamida-ribose-fosfato e uma unidade de adenina-ribose-fosfato, ligadas entre si por grupos fosfato. [1,2]

Em termos mais simples, o dinucleótido nicotinoamidoadenina é composto por duas unidades de nucleótidos ligadas entre si: uma que contém nicotinamida e outra que contém adenina. A sua ligação através de grupos fosfato cria a estrutura dinucleotídica característica do NAD+. Esta organização da molécula permite que o NAD+ participe eficazmente nas reações de transferência de eletrões catalisadas por numerosas enzimas em toda a célula. [2]

Estrutura molecular do NAD+: adenina, ribose e fosfato

A estrutura molecular do NAD+ torna-se mais fácil de compreender quando os seus principais componentes são analisados separadamente.

Duas moléculas de ribose. O NAD+ contém duas moléculas de ribose, ou seja, um açúcar de cinco átomos de carbono que faz parte da estrutura que liga as bases azotadas aos grupos fosfato. A ribose é também um açúcar presente no ARN.

Duas grupos fosfato. As duas partes nucleotídicas do NAD+ estão ligadas através dos seus grupos fosfato, formando uma ligação pirofosfato no centro da molécula. Esta ligação influencia as propriedades químicas e estruturais do NAD+.

Duas estruturas cíclicas que contêm azoto. A adenina encontra-se numa das extremidades da molécula, enquanto o anel de nicotinamida se encontra na outra. A adenina também está presente em moléculas biologicamente importantes, como o ATP e os ácidos nucleicos, enquanto a nicotinamida provém da vitamina B3.

O anel de nicotinamida reveste-se de particular importância para o papel do NAD+ nas reações redox. Quando o NAD+ aceita eletrões, a parte nicotinamida aceita um equivalente de hidreto, transformando a forma oxidada do NAD+ na forma reduzida, o NADH. [1]

Essa estrutura da molécula explica também por que razão o metabolismo do NAD+ está intimamente ligado tanto ao metabolismo das vitaminas como ao dos nucleótidos. As células sintetizam e recuperam o NAD+ utilizando componentes nucleotídicos que contêm adenina e precursores da nicotinamida derivados da vitamina B3. Vias específicas de biossíntese e recuperação produzem, consomem e regeneram constantemente o NAD+, de acordo com as necessidades da célula. [2,7]

NAD+ e NADP+: O que significa a letra „P”?

O NAD+ tem uma molécula muito semelhante, designada por NADP+, ou seja, o dinucleótido fosfato de nicotinoamidoadenina. Em termos estruturais, o NADP+ difere do NAD+ sobretudo pela presença de um grupo fosfato adicional na posição 2′ da ribose, pertencente à parte da molécula que contém adenina. [5,6]

Embora a diferença estrutural seja relativamente pequena, permite que as células mantenham os sistemas NAD+/NADH e NADP+/NADPH como sistemas redox funcionalmente distintos. Esta separação é importante, uma vez que ambos os pares de coenzimas participam principalmente noutros tipos de reações celulares.

O NAD+/NADH é amplamente utilizado no metabolismo catabólico, durante o qual os nutrientes são decompostos para libertar energia. Entre os exemplos mais importantes contam-se a glicólise e o ciclo de citrino. O NADH produzido nestas reações pode transferir eletrões para o sistema respiratório mitocondrial, contribuindo para a produção de ATP. [1,2]

Por sua vez, o NADP+/NADPH está fortemente associado às reações anabólicas que participam na biossíntese, incluindo a produção de ácidos gordos e colesterol. O NADPH também fornece poder redutor aos principais sistemas antioxidantes, incluindo as vias dependentes do glutationa e da tiorredoxina, que participam no controlo das formas reativas do oxigénio. [2]

A conversão de NAD+ em NADP+ é catalisada pela NAD-quinase. A NADK citoplasmática e a NADK2/MNADK mitocondrial transferem um grupo fosfato do ATP para o NAD+. [5,6] Estudos indicam que este processo constitui um ponto importante da regulação metabólica. Por exemplo, em estudos experimentais, a atividade da NADK2 mitocondrial foi associada à suscetibilidade à acumulação de lípidos no fígado em modelos animais, o que sugere que a regulação da produção de NADP+ pode influenciar o metabolismo dos tecidos de uma forma que vai além de reações bioquímicas isoladas. [6]

Outro termo que pode causar confusão é a NADPH oxidase, normalmente abreviada como NOX. As NADPH oxidasas são complexos enzimáticos e não formas de NAD+. Consumem NADPH para a produção controlada de formas reativas de oxigénio. Esta atividade é particularmente importante na defesa imunitária, onde a produção controlada de formas reativas de oxigénio participa na resposta antimicrobiana.

Isto demonstra as diversas funções do NADPH: algumas vias utilizam o seu poder redutor para combater o stress oxidativo, enquanto outras utilizam essa mesma capacidade redutora para produzir deliberadamente formas reativas de oxigénio para determinadas funções fisiológicas.

O que é o beta-dinucleótido nicotinoamidoadenina (β-NAD+)?

Na literatura científica e comercial, o NAD+ é por vezes designado como β-dinucleótido nicotinoamidoadenínico ou β-NAD+. A designação «beta» não se refere a uma coenzima totalmente diferente. Refere-se, sim, à configuração estereoquímica do NAD+ que ocorre naturalmente.

A parte nicotinamídica do NAD+ está ligada à ribose através de uma ligação glicosídica. Teoricamente, esta ligação pode apresentar-se em diferentes configurações espaciais, designadas por alfa (α) e beta (β).

A forma que ocorre naturalmente, reconhecida e utilizada pelos sistemas enzimáticos biológicos, é a configuração beta. Por isso, o β-NAD+ é a forma biologicamente relevante presente nas células vivas, enquanto a configuração alfa não é normalmente utilizada pelas enzimas humanas dependentes de NAD+. Na maior parte da literatura biológica, os termos „NAD+” e „β-NAD+” referem-se, portanto, à mesma molécula fisiologicamente relevante. A designação beta surge com maior frequência quando a identificação química exata, a pureza do reagente ou a precisão analítica assumem especial importância. [10]

O NAD+ também não se limita exclusivamente ao ambiente intracelular. Estudos indicam que o β-NAD+ pode ser libertado para o espaço extracelular, nomeadamente em situações de stress ou de danos celulares. O NAD+ extracelular está também a ser estudado como molécula sinalizadora em tecidos como o trato digestivo e o sistema nervoso, onde pode interagir com vias de sinalização na superfície celular relacionadas, entre outras coisas, com a inflamação e a regulação da musculatura lisa. [10,11]

Estas funções extracelulares continuam a ser muito menos bem caracterizadas do que os papéis intracelulares bem estabelecidos do NAD+ no metabolismo energético e na atividade enzimática.

Por que razão os investigadores utilizam tanto „NAD+” como „dinucleótido de nicotinoamidoadenina”?

Nas publicações científicas, utiliza-se frequentemente de forma intercambiável a abreviatura NAD+, a denominação completa «dinucleótido nicotinoamidoadenínico» e a designação quimicamente mais precisa «β-dinucleótido nicotinoamidoadenínico». A escolha depende normalmente do contexto e não de qualquer diferença na própria molécula.

Nos métodos experimentais, os investigadores podem utilizar a denominação química completa para identificar um reagente específico. Isto reveste-se de particular importância na química analítica, na espectrometria de massas, nos ensaios bioquímicos e na encomenda de reagentes, onde o NAD+ tem de ser claramente distinguido de compostos como o NADH, o NADP+, o NADPH ou os análogos sintéticos do NAD. [8]

A terminologia precisa também é importante na comparação de medições de NAD+ entre laboratórios. O NAD+ e os metabolitos relacionados podem ser determinados através de várias técnicas analíticas, tais como ensaios enzimáticos cíclicos, cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massa e métodos baseados na ressonância magnética nuclear. Estas técnicas nem sempre produzem resultados idênticos.

Uma meta-análise de 2023 revelou uma variabilidade significativa nas concentrações de NAD(P)(H) relatadas, dependendo do método analítico utilizado. Isto sublinha a importância de definir com precisão tanto a molécula medida como o método utilizado para a sua determinação ao comparar os resultados de diferentes estudos. [8]

Nos resumos, debates, títulos e textos científicos gerais, utiliza-se com maior frequência a forma abreviada „NAD+”, uma vez que o seu significado é amplamente compreendido.

Na maioria dos materiais educativos e científicos em geral, NAD+ e dinucleótido de nicotinoamidoadenina referem-se à mesma molécula.

O dinucleótido de nicotinoamidoadenina é o mesmo que o suplemento NAD+?

É importante distinguir entre o próprio NAD+ e os produtos comercializados como „suplementos de NAD+”.

O dinucleótido nicotinoamidoadenínico é uma molécula específica. No entanto, um produto designado como suplemento de NAD+ não tem necessariamente de conter NAD+ intacto. Muitos produtos contêm, em vez disso, precursores do NAD+, ou seja, moléculas mais pequenas capazes de entrar nas vias de biossíntese do NAD+ no organismo.

Dois precursores que têm sido alvo de intensa investigação são o ribosídeo de nicotinamida (NR) e o mononucleótido de nicotinamida (NMN). Em ensaios clínicos com seres humanos, observou-se um aumento dos parâmetros relacionados com o NAD+ no sangue após a suplementação oral com estes precursores. [12–14]

Uma das razões para o grande interesse nos precursores é o facto de o NAD+ intacto ser uma molécula relativamente grande e carregada, o que pode dificultar a sua absorção oral convencional. Por esse motivo, os produtos orais que contêm NR ou NMN tornaram-se mais comuns do que as fórmulas baseadas exclusivamente no NAD+ intacto.

O NAD+ também é disponibilizado em alguns locais sob a forma de infusão ou injeção intravenosa, o que permite contornar o trato gastrointestinal. No entanto, a base de evidências para estas vias de administração é menos abrangente do que a literatura relativa aos precursores orais do NAD+.

Numa análise retrospetiva que comparou o NAD+ intravenoso com o ribosídeo de nicotinamida intravenoso, registaram-se mais sintomas gastrointestinais e cardíacos no grupo do NAD+. [16] Uma vez que não se tratou de um estudo comparativo aleatório e controlado, os resultados devem ser interpretados com cautela e não é possível tirar conclusões definitivas sobre as diferenças de segurança entre estas intervenções com base nos mesmos.

Os estudos em seres humanos relativos ao NR e ao NMN por via oral indicaram, de um modo geral, uma tolerância aceitável a curto prazo durante períodos que variaram entre algumas semanas e cerca de um ano. Os efeitos indesejáveis relatados foram, na sua maioria, ligeiros e incluíram, entre outros, dor de cabeça, náuseas, cansaço e perturbações gastrointestinais. [15]

Apesar disso, a literatura clínica disponível continua a apresentar algumas limitações significativas. O número de participantes em muitos estudos relativos a resultados de saúde específicos continua a ser relativamente reduzido, e os dados de segurança a longo prazo continuam a ser insuficientes para uma avaliação completa dos efeitos da suplementação prolongada em diferentes populações. [15]

Os estudos farmacocinéticos e de suplementação analisaram também a forma como os biomarcadores relacionados com o NAD+ evoluem ao longo do tempo. Alguns resultados indicam que os níveis circulantes dos marcadores de NAD+ podem aumentar durante a suplementação repetida com precursores e, após algum tempo, atingir um nível relativamente estável. [17] No entanto, a resposta pode variar consoante o tipo de precursor, a dose, a população estudada, o método analítico e o intervalo biológico analisado.

Ao avaliar um produto designado como „suplemento de NAD+”, é, portanto, necessário verificar a sua composição real. Dependendo da fórmula, o produto pode conter NAD+ intacto, NR, NMN, niacina, nicotinamida ou combinações de vários compostos relacionados com o NAD+. Estas substâncias estão quimicamente e biologicamente relacionadas, mas não devem ser automaticamente consideradas equivalentes, uma vez que a quantidade e a qualidade dos dados clínicos variam entre elas.

Termos mais importantes relacionados com o NAD+ em várias línguas

A terminologia relativa ao NAD+ varia de língua para língua, embora as próprias moléculas se mantenham quimicamente idênticas.

Estes termos referem-se aos mesmos compostos químicos abordados ao longo de todo o artigo. A nomenclatura varia consoante a língua e as convenções de nomenclatura, mas as estruturas moleculares permanecem as mesmas.

Limitações das evidências atuais

As propriedades estruturais e bioquímicas fundamentais do NAD+, NADP+, NADH e NADPH estão bem comprovadas por décadas de investigação bioquímica. No entanto, algumas áreas mais recentes da biologia do NAD+ continuam a ser alvo de investigação intensiva. Isto aplica-se, entre outros, à sinalização extracelular do β-NAD+ e à regulação específica por tecido das vias da quinase NAD, para as quais parte das evidências disponíveis ainda provém de modelos celulares e animais. [6,10,11]

Outra limitação reside nas próprias medições de NAD+. As diferentes técnicas analíticas podem conduzir a estimativas significativamente diferentes de NAD+ e dos seus metabolitos, o que dificulta a comparação direta de valores absolutos entre estudos. [8]

As evidências que comparam as diferentes formas de aumentar os níveis de NAD+ também são incompletas. Em particular, os dados diretos relativos à segurança e à farmacocinética dos precursores orais do NAD+ em comparação com o NAD+ administrado por via intravenosa são limitados, e os dados retrospectivos disponíveis não devem ser considerados equivalentes às evidências provenientes de ensaios clínicos aleatórios controlados. [16]

Por fim, embora o NR e o NMN tenham sido estudados em ensaios clínicos com seres humanos, os dados a longo prazo relativos à sua segurança e efeitos clínicos continuam a ser limitados. [15] A demonstração de um aumento dos biomarcadores relacionados com o NAD+ deve também ser distinguida da demonstração de uma melhoria significativa num resultado específico de saúde.

Aviso legal

O presente artigo tem caráter exclusivamente educativo e científico-informativo e não deve ser interpretado como aconselhamento médico, diagnóstico, recomendação de tratamento nem afirmação sobre a prevenção ou o tratamento de doenças. O NAD+ é uma coenzima endógena, enquanto os produtos relacionados com o NAD+ podem conter diversos compostos, incluindo ribosídeo de nicotinamida, mononucleótido de nicotinamida, nicotinamida, niacina ou outras formulações. As evidências relativas a estes compostos devem, por conseguinte, ser avaliadas individualmente, sem se partir do princípio de que os resultados de uma intervenção relacionada com o NAD+ se aplicam a todas as outras.

As evidências científicas aqui discutidas incluem estudos bioquímicos bem fundamentados, estudos pré-clínicos e ensaios clínicos com participantes humanos, de diferentes dimensões e duração. Embora alguns precursores do NAD+ tenham sido avaliados em seres humanos, as evidências relativas à utilização a longo prazo e a muitos dos efeitos propostos para a saúde continuam a ser incompletas. As intervenções com NAD+ por via intravenosa e injetável têm também uma base de evidências diferente e mais limitada do que os precursores orais, que têm sido mais frequentemente estudados.

Referências

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