Timosin-α1 - Terapi pemulihan kekebalan untuk meningkatkan hasil sepsis

Deskripsi efek potensial Thymosin-α1 berdasarkan literatur. (Ini bukan deskripsi produk, penafian di bagian bawah halaman)

Sepsis adalah kondisi yang parah dan sering kali fatal yang disebabkan oleh reaksi sistem kekebalan tubuh yang tidak terkendali dan berbahaya terhadap infeksi [1]. Reaksi ini menyebabkan kerusakan organ dan tetap menjadi penyebab utama kematian di unit perawatan intensif di seluruh dunia, meskipun ada kemajuan dalam antibiotik, perawatan suportif dan deteksi dini. Yang penting, salah satu alasan utama rendahnya tingkat kelangsungan hidup untuk sepsis adalah gangguan sistem kekebalan yang mendalam dan berubah dengan cepat. Pasien biasanya memulai dengan respons inflamasi yang intens dan merusak, diikuti oleh fase penekanan imun [1]. Fase selanjutnya ini, kadang-kadang disebut sebagai imunoparalisis, ditandai dengan presentasi antigen yang lebih lemah, hilangnya sel-sel kekebalan utama seperti limfosit dan sinyal sitokin yang buruk. Akibatnya, pasien menjadi lebih rentan terhadap infeksi sekunder, mengalami keterlambatan penyembuhan organ dan berisiko mengalami peningkatan mortalitas akhir.

Timosin-α1 (Tα1) adalah peptida alami yang terdiri dari 28 asam amino, yang dikenal karena efeknya yang meningkatkan dan memodulasi sistem kekebalan tubuh. Secara khusus, ini meningkatkan perkembangan dan aktivasi sel T, meningkatkan fungsi sel dendritik, meningkatkan ekspresi antigen leukosit manusia DR (HLA-DR) pada monosit dan membantu menyeimbangkan kembali sinyal sitokin. Karena tindakan ini, Tα1 telah mendapatkan perhatian sebagai agen potensial untuk membantu memulihkan fungsi kekebalan tubuh pada sepsis. Selama dua dekade terakhir, uji coba terkontrol secara acak dan meta-analisis telah mengevaluasi perannya sebagai pengobatan tambahan untuk perawatan sepsis standar, baik secara tunggal maupun dalam kombinasi dengan terapi pendukung kekebalan lainnya seperti ulinastatin atau terapi pemurnian darah.

Semakin banyak bukti klinis yang menunjukkan bahwa siklus pengobatan Tα1 yang singkat dan intensif, sering kali dimulai dengan dua dosis per hari melalui injeksi subkutan, dapat meningkatkan pemulihan sistem kekebalan tubuh, memperpendek durasi kegagalan organ, dan mengurangi mortalitas jangka pendek tanpa menimbulkan masalah keamanan baru. Selain itu, kombinasi Tα1 dengan penghambat protease serin ulinastatin menunjukkan manfaat kelangsungan hidup yang paling konsisten dan pengurangan yang lebih kuat dalam molekul inflamasi yang berbahaya seperti faktor nekrosis tumor α (TNF-α) dan interleukin-6 (IL-6). Strategi yang ditargetkan pada kekebalan tubuh ini juga dikaitkan dengan skor keparahan yang lebih baik, penyapihan yang lebih cepat dari ventilasi mekanis dan, dalam beberapa kasus, rawat inap di ICU yang lebih singkat, meskipun dampaknya terhadap pemanfaatan sumber daya rumah sakit secara keseluruhan masih belum dapat disimpulkan.

Bagian berikut ini memberikan gambaran umum tentang uji klinis utama dan analisis gabungan tentang Tα1 pada sepsis. Bagian ini merangkum hasil penelitian multisenter besar seperti Wu et al. (2013), pengobatan kombinasi ulinastatin yang dijelaskan oleh Li et al. (2009), Han et al. (2015) dan Feng et al. (2016), meta-analisis Tα1 saja oleh Gu dkk. (2025), Li dkk. (2015) dan Liu dkk. (2016), dan strategi yang lebih baru yang menggabungkan Tα1 dengan intervensi suportif tingkat lanjut seperti pemurnian darah yang dijelaskan oleh Zhou dkk. (2009) dan Bai dkk. (2022). Semua penelitian ini memberikan dasar bukti untuk mempertimbangkan Tα1 sebagai suplemen pemulih kekebalan dalam pengobatan sepsis modern.

Hasil klinis timosin-α1 pada sepsis (penelitian pada manusia)

Menambahkan timosin-α1 (Tα1) ke dalam pengobatan standar sepsis dapat membantu memulihkan fungsi kekebalan tubuh dan mengurangi kematian dalam jangka pendek tanpa menimbulkan masalah keamanan tambahan. Wu et al (2013) melakukan uji coba acak multisenter besar yang melibatkan 361 pasien dengan sepsis berat yang datang ke unit perawatan intensif. Pasien menerima rejimen ETASS, Tα1 dengan dosis 1,6 mg subkutan dua kali sehari selama lima hari, diikuti dengan sekali sehari selama dua hari berikutnya, di samping perawatan standar. Setelah 28 hari, mortalitas menurun dari 35,0% pada kelompok kontrol menjadi 26,0% pada kelompok yang menerima Tα1 (log-rank p = 0,049; risiko relatif [RR] 0,74; 95% CI 0,54-1,02). Selain itu, pemulihan kekebalan tubuh lebih kuat: HLA-DR monosit (penanda aktivasi kekebalan tubuh) meningkat sebesar +3,9% pada hari ke-3 (p = 0,037) dan +5,8% pada hari ke-7 (p = 0,017). Selain itu, skor kegagalan organ (SOFA) membaik dan tidak ada efek samping serius terkait obat. Pengobatan 7 dosis ini dengan cepat membalikkan imunosupresi yang diinduksi sepsis dan menunjukkan manfaat kelangsungan hidup [2].

Menggabungkan Tα1 dengan obat pendukung kekebalan tubuh lainnya dapat lebih meningkatkan hasil pengobatan. Li et al (2009) secara acak mengalokasikan 56 pasien dengan sepsis berat ke dalam kelompok yang menerima ulinastatin yang dikombinasikan dengan Tα1 atau plasebo bersama dengan perawatan standar. Menariknya, kelangsungan hidup setelah 28 hari lebih tinggi pada kelompok yang menerima kombinasi obat (78% vs 60%). Pasien yang menerima Tα1 dan ulinastatin juga mengalami peningkatan skor APACHE II yang lebih cepat, normalisasi jumlah sel darah putih dan limfosit yang lebih cepat, fungsi koagulasi yang lebih baik, dan tingkat sitokin inflamasi yang lebih rendah. Hasil ini menunjukkan bahwa menggabungkan Tα1 dengan obat peningkat kekebalan lainnya dapat mempercepat pemulihan dan meningkatkan kelangsungan hidup [3]. Selain itu, data yang dikumpulkan mendukung manfaat kelangsungan hidup, terutama ketika Tα1 dikombinasikan dengan ulinastatin. Dalam sebuah meta-analisis dari enam uji coba terkontrol secara acak (n = 915), Han et al (2015) menemukan bahwa penambahan Tα1 dan ulinastatin mengurangi angka kematian pada 28 hari (RR 0,67, 95% CI 0,57-0,80) dan angka kematian pada 90 hari (RR 0,75, 95% CI 0,61-0,93). Selain itu, penanda inflamasi menurun tajam: TNF-α menurun rata-rata 73,86 ng/l dan IL-6 menurun 55,04 ng/l. Pasien juga menghabiskan sekitar 2,3 hari lebih sedikit untuk menggunakan ventilasi mekanis (perbedaan rata-rata tertimbang -2,26). Keamanan tetap pada tingkat yang dapat diterima dalam penelitian ini. Meskipun dosis bervariasi, sebagian besar program menggunakan perawatan singkat dan intensif yang mirip dengan ETASS. Hasil ini menunjukkan lebih sedikit kematian, lebih sedikit peradangan dan pemulihan bantuan pernapasan yang lebih cepat dengan kombinasi Tα1 dan ulinastatin [4].

Ketika digunakan sendiri, Tα1 juga menunjukkan potensi, meskipun manfaatnya mungkin tergantung pada pemilihan pasien dan desain penelitian. Gu et al (2025) menganalisis 11 uji coba acak (967 pasien yang menerima Tα1; 960 pasien kontrol) yang menguji monoterapi Tα1. Secara keseluruhan, angka kematian pada 28 hari menurun (rasio odds [OR] 0,73, 95% CI 0,59-0,90; p = 0,003). Namun, manfaatnya lebih lemah pada penelitian berkualitas tinggi (OR 0,82) atau penelitian multisenter (OR 0,86). Analisis subkelompok menunjukkan hasil yang lebih baik pada pasien dengan kanker (kepastian sedang) dan kemungkinan manfaat pada pasien diabetes atau penyakit jantung (kepastian rendah). Analisis berurutan dari studi menunjukkan bahwa studi skala besar diperlukan untuk mengkonfirmasi hasil ini. Secara keseluruhan, monoterapi Tα1 dapat mengurangi jumlah kematian dini pada sepsis, tetapi efektivitasnya kemungkinan bergantung pada pemilihan pasien yang tepat dan waktu dimulainya pengobatan, saat imunosupresi paling parah [5].

Selain itu, penambahan timosin-α1 (Tα1) pada ulinastatin (ISK) memberikan manfaat kelangsungan hidup yang paling dapat diandalkan pada pasien dengan sepsis berat, meskipun hasil ICU lainnya kurang konsisten. Feng et al (2016) mengumpulkan hasil uji coba acak yang dilakukan hingga September 2015 dan menemukan bahwa ISK yang dikombinasikan dengan Tα1 (sering disebut sebagai rejimen UCT) mengurangi angka kematian pada 28 hari dari sekitar sepertiga menjadi seperlima (RR 0,67; 95% CI 0,57-0,80; n = 915) dan mengurangi angka kematian pada 90 hari (RR 0,75; 95% CI 0,61-0,93; n = 547). Kualitas bukti untuk hasil ini dinilai sedang. Sebaliknya, ISK saja tidak menunjukkan manfaat yang jelas pada 28 hari (RR 0,60; 95% CI 0,30-1,20; n = 182; kualitas rendah). Tα1 saja mengurangi kematian pada 28 hari (RR 0,72; 95% CI 0,55-0,93; n = 494; kualitas rendah), tetapi tidak mengurangi kematian pada 90 hari (RR 0,84; 95% CI 0,54-1,31; n = 91; kualitas sangat rendah). Berdasarkan hasil ini, kombinasi UCT ditemukan memberikan peningkatan kelangsungan hidup yang paling jelas dan paling dapat direproduksi [6].

Selain itu, Tα1 sendiri juga dikaitkan dengan angka kematian yang lebih rendah, meskipun penelitian yang mendukung hal ini lebih kecil dan kurang ketat. Li et al (2015) menganalisis 12 uji coba terkontrol yang melibatkan 1.480 pasien dengan sepsis. Dalam penelitian ini, meskipun ada dosis dan rejimen pemberian Tα1 yang berbeda, angka kematian menurun sekitar sepertiga (RR 0,68; 95% CI 0,59-0,78; p <0,00001). Sejumlah penelitian telah menggunakan siklus induksi pendek yang mirip dengan rejimen ETASS (1,6 mg subkutan sekali atau dua kali sehari selama beberapa hari, diikuti dengan pengurangan dosis secara bertahap). Namun, para penulis memperingatkan bahwa sebagian besar penelitian yang disertakan dilakukan di satu pusat dan memiliki kualitas sedang. Meskipun demikian, arah manfaat yang konsisten mendukung penggunaan Tα1 sebagai tambahan untuk terapi sepsis standar, sambil menunggu uji coba multi-pusat yang besar dan berkualitas tinggi [7]. Tα1 juga tampaknya membantu memulihkan fungsi kekebalan tubuh sekaligus meningkatkan kelangsungan hidup, meskipun dampaknya terhadap sumber daya ICU bervariasi sesuai dengan rejimen dosis. Liu et al (2016) meninjau 19 uji coba acak dan berfokus pada 10 studi (n = 530) tentang kematian. Angka kematian lebih rendah dengan penggunaan Tα1 (RR 0,59; 95% CI 0,45-0,77; p = 0,0001). Pemberian obat sekali sehari dan dua kali sehari memberikan manfaat kelangsungan hidup yang serupa. Menariknya, pemberian Tα1 sekali sehari menghasilkan penurunan yang lebih besar pada skor APACHE II (SMD -0,80), sedangkan pemberian dua kali sehari tidak memiliki efek seperti itu. Tidak ada rejimen yang secara signifikan mengurangi masa inap di unit perawatan intensif, waktu ventilasi mekanis, atau kejadian kegagalan organ multipel. Dalam hal mekanisme kerja, Tα1 meningkatkan ekspresi HLA-DR monosit (SMD 1.23), meningkatkan sel T CD3⁺ dan CD4⁺, mengurangi kadar sitokin inflamasi seperti IL-6 dan TNF-α, dan meningkatkan kadar anti-inflamasi IL-10. Meskipun penelitian yang disertakan umumnya berkualitas rendah, pola pemulihan kekebalan tubuh konsisten dengan peningkatan kelangsungan hidup yang diamati [8].

Studi lain menunjukkan bahwa kombinasi Tα1 dengan ulinastatin dapat meningkatkan kelangsungan hidup dan pemulihan kekebalan tubuh, sekaligus menunjukkan beberapa manfaat dalam penggunaan unit perawatan intensif. Wang et al (2016) menggabungkan hasil dari enam uji coba acak (n = 944). Pasien yang menerima ISK yang dikombinasikan dengan Tα1 memiliki kelangsungan hidup 28 hari yang lebih baik (rasio odds [OR] 2,01; 95% CI 1,53-2,64), penurunan APACHE II rata-rata -4,72 poin dan membutuhkan sekitar dua hari lebih sedikit ventilasi mekanis. Lama rawat inap di unit perawatan intensif cenderung lebih pendek, tetapi tidak mencapai signifikansi statistik yang jelas. Selain itu, studi imunologi menunjukkan peningkatan sel T CD4⁺ sekitar 5%, sementara perubahan sel CD8⁺ kurang konsisten. Keamanannya baik dalam semua penelitian. Hasil ini menegaskan bahwa UCT adalah penguat kekebalan yang meningkatkan kelangsungan hidup jangka pendek dan keseimbangan kekebalan pada sepsis berat [9]. Tα1 dapat membantu memulihkan sistem kekebalan tubuh dan mempercepat stabilisasi klinis pada sepsis, meskipun penelitian awal tidak menunjukkan manfaat kelangsungan hidup yang jelas. Yu et al (2009) secara sistematis meninjau lima uji coba terkontrol secara acak (n = 198). Sebagian besar penelitian menggunakan siklus pendek suntikan subkutan Tα1 (biasanya 1,6 mg sekali atau dua kali sehari selama beberapa hari dan kemudian dikurangi frekuensinya). Dalam semua penelitian, Tα1 meningkatkan kekebalan tubuh: jumlah sel T CD4⁺ meningkat rata-rata 6,24 sel/μl dan rasio CD4⁺/CD8⁺ meningkat 0,14. Skor keparahan penyakit menurun (APACHE II menurun -3,82 poin). Selain itu, pasien membutuhkan sekitar 4,2 hari lebih sedikit untuk ventilasi mekanis dan menghabiskan sekitar 4,9 hari lebih sedikit di unit perawatan intensif. Namun, angka kematian secara keseluruhan tidak secara signifikan lebih rendah dibandingkan dengan kelompok kontrol. Secara keseluruhan, penelitian awal menunjukkan pemulihan sistem kekebalan tubuh yang lebih baik dan perbaikan klinis yang lebih cepat, tetapi penelitian yang lebih besar diperlukan untuk membuktikan manfaat kelangsungan hidup [10].

Penambahan timosin-α1 ke dalam obat antiinflamasi ulinastatin (ISK) tampaknya dapat meningkatkan kelangsungan hidup dan mengurangi peradangan yang berbahaya pada pasien dengan sepsis. Liu et al (2017) melakukan meta-analisis terhadap delapan uji coba terkontrol secara acak yang melibatkan 1112 pasien. Yang penting, rejimen pengobatan biasanya mencakup pemberian Tα1 dengan dosis sekitar 1,6 mg subkutan beberapa kali seminggu, selain perawatan standar dan ISK, meskipun dosis yang tepat bervariasi di antara penelitian. Analisis menunjukkan bahwa kombinasi obat ini mengurangi mortalitas pada 28 hari sekitar 36%, mortalitas pada 60 hari sekitar 35% dan mortalitas pada 90 hari sekitar 31% dibandingkan dengan terapi standar. Selain itu, status klinis pasien membaik: skor APACHE II turun lebih cepat dan pasien dapat dilepaskan dari ventilator lebih cepat. Penanda peradangan dalam darah juga membaik, dengan kadar interleukin-6 (IL-6) dan faktor nekrosis tumor α (TNF-α) menurun, sementara kadar sitokin anti-inflamasi IL-10 sebagian besar tidak berubah. Namun, efeknya terhadap lama rawat inap di ICU dan penggunaan obat-z sangat heterogen dan sangat bervariasi di antara berbagai penelitian. Yang penting, keamanan tetap pada tingkat yang dapat diterima dan tidak ada efek samping serius baru yang dilaporkan. Secara keseluruhan, hasil ini menunjukkan bahwa penambahan Tα1 pada ISK dapat memberikan peningkatan yang signifikan dalam kelangsungan hidup dan kekebalan sepsis, meskipun penelitian berkualitas tinggi yang lebih besar masih diperlukan untuk mengkonfirmasi hasil ini [11]. 

Untuk sepsis intra-abdomen yang resistan terhadap obat, kombinasi Tα1 dan ISK dengan antibiotik menghasilkan peningkatan kelangsungan hidup yang signifikan dan keseimbangan kekebalan yang lebih baik. Zhang et al (2008) secara acak mengalokasikan 120 pasien dengan infeksi yang resisten terhadap karbapenem ke dalam kelompok yang menerima karbapenem yang dikombinasikan dengan Tα1 + ISK atau karbapenem yang dikombinasikan dengan plasebo. Tα1 diberikan pada dosis klinis standar (sekitar 1,6 mg subkutan dengan interval) bersama dengan ISK. Kombinasi obat ini meningkatkan banyak hasil: APACHE II dan skor kegagalan organ menurun, dan skor Skala Koma Glasgow meningkat. Keseimbangan kekebalan tubuh berubah dengan baik dengan peningkatan jumlah sel T CD4⁺ dan CD8⁺ dan profil sitokin yang lebih baik (tingkat TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8 yang lebih rendah; tingkat IL-4, IL-10 yang lebih tinggi). Kelangsungan hidup meningkat secara signifikan: +17.8% pada hari ke-28, +25.9% pada hari ke-60 dan +27.4% pada hari ke-90 dibandingkan dengan plasebo. Hasil ini menunjukkan bahwa Tα1 yang dikombinasikan dengan ISK dapat memulihkan fungsi kekebalan tubuh dan kelangsungan hidup bahkan pada sepsis yang resisten terhadap antibiotik [12]. Selain itu, penambahan Tα1 untuk pemurnian darah (BP) pada syok septik dapat mempercepat stabilisasi dan memperpanjang harapan hidup. Bai et al (2022) secara acak menugaskan 86 pasien ICU dengan syok septik ke kelompok yang menerima BP saja atau BP yang dikombinasikan dengan Tα1 (1,6 mg subkutan tiga kali seminggu). Kedua kelompok memiliki tingkat keparahan penyakit yang sama dan respons yang sama terhadap perawatan darurat. Kelompok Tα1+BP pulih lebih cepat: durasi syok dan rawat inap di ICU lebih pendek dan tingkat respons klinis secara keseluruhan lebih tinggi. Penanda imunologis meningkat lebih kuat (peningkatan jumlah sel T CD3⁺ dan CD4⁺), bersama dengan kontrol yang lebih baik terhadap sitokin inflamasi dan penanda stres jantung. Kelangsungan hidup satu tahun secara keseluruhan serupa, tetapi harapan hidup diperpanjang oleh Tα1. Pengobatan dapat ditoleransi dengan baik dan tidak ada masalah keamanan baru yang muncul. Hasil ini menunjukkan bahwa Tα1 adalah tambahan yang berguna untuk pengobatan syok septik modern, membantu pasien untuk menstabilkan dan memulihkan fungsi kekebalan tubuh [13].

Kombinasi timosin-α1 (Tα1) dengan pemurnian darah ekstrakorporeal dapat memulihkan keseimbangan kekebalan tubuh, mengurangi lama rawat inap di unit perawatan intensif, dan menurunkan angka kematian pada kasus sepsis berat. Zhou et al (2009) melakukan uji coba terkontrol secara acak dengan empat lengan yang melibatkan 91 pasien unit perawatan intensif. Peserta dialokasikan ke dalam kelompok: pemurnian darah berkelanjutan (CBP), Tα1 saja, CBP ditambah Tα1 atau perawatan standar dalam Surviving Sepsis Campaign (SSC). Tα1 diberikan dengan dosis 1,6 mg subkutan sekali sehari selama tujuh hari. Pada hari ke-8, pasien yang diobati dengan Tα1 saja menunjukkan jumlah sel T CD3⁺ yang lebih tinggi dibandingkan dengan pasien yang menerima perawatan standar. Pemurnian darah secara terus menerus, yang digunakan sendiri atau dalam kombinasi dengan Tα1, menurunkan penanda inflamasi utama seperti IL-6, TNF-α dan rasio IL-6/IL-10, sekaligus meningkatkan ekspresi HLA-DR dan subkelompok sel T. Yang penting, kelompok CBP plus Tα1 menunjukkan perbaikan yang lebih cepat, dengan penurunan kadar TNF-α yang lebih kuat dan peningkatan yang lebih cepat pada sel CD3⁺ dan CD4⁺ pada hari ke-4. Secara klinis, baik CBP maupun terapi kombinasi mengurangi durasi penggunaan ventilator dan rawat inap di unit perawatan intensif. Pendekatan kombinasi juga mengurangi angka kematian pada 28 dan 90 hari dibandingkan dengan perawatan standar untuk pasien sepsis. Secara keseluruhan, Tα1 membantu membangun kembali pertahanan kekebalan tubuh, sementara CBP menghilangkan mediator inflamasi; jika digunakan bersama-sama, keduanya mendorong pemulihan yang lebih cepat dan kelangsungan hidup yang lebih baik [14].

Siklus pendek terapi timosin-α1 (Tα1) intensif dapat dengan cepat meningkatkan fungsi kekebalan tubuh dan mengurangi kematian akibat syok septik. Chen (2007) melakukan uji coba secara acak yang melibatkan 42 pasien ICU, menugaskan mereka ke dalam kelompok yang menerima Tα1 dengan dosis 1,6 mg subkutan dua kali sehari selama satu minggu ditambah antibiotik standar atau antibiotik saja. Pada hari ke 3-7, pasien yang menerima Tα1 menunjukkan jumlah CD3⁺, CD4⁺, dan sel pembunuh alami (NK) yang lebih tinggi, serta peningkatan rasio CD4⁺ / CD8⁺ (semua p <0,01). Selain itu, Tα1 mengurangi durasi demam, lama rawat inap di unit perawatan intensif dan waktu ventilasi mekanis, sekaligus mengurangi total biaya perawatan (semua p <0,01). Yang paling penting, angka kematian pada 28 hari secara signifikan lebih rendah pada kelompok Tα1 dibandingkan dengan kelompok yang menerima antibiotik saja. Hasil ini mendukung penggunaan Tα1 dosis intensif jangka pendek pada fase awal syok septik untuk memulihkan keseimbangan kekebalan tubuh dan meningkatkan kelangsungan hidup [15]. Selain itu, baik Tα1 dan pemurnian darah secara terus menerus membantu memulihkan fungsi kekebalan tubuh dan meningkatkan regenerasi organ pada sepsis berat, tetapi efeknya lebih cepat dan lebih kuat bila digunakan bersamaan. Li et al (2009) melakukan uji coba terkontrol secara acak empat lengan yang melibatkan 91 pasien ICU, membandingkan perawatan standar Surviving Sepsis Campaign (SSC), pemurnian darah terus menerus (CBP; CRRT atau MARS setiap hari selama tiga hari), Tα1 dengan dosis 1,6 mg subkutan setiap hari selama tujuh hari, atau kombinasi CBP dan Tα1. Semua kelompok pengobatan memiliki masa rawat inap di ruang perawatan intensif yang lebih pendek, hari penggunaan ventilasi mekanis yang lebih sedikit dan angka kematian yang lebih rendah pada 28 hari dibandingkan dengan SSC saja. Tα1 meningkatkan ekspresi HLA-DR dan jumlah sel T CD3⁺, CD4⁺ dan CD8⁺ pada hari ke-7. CBP meningkatkan skor fungsi organ APACHE II dan Marshall sejak hari ke-3. Yang penting, kelompok yang menerima kombinasi CBP dan Tα1 menunjukkan peningkatan paling awal dan terbesar dalam jumlah sel T CD3⁺ pada hari ke-3 dan menunjukkan pemulihan klinis terkuat secara keseluruhan. Berdasarkan hasil penelitian, kombinasi Tα1 dengan CBP mempercepat normalisasi kekebalan tubuh dan memberikan hasil yang lebih baik dibandingkan dengan terapi tunggal [16].

Kombinasi timosin-α1 dengan ulinastatin mendukung pemulihan yang lebih cepat, keseimbangan kekebalan yang lebih kuat dan kelangsungan hidup yang lebih baik pada sepsis berat. Chen dkk (2009) melakukan uji coba terkontrol secara acak multisenter yang melibatkan 114 pasien yang mendapatkan perawatan standar yang dikombinasikan dengan ulinastatin (ISK) dan Tα1 atau plasebo. Terapi kombinasi menyebabkan peningkatan fungsi organ yang lebih cepat, seperti yang ditunjukkan oleh penurunan yang lebih cepat pada kegagalan multi-organ dan skor APACHE II. Perbaikan kekebalan tubuh juga lebih kuat: rasio CD4⁺/CD8⁺ menjadi normal dengan lebih cepat, sementara penanda pro-inflamasi TNF-α dan IL-6 menurun dan sitokin antiinflamasi IL-4 dan IL-10 tetap stabil. Secara klinis, pasien dengan em pada kelompok yang menerima terapi kombinasi memiliki masa inap yang lebih pendek di unit perawatan intensif, menghabiskan lebih sedikit hari dengan ventilator dan membutuhkan lebih sedikit dukungan antibiotik dan dopamin. Kelangsungan hidup membaik pada setiap titik waktu, dengan peningkatan 17,3% pada 28 hari, 28,9% pada 60 hari dan 31,4% pada 90 hari dibandingkan dengan plasebo. Secara keseluruhan, menargetkan peradangan berlebih dengan ISK dan imunosupresi dengan Tα1 mendorong pemulihan yang lebih cepat, pemulihan kekebalan yang lebih baik, dan tingkat kelangsungan hidup jangka pendek dan menengah yang lebih tinggi untuk sepsis berat [18]. Demikian pula, timosin-α1 dengan ulinastatin meningkatkan pemulihan kekebalan tubuh, mengurangi peradangan dan meningkatkan kelangsungan hidup pasien sepsis. Su et al (2009) melakukan uji coba terkontrol secara acak yang melibatkan 242 orang yang ditugaskan untuk perawatan standar dalam Surviving Sepsis Campaign (SSC) atau SSC plus ulinastatin (ISK; 200 kU intravena dua kali sehari selama empat hari diikuti dengan 100 kU setiap hari selama enam hari) dan Tα1 (1,6 mg subkutan dua kali sehari selama empat hari diikuti dengan satu kali sehari selama enam hari). Terapi kombinasi meningkatkan ekspresi HLA-DR pada monosit dan mengubah profil sel T CD4⁺ menjadi lebih aktif dalam melawan infeksi, seperti yang ditunjukkan oleh rasio CD4⁺IFN-γ⁺/CD4⁺IL-4⁺ yang lebih tinggi. Penanda inflamasi seperti IL-6 dan IL-10 menurun, skor keparahan penyakit (APACHE II) membaik dan sindrom disfungsi organ multipel (MODS) menurun dari 47% menjadi 21%. Penggunaan ventilator juga menurun (6,1 ± 2,5 vs 8,2 ± 3,5 hari). Rawat inap di unit perawatan intensif dan durasi infeksi tetap serupa pada kedua kelompok. Yang paling penting, angka kematian pada 28 hari menurun dari 33% untuk perawatan standar menjadi 20% untuk pengobatan kombinasi. Secara keseluruhan, hasil ini menunjukkan bahwa kombinasi Tα1 dengan ulinastatin memberikan dukungan kekebalan yang lebih kuat dan manfaat kelangsungan hidup yang lebih besar daripada pengobatan standar untuk sepsis [17].

Dosis timosin-α1 pada sepsis

Dalam studi sepsis, dosis timosin-α1 (Tα1) sangat konsisten, dengan sebagian besar studi menggunakan 1,6 mg per suntikan dan menyesuaikan jadwal sesuai dengan tingkat keparahan penyakit dan perawatan tambahan.
Pendekatan yang umum dilakukan adalah pengobatan selama 7 hari di mana obat diberikan dua kali sehari dan kemudian sekali sehari, secara bertahap mengurangi dosisnya. Dalam sebuah penelitian besar yang dilakukan di unit perawatan intensif, 1,6 mg diberikan secara subkutan (SC) dua kali sehari selama 5 hari, diikuti sekali sehari selama 2 hari. Dalam penelitian lain tentang syok septik, 1,6 mg SC digunakan dua kali sehari selama seminggu penuh bersama dengan antibiotik.

Dua penelitian dengan empat lengan membandingkan Tα1 saja, pemurnian darah berkelanjutan (CBP), kombinasi dari ini atau perawatan standar. Pada keduanya, rejimen Tα1 yang dipilih adalah 1,6 mg SC sekali sehari selama 7 hari, sedangkan CBP termasuk CRRT atau MARS setiap hari selama 3 hari.

Strategi imunoterapi ganda menggabungkan Tα1 dengan dosis 1,6 mg subkutan dua kali sehari selama 4 hari diikuti sekali sehari selama 6 hari (total 10 hari) dengan ulinastatin dengan dosis 200 kU intravena dua kali sehari selama 4 hari diikuti 100 kU setiap hari selama 6 hari. Dalam penelitian multisenter lain, Tα1 ditambahkan ke ulinastatin, tetapi dosisnya tidak ditentukan; pusat-pusat penelitian umumnya mengikuti rejimen dosis yang sama dari 7 hingga 10 hari, mulai dari dua kali sehari hingga satu kali sehari.

Protokol yang lebih baru menggunakan 1,6 mg subkutan tiga kali seminggu ketika Tα1 dikombinasikan dengan metode pemurnian darah. Meta-analisis menunjukkan bahwa sebagian besar penelitian sepsis menggunakan dosis 1,6 mg sekali atau dua kali sehari selama sekitar 7-10 hari. Beberapa rejimen pengobatan dimulai dengan induksi dua kali sehari selama beberapa hari dan kemudian mengurangi dosisnya menjadi sekali sehari, sementara yang lain menggunakan dosis sekali sehari selama seminggu atau dua kali sehari selama seminggu penuh pada kasus-kasus yang parah.

Sering kali intervensi bersamaan digunakan:

• Ulinastatin sering kali diberikan dengan dosis 200 kU intravena dua kali sehari selama 4 hari, diikuti dengan 100 kU sekali sehari selama 6 hari.
• Pemurnian darah berkelanjutan (CRRT atau MARS) biasanya dilakukan setiap hari selama tiga sesi.

Dalam praktiknya, rejimen yang paling dapat diandalkan adalah pemberian 1,6 mg subkutan dua kali sehari selama beberapa hari dan kemudian sekali sehari selama sekitar satu minggu hingga 10 hari, dengan penyesuaian dosis bila dikombinasikan dengan pengobatan ulinastatin atau pemurnian darah. Regimen ini konsisten dengan sebagian besar program klinis untuk pemberian Tα1 pada sepsis berat dan syok septik.

Penafian

Artikel ini ditulis untuk tujuan pendidikan dan dimaksudkan untuk meningkatkan kesadaran akan substansi yang dibahas. Penting untuk dicatat bahwa artikel ini membahas tentang substansi secara umum - ini bukan deskripsi produk tertentu (reagen kimia). Kami tidak menyarankan penggunaan reagen kimia pada manusia - hal ini dilarang oleh hukum, karena suatu produk yang akan digunakan untuk pengobatan harus terdaftar sebagai obat. Informasi yang terkandung dalam teks ini didasarkan pada penelitian ilmiah yang tersedia dan tidak dimaksudkan sebagai saran medis atau untuk mempromosikan pengobatan sendiri. Pembaca harus berkonsultasi dengan ahli kesehatan yang berkualifikasi untuk semua keputusan kesehatan dan pengobatan.

Referensi

1. Gyawali, B., Ramakrishna, K. dan Dhamoon, AS (2019). Sepsis: evolusi definisi, patofisiologi, dan manajemen. Obat terbuka SAGE, 7, 2050312119835043. https://doi.org/10.1177/2050312119835043 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6429642/ 
2. Wu, J., Zhou, L., Liu, J., Ma, G., Kou, Q., He, Z., Chen, J., Ou-Yang, B., Chen, M., Li, Y., Wu, X., Gu, B., Chen, L., Zou, Z., Qiang, X., Chen, Y., Lin, A., Zhang, G. dan Guan, X. (2013). Khasiat timosin alfa 1 pada sepsis berat (ETASS): uji coba terkontrol multisenter, tersamar tunggal, acak, dan terkontrol. Perawatan Kritis, 17(1), R8. https://doi.org/10.1186/cc11932 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23327199/
3. Li, Y., Chen, H., Li, X., Zhou, W., He, M., Chiriva-Internati, M., Wachtel, M. S. dan Frezza, E. E. (2009). Terapi imunomodulator baru pada sepsis berat: ulinastatin yang dikombinasikan dengan timosin α1. Jurnal Kedokteran Perawatan Intensif, 24(1), 47-53. https://doi.org/10.1177/0885066608326970https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19033321/ 
4. Han, D., Shang, W., Wang, G., Sun, L., Zhang, Y., Wen, H. dan Xu, L. (2015). Strategi imunomodulator berdasarkan ulinastatin dan timosin α1 dalam pengobatan sepsis: sebuah meta-analisis. Imunofarmakologi Internasional, 29(2), 377-382. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2015.10.026 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26522590/
5. Gu, B., Zhou, Y., Nie, Y., Wang, L., Liang, L., Liao, Z., Wen, J., Guan, X., Chen, M., Wu, J. dan Pei, F. (2025). Khasiat timosin α1 dalam pengobatan sepsis: tinjauan sistematis dan meta-analisis uji coba terkontrol secara acak. Batas-batas dalam Mikrobiologi Seluler dan Infeksi, 15, 1673959. https://doi.org/10.3389/fcimb.2025.1673959https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40969554/ 
6. Feng, Z., Shi, Q., Fan, Y., Wang, Q. dan Yin, W. (2016). Ulinastatin dan/atau timosin α1 pada sepsis berat: tinjauan sistematis dan meta-analisis. Jurnal Bedah Trauma dan Perawatan Akut, 80(2), 335–340. https://doi.org/10.1097/TA.0000000000000909 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26517783/
7. Li, C., Bo, L., Liu, Q. dan Jin, F. (2015). Terapi imunomodulator berbasis timosin alfa1 untuk pengobatan sepsis: tinjauan sistematis dan meta-analisis. Jurnal Internasional Penyakit Menular, 33, 90-96. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2014.12.032 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25532482/
8. Liu, F., Wang, HM, Wang, T., Zhang, Y. M. and Zhu, X. (2016). Khasiat timosin α1 sebagai pengobatan imunomodulator untuk sepsis: tinjauan sistematis uji coba terkontrol secara acak. BMC Penyakit Menular, 16(1), 488. https://doi.org/10.1186/s12879-016-1823-5. PMID: 27633969; PMCID: PMC5025565 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27633969/
9. Wang, F. Y., Fang, B., Qiang, X. H., Yu, T. O., Zhong, J. R., Cao, J. dan Zhou, L. X. (2016). Khasiat dan efek imunomodulator ulinastatin dan timosin α1 pada sepsis: tinjauan sistematis dan meta-analisis. BioMed Research International, 2016, 9508493. https://doi.org/10.1155/2016/9508493. PMID: 27340674; PMCID: PMC4906180 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27340674/
10. Yu, Y., Tian, J. H., Yang, K. H. dan Zhang, P. (2009). [Evaluasi kemanjuran timosin alfa1 dalam pengobatan sepsis: tinjauan sistematis]. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue, 21(1), 21-24. PMID: 19141185. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19141185/
11. Liu, D., Yu, Z., Yin, J., Chen, Y., Zhang, H., Xin, F., Fu, H. dan Wan, B. (2017). Efek ulinastatin yang dikombinasikan dengan timosin alfa1 pada sepsis: tinjauan sistematis dan meta-analisis pasien Cina dan India. Jurnal Perawatan Kritis, 39, 259-266. https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2016.12.013. PMID: 28069319. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28069319/
12. Zhang, Y., Chen, H., Li, Y., Zheng, S., Chen, Y., Li, L., Zhou, L., Xie, H. dan Praseedom, R. K. (2008). Strategi imunomodulator berdasarkan timosin alfa1 dan ulinastatin untuk sepsis akibat infeksi intraabdomen yang disebabkan oleh bakteri yang resisten terhadap karbapenem. Jurnal Penyakit Menular, 198(5), 723-730. https://doi.org/10.1086/590500. PMID: 18613793 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18613793/
13. Bai, L., Qiu, X., Ding, X., Bai, X., Huang, W., Yang, L. dan Shi, X. (2022). Nilai menggabungkan timosin α1 dengan pemurnian darah untuk meningkatkan kemanjuran penyelamatan pasien yang mengalami syok. Terapi Alternatif dalam Kesehatan dan Pengobatan, 28(7), 146-152. PMID: 35951068. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35951068/
14. Zhou, L. X., Tan, J. J., Li, Y. N., Luo, H.T., Shao, Y. H., Qiang, X. H., Yu, T.O., Ma, M.Y., Mao, K.J. and Fang, B. (2009). Gangguan imun dan inflamasi pada sepsis berat dan efek terapi bi-imunomodulator: uji klinis terkontrol secara prospektif dan acak. Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 89(15), 1028-1033. PMID: 19595251. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19595251/
15. Chen, J. (2007). [Efek timosin alfa-1 pada fungsi kekebalan seluler pada pasien dengan syok septik]. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue, 19(3), 153-155. PMID: 17376268. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17376268/
16. Li, Y., Zhou, L., Qiang, X., Yu, T., Mao, K., Feng, B., Wen, W., Zou, Y., Li, W. dan Li, C. (2009). Efek pemurnian darah terus menerus dan timosin alfa1 pada imunitas seluler pada pasien dengan sepsis berat: uji klinis terkontrol secara prospektif dan acak. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue, 21(3), 139-142. PMID: 19278581. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19278581/
17. Su, L., Meng, F., Tang, Y., Wen, Q., Liu, Y., Tang, L., Duan, P. dan Luo, R. (2009). Efek klinis ulinastatin dan timosin alfa1 pada modulasi imun pada pasien dengan sepsis. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue, 21(3), 147-150. PMID: 19278583. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19278583/
18. Chen, H., He, M. dan Li, Y. (2009). Pengobatan pasien dengan sepsis berat dengan ulinastatin dan timosin alfa1: studi percontohan prospektif, acak, terkontrol. Chin Med J (Inggris), 122(8), 883-888. doi:10.3760/cma.j.issn.0366-6999.2009.08.012. PMID: 19493408 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19493408/