Timozinas-α1 - imuninę sistemą atkuriantis gydymas, gerinantis sepsio rezultatus

Galimo timozino-α1 poveikio aprašymas remiantis literatūra. (Tai nėra produkto aprašymas, atsisakymas dėl atsakomybės pateikiamas puslapio apačioje)

Sepsis yra sunki, dažnai mirtina būklė, kurią sukelia nekontroliuojama ir žalinga organizmo imuninės sistemos reakcija į infekciją [1]. Ši reakcija sukelia organų pažeidimus ir, nepaisant antibiotikų, palaikomojo gydymo ir ankstyvosios diagnostikos pažangos, išlieka pagrindine mirties priežastimi intensyviosios terapijos skyriuose visame pasaulyje. Svarbu tai, kad viena iš pagrindinių mažo išgyvenamumo sergant sepsiu priežasčių yra gilus ir greitai kintantis imuninės sistemos sutrikimas. Pacientams paprastai prasideda intensyvus ir žalingas uždegiminis atsakas, po kurio prasideda imunosupresijos fazė [1]. Šiai vėlesnei fazei, kartais vadinamai imunoparalize, būdingas silpnesnis antigeno pateikimas, pagrindinių imuninių ląstelių, pavyzdžiui, limfocitų, netekimas ir prasta citokinų signalizacija. Dėl to pacientai tampa jautresni antrinėms infekcijoms, vėluoja organų gijimas ir jiems gresia didesnis vėlyvojo mirtingumo pavojus.

Timozinas-α1 (Tα1) yra natūralus peptidas, sudarytas iš 28 aminorūgščių, pasižymintis imuninę sistemą stiprinančiu ir moduliuojančiu poveikiu. Visų pirma jis skatina T ląstelių vystymąsi ir aktyvaciją, stiprina dendritinių ląstelių funkciją, didina žmogaus leukocitų antigeno DR (HLA-DR) raišką ant monocitų ir padeda atkurti citokinų signalų pusiausvyrą. Dėl šių savybių Tα1 sulaukė dėmesio kaip galimas preparatas, padedantis atkurti imuninę funkciją sepsio atveju. Per pastaruosius du dešimtmečius atsitiktinių imčių kontroliuojamuose tyrimuose ir metaanalizėse buvo vertinamas jo, kaip papildomo gydymo prie standartinės sepsį sergančių pacientų priežiūros, vaidmuo, taikant jį vieną arba kartu su kitais imuninę sistemą palaikančiais gydymo būdais, tokiais kaip ulinastatinas ar kraujo valymo terapija.

Vis daugiau klinikinių įrodymų rodo, kad trumpi, intensyvūs gydymo Tα1 ciklai, dažnai pradedant dviem dozėmis per dieną poodine injekcija, gali pagerinti imuninės sistemos atsigavimą, sutrumpinti organų nepakankamumo trukmę ir sumažinti trumpalaikį mirtingumą, nesukeliant naujų saugumo problemų. Be to, Tα1 derinys su serino proteazės inhibitoriumi ulinastatinu buvo naudingiausias išgyvenamumui ir stipriau sumažino kenksmingų uždegimo molekulių, tokių kaip naviko nekrozės faktorius α (TNF-α) ir interleukinas-6 (IL-6), kiekį. Šios į imuninę sistemą orientuotos strategijos taip pat susijusios su geresniais sunkumo rodikliais, greitesniu atpratinimu nuo mechaninės ventiliacijos ir, kai kuriais atvejais, trumpesniu buvimu intensyviosios terapijos skyriuje, nors poveikis bendram ligoninės išteklių panaudojimui išlieka neįtikinamas.

Toliau apžvelgiami pagrindiniai klinikiniai tyrimai ir apibendrintos analizės apie Tα1 sepsio atveju. Jame apibendrinami didelių daugiacentrių tyrimų rezultatai, pavyzdžiui, Wu ir kt. (2013 m.), ulinastatino derinio gydymo, aprašyto Li ir kt. (2009), Han ir kt. (2015) ir Feng ir kt. (2016), vien tik Tα1 metaanalizės, kurias atliko Gu ir kt. (2025), Li ir kt. (2015) ir Liu ir kt. (2016), ir naujesnės strategijos, derinančios Tα1 su pažangiomis palaikomosiomis intervencijomis, pavyzdžiui, kraujo valymu, aprašytos Zhou ir kt. (2009) ir Bai ir kt. (2022). Visi šie tyrimai suteikia įrodymų pagrindą Tα1 laikyti imunitetą atkuriančiu priedu šiuolaikiniame sepsio gydyme.

Klinikiniai timozino-α1 poveikio sepsiui rezultatai (tyrimai su žmonėmis)

Timozino-α1 (Tα1) pridėjimas prie standartinio sepsio gydymo gali padėti atkurti imuninę funkciją ir sumažinti mirčių skaičių per trumpą laiką, nesukeliant papildomų saugumo problemų. Wu ir kiti (2013) atliko didelį daugiacentrį atsitiktinių imčių tyrimą, kuriame dalyvavo 361 pacientas, sergantis sunkiu sepsiu ir patekęs į intensyviosios terapijos skyrių. Pacientams, be standartinės priežiūros, buvo taikomas ETASS režimas - Tα1, kurio dozė buvo 1,6 mg po oda du kartus per parą penkias dienas, po to dar dvi dienas - vieną kartą per parą. Po 28 dienų mirtingumas sumažėjo nuo 35,0% kontrolinėje grupėje iki 26,0% Tα1 gaunančioje grupėje (log-rank p = 0,049; santykinė rizika [RR] 0,74, 95% CI 0,54-1,02). Be to, imuninė rekonstrukcija buvo stipresnė: monocitų HLA-DR (imuninio aktyvumo žymuo) padidėjo +3,9% 3 dieną (p = 0,037) ir +5,8% 7 dieną (p = 0,017). Be to, pagerėjo organų nepakankamumo rodikliai (SOFA), o su vaistais susijusių sunkių nepageidaujamų reiškinių nebuvo. Šis gydymas 7 dozėmis greitai panaikino sepsio sukeltą imunosupresiją ir parodė naudą išgyvenamumui [2].

Derinant Tα1 su kitu imuninę sistemą palaikančiu vaistu, gydymo rezultatai gali dar labiau pagerėti. Li ir kiti (2009) atsitiktinės atrankos būdu paskirstė 56 sunkiu sepsiu sergančius pacientus į grupę, kuriai kartu su standartine priežiūra buvo skiriamas ulinastatinas kartu su Tα1 arba placebas. Įdomu tai, kad išgyvenamumas po 28 dienų buvo ilgesnis vaistų derinį gavusioje grupėje (78% vs 60%). Pacientams, gavusiems Tα1 ir ulinastatino, taip pat greičiau pagerėjo APACHE II balai, greičiau normalizavosi baltųjų kraujo kūnelių ir limfocitų skaičius, pagerėjo krešėjimo funkcija ir sumažėjo uždegiminių citokinų kiekis. Šie rezultatai rodo, kad Tα1 derinimas su kitu imunitetą stiprinančiu vaistu gali pagreitinti sveikimą ir pagerinti išgyvenamumą [3]. Be to, apibendrinti duomenys patvirtina išgyvenamumo naudą, ypač kai Tα1 derinamas su ulinastatinu. Atlikę šešių atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų (n = 915) metaanalizę, Han ir kiti (2015) nustatė, kad Tα1 ir ulinastatino pridėjimas sumažino mirtingumą 28 dienas (RR 0,67, 95% CI 0,57-0,80) ir mirtingumą 90 dienų (RR 0,75, 95% CI 0,61-0,93). Be to, smarkiai sumažėjo uždegimo žymenų: TNF-α sumažėjo vidutiniškai 73,86 ng/l, o IL-6 - 55,04 ng/l. Be to, pacientai maždaug 2,3 dienos mažiau praleido mechaninės ventiliacijos režimu (svertinis vidutinis skirtumas -2,26). Tyrimo metu saugumas išliko priimtino lygio. Nors dozavimas skyrėsi, daugumoje programų buvo taikomas trumpas, intensyvus gydymas, panašus į ETASS. Šie rezultatai rodo, kad taikant Tα1 ir ulinastatino derinį mažiau mirčių, mažiau uždegimo ir greičiau atkuriamas kvėpavimo palaikymas [4].

Vien tik Tα1 taip pat turi potencialo, nors jo nauda gali priklausyti nuo pacientų atrankos ir tyrimo plano. Gu ir kiti (2025) išanalizavo 11 atsitiktinių imčių tyrimų (967 pacientai, gavę Tα1; 960 kontrolinių pacientų), kuriuose buvo bandoma monoterapija Tα1. Apskritai 28 dienų mirtingumas sumažėjo (šansų santykis [OR] 0,73, 95% CI 0,59-0,90; p = 0,003). Tačiau nauda buvo silpnesnė aukštos kokybės (OR 0,82) arba daugiacentriuose tyrimuose (OR 0,86). Pogrupių analizė parodė geresnius rezultatus vėžiu sergantiems pacientams (vidutinis tikrumas) ir galimą naudą cukriniu diabetu ar širdies ligomis sergantiems pacientams (mažas tikrumas). Nuosekli tyrimų analizė parodė, kad šiems rezultatams patvirtinti reikalingi didesnės apimties tyrimai. Apskritai Tα1 monoterapija gali sumažinti ankstyvų mirčių nuo sepsio skaičių, tačiau jos veiksmingumas greičiausiai priklauso nuo tinkamų pacientų atrankos ir gydymo pradžios laiko, kai imunosupresija yra sunkiausia [5].

Be to, timozino-α1 (Tα1) pridėjimas prie ulinastatino (UTI) užtikrina patikimiausią išgyvenamumo naudą sunkiu sepsiu sergantiems pacientams, nors kiti rezultatai intensyviosios terapijos skyriuje yra mažiau nuoseklūs. Feng ir kiti (2016) apibendrino iki 2015 m. rugsėjo mėn. atliktų atsitiktinių imčių tyrimų rezultatus ir nustatė, kad UTI kartu su Tα1 (dažnai vadinama UCT schema) sumažino mirtingumą 28 dienas maždaug nuo trečdalio iki penktadalio (RR 0,67; 95% CI 0,57-0,80; n = 915) ir sumažino mirtingumą 90 dienų (RR 0,75; 95% CI 0,61-0,93; n = 547). Šių rezultatų įrodymų kokybė įvertinta kaip vidutinė. Priešingai, vien tik UTI 28 dienų laikotarpiu aiškios naudos nenustatyta (RR 0,60; 95% CI 0,30-1,20; n = 182; žema kokybė). Vien tik Tα1 sumažino mirtingumą 28 dienas (RR 0,72; 95% CI 0,55-0,93; n = 494; žema kokybė), tačiau nesumažino mirtingumo 90 dienų (RR 0,84; 95% CI 0,54-1,31; n = 91; labai žema kokybė). Remiantis šiais rezultatais, nustatyta, kad ryškiausiai ir labiausiai atkuriamai didina išgyvenamumą UCT derinys [6].

Be to, pats Tα1 taip pat yra susijęs su mažesniu mirtingumu, nors tai patvirtinantys tyrimai yra mažesni ir ne tokie griežti. Li ir kiti (2015) išanalizavo 12 kontroliuojamų tyrimų, kuriuose dalyvavo 1480 sepsiu sergančių pacientų. Šiuose tyrimuose, nepaisant skirtingų Tα1 dozių ir vartojimo režimų, mirtingumas sumažėjo maždaug trečdaliu (RR 0,68; 95% CI 0,59-0,78; p < 0,00001). Keliuose tyrimuose buvo naudojami trumpi indukciniai ciklai, panašūs į ETASS režimą (1,6 mg po oda vieną ar du kartus per parą kelias dienas, po to dozė palaipsniui mažinama). Tačiau autoriai įspėja, kad dauguma įtrauktų tyrimų buvo atlikti viename centre ir jų kokybė buvo vidutiniška. Nepaisant to, nuosekli naudos kryptis patvirtina Tα1 kaip standartinio sepsio gydymo priedo naudojimą, kol bus atlikti dideli, aukštos kokybės daugiacentriniai tyrimai [7]. Taip pat atrodo, kad Tα1 padeda atkurti imuninę funkciją ir kartu pagerina išgyvenamumą, nors jo poveikis intensyviosios terapijos skyrių ištekliams skiriasi priklausomai nuo dozavimo režimo. Liu ir kiti (2016) apžvelgė 19 atsitiktinės atrankos būdu atliktų tyrimų ir sutelkė dėmesį į 10 tyrimų (n = 530) dėl mirtingumo. Mirtingumas buvo mažesnis vartojant Tα1 (RR 0,59; 95% CI 0,45-0,77; p = 0,0001). Vaisto vartojimas vieną kartą per parą ir du kartus per parą davė panašią naudą išgyvenamumui. Įdomu tai, kad vartojant Tα1 vieną kartą per parą labiau sumažėjo APACHE II balai (SMD -0,80), o vartojant du kartus per parą tokio poveikio nebuvo. Nė vienas iš režimų reikšmingai nesumažino buvimo intensyviosios terapijos skyriuje, mechaninės ventiliacijos laiko ar daugybinio organų nepakankamumo atvejų. Kalbant apie veikimo mechanizmą, Tα1 padidino monocitų HLA-DR raišką (SMD 1,23), sustiprino CD3⁺ ir CD4⁺ T ląstelių kiekį, sumažino uždegiminių citokinų, tokių kaip IL-6 ir TNF-α, kiekį ir padidino priešuždegiminio IL-10 kiekį. Nors į tyrimą įtrauktų tyrimų kokybė iš esmės buvo žema, imuninės sistemos atkūrimo modelis atitinka pastebėtą išgyvenamumo pagerėjimą [8].

Kitas tyrimas parodė, kad Tα1 derinys su ulinastatinu gali pagerinti išgyvenamumą ir imuninės sistemos atsistatymą, taip pat parodyti tam tikrą naudą intensyviosios terapijos skyriuje. Wang ir kiti (2016) sujungė šešių atsitiktinių imčių tyrimų (n = 944) rezultatus. Pacientų, kuriems buvo skiriama UTI kartu su Tα1, 28 dienų išgyvenamumas buvo geresnis (šansų santykis [OR] 2,01; 95% CI 1,53-2,64), vidutinis APACHE II sumažėjimas -4,72 balo ir jiems reikėjo maždaug dviem dienomis mažiau mechaninės ventiliacijos. Buvimo intensyviosios terapijos skyriuje trukmė buvo tendencingai trumpesnė, tačiau nepasiekė aiškaus statistinio reikšmingumo. Be to, imunologiniai tyrimai parodė, kad CD4⁺ T ląstelių padaugėjo maždaug 5%, o CD8⁺ ląstelių pokyčiai buvo mažiau nuoseklūs. Visuose tyrimuose saugumas buvo geras. Šie rezultatai patvirtina, kad UCT yra imunitetą stiprinanti priemonė, gerinanti trumpalaikį išgyvenamumą ir imuninę pusiausvyrą sergant sunkiu sepsiu [9]. Tα1 gali padėti atkurti imuninę sistemą ir pagreitinti klinikinę sepsio stabilizaciją, nors ankstyvieji tyrimai neparodė aiškios naudos išgyvenamumui. Yu ir kiti (2009) sistemingai apžvelgė penkis atsitiktinių imčių kontroliuojamus tyrimus (n = 198). Daugumoje tyrimų buvo naudojami trumpi poodinių Tα1 injekcijų ciklai (paprastai 1,6 mg vieną ar du kartus per dieną kelias dienas, o vėliau dažnumas mažinamas). Visuose tyrimuose Tα1 pagerino imunitetą: CD4⁺ T ląstelių skaičius padidėjo vidutiniškai 6,24 ląstelėmis/μl, o CD4⁺/CD8⁺ santykis padidėjo 0,14. Ligos sunkumo rodikliai sumažėjo (APACHE II sumažėjo -3,82 balo). Be to, pacientams reikėjo maždaug 4,2 dienos mažiau mechaninės ventiliacijos ir jie praleido maždaug 4,9 dienos mažiau dienų intensyviosios terapijos skyriuje. Tačiau bendras mirtingumas nebuvo reikšmingai mažesnis, palyginti su kontroline grupe. Apskritai pirmieji tyrimai parodė geresnį imuninės sistemos atsistatymą ir greitesnį klinikinį pagerėjimą, tačiau, norint įrodyti naudą išgyvenamumui, reikia didesnių tyrimų [10].

Atrodo, kad timozino-α1 papildymas priešuždegiminiu vaistu ulinastatinu (UTI) pagerina pacientų, sergančių sepsiu, išgyvenamumą ir sumažina žalingą uždegimą. Liu ir kiti (2017) atliko aštuonių atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų, kuriuose dalyvavo 1112 pacientų, metaanalizę. Svarbu tai, kad į gydymo schemas paprastai įeidavo Tα1 maždaug 1,6 mg poodine doze kelis kartus per savaitę, be standartinės priežiūros ir UTI, nors tiksli dozė įvairiuose tyrimuose skyrėsi. Analizė parodė, kad šių vaistų derinys, palyginti su standartiniu gydymu, 28 dienų mirtingumą sumažino maždaug 36%, 60 dienų mirtingumą - maždaug 35%, o 90 dienų mirtingumą - maždaug 31%. Be to, pagerėjo pacientų klinikinė būklė: APACHE II balai mažėjo greičiau, o pacientus buvo galima greičiau atjungti nuo dirbtinės plaučių ventiliacijos aparatų. Taip pat pagerėjo uždegimo žymenys kraujyje: sumažėjo interleukino-6 (IL-6) ir naviko nekrozės faktoriaus α (TNF-α) koncentracija, o priešuždegiminio citokino IL-10 koncentracija beveik nepakito. Tačiau poveikis intensyviosios terapijos skyriuje buvimo trukmei ir z vaistų vartojimui buvo nevienodas ir įvairiuose tyrimuose labai skyrėsi. Svarbu tai, kad saugumas išliko priimtino lygio, o naujų sunkių šalutinių reiškinių nepastebėta. Apskritai šie rezultatai leidžia manyti, kad Tα1 papildymas ŪS gali reikšmingai pagerinti sepsio išgyvenamumą ir imunitetą, nors šiems rezultatams patvirtinti dar reikia didesnių aukštos kokybės tyrimų [11]. 

Sergant vaistams atspariu intraabdominaliniu sepsiu, derinant Tα1 ir UTI su antibiotikais, žymiai pailgėjo išgyvenamumas ir pagerėjo imuninė pusiausvyra. Zhang ir kiti (2008) atsitiktinės atrankos būdu paskirstė 120 pacientų, sergančių karbapenemams atspariomis infekcijomis, į grupę, kuriai buvo skiriami karbapenemai kartu su Tα1+UTI arba karbapenemai kartu su placebu. Tα1 buvo skiriamas standartinėmis klinikinėmis dozėmis (maždaug 1,6 mg po oda tam tikrais intervalais) kartu su UTI. Šių vaistų derinys pagerino daugelį rezultatų: sumažėjo APACHE II ir daugelio organų nepakankamumo rodikliai, pagerėjo Glazgo komos skalės rodikliai. Imuninė pusiausvyra pakito palankiai: padidėjo CD4⁺ ir CD8⁺ T ląstelių skaičius ir pagerėjo citokinų profiliai (sumažėjo TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8; padidėjo IL-4, IL-10). Lyginant su placebu, išgyvenamumas reikšmingai pagerėjo: +17,8% 28 dieną, +25,9% 60 dieną ir +27,4% 90 dieną. Šie rezultatai rodo, kad Tα1 kartu su UTI gali atkurti imuninę funkciją ir išgyvenamumą net didelės rizikos, antibiotikams atsparaus sepsio atveju [12]. Be to, pridėjus Tα1 prie kraujo valymo (KJ) sergant sepsiniu šoku, galima pagreitinti stabilizavimą ir pailginti tikėtiną gyvenimo trukmę. Bai ir kiti (2022) atsitiktinės atrankos būdu paskyrė 86 intensyviosios terapijos skyrių pacientus, sergančius sepsiniu šoku, į grupę, gaunančią vien tik BP arba BP kartu su Tα1 (1,6 mg po oda tris kartus per savaitę). Abiejų grupių ligos sunkumas buvo panašus, o atsakas į skubią pagalbą - panašus. Tα1+BP grupės pacientai pasveiko greičiau: šoko ir buvimo intensyviosios terapijos skyriuje trukmė buvo trumpesnė, o bendras klinikinio atsako rodiklis buvo didesnis. Labiau pagerėjo imunologiniai rodikliai (padidėjo CD3⁺ ir CD4⁺ T ląstelių skaičius), taip pat geriau kontroliuojami uždegiminiai citokinai ir širdies streso žymenys. Vienerių metų bendrasis išgyvenamumas buvo panašus, tačiau gyvenimo trukmė pailgėjo Tα1. Gydymas buvo gerai toleruojamas, naujų saugumo problemų nekilo. Šie rezultatai rodo, kad Tα1 yra naudingas šiuolaikinio sepsinio šoko gydymo papildymas, padedantis pacientams stabilizuoti ir atkurti imuninę funkciją [13].

Timozino-α1 (Tα1) derinys su ekstrakorporiniu kraujo valymu gali atkurti imuninę pusiausvyrą, sutrumpinti buvimo intensyviosios terapijos skyriuje trukmę ir sumažinti mirtingumą sunkaus sepsio atvejais. Zhou ir kiti (2009) atliko keturių rankų atsitiktinių imčių kontroliuojamąjį tyrimą, kuriame dalyvavo 91 intensyviosios terapijos skyriaus pacientas. Dalyviai buvo suskirstyti į grupes: nepertraukiamo kraujo valymo (CBP), vien tik Tα1, CBP ir Tα1 arba standartinės priežiūros kampanijos "Išgyventi sepsį" (Surviving Sepsis Campaign (SSC)). Tα1 buvo skiriama 1,6 mg poodinė dozė vieną kartą per parą septynias dienas. Aštuntą dieną pacientų, gydytų vien tik Tα1, CD3⁺ T ląstelių skaičius buvo didesnis, palyginti su pacientais, kuriems buvo taikoma standartinė priežiūra. Nuolatinis kraujo valymas, naudojamas atskirai arba kartu su Tα1, sumažino pagrindinius uždegimo žymenis, tokius kaip IL-6, TNF-α ir IL-6/IL-10 santykį, ir kartu padidino HLA-DR ir T ląstelių pogrupių raišką. Svarbu tai, kad CBP ir Tα1 grupėje stebėtas greitesnis pagerėjimas: iki 4 dienos stipriau sumažėjo TNF-α kiekis ir greičiau padaugėjo CD3⁺ ir CD4⁺ ląstelių. Klinikiniu požiūriu tiek CBP, tiek kombinuotoji terapija sutrumpino dirbtinio kvėpavimo aparato naudojimo ir buvimo intensyviosios terapijos skyriuje trukmę. Kombinuotas metodas taip pat sumažino 28 ir 90 dienų mirštamumą, palyginti su standartine sepsiu sergančių pacientų priežiūra. Apskritai Tα1 padeda atstatyti imuninę apsaugą, o CBP pašalina uždegimo mediatorius; kartu naudojami jie skatina greitesnį pasveikimą ir geresnį išgyvenamumą [14].

Trumpi intensyvaus gydymo timozinu-α1 (Tα1) ciklai gali greitai pagerinti imuninę funkciją ir sumažinti mirštamumą nuo septinio šoko. Chen (2007) atliko atsitiktinių imčių tyrimą, kuriame dalyvavo 42 intensyviosios terapijos skyrių pacientai, paskirdamas juos į grupę, kuriai vieną savaitę buvo skiriama 1,6 mg Tα1 dozė po oda du kartus per dieną ir standartiniai antibiotikai arba vien antibiotikai. 3-7 dienomis Tα1 gavusių pacientų CD3⁺, CD4⁺ ir natūraliųjų ląstelių žudikių (NK) skaičius buvo didesnis, taip pat pagerėjo CD4⁺/CD8⁺ santykis (visi šie rodikliai p < 0,01). Be to, Tα1 sumažino karščiavimo trukmę, buvimo intensyviosios terapijos skyriuje trukmę ir mechaninės ventiliacijos laiką, kartu sumažindamas bendrąsias priežiūros išlaidas (visi p < 0,01). Svarbiausia, kad 28 dienų mirtingumas Tα1 grupėje buvo reikšmingai mažesnis, palyginti su grupe, kuriai buvo skiriami tik antibiotikai. Šie rezultatai patvirtina trumpalaikio intensyvaus Tα1 dozavimo taikymą ankstyvojoje sepsinio šoko fazėje, siekiant atkurti imuninę pusiausvyrą ir pagerinti išgyvenamumą [15]. Be to, tiek Tα1, tiek nuolatinis kraujo valymas padeda atkurti imuninę funkciją ir skatina organų regeneraciją sunkaus sepsio atveju, tačiau jų poveikis yra greitesnis ir stipresnis, kai jie naudojami kartu. Li ir kiti (2009) atliko keturių rankų atsitiktinių imčių kontroliuojamąjį tyrimą, kuriame dalyvavo 91 intensyviosios terapijos skyriaus pacientas, lygindami standartinę "Surviving Sepsis Campaign" (SSC) priežiūrą, nuolatinį kraujo valymą (CBP; CRRT arba MARS kasdien tris dienas), Tα1 1,6 mg poodine doze kasdien septynias dienas arba CBP ir Tα1 derinį. Visų gydymo grupių pacientai trumpiau buvo laikomi intensyviosios terapijos skyriuje, mažiau dienų buvo taikoma mechaninė ventiliacija ir 28 dienas buvo mažesnis mirtingumas, palyginti su vien tik SSC. Tα1 padidino HLA-DR raišką ir CD3⁺, CD4⁺ ir CD8⁺ T ląstelių skaičių 7 dieną. CBP pagerino APACHE II ir Maršalo organų funkcijos rodiklius jau 3 dieną. Svarbu tai, kad grupėje, kurioje buvo vartojamas CBP ir Tα1 derinys, CD3⁺ T ląstelių skaičius iki 3 dienos padidėjo anksčiausiai ir labiausiai, o bendras klinikinis pasveikimas buvo stipriausias. Remiantis gautais rezultatais galima teigti, kad Tα1 derinys su CBP pagreitina imuninės sistemos normalizavimąsi ir lemia geresnius rezultatus nei vienas iš šių dviejų gydymo būdų [16].

Timozino-α1 derinys su ulinastatinu padeda greičiau atsigauti, sustiprinti imuninę pusiausvyrą ir pagerinti išgyvenamumą sergant sunkiu sepsiu. Chen ir kiti (2009) atliko daugiacentrį bandomąjį atsitiktinių imčių kontroliuojamąjį tyrimą, kuriame dalyvavo 114 pacientų, kuriems buvo paskirta standartinė priežiūra kartu su ulinastatinu (UTI) ir Tα1 arba placebu. Taikant kombinuotą gydymą, greičiau pagerėjo organų funkcija, tai parodė greičiau sumažėjęs daugelio organų nepakankamumas ir APACHE II balų skaičius. Imuninės sistemos pagerėjimas taip pat buvo stipresnis: CD4⁺/CD8⁺ santykis normalizavosi greičiau, o prouždegiminių žymenų TNF-α ir IL-6 sumažėjo, o priešuždegiminiai citokinai IL-4 ir IL-10 išliko stabilūs. Klinikiniu požiūriu, derinį gydymą gavusios grupės pacientai, sergantys em, trumpiau gulėjo intensyviosios terapijos skyriuje, mažiau dienų praleido prie dirbtinio kvėpavimo aparatų, jiems reikėjo mažiau antibiotikų ir dopamino. Išgyvenamumas pagerėjo kiekvienu laiko momentu: 28 dienų išgyvenamumas padidėjo 17,3%, 60 dienų - 28,9%, o 90 dienų - 31,4%, palyginti su placebu. Apskritai, tiek per didelio uždegimo su UTI, tiek imunosupresijos su Tα1 šalinimas skatina greitesnį pasveikimą, geresnį imuninės sistemos atsistatymą ir didesnį trumpalaikį bei vidutinės trukmės išgyvenamumą sergant sunkiu sepsiu [18]. Panašiai timozinas-α1 su ulinastatinu sustiprina imuninę rekonstrukciją, sumažina uždegimą ir pagerina pacientų, sergančių sepsiu, išgyvenamumą. Su ir kiti (2009) atliko atsitiktinių imčių kontroliuojamąjį tyrimą, kuriame dalyvavo 242 žmonės, kuriems pagal kampaniją "Išgyventi sepsį" (Surviving Sepsis Campaign, SSC) buvo paskirta standartinė priežiūra arba SSC ir ulinastatinas (UTI; 200 kV į veną du kartus per parą keturias dienas, po to 100 kV kasdien šešias dienas) ir Tα1 (1,6 mg po oda du kartus per parą keturias dienas, po to vieną kartą per parą šešias dienas). Kombinuotas gydymas padidino monocitų HLA-DR ekspresiją ir pakeitė CD4⁺ T ląstelių profilį į aktyvesnį, kovojantį su infekcijomis, kaip rodo didesnis CD4⁺IFN-γ⁺/CD4⁺IL-4⁺ santykis. Sumažėjo uždegimo žymenų, tokių kaip IL-6 ir IL-10, pagerėjo ligos sunkumo rodikliai (APACHE II), o daugybinių organų disfunkcijos sindromas (MODS) sumažėjo nuo 47% iki 21%. Taip pat sumažėjo ventiliatoriaus naudojimas (6,1 ± 2,5 ir 8,2 ± 3,5 dienos). Buvimo intensyviosios terapijos skyriuje trukmė ir infekcijos trukmė abiejose grupėse išliko panašios. Svarbiausia, kad mirtingumas per 28 dienas sumažėjo nuo 33% standartinio gydymo atveju iki 20% kombinuotojo gydymo atveju. Apskritai šie rezultatai rodo, kad Tα1 derinys su ulinastatinu užtikrina stipresnę imuninę paramą ir didesnę naudą išgyvenamumui nei standartinis sepsio gydymas [17].

Timozino-α1 dozė sepsio metu

Sepsio tyrimuose timozino-α1 (Tα1) dozavimas yra labai nuoseklus: daugumoje tyrimų naudojama 1,6 mg injekcija, o dozavimo schema koreguojama atsižvelgiant į ligos sunkumą ir papildomą gydymą.
Dažniausiai taikomas 7 dienų gydymas, kai iš pradžių vaistas vartojamas du kartus per dieną, vėliau - vieną kartą per dieną, palaipsniui mažinant dozę. Vieno didelio tyrimo, atlikto intensyviosios terapijos skyriuje, metu 1,6 mg buvo skiriama po oda (SC) du kartus per parą 5 dienas, po to 2 dienas - vieną kartą per parą. Kitame sepsinio šoko tyrime 1,6 mg SC buvo vartojama du kartus per parą visą savaitę kartu su antibiotikais.

Dviejuose tyrimuose, kuriuose buvo keturios atšakos, buvo lyginamas vien tik Tα1, nuolatinis kraujo valymas (CBP), jų derinys arba standartinė priežiūra. Abiejuose tyrimuose pasirinktas Tα1 režimas buvo 1,6 mg SC vieną kartą per parą 7 dienas, o CBP - CRRT arba MARS kasdien 3 dienas.

Taikant dvigubos imunoterapijos strategiją, Tα1 dozė buvo 1,6 mg po oda du kartus per parą 4 dienas, po to 6 dienas vieną kartą per parą (iš viso 10 dienų) ir ulinastatino dozė 200 kV į veną du kartus per parą 4 dienas, po to 6 dienas 100 kV per parą. Kito daugiacentrio tyrimo metu prie ulinastatino buvo pridėta Tα1, tačiau dozavimas nenurodytas; centrai paprastai laikėsi panašių dozavimo schemų nuo 7 iki 10 dienų, nuo dviejų kartų per parą iki vieno karto per parą.

Naujesniuose protokoluose buvo naudojama 1,6 mg po oda tris kartus per savaitę, kai Tα1 buvo derinamas su kraujo valymo metodais. Metaanalizės rodo, kad daugumoje sepsio tyrimų naudojama 1,6 mg dozė vieną ar du kartus per dieną maždaug 7-10 dienų. Kai kurios gydymo schemos pradedamos nuo indukcinės dozės du kartus per dieną kelias dienas, o vėliau dozė sumažinama iki dozės vieną kartą per dieną, o kitose sunkios būklės atvejais naudojama dozė vieną kartą per dieną visą savaitę arba du kartus per dieną visą savaitę.

Dažnai kartu taikomos intervencinės priemonės:

• Ulinastatinas dažnai vartojamas po 200 kV į veną du kartus per parą 4 dienas, po to - po 100 kV kartą per parą 6 dienas.
• Nepertraukiamas kraujo valymas (CRRT arba MARS) paprastai atliekamas kasdien tris kartus.

Praktikoje patikimiausias režimas yra 1,6 mg po oda du kartus per parą kelias dienas, o paskui kartą per parą maždaug nuo savaitės iki 10 dienų, koreguojant dozę, kai ji derinama su gydymu ulinastatinu arba kraujo valymu. Šis režimas atitinka daugumą klinikinių Tα1 skyrimo programų sunkaus sepsio ir sepsinio šoko atveju.

Atsakomybės apribojimas

Šis straipsnis parašytas švietimo tikslais ir skirtas informuoti apie aptariamą medžiagą. Svarbu pažymėti, kad straipsnyje kalbama apie medžiagą apskritai - tai nėra konkretaus gaminio (cheminio reagento) aprašymas. Nesiūlome naudoti cheminių reagentų žmonėms - tai draudžia įstatymai, kad produktas būtų naudojamas gydymui, jis turi būti registruotas kaip vaistas. Tekste pateikta informacija pagrįsta turimais moksliniais tyrimais ir nėra skirta kaip medicininis patarimas ar savigydos skatinimas. Skaitytojas dėl visų sprendimų, susijusių su sveikata ir gydymu, turėtų konsultuotis su kvalifikuotu sveikatos priežiūros specialistu.

Nuorodos

1. Gyawali, B., Ramakrishna, K. ir Dhamoon, A. S. (2019). Sepsis: apibrėžimo, patofiziologijos ir valdymo raida. SAGE atvira medicina, 7, 2050312119835043. https://doi.org/10.1177/2050312119835043 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6429642/ 
2. Wu, J., Zhou, L., Liu, J., Ma, G., Kou, Q., He, Z., Chen, J., Ou-Yang, B., Chen, M., Li, Y., Wu, X., Gu, B., Chen, L., Zou, Z., Qiang, X., Chen, Y., Lin, A., Zhang, G. ir Guan, X. (2013). Thymosin alfa 1 veiksmingumas sergant sunkiu sepsiu (ETASS): daugiacentris, vienas aklas, atsitiktinių imčių kontroliuojamasis tyrimas. Kritinė priežiūra, 17(1), R8. https://doi.org/10.1186/cc11932 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23327199/
3. Li, Y., Chen, H., Li, X., Zhou, W., He, M., Chiriva-Internati, M., Wachtel, M. S. ir Frezza, E. E. (2009). Naujas imunomoduliacinis gydymas sergant sunkiu sepsiu: ulinastatinas kartu su timozinu α1. Journal of Intensive Care Medicine, 24(1), 47-53. https://doi.org/10.1177/0885066608326970https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19033321/ 
4. Han, D., Shang, W., Wang, G., Sun, L., Zhang, Y., Wen, H. ir Xu, L. (2015). Imunomoduliacinė strategija, pagrįsta ulinastatinu ir timozinu α1, gydant sepsį: metaanalizė. Tarptautinė imunofarmakologija, 29(2), 377-382. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2015.10.026 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26522590/
5. Gu, B., Zhou, Y., Nie, Y., Wang, L., Liang, L., Liao, Z., Wen, J., Guan, X., Chen, M., Wu, J. ir Pei, F. (2025). Timozino α1 veiksmingumas gydant sepsį: sisteminė atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų apžvalga ir metaanalizė. Ląstelinės ir infekcinės mikrobiologijos ribos, 15, 1673959. https://doi.org/10.3389/fcimb.2025.1673959https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40969554/ 
6. Feng, Z., Shi, Q., Fan, Y., Wang, Q. ir Yin, W. (2016). Ulinastatino ir (arba) timozino α1 vartojimas sergant sunkiu sepsiu: sisteminė apžvalga ir metaanalizė. Journal of Trauma and Acute Care Surgery, 80(2), 335–340. https://doi.org/10.1097/TA.0000000000000909 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26517783/
7. Li, C., Bo, L., Liu, Q. ir Jin, F. (2015). Timozinu alfa1 pagrįsta imunomoduliacinė terapija sepsio gydymui: sisteminė apžvalga ir metaanalizė. International Journal of Infectious Diseases, 33, 90-96. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2014.12.032 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25532482/
8. Liu, F., Wang, H. M., Wang, T., Zhang, Y. M. ir Zhu, X. (2016). Timozino α1 kaip imunomoduliuojančio sepsio gydymo veiksmingumas: sisteminė atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų apžvalga. BMC Infectious Diseases, 16(1), 488. https://doi.org/10.1186/s12879-016-1823-5. PMID: 27633969; PMCID: PMC5025565 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27633969/
9. Wang, F. Y., Fang, B., Qiang, X. H., Yu, T. O., Zhong, J. R., Cao, J. ir Zhou, L. X. (2016). Ulinastatino ir timozino α1 veiksmingumas ir imunomoduliacinis poveikis sergant sepsiu: sisteminė apžvalga ir metaanalizė. BioMed Research International, 2016, 9508493. https://doi.org/10.1155/2016/9508493. PMID: 27340674; PMCID: PMC4906180 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27340674/
10. Yu, Y., Tian, J. H., Yang, K. H. ir Zhang, P. (2009). [Timozino alfa1 veiksmingumo vertinimas gydant sepsį: sisteminė apžvalga]. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue, 21(1), 21-24. PMID: 19141185. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19141185/
11. Liu, D., Yu, Z., Yin, J., Chen, Y., Zhang, H., Xin, F., Fu, H. ir Wan, B. (2017). Ulinastatino kartu su timozinu alfa1 poveikis sepsiui: sisteminė Kinijos ir Indijos pacientų apžvalga ir metaanalizė. Journal of Critical Care, 39, 259-266. https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2016.12.013. PMID: 28069319. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28069319/
12. Zhang, Y., Chen, H., Li, Y., Zheng, S., Chen, Y., Li, L., Zhou, L., Xie, H. ir Praseedom, R. K. (2008). Imunomoduliacinė strategija, pagrįsta timozinu alfa1 ir ulinastatinu, skirta sepsio dėl intraabdominalinės infekcijos, sukeltos karbapenemams atsparių bakterijų, gydymui. Journal of Infectious Diseases, 198(5), 723-730. https://doi.org/10.1086/590500. PMID: 18613793 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18613793/
13. Bai, L., Qiu, X., Ding, X., Bai, X., Huang, W., Yang, L. ir Shi, X. (2022). Timozino α1 derinimo su kraujo valymu vertė siekiant padidinti šoko ištiktų pacientų gelbėjimo veiksmingumą. Alternatyvios terapijos sveikatos ir medicinos srityje, 28(7), 146-152. PMID: 35951068. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35951068/
14. Zhou, L. X., Tan, J. J., Li, Y. N., Luo, H. T., Shao, Y. H., Qiang, X. H., Yu, T. O., Ma, M. Y., Mao, K. J. ir Fang, B. (2009). Imuniniai ir uždegiminiai sutrikimai sunkaus sepsio metu ir biimunomoduliacinio gydymo poveikis: perspektyvus, atsitiktinių imčių kontroliuojamas klinikinis tyrimas. Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 89(15), 1028-1033. PMID: 19595251. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19595251/
15. Chen, J. (2007). [Timozino alfa-1 poveikis ląstelių imuninės sistemos funkcijai pacientams, patyrusiems sepsinį šoką]. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue, 19(3), 153-155. PMID: 17376268. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17376268/
16. Li, Y., Zhou, L., Qiang, X., Yu, T., Mao, K., Feng, B., Wen, W., Zou, Y., Li, W. ir Li, C. (2009). Nuolatinio kraujo valymo ir timozino alfa1 poveikis ląsteliniam imunitetui pacientams, sergantiems sunkiu sepsiu: perspektyvus, atsitiktinių imčių kontroliuojamas klinikinis tyrimas. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue, 21(3), 139-142. PMID: 19278581. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19278581/
17. Su, L., Meng, F., Tang, Y., Wen, Q., Liu, Y., Tang, L., Duan, P. ir Luo, R. (2009). Klinikinis ulinastatino ir timozino alfa1 poveikis imuninei moduliacijai pacientams, sergantiems sepsiu. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue, 21(3), 147-150. PMID: 19278583. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19278583/
18. Chen, H., He, M. ir Li, Y. (2009). Sunkiu sepsiu sergančių pacientų gydymas ulinastatinu ir timozinu alfa1: perspektyvus, atsitiktinių imčių kontroliuojamas bandomasis tyrimas. Chin Med J (Anglų), 122(8), 883-888. doi:10.3760/cma.j.issn.0366-6999.2009.08.012. PMID: 19493408 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19493408/