Timozin-α1 - Zdravljenje za obnovo imunskega sistema za izboljšanje izida sepse

Opis možnih učinkov timozina-α1 na podlagi literature. (To ni opis izdelka, izjava o omejitvi odgovornosti je na dnu strani)

Sepsa je hudo, pogosto smrtno nevarno stanje, ki ga povzroči nenadzorovan in škodljiv odziv imunskega sistema na okužbo [1]. Ta reakcija povzroči poškodbe organov in kljub napredku na področju antibiotikov, podpornega zdravljenja in zgodnjega odkrivanja ostaja glavni vzrok smrti v enotah intenzivne nege po vsem svetu. Pomembno je, da je eden glavnih razlogov za nizko stopnjo preživetja pri sepsi globoka in hitro spreminjajoča se motnja imunskega sistema. Bolniki običajno začnejo z intenzivnim in škodljivim vnetnim odzivom, ki mu sledi faza imunosupresije [1]. Za to poznejšo fazo, ki se včasih imenuje imunoparaliza, so značilni šibkejša predstavitev antigenov, izguba ključnih imunskih celic, kot so limfociti, in slabša signalizacija citokinov. Zato so bolniki bolj dovzetni za sekundarne okužbe, imajo zapoznelo celjenje organov in so izpostavljeni povečani pozni umrljivosti.

Timozin-α1 (Tα1) je naravni peptid, sestavljen iz 28 aminokislin, ki je znan po svojih učinkih na krepitev in modulacijo imunskega sistema. Zlasti spodbuja razvoj in aktivacijo celic T, izboljšuje delovanje dendritičnih celic, povečuje izražanje človeškega levkocitnega antigena DR (HLA-DR) na monocitih in pomaga uravnavati citokinske signale. Zaradi teh učinkov je Tα1 pridobil pozornost kot potencialno sredstvo za pomoč pri obnovi imunskega delovanja pri sepsi. V zadnjih dveh desetletjih so v randomiziranih kontroliranih preskušanjih in metaanalizah ocenjevali njegovo vlogo kot dopolnilno zdravljenje k standardni oskrbi sepse, bodisi samostojno bodisi v kombinaciji z drugimi imunsko podpornimi terapijami, kot so ulinastatin ali terapije za čiščenje krvi.

Vse več kliničnih dokazov kaže, da lahko kratki, intenzivni cikli zdravljenja s Tα1, ki se pogosto začnejo z dvema odmerkoma na dan s podkožnim vbrizgavanjem, izboljšajo okrevanje imunskega sistema, skrajšajo trajanje odpovedi organov in zmanjšajo kratkoročno smrtnost, ne da bi povzročili nove varnostne težave. Poleg tega je kombinacija zdravila Tα1 z zaviralcem serinske proteaze ulinastatinom pokazala najbolj dosledno korist za preživetje in večje zmanjšanje škodljivih vnetnih molekul, kot sta tumorski nekrozni faktor α (TNF-α) in interlevkin-6 (IL-6). Te imunsko usmerjene strategije so povezane tudi z boljšo oceno resnosti bolezni, hitrejšim odvajanjem od mehanske ventilacije in v nekaterih primerih s krajšim bivanjem v enotah intenzivne terapije, čeprav vpliv na skupno porabo bolnišničnih virov ostaja neprepričljiv.

V naslednjem razdelku je pregled glavnih kliničnih preskušanj in združenih analiz o Tα1 pri sepsi. Povzema rezultate velikih multicentričnih študij, kot so Wu et al. (2013), kombiniranega zdravljenja z ulinastatinom, ki ga je opisal Li et al. (2009), Han et al. (2015) in Feng et al. (2016), metaanalize samo Tα1, ki so jih opravili Gu et al. (2025), Li et al. (2015) in Liu et al. (2016), ter novejše strategije, ki združujejo Tα1 z naprednimi podpornimi ukrepi, kot je čiščenje krvi, ki so jih opisali Zhou et al. (2009) in Bai et al. (2022). Vse te študije zagotavljajo dokazno podlago za obravnavo Tα1 kot dodatka za obnovo imunskega sistema pri sodobnem zdravljenju sepse.

Klinični rezultati uporabe timozina-α1 pri sepsi (študije na ljudeh)

Dodajanje timozina-α1 (Tα1) standardnemu zdravljenju sepse lahko kratkoročno pomaga obnoviti delovanje imunskega sistema in zmanjšati število smrtnih primerov, ne da bi to povzročilo dodatne varnostne težave. Wu in drugi (2013) so izvedli veliko multicentrično randomizirano raziskavo, v kateri je sodelovalo 361 bolnikov s hudo sepso, ki so se pojavili v enoti intenzivne terapije. Bolniki so poleg standardne oskrbe prejemali shemo ETASS, Tα1 v odmerku 1,6 mg subkutano dvakrat na dan pet dni, nato pa še dva dni enkrat na dan. Po 28 dneh se je umrljivost zmanjšala s 35,0% v kontrolni skupini na 26,0% v skupini, ki je prejemala Tα1 (log-rank p = 0,049; relativno tveganje [RR] 0,74, 95% CI 0,54-1,02). Poleg tega je bila imunska rekonstrukcija močnejša: HLA-DR monocitov (označevalec imunske aktivacije) se je 3. dan povečal za +3,9% (p = 0,037) in +5,8% 7. dan (p = 0,017). Poleg tega se je izboljšala ocena odpovedi organov (SOFA), o resnih neželenih dogodkih, povezanih z zdravilom, pa niso poročali. To zdravljenje s 7 odmerki je hitro odpravilo imunosupresijo, ki jo je povzročila sepsa, in pokazalo korist za preživetje [2].

Kombinacija zdravila Tα1 z drugim imunsko podpornim zdravilom lahko še izboljša rezultate zdravljenja. Li in drugi (2009) so 56 bolnikov s hudo sepso naključno razporedili v skupino, ki je poleg standardne oskrbe prejemala ulinastatin v kombinaciji s Tα1 ali placebo. Zanimivo je, da je bilo preživetje po 28 dneh večje v skupini, ki je prejemala kombinacijo zdravil (78% proti 60%). Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Tα1 in ulinastatin, se je hitreje izboljšala tudi ocena APACHE II, hitreje se je normaliziralo število belih krvničk in limfocitov, boljše je bilo delovanje koagulacije in nižje vrednosti vnetnih citokinov. Ti rezultati kažejo, da lahko kombinacija zdravila Tα1 z drugim zdravilom za krepitev imunskega sistema pospeši okrevanje in izboljša preživetje [3]. Poleg tega združeni podatki potrjujejo korist za preživetje, zlasti kadar se zdravilo Tα1 kombinira z ulinastatinom. V metaanalizi šestih randomiziranih kontroliranih raziskav (n = 915) so Han in drugi (2015) ugotovili, da dodatek Tα1 in ulinastatina zmanjša umrljivost po 28 dneh (RR 0,67, 95% CI 0,57-0,80) in umrljivost po 90 dneh (RR 0,75, 95% CI 0,61-0,93). Poleg tega so se močno zmanjšali vnetni označevalci: TNF-α se je v povprečju zmanjšal za 73,86 ng/l, IL-6 pa za 55,04 ng/l. Bolniki so na mehanski ventilaciji preživeli tudi približno 2,3 dneva manj (tehtana povprečna razlika -2,26). Varnost je v študiji ostala na sprejemljivi ravni. Čeprav se je odmerjanje razlikovalo, je večina programov uporabljala kratke in intenzivne terapije, podobne ETASS. Ti rezultati kažejo na manjše število smrti, manjše vnetje in hitrejšo obnovo dihalne podpore s kombinacijo Tα1 in ulinastatina [4].

Tudi pri samostojni uporabi Tα1 se kaže potencial, čeprav je korist lahko odvisna od izbire bolnikov in zasnove študije. Gu in drugi (2025) so analizirali 11 randomiziranih raziskav (967 bolnikov, ki so prejemali Tα1; 960 kontrolnih bolnikov), ki so preizkušale monoterapijo s Tα1. Na splošno se je umrljivost v 28 dneh zmanjšala (razmerje možnosti [OR] 0,73, 95% CI 0,59-0,90; p = 0,003). Vendar je bila korist šibkejša v visokokakovostnih (OR 0,82) ali multicentričnih študijah (OR 0,86). Analiza podskupin je pokazala boljše rezultate pri bolnikih z rakom (zmerna gotovost) in možno korist pri bolnikih s sladkorno boleznijo ali boleznimi srca (majhna gotovost). Zaporedna analiza študij je pokazala, da so za potrditev teh rezultatov potrebne obsežnejše študije. Na splošno lahko monoterapija s Tα1 zmanjša število zgodnjih smrti pri sepsi, vendar je njena učinkovitost verjetno odvisna od izbire ustreznih bolnikov in časa začetka zdravljenja, ko je imunosupresija najhujša [5].

Poleg tega dodatek timozina-α1 (Tα1) ulinastatinu (UTI) zagotavlja najbolj zanesljivo korist za preživetje pri bolnikih s hudo sepso, čeprav so drugi rezultati v enotah intenzivne terapije manj dosledni. Feng in drugi (2016) so združili rezultate randomiziranih raziskav, izvedenih do septembra 2015, in ugotovili, da UTI v kombinaciji s Tα1 (pogosto imenovana shema UCT) zmanjša umrljivost v 28 dneh s približno tretjine na petino (RR 0,67; 95% CI 0,57-0,80; n = 915) in zmanjša umrljivost v 90 dneh (RR 0,75; 95% CI 0,61-0,93; n = 547). Kakovost dokazov za te rezultate je bila ocenjena kot zmerna. V nasprotju s tem pa samo pri UTI v 28 dneh ni bilo jasne koristi (RR 0,60; 95% CI 0,30-1,20; n = 182; nizka kakovost). Samo Tα1 je zmanjšal umrljivost v 28 dneh (RR 0,72; 95% CI 0,55-0,93; n = 494; nizka kakovost), vendar ni zmanjšal umrljivosti v 90 dneh (RR 0,84; 95% CI 0,54-1,31; n = 91; zelo nizka kakovost). Na podlagi teh rezultatov je bilo ugotovljeno, da kombinacija UCT zagotavlja najbolj jasno in ponovljivo povečanje preživetja [6].

Poleg tega je tudi sam Tα1 povezan z nižjo stopnjo umrljivosti, čeprav so študije, ki to potrjujejo, manjše in manj natančne. Li in drugi (2015) so analizirali 12 nadzorovanih raziskav, v katerih je sodelovalo 1480 bolnikov s sepso. V teh študijah se je kljub različnim odmerkom in režimom dajanja Tα1 umrljivost zmanjšala za približno tretjino (RR 0,68; 95% CI 0,59-0,78; p < 0,00001). V številnih študijah so uporabili kratke indukcijske cikle, podobne shemi ETASS (1,6 mg subkutano enkrat ali dvakrat na dan več dni, čemur je sledilo postopno zmanjševanje odmerka). Vendar avtorji opozarjajo, da je bila večina vključenih študij izvedena v enem samem centru in so bile srednje kakovostne. Kljub temu dosledna smer koristi podpira uporabo Tα1 kot dodatka k standardnemu zdravljenju sepse, dokler se ne izvedejo velike, visokokakovostne multicentrične raziskave [7]. Zdi se tudi, da Tα1 pomaga obnoviti imunsko funkcijo in hkrati izboljša preživetje, čeprav se njegov vpliv na vire intenzivnih enot razlikuje glede na režim odmerjanja. Liu in drugi (2016) so pregledali 19 randomiziranih raziskav in se pri 10 raziskavah (n = 530) osredotočili na umrljivost. Stopnje umrljivosti so bile nižje pri uporabi Tα1 (RR 0,59; 95% CI 0,45-0,77; p = 0,0001). Uporaba zdravila enkrat na dan in dvakrat na dan je zagotovila podobne koristi za preživetje. Zanimivo je, da je dajanje zdravila Tα1 enkrat na dan povzročilo večje zmanjšanje ocene APACHE II (SMD -0,80), medtem ko dajanje dvakrat na dan ni imelo takšnega učinka. Noben od režimov ni bistveno skrajšal bivanja v enoti za intenzivno nego, časa mehanske ventilacije ali pogostosti odpovedi več organov. Kar zadeva mehanizem delovanja, je Tα1 povečal izražanje HLA-DR monocitov (SMD 1,23), okrepil celice T CD3⁺ in CD4⁺, zmanjšal raven vnetnih citokinov, kot sta IL-6 in TNF-α, ter povečal raven protivnetnega IL-10. Čeprav so bile vključene študije na splošno slabe kakovosti, je vzorec imunske obnove skladen z opaženim izboljšanjem preživetja [8].

Druga študija je pokazala, da lahko kombinacija Tα1 z ulinastatinom izboljša preživetje in imunsko obnovo, hkrati pa je pokazala nekaj koristi pri uporabi v enoti za intenzivno nego. Wang in drugi (2016) so združili rezultate šestih randomiziranih raziskav (n = 944). Bolniki, ki so prejemali UTI v kombinaciji s Tα1, so imeli boljše 28-dnevno preživetje (razmerje možnosti [OR] 2,01; 95% CI 1,53-2,64), povprečno zmanjšanje APACHE II za -4,72 točke in potrebovali približno dva dni manj mehanske ventilacije. Dolžina bivanja v enoti intenzivne terapije je bila pristransko krajša, vendar ni dosegla jasne statistične pomembnosti. Poleg tega so imunološke študije pokazale povečanje števila celic CD4⁺ T za približno 5%, medtem ko so bile spremembe celic CD8⁺ manj dosledne. Varnost je bila v vseh študijah dobra. Ti rezultati potrjujejo, da je UCT imunski spodbujevalec, ki izboljša kratkoročno preživetje in imunsko ravnovesje pri hudi sepsi [9]. Tα1 lahko pomaga obnoviti imunski sistem in pospeši klinično stabilizacijo pri sepsi, čeprav zgodnje študije niso pokazale jasne koristi za preživetje. Yu in drugi (2009) so sistematično pregledali pet randomiziranih kontroliranih raziskav (n = 198). Večina študij je uporabljala kratke cikle podkožnih injekcij Tα1 (običajno 1,6 mg enkrat ali dvakrat na dan nekaj dni, nato pa se je pogostost zmanjšala). V vseh študijah je zdravilo Tα1 izboljšalo odpornost: število celic T CD4⁺ se je v povprečju povečalo za 6,24 celice/μl, razmerje CD4⁺/CD8⁺ pa za 0,14. Rezultati resnosti bolezni so se zmanjšali (APACHE II se je zmanjšal za -3,82 točke). Poleg tega so bolniki potrebovali približno 4,2 dni manj mehanske ventilacije in preživeli približno 4,9 dni manj v enoti intenzivne nege. Vendar splošna umrljivost ni bila bistveno nižja v primerjavi s kontrolno skupino. Na splošno so prve študije pokazale boljše okrevanje imunskega sistema in hitrejše klinično izboljšanje, vendar so bile za dokazovanje koristi za preživetje potrebne večje študije [10].

Zdi se, da dodajanje timozina-α1 protivnetnemu zdravilu ulinastatinu (UTI) izboljša preživetje in zmanjša škodljivo vnetje pri bolnikih s sepso. Liu in drugi (2017) so opravili metaanalizo osmih randomiziranih kontroliranih raziskav, v katerih je sodelovalo 1112 bolnikov. Pomembno je, da so režimi zdravljenja poleg standardne oskrbe in UTI običajno vključevali dajanje Tα1 v odmerku približno 1,6 mg subkutano večkrat tedensko, čeprav se je natančen odmerek med študijami razlikoval. Analiza je pokazala, da je kombinacija teh zdravil v primerjavi s standardnim zdravljenjem zmanjšala umrljivost po 28 dneh za približno 36%, umrljivost po 60 dneh za približno 35% in umrljivost po 90 dneh za približno 31%. Poleg tega se je izboljšalo klinično stanje bolnikov: ocena APACHE II se je hitreje znižala in bolnike je bilo mogoče prej odklopiti od respiratorjev. Izboljšali so se tudi kazalniki vnetja v krvi, saj so se ravni interlevkina-6 (IL-6) in tumorskega nekroznega faktorja α (TNF-α) znižale, medtem ko so ravni protivnetnega citokina IL-10 ostale skoraj nespremenjene. Vendar je bil učinek na dolžino bivanja v enoti intenzivne terapije in porabo zdravil z različnim odmerkom heterogen in se je med študijami precej razlikoval. Pomembno je, da je varnost ostala na sprejemljivi ravni in da niso poročali o novih resnih neželenih učinkih. Na splošno ti rezultati kažejo, da lahko dodajanje Tα1 pri UTI zagotovi znatno izboljšanje preživetja in odpornosti pri sepsi, čeprav so za potrditev teh rezultatov še vedno potrebne večje visokokakovostne študije [11]. 

Pri intraabdominalni sepsi, odporni na zdravila, je kombinacija Tα1 in UTI z antibiotiki povzročila znatno podaljšanje preživetja in boljše imunsko ravnovesje. Zhang in drugi (2008) so 120 bolnikov z okužbami, odpornimi proti karbapenemom, naključno razporedili v skupino, ki je prejemala karbapeneme v kombinaciji s Tα1+UTI ali karbapeneme v kombinaciji s placebom. Tα1 so dajali v standardnih kliničnih odmerkih (približno 1,6 mg podkožno v časovnih presledkih) skupaj z UTI. Kombinacija teh zdravil je izboljšala številne izide: zmanjšali so se ocene APACHE II in ocene večorganske odpovedi, izboljšale pa so se ocene po Glasgowski lestvici kome. Imunsko ravnovesje se je ugodno spremenilo s povečanjem števila celic CD4⁺ in CD8⁺ T ter izboljšanjem citokinskih profilov (nižje ravni TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8; višje ravni IL-4, IL-10). Preživetje se je v primerjavi s placebom znatno izboljšalo: +17,8% na 28. dan, +25,9% na 60. dan in +27,4% na 90. dan. Ti rezultati kažejo, da lahko Tα1 v kombinaciji z UTI obnovi imunsko funkcijo in preživetje tudi pri sepsi z visokim tveganjem in odpornosti na antibiotike [12]. Poleg tega lahko dodajanje Tα1 k očiščevanju krvi (OČK) pri septičnem šoku pospeši stabilizacijo in podaljša pričakovano življenjsko dobo. Bai s sodelavci (2022) so 86 bolnikov v enotah intenzivne terapije s septičnim šokom naključno razporedili v skupino, ki je prejemala samo BP ali BP v kombinaciji s Tα1 (1,6 mg subkutano trikrat tedensko). Obe skupini sta imeli podobno resnost bolezni in podoben odziv na nujno oskrbo. Skupina s Tα1+BP je hitreje okrevala: trajanje šoka in bivanje v enoti intenzivne terapije sta bila krajša, splošna stopnja kliničnega odziva pa je bila višja. Imunološki označevalci so se izboljšali močneje (povečanje števila celic CD3⁺ in CD4⁺ T), skupaj z boljšim nadzorom vnetnih citokinov in označevalcev srčnega stresa. Enoletno skupno preživetje je bilo podobno, vendar se je pričakovana življenjska doba podaljšala za Tα1. Zdravljenje se je dobro prenašalo in ni se pojavila nobena nova varnostna težava. Ti rezultati kažejo, da je Tα1 koristen dodatek k sodobnemu zdravljenju septičnega šoka, saj bolnikom pomaga stabilizirati in obnoviti imunsko funkcijo [13].

Kombinacija timozina-α1 (Tα1) z zunajtelesnim čiščenjem krvi lahko obnovi imunsko ravnovesje, skrajša čas bivanja v enoti intenzivne nege in zmanjša umrljivost v primerih hude sepse. Zhou in drugi (2009) so izvedli štiri-ramensko randomizirano kontrolirano raziskavo, v kateri je sodelovalo 91 bolnikov v enoti za intenzivno nego. Udeležence so razporedili v skupine: neprekinjeno čiščenje krvi (CBP), samo Tα1, CBP in Tα1 ali standardno oskrbo v okviru kampanje Surviving Sepsis Campaign (SSC). Tα1 so prejemali v odmerku 1,6 mg subkutano enkrat na dan sedem dni. Osmi dan je bilo pri bolnikih, ki so prejemali samo zdravilo Tα1, število celic CD3⁺ T višje kot pri bolnikih, ki so prejemali standardno zdravljenje. Kontinuirano čiščenje krvi, uporabljeno samostojno ali v kombinaciji z zdravilom Tα1, je zmanjšalo ključne vnetne označevalce, kot so IL-6, TNF-α in razmerje IL-6/IL-10, hkrati pa povečalo izražanje HLA-DR in podskupin celic T. Pomembno je, da je bilo v skupini CBP in Tα1 izboljšanje hitrejše, saj so se do 4. dne močno zmanjšale ravni TNF-α in hitreje povečale število celic CD3⁺ in CD4⁺. Klinično sta tako CBP kot kombinirano zdravljenje skrajšala trajanje uporabe ventilatorja in bivanje v enoti intenzivne nege. Kombinirani pristop je v primerjavi s standardno oskrbo bolnikov s sepso zmanjšal tudi umrljivost v 28 in 90 dneh. Na splošno Tα1 pomaga obnoviti imunsko obrambo, medtem ko CBP odstranjuje vnetne mediatorje; skupaj spodbujata hitrejše okrevanje in boljše preživetje [14].

Kratki cikli intenzivnega zdravljenja s timozin-α1 (Tα1) lahko hitro izboljšajo delovanje imunskega sistema in zmanjšajo smrtnost zaradi septičnega šoka. Chen (2007) je izvedel randomizirano raziskavo, v kateri je sodelovalo 42 bolnikov na oddelkih intenzivne terapije, ki so bili razvrščeni v skupino, ki je en teden prejemala Tα1 v odmerku 1,6 mg subkutano dvakrat na dan ter standardne antibiotike ali samo antibiotike. Pri bolnikih, ki so prejemali Tα1, je bilo 3. do 7. dan večje število celic CD3⁺, CD4⁺ in naravnih celic ubijalk (NK) ter izboljšanje razmerja med CD4⁺/CD8⁺ (vse p < 0,01). Poleg tega je zdravilo Tα1 skrajšalo trajanje vročine, bivanje v enoti za intenzivno nego in čas mehanske ventilacije ter hkrati zmanjšalo skupne stroške oskrbe (vse p < 0,01). Najpomembneje je, da je bila umrljivost po 28 dneh v skupini Tα1 bistveno manjša v primerjavi s skupino, ki je prejemala samo antibiotike. Ti rezultati podpirajo uporabo kratkotrajnega intenzivnega odmerjanja Tα1 v zgodnji fazi septičnega šoka za vzpostavitev imunskega ravnovesja in izboljšanje preživetja [15]. Poleg tega tako Tα1 kot neprekinjeno čiščenje krvi pomagata obnoviti delovanje imunskega sistema in spodbujata regeneracijo organov pri hudi sepsi, vendar so njuni učinki hitrejši in močnejši, če se uporabljata skupaj. Li s sodelavci (2009) so izvedli štiri-ramensko randomizirano kontrolirano preskušanje, v katerem je sodelovalo 91 bolnikov v enotah intenzivne terapije, v katerem so primerjali standardno oskrbo v okviru kampanje Surviving Sepsis Campaign (SSC), kontinuirano čiščenje krvi (CBP; CRRT ali MARS vsak dan tri dni), Tα1 v odmerku 1,6 mg subkutano vsak dan sedem dni ali kombinacijo CBP in Tα1. Vse skupine zdravljenja so imele krajše bivanje v enoti za intenzivno nego, manj dni mehanske ventilacije in manjšo umrljivost po 28 dneh v primerjavi s samo SSC. Tα1 je povečal izražanje HLA-DR in število celic T CD3⁺, CD4⁺ in CD8⁺ do sedmega dne. CBP je že tretji dan izboljšal ocene APACHE II in Marshallove ocene delovanja organov. Pomembno je, da se je v skupini, ki je prejemala kombinacijo CBP in Tα1, število celic T CD3⁺ do 3. dneva najhitreje in najbolj povečalo, prav tako pa se je najbolj izboljšala splošna klinična slika. Na podlagi rezultatov lahko sklepamo, da kombinacija Tα1 s CBP pospeši imunsko normalizacijo in privede do boljših rezultatov kot katera koli terapija sama [16].

Kombinacija timozina-α1 z ulinastatinom pripomore k hitrejšemu okrevanju, močnejšemu imunskemu ravnovesju in boljšemu preživetju pri hudi sepsi. Chen in drugi (2009) so izvedli multicentrično pilotno randomizirano kontrolirano preskušanje, v katerem je sodelovalo 114 bolnikov, ki so jim dodelili standardno zdravljenje v kombinaciji z ulinastatinom (UTI) in Tα1 ali placebo. Kombinirano zdravljenje je privedlo do hitrejšega izboljšanja delovanja organov, kar se je pokazalo s hitrejšim zmanjšanjem številčne odpovedi organov in ocene APACHE II. Močnejše je bilo tudi izboljšanje imunskega sistema: razmerje CD4⁺/CD8⁺ se je hitreje normaliziralo, pro-vnetna označevalca TNF-α in IL-6 sta se zmanjšala, protivnetna citokina IL-4 in IL-10 pa sta ostala stabilna. Klinično so bolniki z em v skupini, ki je prejemala kombinirano zdravljenje, krajše bivali v enoti intenzivne terapije, manj dni preživeli na respiratorjih ter potrebovali manj antibiotikov in dopaminske podpore. Preživetje se je v primerjavi s placebom izboljšalo v vsaki časovni točki, in sicer se je povečalo za 17,3% v 28 dneh, 28,9% v 60 dneh in 31,4% v 90 dneh. Na splošno usmerjanje tako prekomernega vnetja z UTI kot imunosupresije s Tα1 spodbuja hitrejše okrevanje, boljšo imunsko obnovo ter višje kratko- in srednjeročne stopnje preživetja pri hudi sepsi [18]. Podobno timozin-α1 z ulinastatinom izboljša imunsko obnovo, zmanjša vnetje in izboljša preživetje bolnikov s sepso. Su in drugi (2009) so izvedli randomizirano kontrolirano preskušanje, v katerem je sodelovalo 242 oseb, ki so bile v okviru kampanje Surviving Sepsis Campaign (SSC) dodeljene standardni oskrbi ali SSC plus ulinastatin (UTI; 200 kU intravensko dvakrat dnevno štiri dni, nato 100 kU dnevno šest dni) in Tα1 (1,6 mg podkožno dvakrat dnevno štiri dni, nato enkrat dnevno šest dni). Kombinirano zdravljenje je povečalo izražanje HLA-DR monocitov in spremenilo profil celic T CD4⁺ v bolj aktiven profil za boj proti okužbam, kar se je pokazalo z višjim razmerjem CD4⁺IFN-γ⁺/CD4⁺IL-4⁺. Vnetni označevalci, kot sta IL-6 in IL-10, so se zmanjšali, ocena resnosti bolezni (APACHE II) se je izboljšala, sindrom disfunkcije več organov (MODS) pa se je zmanjšal s 47% na 21%. Zmanjšala se je tudi uporaba ventilatorja (6,1 ± 2,5 v primerjavi z 8,2 ± 3,5 dneva). Bivanje v enoti intenzivne terapije in trajanje okužbe sta v obeh skupinah ostala podobna. Najpomembneje je, da se je umrljivost v 28 dneh zmanjšala s 33% pri standardni oskrbi na 20% pri kombiniranem zdravljenju. Na splošno ti rezultati kažejo, da kombinacija Tα1 z ulinastatinom zagotavlja močnejšo imunsko podporo in večjo korist za preživetje kot standardno zdravljenje sepse [17].

Odmerek timozina-α1 pri sepsi

V študijah o sepsi je odmerjanje timozina-α1 (Tα1) zelo dosledno, v večini študij se uporablja 1,6 mg na injekcijo, razpored pa se prilagodi glede na resnost bolezni in dodatno zdravljenje.
Običajen pristop je sedemdnevno zdravljenje, pri katerem se zdravilo najprej daje dvakrat na dan, nato pa enkrat na dan, pri čemer se odmerek postopoma zmanjšuje. V eni od obsežnih študij, izvedenih v enoti za intenzivno nego, so 1,6 mg dajali subkutano (SC) dvakrat na dan 5 dni, nato pa enkrat na dan 2 dni. V drugi študiji septičnega šoka so 1,6 mg SC uporabljali dvakrat na dan cel teden skupaj z antibiotiki.

Dve študiji s štirimi vejami sta primerjali samo Tα1, neprekinjeno čiščenje krvi (CBP), njihovo kombinacijo ali standardno oskrbo. V obeh je bila izbrana shema Tα1 1,6 mg SC enkrat na dan 7 dni, medtem ko je CBP vključevala CRRT ali MARS vsak dan 3 dni.

Strategija dvojne imunoterapije je kombinirala Tα1 v odmerku 1,6 mg podkožno dvakrat na dan 4 dni, nato enkrat na dan 6 dni (skupaj 10 dni) z ulinastatinom v odmerku 200 kU intravensko dvakrat na dan 4 dni, nato 100 kU na dan 6 dni. V drugi multicentrični študiji so ulinastatinu dodali Tα1, vendar odmerjanje ni bilo opredeljeno; centri so na splošno uporabljali podobne režime odmerjanja od 7 do 10 dni, od dvakrat na dan do enkrat na dan.

V novejših protokolih so uporabljali 1,6 mg trikrat tedensko podkožno, ko so Tα1 kombinirali z metodami čiščenja krvi. Metaanalize kažejo, da se v večini študij sepse uporablja odmerek 1,6 mg enkrat ali dvakrat na dan približno 7-10 dni. Nekatere sheme zdravljenja se začnejo z indukcijo dvakrat na dan za nekaj dni in nato zmanjšajo odmerek na enkrat na dan, medtem ko druge uporabljajo odmerek enkrat na dan za en teden ali dvakrat na dan za cel teden v hudih primerih.

Pogosto se uporabljajo sočasni posegi:

• Ulinastatin pogosto v odmerku 200 kU intravensko dvakrat na dan 4 dni, nato pa 100 kU enkrat na dan 6 dni.
• Neprekinjeno čiščenje krvi (CRRT ali MARS) se običajno izvaja dnevno v treh seansah.

V praksi je najzanesljivejša shema dajanje 1,6 mg podkožno dvakrat na dan nekaj dni in nato enkrat na dan približno teden do 10 dni, pri čemer se odmerek prilagodi, če se kombinira z zdravljenjem z ulinastatinom ali čiščenjem krvi. Ta režim je skladen z večino kliničnih programov za dajanje Tα1 pri hudi sepsi in septičnem šoku.

Izjava o omejitvi odgovornosti

Ta članek je bil napisan v izobraževalne namene in je namenjen ozaveščanju o obravnavani snovi. Pomembno je opozoriti, da članek govori o snovi na splošno - ni opis določenega izdelka (kemijskega reagenta). Ne predlagamo uporabe kemičnih reagentov na ljudeh - to je zakonsko prepovedano, saj mora biti izdelek za uporabo za zdravljenje registriran kot zdravilo. Informacije v besedilu temeljijo na razpoložljivih znanstvenih študijah in niso namenjene kot zdravniški nasvet ali spodbujanje samozdravljenja. Bralec se mora pri vseh odločitvah o zdravju in zdravljenju posvetovati z usposobljenim zdravstvenim delavcem.

Reference

1. Gyawali, B., Ramakrishna, K. in Dhamoon, A. S. (2019). Sepsa: razvoj definicije, patofiziologije in zdravljenja. Odprta medicina SAGE, 7, 2050312119835043. https://doi.org/10.1177/2050312119835043 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6429642/ 
2. Wu, J., Zhou, L., Liu, J., Ma, G., Kou, Q., He, Z., Chen, J., Ou-Yang, B., Chen, M., Li, Y., Wu, X., Gu, B., Chen, L., Zou, Z., Qiang, X., Chen, Y., Lin, A., Zhang, G. in Guan, X. (2013). Učinkovitost timozina alfa 1 pri hudi sepsi (ETASS): multicentrično, eno- slepo, randomizirano, kontrolirano preskušanje. Kritična oskrba, 17(1), R8. https://doi.org/10.1186/cc11932 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23327199/
3. Li, Y., Chen, H., Li, X., Zhou, W., He, M., Chiriva-Internati, M., Wachtel, M. S. in Frezza, E. E. (2009). Novo imunomodulatorno zdravljenje pri hudi sepsi: ulinastatin v kombinaciji s timozinom α1. Journal of Intensive Care Medicine, 24(1), 47-53. https://doi.org/10.1177/0885066608326970https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19033321/ 
4. Han, D., Shang, W., Wang, G., Sun, L., Zhang, Y., Wen, H. in Xu, L. (2015). Imunomodulatorna strategija na podlagi ulinastatina in timozina α1 pri zdravljenju sepse: metaanaliza. Mednarodna imunofarmakologija, 29(2), 377-382. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2015.10.026 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26522590/
5. Gu, B., Zhou, Y., Nie, Y., Wang, L., Liang, L., Liao, Z., Wen, J., Guan, X., Chen, M., Wu, J. in Pei, F. (2025). Učinkovitost timozina α1 pri zdravljenju sepse: sistematični pregled in metaanaliza randomiziranih kontroliranih raziskav. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 15, 1673959. https://doi.org/10.3389/fcimb.2025.1673959https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40969554/ 
6. Feng, Z., Shi, Q., Fan, Y., Wang, Q. in Yin, W. (2016). Ulinastatin in/ali timozin α1 pri hudi sepsi: sistematični pregled in metaanaliza. Journal of Trauma and Acute Care Surgery, 80(2), 335–340. https://doi.org/10.1097/TA.0000000000000909 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26517783/
7. Li, C., Bo, L., Liu, Q. in Jin, F. (2015). Imunomodulatorno zdravljenje na osnovi timozina alfa1 za zdravljenje sepse: sistematični pregled in metaanaliza. International Journal of Infectious Diseases, 33, 90-96. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2014.12.032 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25532482/
8. Liu, F., Wang, H. M., Wang, T., Zhang, Y. M. in Zhu, X. (2016). Učinkovitost timozina α1 kot imunomodulatornega zdravljenja sepse: sistematični pregled randomiziranih kontroliranih raziskav. BMC Infectious Diseases, 16(1), 488. https://doi.org/10.1186/s12879-016-1823-5. PMID: 27633969; PMCID: PMC5025565 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27633969/
9. Wang, F. Y., Fang, B., Qiang, X. H., Yu, T. O., Zhong, J. R., Cao, J. in Zhou, L. X. (2016). Učinkovitost in imunomodulatorni učinki ulinastatina in timozina α1 pri sepsi: sistematični pregled in metaanaliza. BioMed Research International, 2016, 9508493. https://doi.org/10.1155/2016/9508493. PMID: 27340674; PMCID: PMC4906180 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27340674/
10. Yu, Y., Tian, J. H., Yang, K. H. in Zhang, P. (2009). [Ocena učinkovitosti timozina alfa1 pri zdravljenju sepse: sistematični pregled]. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue, 21(1), 21-24. PMID: 19141185. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19141185/
11. Liu, D., Yu, Z., Yin, J., Chen, Y., Zhang, H., Xin, F., Fu, H. in Wan, B. (2017). Učinek ulinastatina v kombinaciji s timozinom alfa1 na sepso: sistematični pregled in metaanaliza kitajskih in indijskih bolnikov. Journal of Critical Care, 39, 259-266. https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2016.12.013. PMID: 28069319. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28069319/
12. Zhang, Y., Chen, H., Li, Y., Zheng, S., Chen, Y., Li, L., Zhou, L., Xie, H. in Praseedom, R. K. (2008). Imunomodulatorna strategija na podlagi timozina alfa1 in ulinastatina za sepso zaradi intraabdominalne okužbe, ki jo povzročajo na karbapenem odporne bakterije. Journal of Infectious Diseases, 198(5), 723-730. https://doi.org/10.1086/590500. PMID: 18613793 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18613793/
13. Bai, L., Qiu, X., Ding, X., Bai, X., Huang, W., Yang, L. in Shi, X. (2022). Vrednost kombinacije timozina α1 s čiščenjem krvi za povečanje učinkovitosti reševanja bolnikov v šoku. Alternativne terapije v zdravstvu in medicini, 28(7), 146-152. PMID: 35951068. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35951068/
14. Zhou, L. X., Tan, J. J., Li, Y. N., Luo, H. T., Shao, Y. H., Qiang, X. H., Yu, T. O., Ma, M. Y., Mao, K. J. in Fang, B. (2009). Imunske in vnetne motnje pri hudi sepsi ter učinki dvoimunomodulatornega zdravljenja: prospektivno, randomizirano, nadzorovano klinično preskušanje. Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 89(15), 1028-1033. PMID: 19595251. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19595251/
15. Chen, J. (2007). [Učinki timozina alfa-1 na delovanje celičnega imunskega sistema pri bolnikih s septičnim šokom]. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue, 19(3), 153-155. PMID: 17376268. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17376268/
16. Li, Y., Zhou, L., Qiang, X., Yu, T., Mao, K., Feng, B., Wen, W., Zou, Y., Li, W. in Li, C. (2009). Učinki neprekinjenega čiščenja krvi in timozina alfa1 na celično odpornost pri bolnikih s hudo sepso: prospektivno, randomizirano, nadzorovano klinično preskušanje. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue, 21(3), 139-142. PMID: 19278581. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19278581/
17. Su, L., Meng, F., Tang, Y., Wen, Q., Liu, Y., Tang, L., Duan, P. in Luo, R. (2009). Klinični učinki ulinastatina in timozina alfa1 na imunsko modulacijo pri bolnikih s sepso. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue, 21(3), 147-150. PMID: 19278583. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19278583/
18. Chen, H., He, M. in Li, Y. (2009). Zdravljenje bolnikov s hudo sepso z ulinastatinom in timozinom alfa1: prospektivna, randomizirana, nadzorovana pilotna študija. Chin Med J (Engl), 122(8), 883-888. doi:10.3760/cma.j.issn.0366-6999.2009.08.012. PMID: 19493408 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19493408/