Thymosin α1 vid leversjukdom: resultat vid hepatit, cirros, hepatocellulärt karcinom och leversvikt

Beskrivning av de potentiella effekterna av Thymosin α1 baserat på litteraturen. (Detta är inte en produktbeskrivning, friskrivningsklausul längst ner på sidan)

Tymosin α1 (Tα1) är ett peptid bestående av 28 aminosyror som har använts säkert under lång tid och har väldokumenterad immunmodulerande verkan. Tymosin α1 vid leversjukdomar är föremål för talrika studier gällande kronisk hepatit B och C, cirros, hepatocellulär cancer (HCC) och akut leversvikt. Viktigt är att det har godkänts i 35 utvecklingsländer för behandling av kronisk hepatit B och C, vilket visar dess etablerade antivirala och immunförstärkande effekter. 

För hepatit B och C (HBV/HCV) visar randomiserade studier och metaanalyser att tillägg av Tα1 kan förbättra det virologiska och biokemiska svaret under behandlingen, särskilt i kombination med standardbehandling. Dessutom tyder flera studier på att Tα1 kan bidra till att bibehålla viruskontrollen efter behandling, samtidigt som det tolereras bättre än enbart interferon. Tα1 har testats tillsammans med interferonbaserade behandlingsregimer, där det minskade antalet återfall och förbättrade det virologiska svaret i slutet av behandlingen eller gav ett bibehållet virologiskt svar hos vissa svårbehandlade patienter. Vid HBV-relaterad cirros förefaller kombinationen av Tα1 med nukleosidanaloger som entecavir säker, kan påskynda tidig hämning av virusreplikationen och kan något minska den kortsiktiga risken för HCC, även om långtidsresultaten ofta är förenliga med enbart antiviral behandling.

Förutom vid kronisk hepatit har Tα1 också studerats som ett komplement vid HCC och ACLF. Tidiga kliniska studier tyder på att administrering av Tα1 under den perioperativa perioden eller under arteriell kemoembolisering (TACE) kan påskynda tidig immunåterhämtning och fördröja tumöråterfall eller förbättra överlevnaden. Dessutom är HBV Tα1-associerad ACLF förknippad med högre graftfri överlevnad och färre infektioner. Det är viktigt att notera att säkerhetsresultaten förblev gynnsamma under alla förhållanden. Sammantaget tyder bevisen på att Tα1 är en i allmänhet väl tolererad immunförstärkare som i kombination med standardbehandling kan förstärka eller stabilisera antivirala och antitumöreffekter. Fördelarna varierar dock beroende på sjukdomsstadium, behandlingsregim och uppföljningstid.

Tymosin α1 vid leversjukdomar relaterade till cirrhos

Thymosin α1 (Tα1) är en immunförstärkande peptid som ibland kombineras med det antivirala läkemedlet entecavir (ETV) för behandling av hepatit B-relaterad cirros. I en poolad analys av sju randomiserade studier med 1144 patienter fann Peng et al (2020) att tillägget av Tα1 till ETV förbättrade flera tidiga behandlingsresultat: fler patienter uppnådde ett fullständigt kliniskt svar, fler hade icke detekterbara HBV DNA-nivåer efter 24 veckor och fler uppnådde HBeAg-förlust vid denna tidpunkt. När behandlingen fortsatte till 48-52 veckor minskade dock skillnaderna i virologiska resultat och HBsAg-förlusten förblev likartad i båda grupperna. Viss förbättring av leverfunktionstester och fibrosvärden observerades med kombinationsbehandling, även om omfattningen av fördelarna varierade mellan studierna. Det är viktigt att notera att biverkningar förekom mindre ofta med kombinationen ETV + Tα1 än med enbart ETV, vilket tyder på god tolerabilitet. Sammantaget tyder dessa resultat på en snabbare tidig hämning av virusreplikationen och en potentiell fördel för leverhälsan, men det är fortfarande osäkert om dessa kortsiktiga fördelar kan översättas till tydliga långsiktiga kliniska fördelar [1].

Ytterligare bevis kommer från en stor multicenterstudie av Wu et al (2018) på patienter med kompenserad cirros. I denna jämfördes ETV monoterapi med ETV i kombination med Tα1 (1,6 mg administrerat subkutant två gånger i veckan i 52 veckor). Under en medianuppföljningsperiod på 38,2 månader var det kombinerade resultatet av dekompensation av leverfunktionen, hepatocellulärt karcinom (HCC) eller död liknande i båda grupperna. Efter ett års behandling med Tα1 var incidensen av HCC något lägre i kombinationsgruppen (1,7% jämfört med 2,1%), och inga nya fall av HCC rapporterades i denna grupp mellan vecka 39 och 77, vilket tyder på en potentiell skyddande effekt. Vid vecka 104 var resultaten för virusreduktion, biomarkörer i blodet och leverfunktion jämförbara i båda behandlingsgrupperna. Säkerheten var gynnsam och båda behandlingsregimerna tolererades väl. Sammantaget verkar Tα1 i kombination med ETV vara säkert och kan minska risken för HCC något inom en snar framtid [2].

Thymosin α1 (Tα1) och behandling av hepatit C

Tillägg av tymosin α1 (Tα1) till standardbehandling av hepatit C kan minska risken för återfall och stödja upprätthållandet av virologiskt svar hos patienter där tidigare behandling har misslyckats. Ciancio et al (2012) genomförde en stor randomiserad kontrollerad studie med 552 deltagare som inte hade svarat på tidigare antivirala behandlingsregimer. Patienterna fick Tα1 1,6 mg subkutant två gånger i veckan tillsammans med standardbehandling med peginterferon alfa-2a och ribavirin under 48 veckor. I den övergripande analysen var den långsiktiga virusclearance - mätt som sustained virological response (SVR) - likartad i Tα1-gruppen och kontrollgruppen (12,7% jämfört med 10,5%; p = 0,407). Bland de patienter som fullföljde en fullständig behandling var dock SVR-frekvensen signifikant högre för Tα1 (41,0% vs 26,3%; p = 0,048). Detta innebär att även om Tα1 inte påskyndade den tidiga virusclearance, verkade det bidra till att upprätthålla virusdämpningen och minska risken för återfall efter behandlingen. Biverkningarna var jämförbara i båda grupperna, vilket tyder på att tillägget av Tα1 var säkert och tolererades väl [3].

I en annan studie visade kombinationen av Tα1 med interferon mer lovande resultat. I en öppen studie som pågick i 52 veckor behandlade Kullavanuaya et al (2001) 12 patienter med interferon alfa-2a (3 miljoner enheter tre gånger i veckan) i kombination med Tα1 (1,6 mg två gånger i veckan). Vid vecka 24 var en tredjedel (33,3%) av patienterna virusfria och 41,7% hade normala leverenzymnivåer. Vid vecka 48 hade nästan hälften av patienterna (45,5%) uppnått både viruseliminering och normalisering av ALT-nivåerna. Intressant nog uppnådde fyra av fem patienter som aldrig tidigare hade behandlats ett fullständigt svar, medan tidigare behandlade patienter visade mindre nytta. Laboratorieresultaten (AST, ALT och HCV RNA) minskade signifikant jämfört med baslinjevärdena (p < 0,05). Biverkningarna var mestadels lindriga, såsom muskelsmärta och lätt uttunnat hår. Dessa resultat tyder på att Tα1 kan förstärka interferonbehandlingen, särskilt hos tidigare obehandlade patienter, även om längre uppföljning behövs [4]. Dessutom tyder tidiga randomiserade studier på att tillägg av tymalfascin (ett annat namn för Tα1) till peginterferon kan hjälpa patienter hos vilka tidigare behandlingar har misslyckats. Rustgi (2004) sammanfattade en randomiserad studie där de preliminära resultaten talade för kombinationen med peginterferon jämfört med enbart peginterferon och visade en godtagbar säkerhetsprofil [5]. Baserat på dessa resultat kan Tα1 i kombination med interferonbaserad behandling minska risken för återfall och förbättra behandlingssvaret hos vissa patienter med hepatit C, särskilt hos dem som är svåra att behandla.

Dessutom visar studier att tillägg av tymosin-α1 (Tα1) kan förbättra det tidiga behandlingssvaret, även om den långsiktiga botningsgraden inte alltid förbättras. Moscarella et al (1998) studerade patienter som aldrig tidigare hade fått behandling. En grupp fick interferon-α2b (3 miljoner enheter, tre gånger i veckan) plus Tα1 (1 mg, två gånger i veckan) under sex månader. Den andra gruppen fick enbart interferon. Vid slutet av behandlingen hade gruppen som fick Tα1 bättre tidiga resultat. Fler patienter uppvisade förbättring av leverenzymtester (ALT) och hepatit C-virus RNA-clearance (p < 0,05). Efter uppföljning av patienterna i ytterligare 12 månader var dock den långsiktiga botningsgraden endast något högre för Tα1 [6]. Ytterligare analys visade ingen tydlig fördel för patienter med HCV-1b, men patienter med HCV-2c verkade svara bättre på behandlingen. Behandlingen tolererades väl och det förekom inga oväntade biverkningar. Andra studier har testat kortare behandlingsregimer med Tα1. Andreone et al (2004) genomförde en pilotstudie med obehandlade patienter som fick interferon-α2b med eller utan Tα1 (900 µg/m², två gånger i veckan) under sex månader och därefter observerades patienterna under ytterligare sex månader. Tillägget av Tα1 ökade signifikant antalet patienter hos vilka viruset hade eliminerats i slutet av behandlingen (p = 0,03). Sex månader efter avslutad behandling fanns det dock ingen signifikant skillnad mellan grupperna när det gällde långvarig bot eller förbättring av leverenzymer. Båda läkemedlen tolererades väl [7]. Författarna föreslår att högre doser av Tα1, längre tids användning eller en kombination med pegylerade interferoner kan vara nödvändigt för att omvandla den tidiga fördelen till en varaktig bot.

För svårbehandlade patienter, särskilt de med genotyp 1-infektion, har trippelterapi inklusive tymalfascin (Tα1-formen) visat mer lovande långtidsresultat. Poo et al (2008) behandlade 40 patienter av latinamerikanskt ursprung som inte hade svarat på tidigare behandling. Patienterna fick tymalfascin (1,6 mg två gånger i veckan), peginterferon-α2a (180 μg i veckan) och ribavirin (800-1000 mg/dag) under 48 veckor och följdes upp till vecka 72. Ett tidigt virologiskt svar inträffade hos 52,5%-patienter vecka 12 och hos 50%-patienter vecka 24. Vid slutet av behandlingen hade 52,6%-patienter (enligt protokollet) utsöndrat sitt virus och hade förbättrade leverenzymnivåer. Viktigt att notera är att 21,1% uppnådde bibehållet virologiskt svar (SVR) vecka 72, inklusive 23,5% patienter med genotyp 1. Vissa patienter krävde dosjustering av peginterferon eller ribavirin, men enbart tymalfasin tolererades väl [8]. Tidiga kontrollerade studier bekräftar också att Tα1 förstärker de hepatiska och virala effekterna av interferon, även om dess långsiktiga effekt förblir måttlig. Sherman et al (1998) genomförde en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie där Tα1 (1,6 mg två gånger per vecka) i kombination med interferon-α (3 miljoner enheter tre gånger per vecka) jämfördes med enbart interferon eller placebo. Kombinationen förbättrade normaliseringen av leverenzymer (37,1% jämfört med 16,2%), virusclearance (37,1% jämfört med 18,9%) och levervävnadens hälsa (större minskning av histologiskt aktivitetsindex). Virusnivåerna minskade signifikant vid vecka 8, 16 och 24 endast i Tα1-gruppen. Trots detta var antalet patienter med varaktig återhämtning efter behandling fortsatt lågt (14,2% vs 8,1%). Säkerheten var god och inga oväntade biverkningar rapporterades [9].

Dessutom kan tymalfascin (ett annat namn för tymosin α1, Tα1) i kombination med peginterferon och ribavirin bidra till att minska virusnivåerna snabbare hos personer med svårbehandlad hepatit C. I en 24-veckors pilotstudie gav Poo et al (2004) 23 patienter, hos vilka tidigare behandling hade misslyckats, trippelbehandling med peginterferon α-2a, ribavirin och tymalfascin. Vid vecka 12 uppvisade 60,8% patienter en minskning av virustitern och vid vecka 24 hade 47,8% patienter bibehållit detta svar. Behandlingen var i allmänhet säker och tolererades väl. Dessa preliminära resultat tyder på att thymalfascin kan förstärka den antivirala aktiviteten under behandling av svårbehandlade fall av hepatit C, även om det fortfarande krävs större och längre studier för att bekräfta en bestående fördel [10].

Thymosin α1 (Tα1) och behandling av hepatit B

Sex månaders behandling med tymosin α1 (Tα1) kan ge en mer varaktig förbättring efter behandlingen än interferon, även om den totala svarsfrekvensen förblir måttlig. You et al (2006) genomförde en randomiserad kontrollerad studie med 62 patienter som var positiva för hepatit B-virusets e-antigen (HBeAg) och HBV-DNA. Deltagarna fick Tα1 i dosen 1,6 mg två gånger i veckan eller interferon α under sex månader, och resultaten jämfördes också med en historisk obehandlad kontrollgrupp. I slutet av behandlingen var det fullständiga svaret, definierat som normalisering av ALT tillsammans med förlust av HBV-DNA och HBeAg, 31,0% med Tα1 och 45,5% med interferon (skillnaden var inte statistiskt signifikant). Efter sex månaders uppföljning ökade dock det totala svaret till 48,3% i Tα1-gruppen jämfört med 27,3% i interferongruppen (fortfarande inte statistiskt signifikant). En varaktig förbättring av ALT och HBV-DNA var nästan tre gånger mer sannolik med Tα1. Både Tα1 och interferon gav bättre resultat än den obehandlade kontrollgruppen. Det är viktigt att notera att Tα1 tolererades väl och att inga biverkningar rapporterades, medan interferon orsakade typiska influensaliknande symtom och andra förväntade biverkningar. Dessa resultat tyder på att Tα1 kan bidra till att bibehålla långsiktiga fördelar efter behandling, även om kombinationsbehandling kan krävas för att öka den totala svarsfrekvensen [11].

Det är värt att notera att kombinationen av tymosin α1 (Tα1) med interferon gav betydligt bättre långtidsresultat i form av virusdämpning och normalisering av leverenzymer än enbart interferon eller interferon i kombination med lamivudin vid HBeAg-negativ kronisk hepatit B. Saruc et al (2003) genomförde en studie med 52 patienter som delades in i tre behandlingsgrupper: Tα1 i kombination med interferon-α2b följt av underhållsbehandling med interferon, enbart interferon eller interferon i kombination med lamivudin följt av underhållsbehandling med lamivudin. Vid 12 månaders uppföljning var det ihållande svaret, definierat som normalisering av ALT med suppression av HBV-DNA, 70,3% i gruppen med Tα1 plus interferon, jämfört med 20,0% med enbart interferon och 26,6% med interferon i kombination med lamivudin (p = 0,036). Efter 18 månaders uppföljning var det ihållande svaret fortfarande högt, 71,4% för Tα1 i kombination med interferon, men sjönk kraftigt till 10% och 20% i de andra grupperna (p = 0,0003). Tα1-kombinationen tolererades väl och inga oväntade säkerhetsproblem rapporterades [12]. Sammantaget gav användningen av Tα1 i kombination med interferon betydligt starkare och längre virus- och leverenzymkontroll vid HBeAg-negativ kronisk hepatit B med en gynnsam säkerhetsprofil.

Thymosin α1 (Tα1) kan hjälpa till att starta om kroppens antivirala försvar hos HBeAg-positiva hepatit B-patienter genom att förstärka viktiga immunsignaler. I en randomiserad studie delade Jiang et al (2010) in 25 patienter i grupper som fick 1,6 mg eller 3,2 mg rekombinant Tα1 under 52 veckor. Med tiden ökade Tα1 nivåerna av viktiga cytokiner, däribland IFN-γ, IL-2, TNF-α och IL-4. Det ökade också antalet immunceller som producerade dessa skyddande signaler, vilket ofta återställde och ibland översteg de nivåer som observerats hos friska försökspersoner. Den högre dosen på 3,2 mg framkallade ett starkare immunsvar än dosen på 1,6 mg [13]. Dessa resultat visar att Tα1 förstärker den antivirala immuniteten på ett dosberoende sätt, vilket gör det till en lovande immunterapi för kronisk HBV. Dessutom hjälpte användningen av låga doser interferon tillsammans med Tα1 även patienter hos vilka interferonbehandlingen tidigare hade misslyckats, med förbättrad viruskontroll, förbättrade leverenzymer och vävnadsregenerering. Rasi et al (1996) behandlade 15 patienter med kronisk HBV DNA-positiv infektion, varav 11 tidigare inte hade svarat på interferon. Behandlingsregimen inleddes med Tα1 (1 mg dagligen i fyra dagar) i kombination med lågdos interferon-α lymfoblastiskt (3 MU), följt av administrering av Tα1 och interferon två gånger i veckan under 25 veckor. Hos totalt 60% (9/15) patienter eliminerades HBV-DNA och leverenzymnivåerna normaliserades (ALT). Bland de patienter som tidigare inte svarat på behandlingen förbättrades 55% och sex patienter förlorade HBsAg helt och hållet. Biopsin visade också en förbättring av levervävnaden (lägre Knodell-index). Behandlingen tolererades väl utan några oväntade säkerhetsproblem [14]. Dessa resultat tyder på att tillägg av Tα1 till lågdosinterferon kan bidra till att uppnå ett svar i svårbehandlade HBV-fall.

Jämfört med interferon-α kan tymosin α1 (Tα1) ge längre viruskontroll efter behandling, med bättre tolerabilitet. You et al (2005) fördelade slumpmässigt 56 anti-HBe-positiva och HBV DNA-positiva patienter till en grupp som fick Tα1 (1,6 mg två gånger i veckan) eller interferon-α under sex månader och jämförde de två grupperna med 30 obehandlade patienter. Vid behandlingens slut var det totala svaret, definierat som normalisering av ALT och förlust av HBV-DNA, 30,8% med Tα1 och 46,7% med interferon (en statistiskt obetydlig skillnad). Sex månader senare hade situationen förändrats: 42,3% av de Tα1-behandlade patienterna bibehöll ett fullständigt svar jämfört med 23,3% av de interferonbehandlade patienterna. Båda grupperna presterade bättre än den obehandlade kontrollgruppen (3,3%, p < 0,0001). Det är viktigt att notera att fördröjda virussvar var betydligt vanligare med Tα1 (42,9% jämfört med 0% med interferon). Patienter som behandlades med interferon upplevde fler återfall, medan Tα1 tolererades bättre [15]. Kort sagt gav Tα1 längre viruskontroll efter behandling och orsakade färre biverkningar. I ett antal randomiserade studier har det visat sig att tymosin α1 (Tα1) inte är överlägset interferon under aktiv behandling, men att det ger bättre resultat efter behandling, särskilt vid HBeAg-negativ hepatit B. Yang et al (2008) genomförde en metaanalys av fyra randomiserade kontrollerade studier (n = 199) där Tα1 jämfördes med interferon-α. Efter sex månaders behandling fanns det inga signifikanta skillnader mellan de två läkemedlen när det gällde viral, biokemisk eller kumulativ svarsfrekvens. Vid uppföljning efter sex månader gav dock Tα1 en högre sannolikhet för bibehållen virusdämpning (OR 3,71), normalisering av leverenzymer (OR 3,12) och fullständigt svar (OR 2,69) jämfört med interferon. Eftersom de flesta av de inkluderade studierna omfattade HBeAg-negativa patienter förefaller denna fördel vara störst i denna grupp [16]. Dessa resultat tyder på att Tα1 verkar främja en varaktig kontroll av viruset efter behandling, vilket gör det till ett värdefullt alternativ för långvarig immunterapi av kroniskt HBV.

Dessutom kan tymosin α1 (Tα1) i kombination med interferon förbättra både kort- och långsiktiga resultat hos HBeAg-positiva hepatit B-patienter utan att biverkningarna ökar. Mao och Shi (2011) analyserade sju randomiserade studier som omfattade 535 patienter. De fann att Tα1 i kombination med interferon gav bättre resultat än enbart interferon vid slutet av behandlingen och under uppföljningen. Fler patienter som använde kombinationen blev HBV-DNA-negativa (54,9% jämfört med 36,3% vid behandlingens slut; 58,6% jämfört med 30,7% under uppföljningen). Normaliseringen av ALT var också högre (74,5% jämfört med 60,9% i slutet av behandlingen; 74,0% jämfört med 55,6% under uppföljningen). HBeAg-förlust (56,9% jämfört med 36,7% vid behandlingens slut; 62,2% jämfört med 33,2% under uppföljningen) och serokonversion (40,1% jämfört med 29,0% vid behandlingens slut; 47,0% jämfört med 29,5% under uppföljningen) inträffade oftare med Tα1. Dessutom var HBsAg-förlusten under uppföljningen större med Tα1 (9,8% jämfört med 3,7%). Det är viktigt att notera att säkerheten var likartad i båda grupperna. Sammantaget gav denna kombination starkare och mer ihållande förbättringar av virus, leverenzymer och immunmarkörer [17].

Enbart Thymosin α1 (Tα1) kan också hjälpa patienter med kronisk hepatit B, och högre doser verkar vara särskilt användbara för dem med avancerad leverfibros. Iino et al (2005) fördelade slumpmässigt 316 japanska patienter till en grupp som fick Tα1 i dosen 0,8 mg eller 1,6 mg två gånger i veckan under 24 veckor och följde dem sedan i 12 månader. Vid slutet av behandlingen hade ALT-nivåerna normaliserats hos cirka 36% patienter som fick den högre dosen på 1,6 mg, med liknande frekvenser vid dosen på 0,8 mg. Clearance av HBV-DNA nådde cirka 30% i bDNA-analysen och 15% i TMA-analysen, medan HBeAg clearades hos 22,8% patienter. Intressant nog svarade patienter med svårare leverfibros bättre på den högre dosen på 1,6 mg. Biverkningarna var lindriga och jämförbara för båda doserna. Dessa resultat visar att Tα1 ger betydande lever- och virusförbättringar med en god säkerhetsprofil, och att högre doser kan vara fördelaktiga för patienter med avancerad sjukdom [18]. I daglig klinisk praxis förefaller tymosin α1 (Tα1) vara säkert och kan ge måttliga men bestående fördelar, även för patienter hos vilka interferonbehandling har misslyckats. Amarapurkar och Das (2002) studerade 20 patienter från Indien, 15 med kronisk hepatit och fem med cirros. Samtliga fick Tα1 i en dos av 1,6 mg två gånger i veckan under sex månader. Vid behandlingens slut hade fyra patienter svarat på behandlingen; ytterligare två uppnådde ett fördröjt svar inom sex månader efter behandlingens slut; en patient fick återfall efter ett år. Sammantaget var det ihållande svaret 25% (5/20). Även om ingen patient upplevde HBsAg-resolution, minskade ALT-nivåerna signifikant och låg kvar på förbättrade nivåer efter ett år. Inga allvarliga biverkningar observerades. Trots att effekten var måttlig uppvisade Tα1 god säkerhet och gav stabil förbättring av leverstatus, även hos patienter som inte svarade på interferon [19].

Tidiga placebokontrollerade studier stöder också potentialen hos thymosin α1 (Tα1) för att återställa immunförsvaret och främja långvarig remission. Mutchnick et al (1991) randomiserade 12 patienter med kronisk HBV till att få thymosin (fraktion 5 eller Tα1) eller placebo två gånger i veckan under sex månader. Efter ett år uppvisade patienter som behandlats med thymosin en större förbättring av ALT och signifikant högre HBV-DNA-clearance (86% [6/7] vs 20% [1/5], p < 0,04). Leverbiopsier visade en minskning av replikativt HBV-DNA (1/7 vs 4/5, p < 0,04). Immunförsvaret förbättrades också, med ökningar av antalet lymfocyter, CD3/CD4-celler och interferon-γ-produktion. Fördelarna kvarstod i genomsnitt i 26 månader och det förekom inga signifikanta biverkningar. Dessa resultat tyder på att tymosin kan förbättra den antivirala immuniteten, minska virusreplikationen och upprätthålla långvarig remission utan att äventyra säkerheten [20].

Thymosin α1 (Tα1) i kombination med interferon kan öka förlusten av hepatit B-virusets e-antigen (HBeAg), men den totala nyttan jämfört med enbart interferon är fortfarande osäker. Lim et al (2006) genomförde en dubbelblind studie med 98 HBeAg-positiva patienter utan tidigare behandling. Alla deltagare fick interferon och hälften fick även Tα1 (1,6 mg tre gånger i veckan) under 24 veckor. Vid vecka 72 var HBeAg-förlusten större med kombinationen (45,8% jämfört med 28,0%). Denna skillnad (17,8%, 95% KI -1,2%-35,3%; p = 0,067) uppnådde dock inte statistisk signifikans. Andra utfall - inklusive serokonvertering av HBeAg, normalisering av ALT, HBV DNA-clearance och leverhistologi - var likartade i båda grupperna. Behandlingsregimen tolererades väl. Sammanfattningsvis uppvisade Tα1 en gynnsam trend för HBeAg-förlust, men inte någon signifikant övergripande fördel [21]. Tα1 kan också gynna längre viruskontroll och bättre förbättring av laboratorieresultat jämfört med interferon, med färre biverkningar. You et al (2001) randomiserade 81 patienter med kronisk hepatit B till att få Tα1 (1,6 mg två gånger i veckan under sex månader), interferon-α (standardbehandling under sex månader) eller en historisk obehandlad kontrollgrupp. Vid behandlingens slut var clearance av HBV-DNA 55,6% för Tα1, 66,7% för interferon och 6,7% för ingen behandling. Efter sex månaders uppföljning visade Tα1-gruppen ytterligare förbättring och HBV DNA-clearance ökade till 72,2%, vilket överträffade interferon (39,4%) och kontrollgruppen (6,7%). Serokonvertering av HBeAg efter observationsperioden var 55,6% för Tα1, 27,3% för interferon och 3,3% i kontrollgruppen. Normaliseringen av ALT nådde 61,1% för Tα1, 30,3% för interferon och 10% i kontrollgruppen. Det fullständiga svaret (normalisering av ALT och förlust av HBV-DNA och HBeAg) var också högre med Tα1 (55,6%) än med interferon (27,3%). Tα1 orsakade endast lindrigt obehag vid injektionsstället, medan interferon gav influensaliknande symtom. Sammantaget gav Tα1 ett starkare och mer långvarigt svar med bättre tolerabilitet [22].

Korta cykler av behandling med tymosin α1 (Tα1) kan hjälpa vissa patienter med hepatit B, särskilt de som har en lägre virustiter vid baslinjen eller en övergående ökning av ALT under behandlingen. Arase et al (2003) genomförde en randomiserad pilotstudie med 16 patienter. De jämförde två doseringsstrategier: 0,8 mg jämfört med 1,6 mg Tα1 (intensivt givet under fjorton dagar, därefter två gånger i veckan i upp till 24 veckor). Efter 24 månader hade 37,5% uppnått ett fullständigt svar (HBeAg-clearance, HBV DNA-negativitet och ALT-normalisering). Patienter som upplevde en tillfällig förhöjning av ALT över 300 IE/l under behandlingen var mer benägna att uppnå respons (p = 0,0029). Patienter som påbörjade behandlingen med lägre HBV-DNA-nivåer (<100 mekv/ml) hade också bättre resultat (p = 0,0063). Det fanns ingen signifikant skillnad mellan de två Tα1-doserna (p = 0,608). Behandlingen tolererades väl. Dessa resultat tyder på att Tα1 kan vara mest effektivt hos patienter med en viss baslinjeprofil och immunaktivitet under behandlingen [23]. 

Nukleinsyrapolymerer (NAPs) kan signifikant hämma hepatit B-virus och kan fungera ännu bättre i kombination med thymosin α1 (Tα1). Al-Mahtab et al (2016) publicerade resultaten från två studier på HBeAg-positiva, tidigare obehandlade patienter. REP-2055 monoterapi (n = 8) och REP-2139-Ca monoterapi (n = 12) minskade signifikant nivåerna av hepatit B-virusets ytantigen (HBsAg) med 2-7 log och HBV-DNA med 3-9 log, samtidigt som de inducerade produktion av anti-HBs-antikroppar (10-1712 mIU/ml). Nio patienter fick därefter kortvarig immunterapi med pegylerat interferon eller Tα1. Efter tillägg av dessa immunologiska medel förlorade 8 av 9 patienter HBsAg, och alla hade en kraftig ökning av anti-HBs-antikroppar innan behandlingen avslutades. Persistensen varierade: hos vissa kvarstod mycket låga HBV DNA-nivåer i 52-290 veckor, medan andra fick återfall inom 12-123 veckor. REP-2139-Ca tolererades bättre än REP-2055, även om biverkningar som håravfall, svårigheter att svälja och smakförändringar rapporterades. Sammanfattningsvis visar dessa resultat att NAP orsakar en signifikant minskning av virusprotein- och DNA-nivåerna, och att kombinationen med Tα1 eller pegylerat interferon ytterligare förstärker HBsAg-eliminationen och antikroppssvaret [24]. 

Dessutom kan thymosin α1 (Tα1) matcha de kortsiktiga effekterna av interferon och kan bibehålla effekterna längre, vilket orsakar färre biverkningar. Andreone et al (1996) fördelade slumpmässigt 33 patienter med kronisk hepatit B med HBe-antigen och HBV-DNA till en grupp som fick Tα1 eller interferon-α (IFN-α) under sex månader. Femton obehandlade patienter utgjorde kontrollgruppen. Vid slutet av behandlingen var det totala svaret, definierat som normala ALT-nivåer och HBV-DNA-förlust, 29,4% för Tα1 och 43,8% för IFN-α. Efter sex månaders uppföljning var uthålligheten mer gynnsam för Tα1, där 41,2% patienter bibehöll ett fullständigt svar jämfört med 25% för IFN-α. Båda de aktiva läkemedlen gav bättre resultat än ingen behandling. Biverkningarna skilde sig också åt: IFN-α orsakade typiska influensaliknande symtom, medan Tα1 tolererades väl och endast gav upphov till lindrigt obehag på injektionsstället. Baserat på resultaten gav Tα1 en säkrare behandling och en mer hållbar kontroll efter behandlingen [25]. Dessutom kan användning av tymosin α1 (Tα1) tillsammans med famcyklovir hjälpa patienter med immuntolerans att uppnå immunkontroll. Lau et al (2002) fördelade slumpmässigt 96 HBeAg-positiva patienter i immuntoleransfasen till en grupp som fick Tα1 tillsammans med famcyklovir, enbart famcyklovir eller ingen behandling under 26 veckor och följdes sedan upp i upp till 52 veckor. Vid vecka 26 sjönk HBV-DNA-nivåerna mer med kombinationsbehandlingen (-0,94 log10) än med enbart famciklovir (-0,70 log10; p < 0,001). Vid vecka 52 inträffade HBeAg-serokonversion hos 15,6%-patienter som fick kombinationsbehandlingen, jämfört med 0%-patienter som fick enbart famciklovir eller ingen behandling (p = 0,053, stark trend). Patienter som svarade på behandlingen uppvisade också starkare HBV-specifik CD4⁺ (Th1) T-cellsaktivitet, vilket tyder på förbättrad immunfunktion. Säkerheten var likartad i alla grupper. Sammantaget resulterade Tα1 i kombination med famcyklovir i en mer djupgående hämning av virusreplikationen och tidig serokonversion genom reaktivering av immunförsvaret [26].

I en forskningsstudie visade det sig att vissa patienter med hepatit B svarade bättre på behandling med tymosin α1 (Tα1). Chien et al (2006) randomiserade 98 patienter med kronisk HBV till att få Tα1 under 26 veckor (T6), Tα1 under 52 veckor (T12) eller ingen behandling. Fullständigt svar (normala ALT-nivåer med HBeAg och HBV-DNA-clearance) var starkt förknippat med användning av Tα1 (OR 12,05), genotyp B jämfört med genotyp C (OR 3,75) och precore-mutationer (OR 6,29). Patienter med genotyp B svarade bättre än patienter med genotyp C (52% jämfört med 24%; p = 0,036). Fall med precore-mutationen visade också ett bättre svar än fall av vildtyp (64% vs 19%; p = 0,002). Förlängningen av Tα1-användningen från 26 till 52 veckor ( ) resulterade dock inte i någon signifikant fördel jämfört med genotyp eller mutationsstatus. Dessa resultat visar att urval av patienter baserat på viral genotyp och mutation kan förbättra resultaten av Tα1-behandling [27]. Dessutom kan en 26-veckorsbehandling med tymosin α1 (Tα1) ge fördröjda och ihållande förbättringar samtidigt som den är säker. Chien et al (1998) randomiserade 98 patienter med kronisk HBV till en grupp som fick Tα1 under 26 veckor (T6), Tα1 under 52 veckor (T12) eller till en observationsgrupp. Efter 18 månader var det totala virologiska svaret, definierat som HBV-DNA- och HBeAg-clearance, 40,6% för T6, 26,5% för T12 och 9,4% för ingen behandling. Skillnaden mellan T6 och kontrollgruppen var statistiskt signifikant (p = 0,004), medan en stark trend observerades för T12 (p = 0,068). Svaret kvarstod efter behandlingen, vilket tyder på ett gradvis återställande av immunförsvaret. Leverbiopsier visade en förbättring av inflammationen, särskilt i lobuli, även om fibrosen minskade mindre. Det skedde ingen utrensning av HBsAg. Säkerheten var utmärkt och inga allvarliga biverkningar rapporterades. Sammantaget var Tα1 effektivt, tolererades väl och verkade hjälpa immunsystemet att kontrollera viruset även efter avslutad behandling [28].

Thymosin α1 (Tα1) vid levercancer och svår hepatit B

Det är viktigt att användningen av tymosin α1 tillsammans med lamivudin efter hepatektomi kan hämma hepatit B-virus och bromsa återfall av levercancer. Cheng et al (2006) följde 33 patienter med hepatit B-virusassocierat hepatocellulärt karcinom (HCC) efter operation och jämförde enbart kirurgi med kirurgi i kombination med lamivudin och Tα1. Efter ett år uppnådde kombinationen 100% hämning av HBV-DNA jämfört med endast 6% i gruppen som enbart genomgick kirurgi (p = 0,0016). Dessutom var serokonvertering av HBeAg högre (62,5% jämfört med 5,9%, p = 0,0157). Tumörrecidiv inträffade också senare under behandlingen (median 7,0 vs 5,0 månader, p = 0,0052). Dessutom var mediantiden för total överlevnad högre (10,0 vs 7,0 månader, p = 0,1005), vilket tyder på en potentiell överlevnadsfördel som är värd att studera vidare [29]. På liknande sätt bekräftades denna fördel i en annan randomiserad studie. Cheng et al (2005) jämförde återigen enbart kirurgi med kirurgi i kombination med lamivudin och Tα1 hos 33 patienter med aktiv HBV-relaterad HCC. Efter ett år uppnådde kombinationsbehandlingen 100% suppression av HBV-DNA jämfört med 6% för enbart kirurgi (p < 0,01), och serokonvertering av HBeAg nådde 62,5% jämfört med 5,9% (p < 0,05). Dessutom återkom tumörerna mindre ofta (81,3% jämfört med 95,5%) och senare (median 7,0 jämfört med 5,0 månader, p < 0,01). Som ett resultat av detta förbättrades överlevnaden från 7,0 till 10,0 månader (p < 0,01). Dessa resultat stöder tillägget av antiviral och immunmodulerande behandling efter kirurgi för att undertrycka HBV, fördröja återfall och förlänga överlevnaden [30].

Det är värt att notera att tillägg av thymosin-α1 efter transkateterkemoembolisering (TACE) kan förbättra den kortsiktiga immunregenerationen vid avancerad HCC. Fang et al (2017) randomiserade 30 patienter till att få enbart TACE eller TACE i kombination med Tα1 (1,6 mg subkutant två gånger i veckan i fyra veckor). Jämfört med enbart TACE ledde kombinationen av dessa behandlingar till högre nivåer av immunceller. Efter fyra veckor var antalet CD4⁺ T-celler högre än p u (43,2% vs 31,2%, p < 0,05), och antalet CD3⁺ och CD8⁺ T-celler ökade också. Dessutom ökade autofagimarkörerna (Beclin-1 och LC3) i början av behandlingen, men återgick till baslinjenivåerna efter tre månader. Det är viktigt att notera att inga nya säkerhetsproblem rapporterades, vilket bekräftar att Tα1 är en säker behandling för tidig immunåterhämtning efter TACE [31]. Dessutom kan användning av tymosin-α1 tillsammans med TACE förbättra de långsiktiga resultaten genom att förstärka immunsystemets aktivering. Stefanini et al (1998) studerade 12 patienter med avancerad HCC som behandlades med Tα1 (900 μg/m² två gånger i veckan i sex månader) i kombination med TACE och jämförde dem med en matchad kontrollgrupp som behandlades med enbart TACE. Kombinationen tolererades väl och förbättrade den totala överlevnadstiden, där fördelarna blev signifikanta från och med den sjunde månaden (p < 0,05). Dessutom visade immunologisk analys en ökning av CD3⁺ och CD8⁺ T-celler efter tre månader och högre nivåer av NK-celler (CD16⁺/CD56⁺) efter en månad, vilket tyder på en starkare aktivering av immunsystemet i kombination med TACE [32].

Thymosin-α1 kan påskynda tillfrisknandet och minska komplikationerna vid livshotande akut leversvikt i samband med kronisk hepatit B (ACLF). Chen et al (2022) randomiserade 120 patienter till att få standardbehandling eller standardbehandling i kombination med Tα1 (1,6 mg dagligen i en vecka, därefter två gånger i veckan fram till vecka 12). Efter 90 dagar var den transplantationsfria överlevnaden högre med Tα1 (75,0% jämfört med 53,4%, p = 0,030). Dessutom förekom nya infektioner mindre ofta (32,1% vs 58,6%, p = 0,005), liksom hepatisk encefalopati (8,9% vs 24,1%, p = 0,029) och infektionsrelaterade dödsfall (8,9% vs 24,1%, p = 0,029). Det är viktigt att notera att behandlingen tolererades väl, vilket bekräftar att Tα1 är en värdefull immunförstärkare vid HBV-relaterad svår leversvikt [33].

Typisk klinisk dosering av thymosin α1 (Tα1)

I de flesta kliniska prövningar av tymosin-α1 (Tα1) användes en subkutan (SC) dos på 1,6 mg två gånger i veckan, vanligtvis i 24-52 veckor. I vissa studier har man testat en dos på 0,8 mg SC två gånger i veckan eller en dos baserad på kroppsyta (cirka 900 µg/m² SC två gånger i veckan). Korta "loading"-regimer (daglig dosering under 1 vecka innan man övergår till dosering två gånger i veckan) har rapporterats i utvalda akuta fall, t.ex. HBV-relaterad leversvikt.

Vid kronisk hepatit B (HBV) behandlades vanligtvis både HBeAg-positiva och HBeAg-negativa patienter med en dos på 1,6 mg SC två gånger i veckan i 6-12 månader; en japansk studie visade ett bättre svar på dosen 1,6 mg än på dosen 0,8 mg. Kombinationsbehandling med antivirala läkemedel (t.ex. entecavir, famciklovir, interferon) tenderade också att använda en dos på 1,6 mg två gånger i veckan. För HBV-inducerad cirros har en dos på 1,6 mg subkutant två gånger i veckan under cirka 52 veckor lagts till standardbehandling med nukleosidanaloger (t) i stora studier. För HBV-associerad akut leversvikt (ACLF) administrerades i en studie en dos på 1,6 mg dagligen under den första veckan och därefter två gånger i veckan fram till vecka 12. Efter leverkirurgi eller transkateterkemoembolisering (TACE) för HBV-associerat hepatocellulärt karcinom (HCC) administrerades också Tα1 i dosen 1,6 mg subkutant två gånger i veckan, medan vissa tidigare studier använde en dos på 900 µg/m² subkutant två gånger i veckan.

Vid kronisk hepatit C (HCV) kombinerades Tα1 med interferonbaserad behandling i dosen 1-1,6 mg subkutant två gånger i veckan under 24-48 veckor; monoterapi med 900 µg/m² två gånger i veckan under 6 månader var ineffektiv. Dos-responsstudier har visat en starkare immuneffekt vid en dos på 3,2 mg subkutant två gånger i veckan jämfört med 1,6 mg, men doseringsregimen på 1,6 mg är fortfarande den mest använda.

Praktiska slutsatser

För hepatit B och C är den mest använda och bäst studerade regimen en dos på 1,6 mg subkutant två gånger i veckan under 24 till 52 veckor. Justeringar är beroende av patientens tillstånd:

• Dagligen i 1 vecka och därefter två gånger i veckan vid HBV-relaterad svår leversvikt (ACLF).
• Korta cykler två gånger i veckan efter TACE för levercancer.
• Dosering baserad på kroppsyta (~900 µg/m²) i äldre studier.

I allmänhet är 1,6 mg två gånger i veckan standard för de flesta kliniska tillämpningar.

Ansvarsfriskrivning

Denna artikel har skrivits i utbildningssyfte och är avsedd att öka medvetenheten om det ämne som diskuteras. Det är viktigt att notera att artikeln handlar om ämnet i allmänhet - det är inte en beskrivning av en specifik produkt (kemiskt reagens). Vi föreslår inte att kemiska reagenser ska användas på människor - detta är förbjudet enligt lag, för att en produkt ska kunna användas för behandling måste den vara registrerad som läkemedel. Informationen i texten är baserad på tillgänglig vetenskaplig forskning och är inte avsedd som medicinsk rådgivning eller för att främja självmedicinering. Läsaren bör rådgöra med kvalificerad sjukvårdspersonal för alla beslut som rör hälsa och behandling.

Referenser

1. Peng, D., Xing, H. Y., Li, C., Wang, X. F., Hou, M., Li, B. och Chen, J. H. (2020). Klinisk effekt och biverkningar av kombinationsbehandling med entecavir och tymosin alfa-1 jämfört med monoterapi med entecavir vid HBV-relaterad cirros: en systematisk översikt och metaanalys. BMC Gastroenterologi, 20(1), 348. https://doi.org/10.1186/s12876-020-01477-8https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33076834/ 
2. Wu, X., Shi, Y., Zhou, J., Sun, Y., Piao, H., Jiang, W., Ma, A., Chen, Y., Xu, M., Xie, W., Cheng, J., Xie, S., Shang, J, Cheng, J., Xie, Q., Ding, H., Zhang, X., Bai, L., Zhang, M., Wang, B., Chen, S., Ma, H., Ou, X., Jia, J. och You, H. (2018). Kombination av entecavir och tymosin alfa-1 vid kompenserad HBV-relaterad cirros: en prospektiv, multicenter, randomiserad, öppen studie. Expertutlåtande om biologisk terapi, 18(sup1), 61-69. https://doi.org/10.1080/14712598.2018.1451511 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30063860/
3. Ciancio, A., Andreone, P., Kaiser, S., Mangia, A., Milella, M., Solà, R., Pol, S., Tsianos, E., De Rosa, A., Camerini, R., McBeath, R. och Rizzetto, M. (2012). Thymosin alfa-1 med peginterferon alfa-2a/ribavirin vid behandling av IFN/ribavirin-känslig kronisk hepatit C: adjuvansets roll? Journal of Viral Hepatitis, 19(Suppl 1), 52-59. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2011.01524.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22233415/
4. Kullavanuaya, P., Treeprasertsuk, S., Thong-Ngam, D., Chaermthai, K., Gonlachanvit, S. och Suwanagool, P. (2001). Kombinationsbehandling med interferon alfa-2a och tymosin alfa 1 vid kronisk hepatit C: resultat efter 48 veckors behandling. Journal of the Medical Association of Thailand, 84(Suppl 1), S462-S468. PMID: 11529376 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11529376/
5. Rustgi, V. (2004). Kombinationsbehandling med thymalfascin (thymosin alfa-1) och peginterferon alfa-2a hos patienter med kronisk hepatit C som inte svarat på standardbehandling. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 19(Suppl 6), S76-S78. https://doi.org/10.1111/j.1440-1746.2004.03632.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15546255/
6. Moscarella, S., Buzzelli, G., Romanelli, R. G., Monti, M., Giannini, C., Careccia, G., Marrocchi, E. M. och Zignego, A. L. (1998). Kombinationsbehandling med interferon och thymosin hos tidigare obehandlade patienter med kronisk hepatit C: preliminära resultat. Lever, 18(5), 366–369. https://doi.org/10.1111/j.1600-0676.1998.tb00819.x. PMID: 9831367. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9831367/
7. Andreone, P., Gramenzi, A., Cursaro, C., Felline, F., Loggi, E., D'Errico, A., Spinosa, M., Lorenzini, S., Biselli, M., Bernardi, M. (2004). Thymosin alfa 1 i kombination med interferon alfa hos tidigare obehandlade patienter med kronisk hepatit C: resultat av en randomiserad kontrollerad pilotstudie. Journal of Viral Hepatitis, 11(1), 69-73. https://doi.org/10.1046/j.1365-2893.2003.00470.xhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14738560/ 
8. Poo, J. L., Sánchez Avila, F., Kershenobich, D., García Samper, X., Torress-Ibarra, R., Góngora, J., Cano, C., Parada, M. och Uribe, M. (2008). Effekt av trippelbehandling med tymalfascin, peginterferon alfa-2a och ribavirin vid behandling av spanska patienter med kronisk hepatit C som inte svarat på behandling. Annals of Hepatology, 7(4), 369-375. PMID: 19034238. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19034238/
9. Sherman, K. E., Sjögren, M., Creager, R. L., Damiano, M. A., Freeman, S., Lewey, S., Davis, D., Root, S., Weber, F. L., Ishak, K. G. och Goodman, Z. D. (1998). Kombinationsbehandling med thymosin alfa1 och interferon för behandling av kronisk hepatit C: en randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind studie. Hepatologi, 27(4), 1128-1135. https://doi.org/10.1002/hep.510270430 【PMID: 9537454】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9537454/ 
10. Poo, J. L., Sánchez-Avila, F., Kershenobich, D., García-Samper, X., Gongora, J. och Uribe, M. (2004). Trippelkombination av tymalfascin, peginterferon alfa-2a och ribavirin till patienter med kronisk hepatit C som inte har lyckats med tidigare behandling med interferon och ribavirin: 24-veckors interimsresultat från en pilotstudie. J Gastroenterol Hepatol, 19(Suppl 6), S79-S81. doi:10.1111/j.1440-1746.2004.03634.x. PMID: 15546256 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15546256/
11. You, J., Zhuang, L., Cheng, H. Y., Yan, S. M., Yu, L., Huang, J. H., Tang, B. Z., Huang, M. L., Ma, Y. L., Chongsuvivatwong, V., Sriplung, H., Geater, A., Qiao, Y. W. och Wu, R. X. (2006). Effekten av tymosin alfa-1 och interferon alfa vid behandling av kronisk hepatit B: en randomiserad kontrollerad studie. World Journal of Gastroenterology, 12(41), 6715-6721. https://doi.org/10.3748/wjg.v12.i41.6715 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17075991/
12. Saruc, M., Ozden, N., Turkel, N., Ayhan, S., Hock, L. M., Tuzcuoglu, I. och Yuceyar, H. (2003). Långtidsresultat av kombinationsbehandling med thymosin alfa 1 och interferon alfa-2b hos patienter med kronisk hepatit B utan HBeAg-antigen. Journal of Pharmaceutical Sciences, 92(7), 1386-1395. https://doi.org/10.1002/jps.10401 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12820143/
13. Jiang, Y. F., Ma, Z. H., Zhao, P. W., Pan, Y., Liu, Y. Y., Feng, J. Y. och Niu, J. Q. (2010). Effekter av thymosin-α1 på cytokinsyntesen av T-hjälpar 1-celler och T-hjälpar 2-celler hos patienter med kronisk hepatit B och positivt test för hepatit B-virusets e-antigen. Journal of International Medical Research, 38(6), 2053–2062. https://doi.org/10.1177/147323001003800620https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21227010/ 
14. Rasi, G., Mutchnick, M. G., Di Virgilio, D., Sinibaldi-Vallebona, P., Pierimarchi, P., Colella, F., Favalli, C. och Garaci, E. (1996). Behandling av kronisk hepatit B med en kombination av lågdos lymfoblastiskt interferon och tymosin alfa 1. Journal of Viral Hepatitis, 3(4), 191–196. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.1996.tb00094.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8871880/
15. You, J., Zhuang, L., Cheng, H. Y., Yan, S. M., Qiao, Y. W., Huang, J. H., Tang, B. Z., Ma, Y. L., Wu, G. B., Qu, J. Y. och Wu, R. X. (2005). Randomiserad kontrollerad klinisk prövning som jämför thymosin alfa-1 med interferon alfa hos patienter med kronisk hepatit B utan HBeAg i Kina. Journal of the Chinese Medical Association, 68(2), 65-72. https://doi.org/10.1016/s1726-4901(09)70137-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15759817/
16. Yang, Y. F., Zhao, W., Zhong, Y. D., Yang, Y. J., Shen, L., Zhang, N. och Huang, P. (2008). Jämförelse av effekten av tymosin alfa-1 och interferon alfa vid behandling av kronisk hepatit B: en metaanalys. Antiviral forskning, 77(2), 136-141. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2007.10.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18078676/
17. Mao, H. Y. och Shi, T. D. (2011). [Behandling med interferon och alfa-1 tymosin jämfört med interferon monoterapi för HBeAg-positiv kronisk hepatit B: en metaanalys]. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi, 19(1), 29–33. https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2011.01.009 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21272455/
18. Iino, S., Toyota, J., Kumada, H., Kiyosawa, K., Kakumu, S., Sata, M., Suzuki, H. och Martins, E. B. (2005). Effekt och säkerhet för tymosin alfa-1 hos japanska patienter med kronisk hepatit B; resultat av en randomiserad klinisk prövning. Journal of Viral Hepatitis, 12(3), 300-306. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2005.00633.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15850471/
19. Amarapurkar, D. och Das, H. S. (2002). Thymosin alfa vid behandling av kronisk hepatit B: en okontrollerad öppen studie. Indian Journal of Gastroenterology, 21(2), 59-61. PMID: 11990327https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11990327/ 
20. Mutchnick, M. G., Appelman, H. D., Chung, H. T., Aragona, E., Gupta, T. P., Cummings, G. D., Waggoner, J. G., Hoofnagle, J. H. och Shafritz, D. A. (1991). Behandling av kronisk hepatit B med thymosin: en placebokontrollerad pilotstudie. Hepatologi, 14(3), 409-415. https://doi.org/10.1002/hep.1840140305. PMID: 1874487. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1874487/
21. Lim, S. G., Wai, C. T., Lee, Y. M., Dan, Y. Y., Sutedja, D. S., Wee, A., Suresh, S., Wu, Y. J., Machin, D., Lim, C. C., Fock, K. M., Koay, E., Bowden, S., Locarnini, S. och Ishaque, S. M. (2006). Randomiserad, placebokontrollerad studie av tymosin alfa-1 och lymfoblastiskt interferon vid behandling av HBeAg-positiv kronisk hepatit B. Antiviral terapi, 11(2), 245-253. PMID: 16640105 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16640105/
22. You, J., Zhuang, L., Tang, B. Z., Yang, W. B., Ding, S. Y., Li, W., Wu, R. X., Zhang, H. L., Zhang, Y. M. och Yan, S. M. (2001). Randomiserad kontrollerad klinisk prövning av behandling med thymosin-α1 kontra interferon-α hos patienter med hepatit B. World Journal of Gastroenterology, 7(3), 411-414. https://doi.org/10.3748/wjg.v7.i3.411https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4688733/ 
23. Arase, Y., Tsubota, A., Suzuki, Y., Suzuki, F., Kobayashi, M., Someya, T., Akuta, N., Hosaka, T., Saitoh, S., Ikeda, K., Kobayashi, M. och Kumada, H. (2003). Pilotstudie om behandling med tymosin alfa-1 hos patienter med kronisk hepatit B. Internmedicin, 42(10), 941-946. https://doi.org/10.2169/internalmedicine.42.941 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14606705/
24. Al-Mahtab, M., Bazinet, M. och Vaillant, A. (2016). Säkerhet och effekt av nukleinsyrapolymerer i monoterapi och i kombination med immunterapi hos tidigare obehandlade patienter från Bangladesh med HBeAg+ kronisk hepatit B . PLoS En, 11(6), e0156667. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0156667https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27257978/
25. Andreone, P., Cursaro, C., Gramenzi, A., Zavagliz, C., Rezakovic, I., Altomare, E., Severini, R., Franzone, J.S., Albano, O., Ideo, G., Bernardi, M. och Gasbarrini, G. (1996). Randomiserad kontrollerad studie som jämför behandling med tymosin alfa-1 med behandling med interferon alfa hos patienter med kronisk hepatit B med antikroppar mot hepatit B-virusets e-antigen och hepatit B-virusets DNA. Hepatologi, 24(4), 774-777. https://doi.org/10.1002/hep.510240404 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8855175/
26. Lau, G. K. K., Nanji, A., Hou, J., Fong, D. Y. T., Au, W.-S., Yuen, S.-T., Lin, M., Kung, H.-F. och Lam, S.-K. (2002). Kombinationsbehandling med thymosin alfa-1 och famcyclovir aktiverar T-cellssvar hos patienter med kronisk hepatit B-virusinfektion i immuntoleransfasen. Journal of Viral Hepatitis, 9(4), 280–287. https://doi.org/10.1046/j.1365-2893.2002.00361.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12081605/ 
27. Chien, R.-N., Lin, C.-Y., Yeh, C.-T. och Liaw, Y.-F. (2006). Hepatit B-virusets genotyp B är förknippad med bättre svar på behandling med tymosin alfa1 än genotyp C. Journal of Viral Hepatitis, 13(12), 845-850. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2006.00761.x (PMID: 17109685) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17109685/
28. Chien, R. N., Liaw, Y. F., Chen, T. C., Yeh, C. T. och Sheen, I. S. (1998). Effekt av tymosin alfa1 hos patienter med kronisk hepatit B: en randomiserad kontrollerad studie. Hepatologi, 27(5), 1383-1387. https://doi.org/10.1002/hep.510270527 (PMID: 9581695) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9581695/
29. Cheng, S., Wu, M., Chen, H., Shen, F., Yang, J., Cong, W., Yin, Z., Zhao, Y. och Wang, P. (2006). Antiviral terapi med lamivudin och tymosin alfa1 för hepatocellulärt karcinom som samexisterar med kronisk hepatit B-virusinfektion. Hepatogastroenterologi, 53(68), 249-252. PMID: 16608033. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16608033/
30. Cheng, S., Wu, M., Chen, H., Shen, F., Yang, J., Cong, W., Zhao, Y. och Wang, P. (2005). Antiviral terapi med lamivudin och tymosin är till hjälp för att förhindra återfall av hepatocellulärt karcinom med samtidig aktiv hepatit B. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi, 27(2), 114-116. PMID: 15946554. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15946554/
31. Fang, S. J., Zheng, L. Y., Zhao, Z. W., Fan, X. X., Xu, M. och Ji, J. S. (2017). [Effekter av kateterburen arteriell kemoembolisering i kombination med tymosin alfa 1 på immuncellernas autofagi vid avancerat hepatocellulärt karcinom]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 97(25), 1942-1946. https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2017.25.005 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28693071/
32. Stefanini, G. F., Foschi, F. G., Castelli, E., Marsigli, L., Biselli, M., Mucci, F., Bernardi, M., Van Thiel, D. H. och Gasbarrini, G. (1998). Alpha-1-thymosin och transkateter arteriell kemoembolisering hos patienter med hepatocellulärt karcinom: preliminär erfarenhet. Hepatogastroenterologi, 45(19), 209-215. PMID: 9496515 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9496515/
33. Chen, J. F., Chen, S. R., Lei, Z. Y., Cao, H. J., Zhang, S. Q., Weng, W. Z., Xiong, J., Lin, D. N., Zhang, J., Zheng, Y. B., Gao, Z. L. och Lin, B. L. (2022). Säkerhet och effekt av thymosin α1 vid behandling av hepatit B-virusrelaterad akut leversvikt: en randomiserad kontrollerad studie. Hepatology International, 16(4), 775–788. https://doi.org/10.1007/s12072-022-10335-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35616850/