Tymozyna α1 w chorobach wątroby: wyniki leczenia zapalenia wątroby, marskości wątroby, raka wątrobowokomórkowego i niewydolności wątroby

Opis potencjalnego działania substancji Tymozyna α1 na podstawie literatury. (Nie jest to opis produktu, disclaimer na dole strony)​

Tymozyna α1 (Tα1) to peptyd składający się z 28 aminokwasów, który od dawna jest bezpiecznie stosowany i ma dobrze znane działanie immunomodulujące. Tymozyna α1 w chorobach wątroby jest tematem licznych badań dotyczących przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B i C, marskości wątroby, raka wątrobowokomórkowego (HCC) oraz ostrej niewydolności wątroby. Co ważne, uzyskał on zatwierdzenie w 35 krajach rozwijających się do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B i C, wykazując swoje uznane działanie przeciwwirusowe i wspomagające układ odpornościowy. 

W przypadku wirusowego zapalenia wątroby typu B i C (HBV/HCV) randomizowane badania i metaanalizy pokazują, że dodanie Tα1 może wzmocnić odpowiedź wirusologiczną i biochemiczną podczas leczenia, szczególnie w połączeniu ze standardowym leczeniem. Ponadto kilka badań sugeruje, że Tα1 może pomóc w utrzymaniu kontroli wirusa po zakończeniu leczenia, a jednocześnie jest lepiej tolerowany niż sam interferon. Tα1 został przetestowany wraz z schematami opartymi na interferonie, gdzie zmniejszył nawroty i poprawił odpowiedź wirusologiczną na koniec leczenia lub utrzymaną odpowiedź wirusologiczną u niektórych trudnych do leczenia pacjentów. W przypadku marskości wątroby związanej z HBV połączenie Tα1 z analogami nukleozydowymi, takimi jak entekawir, wydaje się bezpieczne, może przyspieszyć wczesne zahamowanie replikacji wirusa i może nieznacznie zmniejszyć krótkoterminowe ryzyko HCC, chociaż długoterminowe wyniki często są zgodne z wynikami samej terapii przeciwwirusowej.

Oprócz przewlekłego zapalenia wątroby, Tα1 badano również jako dodatek w HCC i ACLF. Wczesne badania kliniczne wskazują, że podawanie Tα1 w okresie okołooperacyjnym lub podczas chemoembolizacji tętniczej (TACE) może przyspieszyć wczesną regenerację układu odpornościowego i opóźnić nawrót nowotworu lub poprawić przeżywalność. Ponadto w przypadku ACLF związanego z HBV Tα1 wiąże się z wyższym przeżyciem bez przeszczepu i mniejszą liczbą infekcji. Co ważne, wyniki dotyczące bezpieczeństwa pozostały korzystne w różnych warunkach. Ogólnie rzecz biorąc, dowody wskazują, że Tα1 jest ogólnie dobrze tolerowanym środkiem wzmacniającym odporność, który w połączeniu ze standardową terapią może wzmocnić lub ustabilizować działanie przeciwwirusowe i przeciwnowotworowe. Jednak jego korzyści różnią się w zależności od stadium choroby, schematu leczenia i czasu trwania obserwacji.

Tymozyna α1 w chorobach wątroby związanych z marskością

Tymozyna α1 (Tα1) jest peptydem wzmacniającym odporność, czasami łączonym z lekiem przeciwwirusowym entekawirem (ETV) w leczeniu marskości wątroby związanej z wirusowym zapaleniem wątroby typu B. W zbiorczej analizie siedmiu randomizowanych badań z udziałem 1144 pacjentów Peng i wsp. (2020) stwierdzili, że dodanie Tα1 do ETV poprawiło kilka wczesnych wyników leczenia: większa liczba pacjentów osiągnęła całkowitą odpowiedź kliniczną, więcej miało niewykrywalny poziom DNA HBV po 24 tygodniach, a więcej osiągnęło utratę HBeAg w tym momencie. Jednak w miarę kontynuowania terapii do 48–52 tygodni różnice w wynikach wirusologicznych zmniejszyły się, a utrata HBsAg pozostała podobna w obu grupach. W przypadku terapii skojarzonej zaobserwowano pewną poprawę w wynikach badań czynnościowych wątroby i wynikach oceny zwłóknienia, chociaż skala korzyści była różna w poszczególnych badaniach. Co ważne, działania niepożądane występowały rzadziej w przypadku skojarzenia ETV + Tα1 niż w przypadku samego ETV, co wskazuje na dobrą tolerancję. Ogólnie rzecz biorąc, wyniki te sugerują szybsze wczesne zahamowanie replikacji wirusa i potencjalne korzyści dla zdrowia wątroby, ale nadal nie jest pewne, czy te krótkoterminowe korzyści przekładają się na wyraźne długoterminowe korzyści kliniczne [1].

Dalsze dowody pochodzą z dużego wieloośrodkowego badania przeprowadzonego przez Wu i wsp. (2018) u pacjentów z wyrównaną marskością wątroby. Porównano w nim monoterapię ETV z ETV w połączeniu z Tα1 (1,6 mg podawane podskórnie dwa razy w tygodniu przez 52 tygodnie). W ciągu mediany okresu obserwacji wynoszącej 38,2 miesiąca łączny wynik dekompensacji czynności wątroby, raka wątrobowokomórkowego (HCC) lub zgonu był podobny w obu grupach. W ciągu roku terapii Tα1 częstość występowania HCC była nieco niższa w grupie otrzymującej kombinację leków (1,7% vs. 2,1%), a w okresie od 39. do 77. tygodnia nie odnotowano żadnych nowych przypadków HCC w tej grupie, co sugeruje potencjalne działanie ochronne. W 104. tygodniu wyniki dotyczące supresji wirusa, biomarkerów we krwi i czynności wątroby były porównywalne w obu grupach terapeutycznych. Bezpieczeństwo było korzystne, a oba schematy były dobrze tolerowane. Ogólnie rzecz biorąc, Tα1 w połączeniu z ETV wydaje się bezpieczny i może nieznacznie zmniejszać ryzyko wystąpienia HCC w najbliższej przyszłości [2].

Tymozyna α1 (Tα1) i leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu C

Dodanie tymozyny α1 (Tα1) do standardowej terapii zapalenia wątroby typu C może zmniejszyć ryzyko nawrotu i wspomóc utrzymanie odpowiedzi wirusologicznej u pacjentów, u których poprzednie leczenie zakończyło się niepowodzeniem. Ciancio i wsp. (2012) przeprowadzili duże randomizowane badanie kontrolowane z udziałem 552 uczestników, którzy nie odpowiedzieli na wcześniejsze schematy leczenia przeciwwirusowego. Pacjenci otrzymywali Tα1 w dawce 1,6 mg podskórnie dwa razy w tygodniu wraz ze standardowym peginterferonem alfa-2a i rybawiryną przez 48 tygodni. W analizie ogólnej długotrwałe usunięcie wirusa — mierzone jako trwała odpowiedź wirusologiczna (SVR) — było podobne w grupie Tα1 i grupie kontrolnej (12,7% vs 10,5%; p = 0,407). Jednak wśród pacjentów, którzy ukończyli cały cykl leczenia, wskaźniki SVR były znacznie wyższe w przypadku Tα1 (41,0% vs 26,3%; p = 0,048). Co ważne, oznacza to, że chociaż Tα1 nie przyspieszał wczesnego klirensu wirusa, wydawał się pomagać w utrzymaniu supresji wirusa i zmniejszać ryzyko nawrotu po terapii. Skutki uboczne były porównywalne w obu grupach, co wskazuje, że dodanie Tα1 było bezpieczne i dobrze tolerowane [3].

W innym badaniu połączenie Tα1 z interferonem dało bardziej obiecujące wyniki. W otwartym badaniu trwającym 52 tygodnie Kullavanuaya i wsp. (2001) leczyli 12 pacjentów interferonem alfa-2a (3 miliony jednostek trzy razy w tygodniu) w połączeniu z Tα1 (1,6 mg dwa razy w tygodniu). W 24. tygodniu u jednej trzeciej (33,3%) pacjentów nie wykryto wirusa, a u 41,7% stwierdzono prawidłowy poziom enzymów wątrobowych. W 48. tygodniu prawie połowa pacjentów (45,5%) osiągnęła zarówno eliminację wirusa, jak i normalizację poziomu ALT. Co ciekawe, czterech z pięciu pacjentów, którzy nigdy wcześniej nie byli leczeni, osiągnęło pełną odpowiedź, podczas gdy pacjenci wcześniej leczeni wykazywali mniejsze korzyści. Wyniki badań laboratoryjnych (AST, ALT i HCV RNA) znacznie spadły w porównaniu z wartościami wyjściowymi (p < 0,05). Skutki uboczne były w większości łagodne, takie jak bóle mięśni i niewielkie przerzedzenie włosów. Wyniki te sugerują, że Tα1 może wzmocnić terapię interferonem, szczególnie u osób, które nie były wcześniej leczone, chociaż konieczna jest dłuższa obserwacja [4]. Ponadto wczesne badania z randomizacją sugerowały również, że dodanie tymalfazyny (inna nazwa Tα1) do peginterferonu może pomóc pacjentom, u których poprzednie leczenie zakończyło się niepowodzeniem. Rustgi (2004) podsumował badanie z randomizacją, w którym wstępne wyniki przemawiały na korzyść połączenia z peginterferonem w porównaniu z samym peginterferonem i wykazały akceptowalny profil bezpieczeństwa [5]. Na podstawie tych wyników, Tα1 w połączeniu z terapią opartą na interferonie może zmniejszyć ryzyko nawrotu i poprawić odpowiedź na koniec leczenia u niektórych pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C, zwłaszcza u tych, którzy są trudni do leczenia.

Ponadto badania pokazują, że dodanie tymozyny-α1 (Tα1) może wzmocnić wczesną odpowiedź na leczenie, chociaż długoterminowe wskaźniki wyleczenia nie zawsze ulegają poprawie. Moscarella i wsp. (1998) badali pacjentów, którzy nigdy wcześniej nie byli leczeni. Jednej grupie podawano interferon-α2b (3 miliony jednostek, trzy razy w tygodniu) plus Tα1 (1 mg, dwa razy w tygodniu) przez sześć miesięcy. Druga grupa otrzymywała sam interferon. Po zakończeniu leczenia grupa otrzymująca Tα1 osiągnęła lepsze wczesne wyniki. Więcej pacjentów wykazało poprawę w badaniach enzymów wątrobowych (ALT) i usunięcie RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (p < 0,05). Jednak po obserwacji pacjentów przez kolejne 12 miesięcy długoterminowe wskaźniki wyleczenia były tylko nieznacznie wyższe w przypadku Tα1 [6]. Dalsza analiza nie wykazała wyraźnych korzyści u pacjentów z HCV-1b, ale pacjenci z HCV-2c wydawali się lepiej reagować na leczenie. Leczenie było dobrze tolerowane i nie wystąpiły żadne nieoczekiwane działania niepożądane. W innych badaniach testowano krótsze schematy leczenia Tα1. Andreone i wsp. (2004) przeprowadzili badanie pilotażowe z udziałem nieleczonych pacjentów, stosując interferon-α2b z Tα1 (900 µg/m², dwa razy w tygodniu) lub bez niego przez sześć miesięcy, a następnie obserwując pacjentów przez kolejne sześć miesięcy. Dodanie Tα1 znacznie zwiększyło liczbę pacjentów, u których wirus został wyeliminowany do końca leczenia (p = 0,03). Jednak sześć miesięcy po zakończeniu terapii nie stwierdzono znaczącej różnicy w trwałym wyleczeniu lub poprawie aktywności enzymów wątrobowych między grupami. Oba leki były dobrze tolerowane [7]. Autorzy sugerują, że aby wczesne korzyści przekształcić w trwałe wyleczenie, konieczne może być stosowanie wyższych dawek Tα1, dłuższe stosowanie lub połączenie z pegylowanymi interferonami.

W przypadku pacjentów trudnych do leczenia, zwłaszcza tych z zakażeniem genotypem 1, potrójna terapia obejmująca tymalfazynę (formę Tα1) wykazała bardziej obiecujące wyniki długoterminowe. Poo i wsp. (2008) leczyli 40 pacjentów pochodzenia latynoskiego, którzy nie odpowiedzieli na wcześniejsze leczenie. Pacjenci otrzymywali tymalfazynę (1,6 mg dwa razy w tygodniu), peginterferon-α2a (180 μg tygodniowo) i rybawirynę (800–1000 mg/dobę) przez 48 tygodni, a następnie byli obserwowani do 72. tygodnia. Wczesna odpowiedź wirusologiczna wystąpiła u 52,5% pacjentów w 12. tygodniu i u 50% w 24. tygodniu. Pod koniec leczenia 52,6% pacjentów (zgodnie z protokołem) pozbyło się wirusa i odnotowało poprawę poziomu enzymów wątrobowych. Co ważne, 21,1% osiągnęło trwałą odpowiedź wirusologiczną (SVR) w 72. tygodniu, w tym 23,5% pacjentów z genotypem 1. Niektórzy pacjenci wymagali dostosowania dawki peginterferonu lub rybawiryny, ale sam tymalfasin był dobrze tolerowany [8]. Wczesne badania kontrolowane potwierdzają również, że Tα1 wzmacnia działanie interferonu na wątrobę i wirusa, chociaż jego długoterminowy wpływ pozostaje umiarkowany. Sherman i wsp. (1998) przeprowadzili randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie porównujące Tα1 (1,6 mg dwa razy w tygodniu) w połączeniu z interferonem-α (3 miliony jednostek trzy razy w tygodniu) z samym interferonem lub placebo. Połączenie tych leków poprawiło normalizację enzymów wątrobowych (37,1% vs 16,2%), klirens wirusa (37,1% vs 18,9%) oraz zdrowie tkanki wątrobowej (większy spadek wskaźnika aktywności histologicznej). Poziom wirusa znacznie spadł w 8., 16. i 24. tygodniu tylko w grupie Tα1. Mimo to liczba pacjentów, u których po terapii utrzymało się trwałe wyleczenie, pozostała niska (14,2% w porównaniu z 8,1%). Bezpieczeństwo było dobre, nie odnotowano żadnych nieoczekiwanych zdarzeń niepożądanych [9].

Ponadto tymalfazyna (inna nazwa tymozyny α1, Tα1) w połączeniu z peginterferonem i rybawiryną może pomóc w szybszym obniżeniu poziomu wirusa u osób z trudnym do leczenia wirusowym zapaleniem wątroby typu C. W 24-tygodniowym badaniu pilotażowym Poo i wsp. (2004) poddali 23 pacjentów, u których poprzednia terapia zakończyła się niepowodzeniem, potrójnej terapii peginterferonem α-2a, rybawiryną i tymalfasiną. W 12. tygodniu u 60,8% pacjentów odnotowano spadek miana wirusa, a w 24. tygodniu 47,8% pacjentów utrzymało tę odpowiedź. Leczenie było ogólnie bezpieczne i dobrze tolerowane. Te wstępne wyniki sugerują, że tymalfazyna może wzmacniać działanie przeciwwirusowe podczas leczenia w trudnych do wyleczenia przypadkach zapalenia wątroby typu C, chociaż nadal potrzebne są większe i dłuższe badania, aby potwierdzić trwałe korzyści [10].

Tymozyna α1 (Tα1) i leczenie zapalenia wątroby typu B

Sześciomiesięczna kuracja tymozyną α1 (Tα1) może zapewnić trwalszą poprawę po leczeniu niż interferon, chociaż ogólne wskaźniki odpowiedzi pozostają umiarkowane. You i wsp. (2006) przeprowadzili randomizowane badanie kontrolowane z udziałem 62 pacjentów, którzy byli pozytywni pod względem antygenu e wirusa zapalenia wątroby typu B (HBeAg) i DNA HBV. Uczestnicy otrzymywali Tα1 w dawce 1,6 mg dwa razy w tygodniu lub interferon α przez sześć miesięcy, a wyniki porównano również z historyczną grupą kontrolną, która nie była leczona. Pod koniec terapii całkowita odpowiedź, definiowana jako normalizacja ALT wraz z utratą HBV DNA i HBeAg, wyniosła 31,0% w przypadku Tα1 i 45,5% w przypadku interferonu (różnica nie była statystycznie istotna). Jednak po sześciu miesiącach obserwacji całkowita odpowiedź wzrosła do 48,3% w grupie Tα1 w porównaniu z 27,3% w grupie interferonu (nadal nieistotne statystycznie). Trwała poprawa ALT i HBV DNA była prawie trzykrotnie bardziej prawdopodobna w przypadku Tα1. Zarówno Tα1, jak i interferon osiągnęły lepsze wyniki niż nieleczona grupa kontrolna. Co ważne, Tα1 był dobrze tolerowany i nie odnotowano żadnych skutków ubocznych, podczas gdy interferon powodował typowe objawy grypopodobne i inne oczekiwane działania niepożądane. Wyniki te sugerują, że Tα1 może pomóc w utrzymaniu długotrwałych korzyści po zakończeniu leczenia, chociaż do zwiększenia ogólnego wskaźnika odpowiedzi może być konieczne zastosowanie terapii skojarzonej [11].

Warto zauważyć, że połączenie tymozyny α1 (Tα1) z interferonem dało znacznie lepsze długoterminowe wyniki w zakresie supresji wirusa i normalizacji enzymów wątrobowych niż sam interferon lub interferon w połączeniu z lamiwudyną w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu B z ujemnym wynikiem HBeAg. Saruc i wsp. (2003) przeprowadzili badanie z udziałem 52 pacjentów podzielonych na trzy grupy terapeutyczne: Tα1 w połączeniu z interferonem-α2b, a następnie leczeniem podtrzymującym interferonem, sam interferon lub interferon w połączeniu z lamiwudyną, a następnie leczeniem podtrzymującym lamiwudyną. Po 12 miesiącach od zakończenia terapii trwała odpowiedź, definiowana jako normalizacja ALT z supresją HBV DNA, wyniosła 70,3% w grupie Tα1 plus interferon, w porównaniu z 20,0% w przypadku samego interferonu i 26,6% w przypadku interferonu w połączeniu z lamiwudyną (p = 0,036). Po 18 miesiącach obserwacji trwała odpowiedź pozostała wysoka i wyniosła 71,4% w przypadku Tα1 w połączeniu z interferonem, ale gwałtownie spadła do 10% i 20% w pozostałych grupach (p = 0,0003). Kombinacja Tα1 była dobrze tolerowana i nie zgłoszono żadnych nieoczekiwanych problemów związanych z bezpieczeństwem [12]. Ogólnie rzecz biorąc, stosowanie Tα1 w połączeniu z interferonem zapewniło znacznie silniejszą i dłuższą kontrolę wirusa i enzymów wątrobowych w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu B z ujemnym HBeAg, przy zachowaniu korzystnego profilu bezpieczeństwa.

Tymozyna α1 (Tα1) może pomóc w ponownym uruchomieniu obrony przeciwwirusowej organizmu u osób z HBeAg-dodatnim wirusowym zapaleniem wątroby typu B poprzez wzmocnienie ważnych sygnałów immunologicznych. W randomizowanym badaniu Jiang i wsp. (2010) przydzielili 25 pacjentów do grup otrzymujących 1,6 mg lub 3,2 mg rekombinowanego Tα1 przez 52 tygodnie. Z czasem Tα1 zwiększyła poziom kluczowych cytokin, w tym IFN-γ, IL-2, TNF-α i IL-4. Zwiększyła również liczbę komórek odpornościowych wytwarzających te sygnały ochronne, często przywracając, a czasem nawet przekraczając poziomy obserwowane u osób zdrowych. Wyższa dawka 3,2 mg wywołała silniejszą odpowiedź immunologiczną niż dawka 1,6 mg [13]. Wyniki te pokazują, że Tα1 wzmacnia odporność przeciwwirusową organizmu w sposób zależny od dawki, co czyni go obiecującą terapią immunologiczną przewlekłego HBV. Ponadto stosowanie niskich dawek interferonu wraz z Tα1 pomogło również pacjentom, u których wcześniej terapia interferonem zakończyła się niepowodzeniem, wykazując lepszą kontrolę wirusa, poprawę enzymów wątrobowych i regenerację tkanek. Rasi i wsp. (1996) leczyli 15 pacjentów z przewlekłą infekcją HBV DNA-dodatnią, w tym 11, którzy wcześniej nie reagowali na interferon. Schemat leczenia rozpoczynał się od Tα1 (1 mg dziennie przez cztery dni) w połączeniu z niską dawką interferonu-α limfoblastycznego (3 MU), a następnie dwa razy w tygodniu podawano Tα1 i interferon przez 25 tygodni. W sumie u 60% (9/15) pacjentów doszło do eliminacji HBV DNA i normalizacji poziomu enzymów wątrobowych (ALT). Wśród pacjentów, którzy wcześniej nie reagowali na leczenie, 55% osiągnęło poprawę, a sześciu pacjentów całkowicie utraciło HBsAg. Biopsja wykazała również poprawę stanu tkanki wątrobowej (niższy wskaźnik Knodella). Leczenie było dobrze tolerowane bez nieoczekiwanych problemów związanych z bezpieczeństwem [14]. Wyniki te sugerują, że dodanie Tα1 do niskiej dawki interferonu może pomóc w uzyskaniu odpowiedzi w trudnych do leczenia przypadkach HBV.

W porównaniu z interferonem-α, tymozyna α1 (Tα1) może zapewnić dłuższą kontrolę wirusa po zakończeniu terapii, przy lepszej tolerancji. You i wsp. (2005) przydzielili losowo 56 pacjentów z dodatnim wynikiem anty-HBe i dodatnim wynikiem HBV DNA do grupy otrzymującej Tα1 (1,6 mg dwa razy w tygodniu) lub interferon-α przez sześć miesięcy i porównali obie grupy z 30 pacjentami nieleczonymi. Pod koniec leczenia całkowita odpowiedź, definiowana jako normalizacja ALT i utrata HBV DNA, wyniosła 30,8% w przypadku Tα1 i 46,7% w przypadku interferonu (różnica nieistotna statystycznie). Sześć miesięcy później sytuacja uległa zmianie: 42,3% pacjentów leczonych Tα1 utrzymało całkowitą odpowiedź w porównaniu z 23,3% pacjentów leczonych interferonem. Obie grupy osiągnęły lepsze wyniki niż nieleczona grupa kontrolna (3,3%, p < 0,0001). Co ważne, opóźnione odpowiedzi wirusowe były znacznie częstsze w przypadku Tα1 (42,9% w porównaniu z 0% w przypadku interferonu). Pacjenci leczeni interferonem doświadczali więcej nawrotów, podczas gdy Tα1 był lepiej tolerowany [15]. Krótko mówiąc, Tα1 zapewniał dłuższą kontrolę wirusa po terapii i powodował mniej skutków ubocznych. W wielu randomizowanych badaniach tymozyna α1 (Tα1) nie przewyższa interferonu podczas aktywnego leczenia, ale osiąga lepsze wyniki po zakończeniu terapii, zwłaszcza w przypadku HBeAg-ujemnego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Yang i wsp. (2008) przeprowadzili metaanalizę czterech randomizowanych badań kontrolowanych (n = 199) porównujących Tα1 z interferonem-α. Po sześciu miesiącach leczenia nie stwierdzono istotnych różnic między tymi dwoma lekami pod względem wskaźników odpowiedzi wirusowej, biochemicznej lub łącznej. Jednak podczas sześciomiesięcznej obserwacji Tα1 zapewniał większe prawdopodobieństwo utrzymania supresji wirusa (OR 3,71), normalizacji enzymów wątrobowych (OR 3,12) i całkowitej odpowiedzi (OR 2,69) w porównaniu z interferonem. Ponieważ większość uwzględnionych badań dotyczyła pacjentów HBeAg-ujemnych, korzyść ta wydaje się najsilniejsza w tej grupie [16]. Wyniki te wskazują, że Tα1 wydaje się wspierać trwałą kontrolę wirusa po zakończeniu terapii, co czyni go cenną opcją długoterminowej immunoterapii przewlekłego HBV.

Ponadto tymozyna α1 (Tα1) w połączeniu z interferonem może poprawić zarówno krótko-, jak i długoterminowe wyniki leczenia u osób z HBeAg-dodatnim wirusowym zapaleniem wątroby typu B, bez zwiększania skutków ubocznych. Mao i Shi (2011) przeanalizowali siedem randomizowanych badań z udziałem 535 pacjentów. Stwierdzili, że Tα1 w połączeniu z interferonem osiągało lepsze wyniki niż sam interferon pod koniec terapii i podczas obserwacji follow-up. Więcej pacjentów stosujących kombinację uzyskało wynik HBV-DNA ujemny (54,9% w porównaniu z 36,3% na koniec leczenia; 58,6% w porównaniu z 30,7% podczas obserwacji). Normalizacja ALT była również wyższa (74,5% w porównaniu z 60,9% na koniec leczenia; 74,0% w porównaniu z 55,6% podczas obserwacji). Utrata HBeAg (56,9% vs 36,7% na koniec leczenia; 62,2% vs 33,2% podczas obserwacji) i serokonwersja (40,1% vs 29,0% na koniec leczenia; 47,0% vs 29,5% podczas obserwacji) występowały częściej w przypadku Tα1. Ponadto utrata HBsAg podczas obserwacji była większa w przypadku Tα1 (9,8% w porównaniu z 3,7%). Co ważne, bezpieczeństwo było podobne w obu grupach. Ogólnie rzecz biorąc, ta kombinacja zapewniła silniejsze i trwalsze poprawy w zakresie wirusa, enzymów wątrobowych i markerów immunologicznych [17].

Samym tymozyną α1 (Tα1) można również pomóc pacjentom z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, a wyższe dawki wydają się szczególnie przydatne w przypadku osób z zaawansowanym zwłóknieniem wątroby. Iino i wsp. (2005) przydzielili losowo 316 japońskich pacjentów do grupy otrzymującej Tα1 w dawce 0,8 mg lub 1,6 mg dwa razy w tygodniu przez 24 tygodnie, a następnie obserwowali ich przez 12 miesięcy. Pod koniec terapii poziom ALT unormował się u około 36% pacjentów otrzymujących wyższą dawkę 1,6 mg, przy podobnych wskaźnikach w przypadku dawki 0,8 mg. Klirens HBV DNA osiągnął około 30% w teście bDNA i 15% w teście TMA, natomiast HBeAg został usunięty u 22,8% pacjentów. Co ciekawe, pacjenci z cięższym zwłóknieniem wątroby lepiej reagowali na wyższą dawkę 1,6 mg. Skutki uboczne były łagodne i porównywalne dla obu dawek. Wyniki te pokazują, że Tα1 zapewnia znaczną poprawę stanu wątroby i wirusa przy dobrym profilu bezpieczeństwa, a wyższe dawki mogą być korzystne dla osób z zaawansowaną chorobą [18]. W codziennej praktyce klinicznej tymozyna α1 (Tα1) wydaje się bezpieczna i może zapewnić umiarkowane, ale trwałe korzyści, nawet dla pacjentów, u których terapia interferonem zakończyła się niepowodzeniem. Amarapurkar i Das (2002) przebadali 20 pacjentów z Indii, 15 z przewlekłym zapaleniem wątroby i 5 z marskością wątroby. Wszyscy otrzymywali Tα1 w dawce 1,6 mg dwa razy w tygodniu przez sześć miesięcy. Pod koniec leczenia czterech pacjentów odpowiedziało na terapię; w ciągu sześciu miesięcy po zakończeniu terapii dwóch kolejnych osiągnęło opóźnioną odpowiedź; jeden pacjent miał nawrót choroby po roku. Ogólnie rzecz biorąc, trwała odpowiedź wyniosła 25% (5/20). Chociaż u żadnego pacjenta nie doszło do ustąpienia HBsAg, poziomy ALT znacznie spadły i pozostały na poprawionym poziomie po upływie roku. Nie zaobserwowano żadnych poważnych skutków ubocznych. Chociaż skuteczność była umiarkowana, Tα1 wykazał dobre bezpieczeństwo i zapewnił stabilną poprawę stanu wątroby, nawet u osób, które nie odpowiedziały na interferon [19].

Wczesne badania kontrolowane placebo również potwierdzają potencjał tymozyny α1 (Tα1) w przywracaniu kontroli immunologicznej i promowaniu długotrwałej remisji. Mutchnick i wsp. (1991) losowo przydzielili 12 pacjentów z przewlekłym HBV do grupy otrzymującej tymozynę (frakcja 5 lub Tα1) lub placebo dwa razy w tygodniu przez sześć miesięcy. Po roku pacjenci leczeni tymozyną wykazywali większą poprawę ALT i znacznie wyższy klirens HBV-DNA (86% [6/7] vs 20% [1/5], p < 0,04). Biopsje wątroby wykazały zmniejszenie replikacyjnego HBV DNA (1/7 vs 4/5, p < 0,04). Poprawiła się również aktywność immunologiczna, wraz ze wzrostem liczby limfocytów, komórek CD3/CD4 i produkcji interferonu-γ. Korzyści utrzymywały się średnio przez 26 miesięcy i nie wystąpiły żadne znaczące skutki uboczne. Wyniki te wskazują, że tymozyna może wzmacniać odporność przeciwwirusową, zmniejszać replikację wirusa i utrzymywać długotrwałą remisję bez uszczerbku dla bezpieczeństwa [20].

Tymozyna α1 (Tα1) w połączeniu z interferonem może zwiększać utratę antygenu e wirusa zapalenia wątroby typu B (HBeAg), ale ogólne korzyści wykraczające poza sam interferon pozostają niepewne. Lim i wsp. (2006) przeprowadzili badanie z podwójnie ślepą próbą z udziałem 98 pacjentów z dodatnim wynikiem HBeAg, którzy nie byli wcześniej leczeni. Wszyscy uczestnicy otrzymali interferon; połowa z nich otrzymała również Tα1 (1,6 mg trzy razy w tygodniu) przez 24 tygodnie. W 72. tygodniu utrata HBeAg była większa w przypadku kombinacji (45,8% vs 28,0%). Różnica ta (17,8%, 95% CI −1,2%–35,3%; p = 0,067) nie osiągnęła jednak istotności statystycznej. Inne wyniki — w tym serokonwersja HBeAg, normalizacja ALT, klirens HBV DNA i histologia wątroby — były podobne w obu grupach. Schemat leczenia był dobrze tolerowany. Podsumowując, Tα1 wykazał korzystną tendencję w zakresie utraty HBeAg, ale nie wykazał znaczącej ogólnej przewagi [21]. Tα1 może również sprzyjać dłuższej kontroli wirusa i lepszej poprawie wyników laboratoryjnych w porównaniu z interferonem, przy mniejszych skutkach ubocznych. You i wsp. (2001) przydzielili losowo 81 pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B do grupy otrzymującej Tα1 (1,6 mg dwa razy w tygodniu przez sześć miesięcy), interferon-α (standardowy sześciomiesięczny schemat) lub historyczną grupę kontrolną nieleczoną. Pod koniec leczenia klirens HBV DNA wyniósł 55,6% w przypadku Tα1, 66,7% w przypadku interferonu i 6,7% w przypadku braku leczenia. Po sześciu miesiącach obserwacji grupa Tα1 wykazała dalszą poprawę, a klirens HBV DNA wzrósł do 72,2%, przewyższając interferon (39,4%) i grupę kontrolną (6,7%). Serokonwersja HBeAg po okresie obserwacji wyniosła 55,6% w przypadku Tα1, 27,3% w przypadku interferonu i 3,3% w grupie kontrolnej. Normalizacja ALT osiągnęła 61,1% w przypadku Tα1, 30,3% w przypadku interferonu i 10% w grupie kontrolnej. Całkowita odpowiedź (normalizacja ALT oraz utrata HBV DNA i HBeAg) była również wyższa w przypadku Tα1 (55,6%) niż interferonu (27,3%). Tα1 powodował jedynie łagodny dyskomfort w miejscu wstrzyknięcia, podczas gdy interferon wywoływał objawy podobne do grypy. Ogólnie rzecz biorąc, Tα1 zapewniał silniejszą i trwalszą odpowiedź przy lepszej tolerancji [22].

Krótkie cykle leczenia tymozyną α1 (Tα1) mogą pomóc niektórym pacjentom z wirusowym zapaleniem wątroby typu B, zwłaszcza tym z niższym wyjściowym mianem wirusa lub przejściowym wzrostem ALT podczas leczenia. Arase i wsp. (2003) przeprowadzili pilotażowe badanie z randomizacją z udziałem 16 pacjentów. Porównali dwie strategie dawkowania: 0,8 mg vs 1,6 mg Tα1 (podawane intensywnie przez dwa tygodnie, a następnie dwa razy w tygodniu przez okres do 24 tygodni). Po 24 miesiącach 37,5% osiągnęło pełną odpowiedź (usunięcie HBeAg, ujemny wynik HBV DNA i normalizacja ALT). Pacjenci, u których podczas terapii wystąpiło tymczasowe podwyższenie ALT powyżej 300 IU/l, mieli większe prawdopodobieństwo uzyskania odpowiedzi (p = 0,0029). Lepsze wyniki osiągnęli również pacjenci, którzy rozpoczęli leczenie z niższym poziomem HBV DNA (<100 Meq/ml) (p = 0,0063). Nie stwierdzono istotnej różnicy między dwiema dawkami Tα1 (p = 0,608). Leczenie było dobrze tolerowane. Wyniki te sugerują, że Tα1 może być najskuteczniejszy u pacjentów z określonym profilem wyjściowym i aktywnością immunologiczną podczas terapii [23]. 

Polimery kwasu nukleinowego (NAP) mogą znacznie hamować wirusa zapalenia wątroby typu B i mogą działać jeszcze lepiej w połączeniu z tymozyną α1 (Tα1). Al-Mahtab i wsp. (2016) opublikowali wyniki dwóch badań przeprowadzonych na pacjentach HBeAg-dodatnich, wcześniej nieleczonych. Monoterapia REP-2055 (n = 8) i monoterapia REP-2139-Ca (n = 12) spowodowały znaczne zmniejszenie poziomu antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) o 2–7 log i HBV DNA o 3–9 log, a jednocześnie wywołały produkcję przeciwciał anty-HBs (10–1712 mIU/ml). Dziewięciu pacjentów otrzymało później krótkotrwałą terapię immunologiczną pegylowanym interferonem lub Tα1. Po dodaniu tych środków immunologicznych 8 z 9 pacjentów utraciło HBsAg, a u wszystkich przed zakończeniem leczenia odnotowano silny wzrost poziomu przeciwciał anty-HBs. Trwałość była różna: u niektórych bardzo niskie poziomy HBV DNA utrzymywały się przez 52–290 tygodni, podczas gdy u innych nastąpił nawrót w ciągu 12–123 tygodni. REP-2139-Ca był lepiej tolerowany niż REP-2055, chociaż zgłaszano działania niepożądane, takie jak wypadanie włosów, trudności w połykaniu i zmiany smaku. Podsumowując, wyniki te pokazują, że NAP powodują znaczne zmniejszenie poziomu białek wirusowych i DNA, a połączenie ich z Tα1 lub pegylowanym interferonem dodatkowo wzmacnia eliminację HBsAg i odpowiedź przeciwciał [24]. 

Ponadto tymozyna α1 (Tα1) może dorównać krótkotrwałemu działaniu interferonu i może utrzymywać efekty dłużej, powodując mniej skutków ubocznych. Andreone i wsp. (1996) przydzielili losowo 33 pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, u których stwierdzono obecność antygenu HBe i HBV-DNA, do grupy otrzymującej Tα1 lub interferon-α (IFN-α) przez sześć miesięcy. Piętnastu nieleczonych pacjentów stanowiło grupę kontrolną. Pod koniec terapii całkowita odpowiedź, definiowana jako normalny poziom ALT i utrata HBV-DNA, wyniosła 29,4% w przypadku Tα1 i 43,8% w przypadku IFN-α. Po sześciu miesiącach obserwacji trwałość była korzystniejsza w przypadku Tα1, gdzie 41,2% pacjentów utrzymało całkowitą odpowiedź w porównaniu z 25% w przypadku IFN-α. Oba aktywne leki osiągnęły lepsze wyniki niż brak terapii. Różniły się również skutki uboczne: IFN-α powodował typowe objawy grypopodobne, podczas gdy Tα1 był dobrze tolerowany, powodując jedynie łagodny dyskomfort w miejscu wstrzyknięcia. Na podstawie wyników Tα1 zapewnił bezpieczniejsze leczenie i bardziej trwałą kontrolę po zakończeniu terapii [25]. Ponadto stosowanie tymozyny α1 (Tα1) wraz z famcyklowirem może pomóc pacjentom z tolerancją immunologiczną w uzyskaniu kontroli immunologicznej. Lau i wsp. (2002) przydzielili losowo 96 pacjentów z dodatnim wynikiem HBeAg w fazie tolerancji immunologicznej do grupy otrzymującej Tα1 wraz z famcyklowirem, sam famcyklowir lub brak leczenia przez 26 tygodni, a następnie obserwowali ich przez okres do 52 tygodni. W 26. tygodniu poziom HBV-DNA spadł bardziej w przypadku leczenia skojarzonego (−0,94 log10) niż w przypadku samego famcyklowiru (−0,70 log10; p < 0,001). W 52. tygodniu serokonwersja HBeAg wystąpiła u 15,6% pacjentów otrzymujących kombinację leków, w porównaniu z 0% pacjentów otrzymujących sam famcyklowir lub nieotrzymujących żadnego leczenia (p = 0,053, silna tendencja). Pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie, wykazywali również silniejszą aktywność komórek T CD4⁺ (Th1) specyficznych dla HBV, co świadczyło o poprawie funkcji odpornościowej. Bezpieczeństwo było podobne we wszystkich grupach. Ogólnie rzecz biorąc, Tα1 w połączeniu z famcyklowirem spowodowało głębsze zahamowanie replikacji wirusa i wczesną serokonwersję poprzez reaktywację odpowiedzi immunologicznej [26].

W badaniu naukowym niektórzy pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B lepiej reagowali na terapię tymozyną α1 (Tα1). Chien i wsp. (2006) losowo przydzielili 98 pacjentów z przewlekłym HBV do grupy otrzymującej Tα1 przez 26 tygodni (T6), Tα1 przez 52 tygodnie (T12) lub bez leczenia. Całkowita odpowiedź (normalny poziom ALT z klirensem HBeAg i HBV-DNA) była silnie związana ze stosowaniem Tα1 (OR 12,05), genotypem B w porównaniu z genotypem C (OR 3,75) oraz mutacjami precore (OR 6,29). Pacjenci z genotypem B reagowali lepiej niż pacjenci z genotypem C (52% vs 24%; p = 0,036). Przypadki z mutacją precore również wykazały lepszą odpowiedź niż przypadki z typem dzikim (64% vs 19%; p = 0,002). Jednak przedłużenie stosowania Tα1 z 26 do 52 tygodni ( ) nie przyniosło znaczącej przewagi nad genotypem lub statusem mutacji. Wyniki te pokazują, że dobór pacjentów na podstawie genotypu i mutacji wirusa może poprawić wyniki leczenia Tα1 [27]. Ponadto 26-tygodniowa kuracja tymozyną α1 (Tα1) może przynieść opóźnione i trwałe poprawy, pozostając jednocześnie bezpieczną. Chien i wsp. (1998) przydzielili losowo 98 pacjentów z przewlekłym HBV do grupy otrzymującej Tα1 przez 26 tygodni (T6), Tα1 przez 52 tygodnie (T12) lub do grupy obserwacyjnej. Po 18 miesiącach całkowita odpowiedź wirusologiczna, definiowana jako klirens HBV-DNA i HBeAg, wyniosła 40,6% w przypadku T6, 26,5% w przypadku T12 i 9,4% w przypadku braku leczenia. Różnica między T6 a grupą kontrolną była statystycznie istotna (p = 0,004), natomiast w przypadku T12 zaobserwowano silną tendencję (p = 0,068). Odpowiedź utrzymywała się po zakończeniu leczenia, co sugeruje stopniowe przywracanie odporności. Biopsje wątroby wykazały poprawę stanu zapalnego, zwłaszcza w zrazikach, choć zmniejszenie zwłóknienia było mniejsze. Nie nastąpiło usunięcie HBsAg. Bezpieczeństwo było doskonałe, nie odnotowano żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych. Ogólnie rzecz biorąc, Tα1 był skuteczny, dobrze tolerowany i wydawał się pomagać układowi odpornościowemu w kontrolowaniu wirusa nawet po zakończeniu terapii [28].

Tymozyna α1 (Tα1) w raku wątroby i ciężkim zapaleniu wątroby typu B

Co ważne, stosowanie tymozyny α1 wraz z lamiwudyną po hepatektomii może hamować wirusa zapalenia wątroby typu B i spowolnić nawrót raka wątroby. Cheng i wsp. (2006) obserwowali 33 pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym (HCC) związanym z wirusowym zapaleniem wątroby typu B po operacji, porównując samą operację z operacją w połączeniu z lamivudyną i Tα1. Po roku połączenie tych metod pozwoliło osiągnąć 100% zahamowanie HBV-DNA w porównaniu z zaledwie 6% w grupie poddanej samej operacji (p = 0,0016). Ponadto serokonwersja HBeAg była wyższa (62,5% vs 5,9%, p = 0,0157). Nawrót nowotworu również wystąpił później w przypadku leczenia (mediana 7,0 vs 5,0 miesięcy, p = 0,0052). Co więcej, mediana całkowitego czasu przeżycia była wyższa (10,0 vs 7,0 miesięcy, p = 0,1005), co sugeruje potencjalną korzyść w zakresie przeżycia, wartą dalszych badań [29]. Podobnie, inne randomizowane badanie potwierdziło te korzyści. Cheng i wsp. (2005) ponownie porównali samą operację z operacją w połączeniu z lamivudyną i Tα1 u 33 pacjentów z aktywnym HCC związanym z HBV. Po upływie roku terapia skojarzona osiągnęła 100% supresję HBV-DNA w porównaniu z 6% w przypadku samej operacji (p < 0,01), a serokonwersja HBeAg osiągnęła 62,5% w porównaniu z 5,9% (p < 0,05). Ponadto nowotwór powracał rzadziej (81,3% vs 95,5%) i później (mediana 7,0 vs 5,0 miesięcy, p < 0,01). W rezultacie przeżywalność poprawiła się z 7,0 do 10,0 miesięcy (p < 0,01). Wyniki te przemawiają za dodaniem terapii przeciwwirusowej i immunomodulującej po zabiegu chirurgicznym w celu zahamowania HBV, opóźnienia nawrotów i przedłużenia przeżywalności [30].

Warto zauważyć, że dodanie tymozyny-α1 po przezcewnikowej chemoembolizacji (TACE) może wzmocnić krótkoterminową regenerację układu odpornościowego w zaawansowanym HCC. Fang i wsp. (2017) przydzielili losowo 30 pacjentów do grupy otrzymującej samą TACE lub TACE w połączeniu z Tα1 (1,6 mg podskórnie dwa razy w tygodniu przez cztery tygodnie). W porównaniu z samą TACE, połączenie tych terapii podniosło poziom komórek odpornościowych. Po czterech tygodniach liczba komórek T CD4⁺ była wyższa niż p u (43,2% vs 31,2%, p < 0,05), a liczba komórek T CD3⁺ i CD8⁺ również wzrosła. Dodatkowo, markery autofagii (Beclin-1 i LC3) wzrosły wcześnie, ale po trzech miesiącach powróciły do poziomu wyjściowego. Co ważne, nie zgłoszono żadnych nowych problemów związanych z bezpieczeństwem, co potwierdza, że Tα1 jest bezpiecznym sposobem na wczesną regenerację układu odpornościowego po TACE [31]. Ponadto stosowanie tymozyny-α1 wraz z TACE może poprawić długoterminowe wyniki poprzez wzmocnienie aktywacji układu odpornościowego. Stefanini i wsp. (1998) przebadali 12 pacjentów z zaawansowanym HCC leczonych Tα1 (900 μg/m² dwa razy w tygodniu przez sześć miesięcy) w połączeniu z TACE i porównali ich z dopasowaną grupą kontrolną leczoną wyłącznie TACE. Połączenie tych metod było dobrze tolerowane i poprawiło całkowity czas przeżycia, a korzyści stały się znaczące od siódmego miesiąca (p < 0,05). Ponadto analiza immunologiczna wykazała wzrost liczby komórek T CD3⁺ i CD8⁺ po trzech miesiącach oraz wyższy poziom komórek NK (CD16⁺/CD56⁺) po jednym miesiącu, co wskazuje na silniejszą aktywację układu odpornościowego w połączeniu z TACE [32].

Tymozyna-α1 może przyspieszyć powrót do zdrowia i zmniejszyć powikłania w zagrażającej życiu ostrej niewydolności wątroby związanej z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (ACLF). Chen i wsp. (2022) przydzielili losowo 120 pacjentów do grupy otrzymującej standardową opiekę lub standardową opiekę w połączeniu z Tα1 (1,6 mg dziennie przez tydzień, a następnie dwa razy w tygodniu do 12 tygodnia). Po 90 dniach przeżywalność bez przeszczepu była wyższa w przypadku Tα1 (75,0% vs 53,4%, p = 0,030). Ponadto nowe zakażenia występowały rzadziej (32,1% vs 58,6%, p = 0,005), podobnie jak encefalopatia wątrobowa (8,9% vs 24,1%, p = 0,029) i zgony związane z zakażeniami (8,9% vs 24,1%, p = 0,029). Co ważne, leczenie było dobrze tolerowane, co potwierdza, że Tα1 jest cennym dodatkiem wzmacniającym odporność w przypadku ciężkiej niewydolności wątroby związanej z HBV [33].

Typowe dawkowanie kliniczne tymozyny α1 (Tα1)

W większości badań klinicznych dotyczących tymozyny-α1 (Tα1) stosowano dawkę podskórną (SC) wynoszącą 1,6 mg dwa razy w tygodniu, zazwyczaj przez 24–52 tygodnie. W niektórych badaniach testowano dawkę 0,8 mg SC dwa razy w tygodniu lub dawkę opartą na powierzchni ciała (około 900 µg/m² SC dwa razy w tygodniu). W wybranych ostrych przypadkach, takich jak niewydolność wątroby związana z HBV, odnotowano krótkie schematy „ładowania” (codzienne dawkowanie przez 1 tydzień przed przejściem na dawkę dwa razy w tygodniu).

W przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu B (HBV) zarówno pacjenci HBeAg-dodatni, jak i ujemni byli najczęściej leczeni dawką 1,6 mg SC dwa razy w tygodniu przez 6–12 miesięcy; w japońskim badaniu wykazano lepszą odpowiedź na dawkę 1,6 mg niż na dawkę 0,8 mg. W terapii skojarzonej z lekami przeciwwirusowymi (np. entekawirem, famcyklowirem, interferonem) również stosowano zazwyczaj dawkę 1,6 mg dwa razy w tygodniu. W przypadku marskości wątroby wywołanej HBV w dużych badaniach do standardowej terapii analogami nukleozydów (t) dodano dawkę 1,6 mg podskórnie dwa razy w tygodniu przez około 52 tygodnie. W przypadku ostrej niewydolności wątroby na tle przewlekłej niewydolności wątroby (ACLF) związanej z HBV w jednym badaniu podawano dawkę 1,6 mg dziennie przez pierwszy tydzień, a następnie dwa razy w tygodniu do 12. tygodnia. Po operacji wątroby lub przezcewnikowej chemoembolizacji (TACE) w przypadku raka wątrobowokomórkowego (HCC) związanego z HBV, Tα1 podawano również w dawce 1,6 mg podskórnie dwa razy w tygodniu, podczas gdy w niektórych wcześniejszych badaniach stosowano dawkę 900 µg/m² podskórnie dwa razy w tygodniu.

W przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu C (HCV) Tα1 łączono z terapią opartą na interferonie w dawce 1–1,6 mg podskórnie dwa razy w tygodniu przez 24–48 tygodni; monoterapia w dawce 900 µg/m² dwa razy w tygodniu przez 6 miesięcy była nieskuteczna. Badania dawka-odpowiedź wykazały silniejsze działanie immunologiczne przy dawce 3,2 mg podskórnie dwa razy w tygodniu w porównaniu z dawką 1,6 mg, ale schemat dawkowania 1,6 mg pozostaje najczęściej stosowany.

Praktyczne wnioski

W przypadku wirusowego zapalenia wątroby typu B i C najczęściej stosowanym i najlepiej zbadanym schematem jest dawka 1,6 mg podskórnie dwa razy w tygodniu przez 24 do 52 tygodni. Dostosowania są uzależnione od stanu pacjenta:

• Codziennie przez 1 tydzień, a następnie dwa razy w tygodniu w przypadku ciężkiej niewydolności wątroby związanej z HBV (ACLF).
• Krótkie cykle dwa razy w tygodniu po TACE w przypadku raka wątroby.
• Dawkowanie oparte na powierzchni ciała (~900 µg/m²) w starszych badaniach.

Ogólnie rzecz biorąc, 1,6 mg dwa razy w tygodniu stanowi standardową podstawę dla większości zastosowań klinicznych.

Disclaimer

Ten artykuł został napisany w celu edukacyjnym i ma na celu zwiększenie świadomości na temat omawianej substancji. Ważne jest, aby zaznaczyć, że artykuł dotyczy substancji ogólnie – nie jest to opis konkretnego produktu (odczynnika chemicznego). Nie sugerujemy stosowania odczynników chemicznych na ludziach – jest to zakazane przez prawo, aby produkt mógł być stosowany do leczenia musi być zarejestrowany jako lek. Informacje zawarte w tekście bazują na dostępnych badaniach naukowych i nie mają służyć jako porada medyczna ani nie promują samoleczenia. Czytelnik powinien konsultować wszelkie decyzje dotyczące zdrowia i leczenia z kwalifikowanym specjalistą zdrowia.

Referencje

1. Peng, D., Xing, H. Y., Li, C., Wang, X. F., Hou, M., Li, B. i Chen, J. H. (2020). Skuteczność kliniczna i działania niepożądane terapii skojarzonej entekawirem i tymozyną alfa-1 w porównaniu z monoterapią entekawirem w marskości wątroby związanej z HBV: przegląd systematyczny i metaanaliza. BMC Gastroenterology, 20(1), 348. https://doi.org/10.1186/s12876-020-01477-8https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33076834/ 
2. Wu, X., Shi, Y., Zhou, J., Sun, Y., Piao, H., Jiang, W., Ma, A., Chen, Y., Xu, M., Xie, W., Cheng, J., Xie, S., Shang, J., Cheng, J., Xie, Q., Ding, H., Zhang, X., Bai, L., Zhang, M., Wang, B., Chen, S., Ma, H., Ou, X., Jia, J. i You, H. (2018). Połączenie entekawiru z tymozyną alfa-1 w wyrównanej marskości wątroby związanej z HBV: prospektywne, wieloośrodkowe, randomizowane badanie otwarte. Expert Opinion on Biological Therapy, 18(sup1), 61–69. https://doi.org/10.1080/14712598.2018.1451511 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30063860/
3. Ciancio, A., Andreone, P., Kaiser, S., Mangia, A., Milella, M., Solà, R., Pol, S., Tsianos, E., De Rosa, A., Camerini, R., McBeath, R. i Rizzetto, M. (2012). Tymozyna alfa-1 z peginterferonem alfa-2a/rybawiryną w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C niewrażliwego na IFN/rybawirynę: rola adiuwanta? Journal of Viral Hepatitis, 19(Suppl 1), 52–59. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2011.01524.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22233415/
4. Kullavanuaya, P., Treeprasertsuk, S., Thong-Ngam, D., Chaermthai, K., Gonlachanvit, S. i Suwanagool, P. (2001). Leczenie skojarzone interferonem alfa-2a i tymozyną alfa 1 w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu C: wyniki po 48 tygodniach leczenia. Journal of the Medical Association of Thailand, 84(Suppl 1), S462–S468. PMID: 11529376 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11529376/
5. Rustgi, V. (2004). Leczenie skojarzone tymalfazyną (tymozyną alfa-1) i peginterferonem alfa-2a u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, u których nie wystąpiła odpowiedź na standardowe leczenie. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 19(Suppl 6), S76–S78. https://doi.org/10.1111/j.1440-1746.2004.03632.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15546255/
6. Moscarella, S., Buzzelli, G., Romanelli, R. G., Monti, M., Giannini, C., Careccia, G., Marrocchi, E. M. i Zignego, A. L. (1998). Terapia skojarzona interferonem i tymozyną u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, którzy nie byli wcześniej leczeni: wstępne wyniki. Liver, 18(5), 366–369. https://doi.org/10.1111/j.1600-0676.1998.tb00819.x. PMID: 9831367. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9831367/
7. Andreone, P., Gramenzi, A., Cursaro, C., Felline, F., Loggi, E., D’Errico, A., Spinosa, M., Lorenzini, S., Biselli, M., Bernardi, M. (2004). Tymozyna alfa 1 w połączeniu z interferonem alfa u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, którzy nie byli wcześniej leczeni: wyniki randomizowanego kontrolowanego badania pilotażowego. Journal of Viral Hepatitis, 11(1), 69–73. https://doi.org/10.1046/j.1365-2893.2003.00470.xhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14738560/ 
8. Poo, J. L., Sánchez Avila, F., Kershenobich, D., García Samper, X., Torress-Ibarra, R., Góngora, J., Cano, C., Parada, M. i Uribe, M. (2008). Skuteczność potrójnej terapii tymalfasiną, peginterferonem alfa-2a i rybawiryną w leczeniu hiszpańskich pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie. Annals of Hepatology, 7(4), 369–375. PMID: 19034238. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19034238/
9. Sherman, K. E., Sjogren, M., Creager, R. L., Damiano, M. A., Freeman, S., Lewey, S., Davis, D., Root, S., Weber, F. L., Ishak, K. G. i Goodman, Z. D. (1998). Terapia skojarzona tymozyną alfa1 i interferonem w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C: randomizowane, kontrolowane placebo badanie z podwójnie ślepą próbą. Hepatology, 27(4), 1128–1135. https://doi.org/10.1002/hep.510270430 【PMID: 9537454】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9537454/ 
10. Poo, J. L., Sánchez-Avila, F., Kershenobich, D., García-Samper, X., Gongora, J. i Uribe, M. (2004). Potrójna kombinacja tymalfazyny, peginterferonu alfa-2a i rybawiryny u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, u których wcześniejsze leczenie interferonem i rybawiryną zakończyło się niepowodzeniem: 24-tygodniowe wyniki pośrednie badania pilotażowego. J Gastroenterol Hepatol, 19(Suppl 6), S79–S81. doi:10.1111/j.1440-1746.2004.03634.x. PMID: 15546256 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15546256/
11. You, J., Zhuang, L., Cheng, H. Y., Yan, S. M., Yu, L., Huang, J. H., Tang, B. Z., Huang, M. L., Ma, Y. L., Chongsuvivatwong, V., Sriplung, H., Geater, A., Qiao, Y. W. i Wu, R. X. (2006). Skuteczność tymozyny alfa-1 i interferonu alfa w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B: randomizowane badanie kontrolowane. World Journal of Gastroenterology, 12(41), 6715–6721. https://doi.org/10.3748/wjg.v12.i41.6715 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17075991/
12. Saruc, M., Ozden, N., Turkel, N., Ayhan, S., Hock, L. M., Tuzcuoglu, I. i Yuceyar, H. (2003). Długoterminowe wyniki terapii skojarzonej tymozyną alfa 1 i interferonem alfa-2b u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B bez antygenu HBeAg. Journal of Pharmaceutical Sciences, 92(7), 1386–1395. https://doi.org/10.1002/jps.10401 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12820143/
13. Jiang, Y. F., Ma, Z. H., Zhao, P. W., Pan, Y., Liu, Y. Y., Feng, J. Y. i Niu, J. Q. (2010). Wpływ tymozyny-α1 na syntezę cytokin komórek T-pomocniczych 1 i komórek T-pomocniczych 2 u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B z dodatnim wynikiem testu na obecność antygenu e wirusa zapalenia wątroby typu B. Journal of International Medical Research, 38(6), 2053–2062. https://doi.org/10.1177/147323001003800620https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21227010/ 
14. Rasi, G., Mutchnick, M. G., Di Virgilio, D., Sinibaldi-Vallebona, P., Pierimarchi, P., Colella, F., Favalli, C. i Garaci, E. (1996). Leczenie przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B za pomocą kombinacji niskich dawek interferonu limfoblastycznego i tymozyny alfa 1. Journal of Viral Hepatitis, 3(4), 191–196. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.1996.tb00094.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8871880/
15. You, J., Zhuang, L., Cheng, H. Y., Yan, S. M., Qiao, Y. W., Huang, J. H., Tang, B. Z., Ma, Y. L., Wu, G. B., Qu, J. Y. i Wu, R. X. (2005). Randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne porównujące tymozynę alfa-1 z interferonem alfa u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B bez HBeAg w Chinach. Journal of the Chinese Medical Association, 68(2), 65–72. https://doi.org/10.1016/s1726-4901(09)70137-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15759817/
16. Yang, Y. F., Zhao, W., Zhong, Y. D., Yang, Y. J., Shen, L., Zhang, N. i Huang, P. (2008). Porównanie skuteczności tymozyny alfa-1 i interferonu alfa w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B: metaanaliza. Antiviral Research, 77(2), 136–141. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2007.10.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18078676/
17. Mao, H. Y. i Shi, T. D. (2011). [Leczenie interferonem i tymozyną alfa-1 w porównaniu z monoterapią interferonem w przypadku przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B z dodatnim wynikiem HBeAg: metaanaliza]. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi, 19(1), 29–33. https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2011.01.009 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21272455/
18. Iino, S., Toyota, J., Kumada, H., Kiyosawa, K., Kakumu, S., Sata, M., Suzuki, H. i Martins, E. B. (2005). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tymozyny alfa-1 u japońskich pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B; wyniki randomizowanego badania klinicznego. Journal of Viral Hepatitis, 12(3), 300–306. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2005.00633.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15850471/
19. Amarapurkar, D. i Das, H. S. (2002). Tymozyna alfa w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B: niekontrolowane badanie otwarte. Indian Journal of Gastroenterology, 21(2), 59–61. PMID: 11990327https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11990327/ 
20. Mutchnick, M. G., Appelman, H. D., Chung, H. T., Aragona, E., Gupta, T. P., Cummings, G. D., Waggoner, J. G., Hoofnagle, J. H., & Shafritz, D. A. (1991). Leczenie przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B za pomocą tymozyny: pilotażowe badanie kontrolowane placebo. Hepatology, 14(3), 409–415. https://doi.org/10.1002/hep.1840140305. PMID: 1874487. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1874487/
21. Lim, S. G., Wai, C. T., Lee, Y. M., Dan, Y. Y., Sutedja, D. S., Wee, A., Suresh, S., Wu, Y. J., Machin, D., Lim, C. C., Fock, K. M., Koay, E., Bowden, S., Locarnini, S. i Ishaque, S. M. (2006). Randomizowane, kontrolowane placebo badanie tymozyny alfa-1 i interferonu limfoblastycznego w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B z dodatnim wynikiem HBeAg. Antiviral Therapy, 11(2), 245–253. PMID: 16640105 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16640105/
22. You, J., Zhuang, L., Tang, B. Z., Yang, W. B., Ding, S. Y., Li, W., Wu, R. X., Zhang, H. L., Zhang, Y. M. i Yan, S. M. (2001). Randomizowane kontrolowane badanie kliniczne dotyczące leczenia tymozyną-α1 w porównaniu z interferonem-α u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu B. World Journal of Gastroenterology, 7(3), 411–414. https://doi.org/10.3748/wjg.v7.i3.411https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4688733/ 
23. Arase, Y., Tsubota, A., Suzuki, Y., Suzuki, F., Kobayashi, M., Someya, T., Akuta, N., Hosaka, T., Saitoh, S., Ikeda, K., Kobayashi, M. i Kumada, H. (2003). Badanie pilotażowe dotyczące terapii tymozyną alfa-1 u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B. Internal Medicine, 42(10), 941–946. https://doi.org/10.2169/internalmedicine.42.941 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14606705/
24. Al-Mahtab, M., Bazinet, M. i Vaillant, A. (2016). Bezpieczeństwo i skuteczność polimerów kwasu nukleinowego w monoterapii i w połączeniu z immunoterapią u nieleczonych wcześniej pacjentów z Bangladeszu z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B HBeAg+ . PLoS One, 11(6), e0156667. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0156667https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27257978/
25. Andreone, P., Cursaro, C., Gramenzi, A., Zavagliz, C., Rezakovic, I., Altomare, E., Severini, R., Franzone, J. S., Albano, O., Ideo, G., Bernardi, M. i Gasbarrini, G. (1996). Randomizowane badanie kontrolowane porównujące leczenie tymozyną alfa-1 z leczeniem interferonem alfa u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, u których wykryto obecność przeciwciał przeciwko antygenowi e wirusa zapalenia wątroby typu B oraz DNA wirusa zapalenia wątroby typu B. Hepatology, 24(4), 774–777. https://doi.org/10.1002/hep.510240404 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8855175/
26. Lau, G. K. K., Nanji, A., Hou, J., Fong, D. Y. T., Au, W.-S., Yuen, S.-T., Lin, M., Kung, H.-F. i Lam, S.-K. (2002). Terapia skojarzona tymozyną alfa-1 i famcyklowirem aktywuje odpowiedź komórek T u pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B w fazie tolerancji immunologicznej. Journal of Viral Hepatitis, 9(4), 280–287. https://doi.org/10.1046/j.1365-2893.2002.00361.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12081605/ 
27. Chien, R.-N., Lin, C.-Y., Yeh, C.-T. i Liaw, Y.-F. (2006). Genotyp B wirusa zapalenia wątroby typu B wiąże się z lepszą odpowiedzią na terapię tymozyną alfa1 niż genotyp C. Journal of Viral Hepatitis, 13(12), 845–850. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2006.00761.x (PMID: 17109685) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17109685/
28. Chien, R. N., Liaw, Y. F., Chen, T. C., Yeh, C. T. i Sheen, I. S. (1998). Skuteczność tymozyny alfa1 u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B: randomizowane, kontrolowane badanie. Hepatology, 27(5), 1383–1387. https://doi.org/10.1002/hep.510270527 (PMID: 9581695) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9581695/
29. Cheng, S., Wu, M., Chen, H., Shen, F., Yang, J., Cong, W., Yin, Z., Zhao, Y. i Wang, P. (2006). Terapia przeciwwirusowa z użyciem lamiwudyny i tymozyny alfa1 w przypadku raka wątrobowokomórkowego współistniejącego z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B. Hepatogastroenterology, 53(68), 249–252. PMID: 16608033. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16608033/
30. Cheng, S., Wu, M., Chen, H., Shen, F., Yang, J., Cong, W., Zhao, Y. i Wang, P. (2005). Terapia przeciwwirusowa z użyciem lamiwudyny i tymozyny jest pomocna w zapobieganiu nawrotom raka wątrobowokomórkowego z współistniejącym aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi, 27(2), 114–116. PMID: 15946554. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15946554/
31. Fang, S. J., Zheng, L. Y., Zhao, Z. W., Fan, X. X., Xu, M. i Ji, J. S. (2017). [Wpływ przezcewnikowej chemoembolizacji tętniczej w połączeniu z tymozyną alfa 1 na autofagię komórek odpornościowych w zaawansowanym raku wątrobowokomórkowym]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 97(25), 1942–1946. https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2017.25.005 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28693071/
32. Stefanini, G. F., Foschi, F. G., Castelli, E., Marsigli, L., Biselli, M., Mucci, F., Bernardi, M., Van Thiel, D. H. i Gasbarrini, G. (1998). Alfa-1-tymozyna i przezcewnikowa chemoembolizacja tętnicza u pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym: wstępne doświadczenia. Hepatogastroenterology, 45(19), 209–215. PMID: 9496515 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9496515/
33. Chen, J. F., Chen, S. R., Lei, Z. Y., Cao, H. J., Zhang, S. Q., Weng, W. Z., Xiong, J., Lin, D. N., Zhang, J., Zheng, Y. B., Gao, Z. L. i Lin, B. L. (2022). Bezpieczeństwo i skuteczność tymozyny α1 w leczeniu ostrej niewydolności wątroby związanej z wirusem zapalenia wątroby typu B: randomizowane badanie kontrolowane. Hepatology International, 16(4), 775–788. https://doi.org/10.1007/s12072-022-10335-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35616850/