Tymozyna-α1 – Terapia przywracająca odporność w celu poprawy wyników leczenia sepsy

Opis potencjalnego działania substancji Tymozyna-α1 na podstawie literatury. (Nie jest to opis produktu, disclaimer na dole strony)​

Sepsa to ciężki, często śmiertelny stan spowodowany niekontrolowaną i szkodliwą reakcją układu odpornościowego organizmu na infekcję [1]. Reakcja ta prowadzi do uszkodzenia narządów i pozostaje główną przyczyną zgonów na oddziałach intensywnej terapii na całym świecie, pomimo postępów w dziedzinie antybiotyków, leczenia wspomagającego i wczesnego wykrywania. Co ważne, jedną z głównych przyczyn niskiej przeżywalności w przypadku sepsy jest głębokie i szybko zmieniające się zaburzenie układu odpornościowego. Pacjenci zazwyczaj zaczynają od intensywnej i szkodliwej reakcji zapalnej, po której następuje faza immunosupresji [1]. Ta późniejsza faza, czasami nazywana immunoparaliżem, charakteryzuje się słabszą prezentacją antygenów, utratą kluczowych komórek odpornościowych, takich jak limfocyty, oraz słabym sygnalizowaniem cytokin. W rezultacie pacjenci stają się bardziej podatni na wtórne infekcje, doświadczają opóźnionego gojenia się narządów i są narażeni na zwiększoną śmiertelność późną.

Tymozyna-α1 (Tα1) jest naturalnie występującym peptydem składającym się z 28 aminokwasów, znanym ze swojego działania wzmacniającego i modulującego układ odpornościowy. W szczególności wspomaga rozwój i aktywację komórek T, wzmacnia funkcję komórek dendrytycznych, zwiększa ekspresję ludzkiego antygenu leukocytowego DR (HLA-DR) na monocytach i pomaga przywrócić równowagę sygnałów cytokinowych. Ze względu na te działania Tα1 zyskał uwagę jako potencjalny środek pomagający przywrócić funkcje odpornościowe w sepsie. W ciągu ostatnich dwóch dekad w randomizowanych badaniach kontrolowanych i metaanalizach oceniano jego rolę jako leczenia uzupełniającego standardową opiekę nad pacjentami z sepsą, zarówno samodzielnie, jak i w połączeniu z innymi metodami wspomagającymi odporność, takimi jak ulinastatyna lub terapie oczyszczania krwi.

Coraz więcej dowodów klinicznych wskazuje, że krótkie, intensywne cykle leczenia Tα1, często rozpoczynające się od podawania dwóch dawek dziennie w postaci wstrzyknięć podskórnych, mogą poprawić regenerację układu odpornościowego, skrócić czas trwania niewydolności narządowej i zmniejszyć krótkoterminową śmiertelność bez powodowania nowych problemów związanych z bezpieczeństwem. Ponadto połączenie Tα1 z inhibitorem proteazy serynowej ulinastatyną wykazało najbardziej spójne korzyści w zakresie przeżywalności i silniejsze zmniejszenie stężenia szkodliwych cząsteczek zapalnych, takich jak czynnik martwicy nowotworów α (TNF-α) i interleukina-6 (IL-6). Te strategie ukierunkowane na układ odpornościowy wiążą się również z lepszymi wynikami w skali ciężkości, szybszym odzwyczajaniem od wentylacji mechanicznej, a w niektórych przypadkach krótszym pobytem na oddziale intensywnej terapii, chociaż wpływ na ogólne wykorzystanie zasobów szpitalnych pozostaje niejednoznaczny.

W poniższej sekcji przedstawiono przegląd głównych badań klinicznych i zbiorczych analiz dotyczących Tα1 w sepsie. Podsumowano w niej wyniki dużych badań wieloośrodkowych, takich jak Wu i in. (2013), leczenie skojarzone z ulinastatyną opisane przez Li i in. (2009), Han i in. (2015) oraz Feng i in. (2016), metaanalizy samego Tα1 przeprowadzone przez Gu i wsp. (2025), Li i wsp. (2015) oraz Liu i wsp. (2016), oraz nowsze strategie łączące Tα1 z zaawansowanymi interwencjami wspomagającymi, takimi jak oczyszczanie krwi opisane przez Zhou i wsp. (2009) oraz Bai i wsp. (2022). Wszystkie te badania stanowią podstawę dowodową do uznania Tα1 za suplement przywracający odporność w nowoczesnym leczeniu sepsy.

Wyniki kliniczne stosowania tymozyny-α1 w sepsie (badania na ludziach)

Dodanie tymozyny-α1 (Tα1) do standardowego leczenia sepsy może pomóc w przywróceniu odporności immunologicznej i zmniejszeniu liczby zgonów w krótkim okresie bez powodowania dodatkowych obaw dotyczących bezpieczeństwa. Wu i wsp. (2013) przeprowadzili duże wieloośrodkowe badanie z randomizacją z udziałem 361 pacjentów z ciężką sepsą przebywających na oddziale intensywnej terapii. Pacjenci otrzymywali schemat ETASS, Tα1 w dawce 1,6 mg podskórnie dwa razy dziennie przez 5 dni, a następnie raz dziennie przez kolejne 2 dni, oprócz standardowej opieki. Po 28 dniach śmiertelność spadła z 35,0% w grupie kontrolnej do 26,0% w grupie otrzymującej Tα1 (log-rank p = 0,049; ryzyko względne [RR] 0,74, 95% CI 0,54–1,02). Ponadto odbudowa odporności była silniejsza: monocyty HLA-DR (marker aktywacji immunologicznej) wzrosły o +3,9% w dniu 3 (p = 0,037) i +5,8% w dniu 7 (p = 0,017). Ponadto poprawiły się wyniki w skali niewydolności narządowej (SOFA) i nie odnotowano żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem leku. Ta 7-dawkowa kuracja szybko odwróciła immunosupresję wywołaną sepsą i wykazała korzyści w zakresie przeżywalności [2].

Połączenie Tα1 z innym lekiem wspomagającym układ odpornościowy może jeszcze bardziej poprawić wyniki leczenia. Li i wsp. (2009) przydzielili losowo 56 pacjentów z ciężką sepsą do grupy otrzymującej ulinastatynę w połączeniu z Tα1 lub placebo wraz ze standardową opieką. Co ciekawe, przeżywalność po 28 dniach była wyższa w grupie otrzymującej kombinację leków (78% vs 60%). Pacjenci otrzymujący Tα1 i ulinastatynę mieli również szybszą poprawę wyników w skali APACHE II, szybszą normalizację liczby białych krwinek i limfocytów, lepszą funkcję krzepnięcia i niższy poziom cytokin zapalnych. Wyniki te sugerują, że połączenie Tα1 z innym lekiem wspomagającym odporność może przyspieszyć powrót do zdrowia i poprawić przeżywalność [3]. Ponadto zbiorcze dane potwierdzają korzyści w zakresie przeżywalności, zwłaszcza w przypadku połączenia Tα1 z ulinastatyną. W metaanalizie sześciu randomizowanych badań kontrolowanych (n = 915) Han i wsp. (2015) stwierdzili, że dodanie Tα1 i ulinastatyny zmniejszyło śmiertelność w ciągu 28 dni (RR 0,67, 95% CI 0,57–0,80) i śmiertelność w ciągu 90 dni (RR 0,75, 95% CI 0,61–0,93). Ponadto markery stanu zapalnego gwałtownie spadły: TNF-α zmniejszył się średnio o 73,86 ng/l, a IL-6 spadł o 55,04 ng/l. Pacjenci spędzili również około 2,3 dnia mniej na wentylacji mechanicznej (średnia ważona różnica –2,26). W badaniach bezpieczeństwo pozostało na akceptowalnym poziomie. Chociaż dawkowanie było zróżnicowane, w większości programów stosowano krótkie, intensywne kuracje podobne do ETASS. Wyniki te wskazują na mniejszą liczbę zgonów, mniejsze stany zapalne i szybsze przywrócenie wspomagania oddychania dzięki połączeniu Tα1 i ulinastatyny [4].

W przypadku stosowania samodzielnego Tα1 również wykazuje potencjał, chociaż korzyści mogą zależeć od doboru pacjentów i projektu badania. Gu i wsp. (2025) przeanalizowali 11 randomizowanych badań (967 pacjentów przyjmujących Tα1; 960 pacjentów z grupy kontrolnej), w których testowano monoterapię Tα1. Ogólnie śmiertelność w ciągu 28 dni spadła (iloraz szans [OR] 0,73, 95% CI 0,59–0,90; p = 0,003). Jednak korzyści były słabsze w badaniach wysokiej jakości (OR 0,82) lub wieloośrodkowych (OR 0,86). Analiza podgrup sugerowała lepsze wyniki u pacjentów z nowotworami (umiarkowana pewność) i możliwe korzyści u pacjentów z cukrzycą lub chorobami serca (niska pewność). Analiza sekwencyjna badań wykazała, że do potwierdzenia tych wyników potrzebne są badania na większą skalę. Ogólnie rzecz biorąc, monoterapia Tα1 może zmniejszyć liczbę wczesnych zgonów w sepsie, ale jej skuteczność prawdopodobnie zależy od doboru odpowiednich pacjentów i czasu rozpoczęcia leczenia, gdy immunosupresja jest najsilniejsza [5].

Ponadto dodanie tymozyny-α1 (Tα1) do ulinastatyny (UTI) zapewnia najbardziej wiarygodną korzyść w zakresie przeżywalności u pacjentów z ciężką sepsą, mimo że inne wyniki leczenia na oddziale intensywnej terapii są mniej spójne. Feng i wsp. (2016) zebrali wyniki badań randomizowanych przeprowadzonych do września 2015 r. i stwierdzili, że UTI w połączeniu z Tα1 (często nazywane schematem UCT) zmniejszyło śmiertelność w ciągu 28 dni z około jednej trzeciej do jednej piątej (RR 0,67; 95% CI 0,57–0,80; n = 915) oraz obniżyło śmiertelność w ciągu 90 dni (RR 0,75; 95% CI 0,61–0,93; n = 547). Jakość dowodów dotyczących tych wyników została oceniona jako umiarkowana. Natomiast samo UTI nie wykazało wyraźnych korzyści w ciągu 28 dni (RR 0,60; 95% CI 0,30–1,20; n = 182; niska jakość). Sam Tα1 obniżył śmiertelność w ciągu 28 dni (RR 0,72; 95% CI 0,55–0,93; n = 494; niska jakość), ale nie zmniejszył liczby zgonów w ciągu 90 dni (RR 0,84; 95% CI 0,54–1,31; n = 91; bardzo niska jakość). Na podstawie tych wyników stwierdzono, że połączenie UCT zapewnia najwyraźniejszy i najbardziej powtarzalny wzrost przeżywalności [6].

Ponadto sam Tα1 jest również powiązany z niższymi wskaźnikami śmiertelności, chociaż badania potwierdzające to są mniejsze i mniej rygorystyczne. Li i wsp. (2015) przeanalizowali 12 kontrolowanych badań z udziałem 1480 pacjentów z sepsą. W tych badaniach, pomimo różnych dawek i schematów podawania Tα1, śmiertelność spadła o około jedną trzecią (RR 0,68; 95% CI 0,59–0,78; p < 0,00001). W wielu badaniach stosowano krótkie cykle indukcyjne podobne do schematu ETASS (1,6 mg podskórnie raz lub dwa razy dziennie przez kilka dni, a następnie stopniowe zmniejszanie dawki). Jednak autorzy ostrzegają, że większość uwzględnionych badań była prowadzona w jednym ośrodku i charakteryzowała się umiarkowaną jakością. Mimo to spójny kierunek korzyści przemawia za stosowaniem Tα1 jako dodatku do standardowej terapii sepsy w oczekiwaniu na duże, wysokiej jakości badania wieloośrodkowe [7]. Tα1 wydaje się również pomagać w odbudowie funkcji odpornościowej, poprawiając jednocześnie przeżywalność, chociaż jego wpływ na zasoby oddziału intensywnej terapii różni się w zależności od schematu dawkowania. Liu i wsp. (2016) dokonali przeglądu 19 badań z randomizacją i skupili się na 10 badaniach (n = 530) dotyczących śmiertelności. Wskaźniki śmiertelności były niższe w przypadku stosowania Tα1 (RR 0,59; 95% CI 0,45–0,77; p = 0,0001). Podawanie leku raz dziennie i dwa razy dziennie dawało podobne korzyści w zakresie przeżywalności. Co ciekawe, podawanie Tα1 raz dziennie powodowało większy spadek wyników w skali APACHE II (SMD –0,80), podczas gdy podawanie dwa razy dziennie nie miało takiego wpływu. Żaden ze schematów nie skracał w sposób istotny pobytu na oddziale intensywnej terapii, czasu wentylacji mechanicznej ani częstości występowania niewydolności wielonarządowej. Pod względem mechanizmu działania Tα1 zwiększał ekspresję HLA-DR monocytów (SMD 1,23), wzmacniał komórki T CD3⁺ i CD4⁺, zmniejszał poziom cytokin zapalnych, takich jak IL-6 i TNF-α, oraz podnosił poziom przeciwzapalnej IL-10. Chociaż uwzględnione badania były ogólnie niskiej jakości, wzorzec przywracania odporności odpowiada obserwowanej poprawie przeżywalności [8].

Inne badanie wykazało, że połączenie Tα1 z ulinastatyną może poprawić zarówno przeżywalność, jak i odbudowę odporności, wykazując jednocześnie pewne korzyści w zastosowaniu na oddziale intensywnej terapii. Wang i wsp. (2016) połączyli wyniki sześciu randomizowanych badań (n = 944). Pacjenci, którzy otrzymali UTI w połączeniu z Tα1, mieli lepszą przeżywalność 28-dniową (iloraz szans [OR] 2,01; 95% CI 1,53–2,64), średni spadek APACHE II o –4,72 punktu i potrzebowali około dwóch dni mniej wentylacji mechanicznej. Czas pobytu na oddziale intensywnej terapii był tendencyjnie krótszy, ale nie osiągnął wyraźnej istotności statystycznej. Ponadto badania immunologiczne wykazały wzrost liczby komórek T CD4⁺ o około 5%, podczas gdy zmiany w komórkach CD8⁺ były mniej spójne. Bezpieczeństwo było dobre we wszystkich badaniach. Wyniki te potwierdzają, że UCT jest środkiem wspomagającym układem odpornościowym, który poprawia krótkoterminowe przeżycie i równowagę immunologiczną w ciężkiej sepsie [9]. Tα1 może pomóc w odbudowie układu odpornościowego i przyspieszyć stabilizację kliniczną w sepsie, chociaż wczesne badania nie wykazały wyraźnej korzyści w zakresie przeżycia. Yu i wsp. (2009) dokonali systematycznego przeglądu pięciu randomizowanych badań kontrolowanych (n = 198). W większości badań stosowano krótkie cykle podskórnych wstrzyknięć Tα1 (zwykle 1,6 mg raz lub dwa razy dziennie przez kilka dni, a następnie zmniejszano częstotliwość). We wszystkich badaniach Tα1 poprawiał odporność immunologiczną: liczba komórek T CD4⁺ wzrosła średnio o 6,24 komórek/μl, a stosunek CD4⁺/CD8⁺ wzrósł o 0,14. Wyniki oceny ciężkości choroby spadły (APACHE II spadł o –3,82 punktu). Ponadto pacjenci potrzebowali o około 4,2 dnia mniej wentylacji mechanicznej i spędzili około 4,9 dnia mniej na oddziale intensywnej terapii. Jednak łączna śmiertelność nie była znacząco niższa w porównaniu z grupą kontrolną. Ogólnie rzecz biorąc, wczesne badania wykazały lepszą regenerację układu odpornościowego i szybszą poprawę kliniczną, ale potrzebne były większe badania, aby udowodnić korzyści w zakresie przeżywalności [10].

Dodanie tymozyny-α1 do leku przeciwzapalnego ulinastatyny (UTI) wydaje się poprawiać przeżywalność i zmniejszać szkodliwe stany zapalne u osób z sepsą. Liu i wsp. (2017) przeprowadzili metaanalizę ośmiu randomizowanych badań kontrolowanych z udziałem 1112 pacjentów. Co ważne, schematy leczenia zazwyczaj obejmowały podawanie Tα1 w dawce około 1,6 mg podskórnie kilka razy w tygodniu, oprócz standardowej opieki i UTI, chociaż dokładne dawkowanie różniło się w poszczególnych badaniach. Analiza wykazała, że połączenie tych leków zmniejszyło śmiertelność w ciągu 28 dni o około 36%, śmiertelność w ciągu 60 dni o około 35% i śmiertelność w ciągu 90 dni o około 31% w porównaniu ze standardową terapią. Ponadto stan kliniczny pacjentów uległ poprawie: wyniki w skali APACHE II spadły szybciej, a pacjenci mogli wcześniej zostać odłączeni od respiratorów. Poprawiły się również markery zapalenia we krwi, a poziomy interleukiny-6 (IL-6) i czynnika martwicy nowotworów α (TNF-α) spadły, podczas gdy poziom cytokiny przeciwzapalnej IL-10 pozostał w większości niezmieniony. Jednak wpływ na długość pobytu na oddziale intensywnej terapii i stosowanie leków znych był niejednolity i różnił się znacznie w poszczególnych badaniach. Co ważne, bezpieczeństwo pozostało na akceptowalnym poziomie i nie zgłoszono żadnych nowych poważnych skutków ubocznych. Ogólnie rzecz biorąc, wyniki te sugerują, że dodanie Tα1 do UTI może zapewnić znaczącą poprawę przeżywalności i odporności w przypadku sepsy, chociaż do potwierdzenia tych wyników nadal potrzebne są większe badania wysokiej jakości [11]. 

W przypadku opornej na leki sepsy wewnątrzbrzusznej połączenie Tα1 i UTI z antybiotykami doprowadziło do znacznego wzrostu przeżywalności i lepszej równowagi immunologicznej. Zhang i wsp. (2008) przydzielili losowo 120 pacjentów z zakażeniami opornymi na karbapenemy do grupy otrzymującej karbapenemy w połączeniu z Tα1+UTI lub karbapenemy w połączeniu z placebo. Tα1 podawano w standardowych dawkach klinicznych (około 1,6 mg podskórnie w odstępach czasowych) wraz z UTI. Połączenie tych leków poprawiło wiele wyników: zmniejszyły się wyniki w skali APACHE II i wielonarządowej niewydolności, a wyniki w skali Glasgow Coma Scale uległy poprawie. Równowaga immunologiczna uległa korzystnej zmianie wraz ze wzrostem liczby komórek T CD4⁺ i CD8⁺ oraz poprawą profilu cytokin (niższy poziom TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8; wyższy poziom IL-4, IL-10). Przeżywalność uległa znacznej poprawie: +17,8% w 28. dniu, +25,9% w 60. dniu i +27,4% w 90. dniu w porównaniu z placebo. Wyniki te pokazują, że Tα1 w połączeniu z UTI może przywrócić funkcje odpornościowe i przeżywalność nawet w przypadku sepsy wysokiego ryzyka, opornej na antybiotyki [12]. Ponadto dodanie Tα1 do oczyszczania krwi (BP) w przypadku wstrząsu septycznego może przyspieszyć stabilizację i wydłużyć oczekiwaną długość życia. Bai i wsp. (2022) przydzielili losowo 86 pacjentów OIT z wstrząsem septycznym do grupy otrzymującej samą BP lub BP w połączeniu z Tα1 (1,6 mg podskórnie trzy razy w tygodniu). Obie grupy miały podobny stopień zaawansowania choroby i podobną reakcję na opiekę w nagłych wypadkach. Grupa Tα1+BP wyzdrowiała szybciej: czas trwania wstrząsu i pobyt na OIT były krótsze, a ogólne wskaźniki odpowiedzi klinicznej były wyższe. Markery immunologiczne uległy silniejszej poprawie (wzrost liczby komórek T CD3⁺ i CD4⁺), wraz z lepszą kontrolą cytokin zapalnych i markerów stresu sercowego. Roczna przeżywalność ogólna była podobna, ale oczekiwana długość życia wydłużyła się dzięki Tα1. Leczenie było dobrze tolerowane i nie pojawiły się żadne nowe problemy związane z bezpieczeństwem. Wyniki te sugerują, że Tα1 jest użytecznym dodatkiem do nowoczesnego leczenia wstrząsu septycznego, pomagającym pacjentom w stabilizacji i przywróceniu funkcji odpornościowej [13].

Połączenie tymozyny-α1 (Tα1) z pozaustrojowym oczyszczaniem krwi może przywrócić równowagę immunologiczną, skrócić czas pobytu na oddziale intensywnej terapii i zmniejszyć śmiertelność w przypadku ciężkiej sepsy. Zhou i wsp. (2009) przeprowadzili czteroramienne randomizowane badanie kontrolowane z udziałem 91 pacjentów oddziału intensywnej terapii. Uczestnicy zostali przydzieleni do grup: ciągłego oczyszczania krwi (CBP), samego Tα1, CBP plus Tα1 lub standardowej opieki w ramach kampanii Surviving Sepsis Campaign (SSC). Tα1 podawano w dawce 1,6 mg podskórnie raz dziennie przez siedem dni. W 8. dniu pacjenci leczeni samym Tα1 wykazywali wyższą liczbę komórek T CD3⁺ w porównaniu z pacjentami otrzymującymi standardową opiekę. Ciągłe oczyszczanie krwi, stosowane samodzielnie lub w połączeniu z Tα1, obniżyło kluczowe markery stanu zapalnego, takie jak IL-6, TNF-α i stosunek IL-6/IL-10, jednocześnie zwiększając ekspresję HLA-DR i podgrupy komórek T. Co ważne, grupa CBP plus Tα1 wykazała szybszą poprawę — do 4. dnia odnotowano u niej silniejsze obniżenie poziomu TNF-α i szybszy wzrost liczby komórek CD3⁺ i CD4⁺. Pod względem klinicznym zarówno CBP, jak i terapia skojarzona skróciły czas stosowania respiratora i pobytu na oddziale intensywnej terapii. Podejście skojarzone zmniejszyło również śmiertelność w ciągu 28 i 90 dni w porównaniu ze standardową opieką nad pacjentami z sepsą. Ogólnie rzecz biorąc, Tα1 pomaga odbudować mechanizmy obronne układu odpornościowego, podczas gdy CBP usuwa mediatory zapalenia; stosowane razem sprzyjają szybszemu powrotowi do zdrowia i lepszej przeżywalności [14].

Krótkie cykle intensywnej terapii tymozyną-α1 (Tα1) mogą szybko poprawić funkcje odpornościowe i zmniejszyć liczbę zgonów w przypadku wstrząsu septycznego. Chen (2007) przeprowadził randomizowane badanie z udziałem 42 pacjentów oddziału intensywnej terapii, przydzielając ich do grupy otrzymującej Tα1 w dawce 1,6 mg podskórnie dwa razy dziennie przez tydzień plus standardowe antybiotyki lub tylko antybiotyki. W dniach 3–7 pacjenci otrzymujący Tα1 wykazywali wyższą liczbę komórek CD3⁺, CD4⁺ i komórek NK (natural killer), a także poprawę stosunku CD4⁺/CD8⁺ (wszystkie p < 0,01). Ponadto Tα1 skrócił czas trwania gorączki, pobytu na oddziale intensywnej terapii i czasu wentylacji mechanicznej, jednocześnie obniżając całkowite koszty opieki (wszystkie p < 0,01). Co najważniejsze, śmiertelność w ciągu 28 dni była znacznie niższa w grupie Tα1 w porównaniu z grupą otrzymującą same antybiotyki. Wyniki te przemawiają za stosowaniem krótkotrwałego, intensywnego dawkowania Tα1 we wczesnej fazie wstrząsu septycznego w celu przywrócenia równowagi immunologicznej i poprawy przeżywalności [15]. Ponadto zarówno Tα1, jak i ciągłe oczyszczanie krwi pomagają przywrócić funkcje immunologiczne i wspomagają regenerację narządów w ciężkiej sepsie, ale ich działanie jest szybsze i silniejsze, gdy są stosowane razem. Li i wsp. (2009) przeprowadzili czteroramienne randomizowane badanie kontrolowane z udziałem 91 pacjentów oddziału intensywnej terapii, porównując standardową opiekę w ramach kampanii Surviving Sepsis Campaign (SSC), ciągłe oczyszczanie krwi (CBP; CRRT lub MARS codziennie przez trzy dni), Tα1 w dawce 1,6 mg podskórnie codziennie przez siedem dni lub połączenie CBP i Tα1. Wszystkie grupy leczone miały krótszy pobyt na oddziale intensywnej terapii, mniej dni wentylacji mechanicznej i niższą śmiertelność w ciągu 28 dni w porównaniu z samą SSC. Tα1 zwiększył ekspresję HLA-DR i liczbę komórek T CD3⁺, CD4⁺ i CD8⁺ do 7. dnia. CBP poprawił wyniki APACHE II i Marshall organ function już w 3. dniu. Co ważne, grupa otrzymująca kombinację CBP i Tα1 wykazała najwcześniejszy i największy wzrost liczby komórek T CD3⁺ do 3. dnia oraz wykazała najsilniejsze ogólne ożywienie kliniczne. Na podstawie wyników można stwierdzić, że połączenie Tα1 z CBP przyspiesza normalizację odporności i prowadzi do lepszych wyników niż każda z tych terapii stosowana samodzielnie [16].

Połączenie tymozyny-α1 z ulinastatyną wspomaga szybszy powrót do zdrowia, silniejszą równowagę immunologiczną i lepsze przeżycie w przypadku ciężkiej sepsy. Chen i wsp. (2009) przeprowadzili wieloośrodkowe pilotażowe randomizowane badanie kontrolowane z udziałem 114 pacjentów, którym przydzielono standardową opiekę w połączeniu z ulinastatyną (UTI) i Tα1 lub placebo. Terapia skojarzona doprowadziła do szybszej poprawy funkcji narządów, co wykazało szybsze zmniejszenie niewydolności wielonarządowej i wyników w skali APACHE II. Poprawa odporności była również silniejsza: stosunek CD4⁺/CD8⁺ szybciej się unormował, podczas gdy prozapalne markery TNF-α i IL-6 zmniejszyły się, a przeciwzapalne cytokiny IL-4 i IL-10 pozostały stabilne. Pod względem klinicznym pacjenci z em w grupie otrzymującej terapię skojarzoną mieli krótszy pobyt na oddziale intensywnej terapii, spędzili mniej dni na respiratorach i wymagali mniejszego wsparcia antybiotykami i dopaminą. Przeżywalność poprawiła się w każdym punkcie czasowym, osiągając wzrost o 17,3% po 28 dniach, 28,9% po 60 dniach i 31,4% po 90 dniach w porównaniu z placebo. Ogólnie rzecz biorąc, ukierunkowanie zarówno na nadmierne zapalenie za pomocą UTI, jak i na immunosupresję za pomocą Tα1 sprzyja szybszemu powrotowi do zdrowia, lepszemu odbudowaniu odporności oraz wyższym wskaźnikom przeżywalności w krótkim i średnim okresie w przypadku ciężkiej sepsy [18]. Podobnie, tymozyna-α1 z ulinastatyną wzmacnia odbudowę odporności, zmniejsza stan zapalny i poprawia przeżywalność pacjentów z sepsą. Su i wsp. (2009) przeprowadzili randomizowane badanie kontrolowane z udziałem 242 osób przypisanych do standardowej opieki w ramach kampanii Surviving Sepsis Campaign (SSC) lub SSC plus ulinastatyna (UTI; 200 kU dożylnie dwa razy dziennie przez cztery dni, a następnie 100 kU dziennie przez sześć dni) i Tα1 (1,6 mg podskórnie dwa razy dziennie przez cztery dni, a następnie raz dziennie przez sześć dni). Terapia skojarzona zwiększyła ekspresję HLA-DR monocytów i zmieniła profil komórek T CD4⁺ w kierunku bardziej aktywnego, zwalczającego infekcje, co wykazało wyższe stosunek CD4⁺IFN-γ⁺/CD4⁺IL-4⁺. Markery stanu zapalnego, takie jak IL-6 i IL-10, spadły, wyniki oceny ciężkości choroby (APACHE II) uległy poprawie, a zespół wielonarządowej dysfunkcji (MODS) zmniejszył się z 47% do 21%. Zmniejszyło się również wykorzystanie respiratorów (6,1 ± 2,5 vs 8,2 ± 3,5 dni). Pobyt na oddziale intensywnej terapii i czas trwania infekcji pozostały podobne w obu grupach. Co najważniejsze, śmiertelność w ciągu 28 dni spadła z 33% w przypadku standardowej opieki do 20% w przypadku leczenia skojarzonego. Ogólnie rzecz biorąc, wyniki te pokazują, że połączenie Tα1 z ulinastatyną zapewnia silniejsze wsparcie immunologiczne i większe korzyści w zakresie przeżywalności niż standardowe leczenie sepsy [17].

Dawka tymozyny-α1 w sepsie

W badaniach nad sepsą dawkowanie tymozyny-α1 (Tα1) jest bardzo spójne, a w większości badań stosuje się 1,6 mg na wstrzyknięcie i dostosowuje harmonogram do ciężkości choroby i dodatkowych metod leczenia.
Powszechnie stosowanym podejściem jest 7-dniowa kuracja, w której początkowo podaje się lek dwa razy dziennie, a następnie raz dziennie, stopniowo zmniejszając dawkę. W jednym dużym badaniu przeprowadzonym na oddziale intensywnej terapii podawano 1,6 mg podskórnie (SC) dwa razy dziennie przez 5 dni, a następnie raz dziennie przez 2 dni. W innym badaniu dotyczącym wstrząsu septycznego stosowano 1,6 mg SC dwa razy dziennie przez cały tydzień wraz z antybiotykami.

W dwóch badaniach z czterema ramionami porównano sam Tα1, ciągłe oczyszczanie krwi (CBP), ich połączenie lub standardową opiekę. W obu przypadkach wybranym schematem Tα1 było 1,6 mg SC raz dziennie przez 7 dni, natomiast CBP obejmowało CRRT lub MARS codziennie przez 3 dni.

Strategia podwójnej immunoterapii łączyła Tα1 w dawce 1,6 mg podskórnie dwa razy dziennie przez 4 dni, a następnie raz dziennie przez 6 dni (łącznie 10 dni) z ulinastatyną w dawce 200 kU dożylnie dwa razy dziennie przez 4 dni, a następnie 100 kU dziennie przez 6 dni. W innym badaniu wieloośrodkowym do ulinastatyny dodano Tα1, ale nie określono dawkowania; ośrodki zazwyczaj stosowały podobne schematy dawkowania od 7 do 10 dni, od dwa razy dziennie do raz dziennie.

W nowszych protokołach stosowano 1,6 mg podskórnie trzy razy w tygodniu, gdy Tα1 był łączony z metodami oczyszczania krwi. Metaanalizy pokazują, że w większości badań dotyczących sepsy stosuje się dawkę 1,6 mg raz lub dwa razy dziennie przez około 7–10 dni. Niektóre schematy leczenia rozpoczynają się od indukcji dwa razy dziennie przez kilka dni, a następnie zmniejsza się dawkę do jednej dziennie, podczas gdy inne stosują dawkę jedną dziennie przez tydzień lub dwa razy dziennie przez cały tydzień w ciężkich przypadkach.

Często stosuje się interwencje współistniejące:

• Ulinastatyna często w dawce 200 kU dożylnie dwa razy dziennie przez 4 dni, a następnie 100 kU raz dziennie przez 6 dni.
• Ciągłe oczyszczanie krwi (CRRT lub MARS) zwykle wykonywane codziennie przez trzy sesje.

W praktyce najbardziej niezawodnym schematem jest podawanie 1,6 mg podskórnie dwa razy dziennie przez kilka dni, a następnie raz dziennie przez około tydzień do 10 dni, z dostosowaniem dawki w przypadku połączenia z leczeniem ulinastatyną lub oczyszczaniem krwi. Schemat ten jest zgodny z większością programów klinicznych dotyczących podawania Tα1 w ciężkiej sepsie i wstrząsie septycznym.

Disclaimer

Ten artykuł został napisany w celu edukacyjnym i ma na celu zwiększenie świadomości na temat omawianej substancji. Ważne jest, aby zaznaczyć, że artykuł dotyczy substancji ogólnie – nie jest to opis konkretnego produktu (odczynnika chemicznego). Nie sugerujemy stosowania odczynników chemicznych na ludziach – jest to zakazane przez prawo, aby produkt mógł być stosowany do leczenia musi być zarejestrowany jako lek. Informacje zawarte w tekście bazują na dostępnych badaniach naukowych i nie mają służyć jako porada medyczna ani nie promują samoleczenia. Czytelnik powinien konsultować wszelkie decyzje dotyczące zdrowia i leczenia z kwalifikowanym specjalistą zdrowia.

Referencje

1. Gyawali, B., Ramakrishna, K. i Dhamoon, A. S. (2019). Sepsa: ewolucja definicji, patofizjologii i postępowania. SAGE open medicine, 7, 2050312119835043. https://doi.org/10.1177/2050312119835043 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6429642/ 
2. Wu, J., Zhou, L., Liu, J., Ma, G., Kou, Q., He, Z., Chen, J., Ou-Yang, B., Chen, M., Li, Y., Wu, X., Gu, B., Chen, L., Zou, Z., Qiang, X., Chen, Y., Lin, A., Zhang, G. i Guan, X. (2013). Skuteczność tymozyny alfa 1 w ciężkiej sepsie (ETASS): wieloośrodkowe, pojedynczo ślepe, randomizowane i kontrolowane badanie. Critical Care, 17(1), R8. https://doi.org/10.1186/cc11932 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23327199/
3. Li, Y., Chen, H., Li, X., Zhou, W., He, M., Chiriva-Internati, M., Wachtel, M. S. i Frezza, E. E. (2009). Nowa terapia immunomodulacyjna w ciężkiej sepsie: ulinastatyna w połączeniu z tymozyną α1. Journal of Intensive Care Medicine, 24(1), 47–53. https://doi.org/10.1177/0885066608326970https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19033321/ 
4. Han, D., Shang, W., Wang, G., Sun, L., Zhang, Y., Wen, H. i Xu, L. (2015). Strategia immunomodulacyjna oparta na ulinastatynie i tymozynie α1 w leczeniu sepsy: metaanaliza. International Immunopharmacology, 29(2), 377–382. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2015.10.026 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26522590/
5. Gu, B., Zhou, Y., Nie, Y., Wang, L., Liang, L., Liao, Z., Wen, J., Guan, X., Chen, M., Wu, J. i Pei, F. (2025). Skuteczność tymozyny α1 w leczeniu sepsy: przegląd systematyczny i metaanaliza randomizowanych badań kontrolowanych. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 15, 1673959. https://doi.org/10.3389/fcimb.2025.1673959https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40969554/ 
6. Feng, Z., Shi, Q., Fan, Y., Wang, Q. i Yin, W. (2016). Ulinastatyna i/lub tymozyna α1 w ciężkiej sepsie: przegląd systematyczny i metaanaliza. Journal of Trauma and Acute Care Surgery, 80(2), 335–340. https://doi.org/10.1097/TA.0000000000000909 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26517783/
7. Li, C., Bo, L., Liu, Q. i Jin, F. (2015). Terapia immunomodulacyjna oparta na tymozynie alfa1 w leczeniu sepsy: przegląd systematyczny i metaanaliza. International Journal of Infectious Diseases, 33, 90–96. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2014.12.032 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25532482/
8. Liu, F., Wang, H. M., Wang, T., Zhang, Y. M. i Zhu, X. (2016). Skuteczność tymozyny α1 jako leczenia immunomodulacyjnego w przypadku sepsy: przegląd systematyczny randomizowanych badań kontrolowanych. BMC Infectious Diseases, 16(1), 488. https://doi.org/10.1186/s12879-016-1823-5. PMID: 27633969; PMCID: PMC5025565 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27633969/
9. Wang, F. Y., Fang, B., Qiang, X. H., Yu, T. O., Zhong, J. R., Cao, J. i Zhou, L. X. (2016). Skuteczność i działanie immunomodulujące ulinastatyny i tymozyny α1 w sepsie: przegląd systematyczny i metaanaliza. BioMed Research International, 2016, 9508493. https://doi.org/10.1155/2016/9508493. PMID: 27340674; PMCID: PMC4906180 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27340674/
10. Yu, Y., Tian, J. H., Yang, K. H. i Zhang, P. (2009). [Ocena skuteczności tymozyny alfa1 w leczeniu sepsy: przegląd systematyczny]. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue, 21(1), 21–24. PMID: 19141185. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19141185/
11. Liu, D., Yu, Z., Yin, J., Chen, Y., Zhang, H., Xin, F., Fu, H. i Wan, B. (2017). Wpływ ulinastatyny w połączeniu z tymozyną alfa1 na sepsę: przegląd systematyczny i metaanaliza pacjentów z Chin i Indii. Journal of Critical Care, 39, 259–266. https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2016.12.013. PMID: 28069319. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28069319/
12. Zhang, Y., Chen, H., Li, Y., Zheng, S., Chen, Y., Li, L., Zhou, L., Xie, H. i Praseedom, R. K. (2008). Strategia immunomodulacyjna oparta na tymozynie alfa1 i ulinastatynie w przypadku sepsy spowodowanej infekcją wewnątrzbrzuszną wywołaną przez bakterie oporne na karbapenemy. Journal of Infectious Diseases, 198(5), 723–730. https://doi.org/10.1086/590500. PMID: 18613793 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18613793/
13. Bai, L., Qiu, X., Ding, X., Bai, X., Huang, W., Yang, L. i Shi, X. (2022). Wartość połączenia tymozyny α1 z oczyszczaniem krwi w celu zwiększenia skuteczności ratowania pacjentów w stanie wstrząsu. Alternative Therapies in Health and Medicine, 28(7), 146–152. PMID: 35951068. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35951068/
14. Zhou, L. X., Tan, J. J., Li, Y. N., Luo, H. T., Shao, Y. H., Qiang, X. H., Yu, T. O., Ma, M. Y., Mao, K. J. i Fang, B. (2009). Zaburzenia odpornościowe i zapalne w ciężkiej sepsie oraz skutki terapii bi-immunomodulacyjnej: prospektywne, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne. Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 89(15), 1028–1033. PMID: 19595251. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19595251/
15. Chen, J. (2007). [Wpływ tymozyny alfa-1 na funkcję odporności komórkowej u pacjentów z wstrząsem septycznym]. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue, 19(3), 153–155. PMID: 17376268. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17376268/
16. Li, Y., Zhou, L., Qiang, X., Yu, T., Mao, K., Feng, B., Wen, W., Zou, Y., Li, W. i Li, C. (2009). Wpływ ciągłego oczyszczania krwi i tymozyny alfa1 na odporność komórkową u pacjentów z ciężką sepsą: prospektywne, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue, 21(3), 139–142. PMID: 19278581. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19278581/
17. Su, L., Meng, F., Tang, Y., Wen, Q., Liu, Y., Tang, L., Duan, P. i Luo, R. (2009). Kliniczne skutki działania ulinastatyny i tymozyny alfa1 na modulację odporności u pacjentów z sepsą. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue, 21(3), 147–150. PMID: 19278583. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19278583/
18. Chen, H., He, M. i Li, Y. (2009). Leczenie pacjentów z ciężką sepsą za pomocą ulinastatyny i tymozyny alfa1: prospektywne, randomizowane, kontrolowane badanie pilotażowe. Chin Med J (Engl), 122(8), 883–888. doi:10.3760/cma.j.issn.0366-6999.2009.08.012. PMID: 19493408 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19493408/