Gå til indhold

Thymosin α1 i leversygdomme: resultater ved hepatitis, cirrose, hepatocellulært karcinom og leversvigt

Forfatter Opdatering 41 minutters læsetid

Beskrivelse af de potentielle virkninger af Thymosin α1 baseret på litteraturen. (Dette er ikke en produktbeskrivelse, ansvarsfraskrivelse nederst på siden)

Tymosin α1 (Tα1) er et peptid bestående af 28 aminosyrer, som har været anvendt sikkert i lang tid og har velkendte immunmodulerende virkninger. Thymosin α1 i leversygdomme er genstand for talrige undersøgelser vedrørende kronisk viral hepatitis B og C, levercirrose, hepatocellulært karcinom (HCC) og akut leversvigt. Vigtigst af alt er det godkendt i 35 udviklingslande til behandling af kronisk viral hepatitis B og C, hvilket demonstrerer dets anerkendte antivirale og immunforstærkende virkninger. 

For hepatitis B og C (HBV/HCV) viser randomiserede forsøg og metaanalyser, at tilføjelse af Tα1 kan forbedre det virologiske og biokemiske respons under behandlingen, især når det kombineres med standardbehandling. Desuden tyder flere undersøgelser på, at Tα1 kan hjælpe med at opretholde viruskontrol efter behandling, samtidig med at det tolereres bedre end interferon alene. Tα1 er blevet testet sammen med interferonbaserede regimer, hvor det reducerede tilbagefald og forbedrede det virologiske respons ved behandlingens afslutning eller det vedvarende virologiske respons hos nogle vanskeligt behandlelige patienter. Ved HBV-relateret cirrose synes kombinationen af Tα1 med nukleosidanaloger som entecavir at være sikker, kan fremskynde den tidlige hæmning af virusreplikationen og kan reducere den kortsigtede risiko for HCC en smule, selvom de langsigtede resultater ofte er i overensstemmelse med antiviral behandling alene.

Ud over kronisk hepatitis er Tα1 også blevet undersøgt som et supplement til HCC og ACLF. Tidlige kliniske studier tyder på, at administration af Tα1 i den perioperative periode eller under arteriel kemoembolisering (TACE) kan fremskynde tidlig immunrestitution og forsinke tumorrecidiv eller forbedre overlevelsen. Desuden er HBV Tα1-associeret ACLF forbundet med højere graftfri overlevelse og færre infektioner. Det er vigtigt at bemærke, at sikkerhedsresultaterne forblev gunstige på tværs af forholdene. Samlet set tyder evidensen på, at Tα1 er en generelt veltolereret immunforstærker, som i kombination med standardbehandling kan forbedre eller stabilisere antivirale og antitumorale effekter. Fordelene varierer dog afhængigt af sygdomsstadie, behandlingsregime og opfølgningens varighed.

Tymozin α1 ved leversygdomme forbundet med cirrhose

Thymosin α1 (Tα1) er et immunforstærkende peptid, som nogle gange kombineres med det antivirale lægemiddel entecavir (ETV) til behandling af hepatitis B-relateret cirrose. I en samlet analyse af syv randomiserede forsøg med 1144 patienter fandt Peng et al (2020), at tilføjelsen af Tα1 til ETV forbedrede flere tidlige behandlingsresultater: Flere patienter opnåede et komplet klinisk respons, flere havde uopdagelige HBV DNA-niveauer efter 24 uger, og flere opnåede HBeAg-tab på dette tidspunkt. Men da behandlingen fortsatte i 48-52 uger, blev forskellene i de virologiske resultater mindre, og HBsAg-tabet forblev det samme i begge grupper. Der blev observeret en vis forbedring i leverfunktionstest og fibrosescore med kombinationsbehandling, selvom omfanget af fordelene varierede mellem studierne. Det er vigtigt at bemærke, at bivirkninger forekom mindre hyppigt med ETV + Tα1-kombinationen end med ETV alene, hvilket indikerer god tolerabilitet. Samlet set tyder disse resultater på en hurtigere tidlig hæmning af virusreplikationen og en potentiel fordel for leverens sundhed, men det er stadig usikkert, om disse kortsigtede fordele kan omsættes til klare langsigtede kliniske fordele [1].

Yderligere dokumentation kommer fra en stor multicenterundersøgelse af Wu et al (2018) hos patienter med kompenseret skrumpelever. Her sammenlignede man ETV-monoterapi med ETV i kombination med Tα1 (1,6 mg administreret subkutant to gange om ugen i 52 uger). I løbet af en medianopfølgningsperiode på 38,2 måneder var det kombinerede resultat af dekompensation af leverfunktionen, hepatocellulært karcinom (HCC) eller død ens i begge grupper. Efter et års Tα1-behandling var forekomsten af HCC lidt lavere i kombinationsgruppen (1,7% vs. 2,1%), og der blev ikke rapporteret om nye tilfælde af HCC i denne gruppe mellem uge 39 og 77, hvilket tyder på en potentiel beskyttende effekt. I uge 104 var resultaterne for virussuppression, blodbiomarkører og leverfunktion sammenlignelige i begge behandlingsgrupper. Sikkerheden var god, og begge behandlinger var veltolererede. Samlet set virker Tα1 i kombination med ETV sikkert og kan muligvis reducere risikoen for HCC en smule i den nærmeste fremtid [2].

Thymosin α1 (Tα1) og behandling af hepatitis C

Tilføjelse af thymosin α1 (Tα1) til standardbehandling af hepatitis C kan reducere risikoen for tilbagefald og støtte opretholdelsen af virologisk respons hos patienter, hvor tidligere behandling har svigtet. Ciancio et al (2012) gennemførte et stort randomiseret kontrolleret forsøg med 552 deltagere, som ikke havde reageret på tidligere antivirale behandlingsregimer. Patienterne fik Tα1 1,6 mg subkutant to gange om ugen sammen med standard peginterferon alfa-2a og ribavirin i 48 uger. I den samlede analyse var den langsigtede virale clearance - målt som vedvarende virologisk respons (SVR) - ens i Tα1-gruppen og kontrolgruppen (12,7% vs. 10,5%; p = 0,407). Men blandt patienter, der gennemførte et fuldt behandlingsforløb, var SVR-raterne signifikant højere for Tα1 (41,0% vs. 26,3%; p = 0,048). Det betyder, at selv om Tα1 ikke fremskyndede den tidlige virale clearance, så det ud til at hjælpe med at opretholde den virale suppression og reducere risikoen for tilbagefald efter behandlingen. Bivirkningerne var sammenlignelige i begge grupper, hvilket tyder på, at tilføjelsen af Tα1 var sikker og veltolereret [3].

I en anden undersøgelse viste kombinationen af Tα1 med interferon mere lovende resultater. I en åben undersøgelse, der varede 52 uger, behandlede Kullavanuaya et al (2001) 12 patienter med interferon alfa-2a (3 millioner enheder tre gange om ugen) i kombination med Tα1 (1,6 mg to gange om ugen). I uge 24 var en tredjedel (33,3%) af patienterne virusfri, og 41,7% havde normale leverenzymniveauer. I uge 48 havde næsten halvdelen af patienterne (45,5%) opnået både viruseliminering og normalisering af ALT-niveauerne. Interessant nok opnåede fire ud af fem patienter, som aldrig var blevet behandlet før, et komplet respons, mens tidligere behandlede patienter havde mindre gavn af behandlingen. Laboratorieresultaterne (AST, ALT og HCV RNA) faldt signifikant sammenlignet med baseline-værdierne (p < 0,05). Bivirkningerne var for det meste milde, såsom muskelsmerter og let udtynding af håret. Disse resultater tyder på, at Tα1 kan forbedre interferonbehandlingen, især hos tidligere ubehandlede patienter, selvom der er behov for længere opfølgning [4]. Desuden tydede tidlige randomiserede forsøg også på, at tilføjelse af thymalfascin (et andet navn for Tα1) til peginterferon kan hjælpe patienter, hos hvem tidligere behandling har slået fejl. Rustgi (2004) opsummerede et randomiseret forsøg, hvor de foreløbige resultater talte til fordel for kombinationen med peginterferon frem for peginterferon alene og viste en acceptabel sikkerhedsprofil [5]. Baseret på disse resultater kan Tα1 i kombination med interferonbaseret behandling reducere risikoen for tilbagefald og forbedre responsen ved afslutningen af behandlingen hos nogle patienter med hepatitis C, især hos dem, der er vanskelige at behandle.

Desuden viser undersøgelser, at tilføjelse af thymosin-α1 (Tα1) kan forbedre den tidlige respons på behandlingen, selv om den langsigtede helbredelsesrate ikke altid forbedres. Moscarella et al (1998) undersøgte patienter, som aldrig havde fået behandling før. Den ene gruppe fik interferon-α2b (3 millioner enheder, tre gange om ugen) plus Tα1 (1 mg, to gange om ugen) i seks måneder. Den anden gruppe fik interferon alene. Ved afslutningen af behandlingen havde gruppen, der fik Tα1, bedre tidlige resultater. Flere patienter viste forbedringer i leverenzymtest (ALT) og hepatitis C-virus RNA-clearance (p < 0,05). Men efter opfølgning af patienterne i yderligere 12 måneder var den langsigtede helbredelsesrate kun lidt højere for Tα1 [6]. Yderligere analyser viste ingen klar fordel hos patienter med HCV-1b, men patienter med HCV-2c så ud til at reagere bedre på behandlingen. Behandlingen blev tolereret godt, og der var ingen uventede bivirkninger. Andre undersøgelser har testet kortere behandlingsregimer med Tα1. Andreone et al (2004) udførte en pilotundersøgelse med ubehandlede patienter, der brugte interferon-α2b med eller uden Tα1 (900 µg/m², to gange ugentligt) i seks måneder og derefter observerede patienterne i yderligere seks måneder. Tilføjelsen af Tα1 øgede signifikant antallet af patienter, hos hvem virussen var elimineret ved behandlingens afslutning (p = 0,03). Seks måneder efter behandlingens afslutning var der dog ingen signifikant forskel i vedvarende helbredelse eller forbedring af leverenzymerne mellem grupperne. Begge lægemidler blev tolereret godt [7]. Forfatterne foreslår, at højere doser af Tα1, længere tids brug eller en kombination med pegylerede interferoner kan være nødvendig for at omdanne den tidlige fordel til en varig helbredelse.

For patienter, der er vanskelige at behandle, især dem med genotype 1-infektion, har trippelbehandling med thymalfascin (Tα1-formen) vist mere lovende langtidsresultater. Poo et al (2008) behandlede 40 patienter af latinamerikansk oprindelse, som ikke havde reageret på tidligere behandling. Patienterne fik thymalfascin (1,6 mg to gange ugentligt), peginterferon-α2a (180 μg ugentligt) og ribavirin (800-1000 mg/dag) i 48 uger og blev fulgt op til uge 72. Et tidligt virologisk respons opstod hos 52,5%-patienter i uge 12 og hos 50%-patienter i uge 24. Ved behandlingens afslutning havde 52,6%-patienter (i henhold til protokollen) udskilt deres virus og havde forbedrede leverenzymniveauer. Det er vigtigt at bemærke, at 21,1% opnåede vedvarende virologisk respons (SVR) i uge 72, herunder 23,5%-patienter med genotype 1. Nogle patienter krævede dosisjustering af peginterferon eller ribavirin, men thymalfasin alene blev tolereret godt [8]. Tidlige kontrollerede undersøgelser bekræfter også, at Tα1 forstærker interferons hepatiske og virale virkninger, selv om den langsigtede virkning fortsat er moderat. Sherman et al (1998) udførte et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg, hvor man sammenlignede Tα1 (1,6 mg to gange ugentligt) i kombination med interferon-α (3 millioner enheder tre gange ugentligt) med interferon alene eller placebo. Kombinationen af disse lægemidler forbedrede normaliseringen af leverenzymer (37,1% vs. 16,2%), virusclearance (37,1% vs. 18,9%) og levervævets sundhed (større fald i det histologiske aktivitetsindeks). Virusniveauerne faldt signifikant i uge 8, 16 og 24, kun i Tα1-gruppen. Ikke desto mindre forblev antallet af patienter med vedvarende bedring efter behandlingen lavt (14,2% vs. 8,1%). Sikkerheden var god, og der blev ikke rapporteret nogen uventede bivirkninger [9].

Desuden kan thymalfascin (et andet navn for thymosin α1, Tα1) i kombination med peginterferon og ribavirin bidrage til at reducere virusniveauet hurtigere hos mennesker med hepatitis C, der er vanskelig at behandle. I en 24-ugers pilotundersøgelse udsatte Poo et al (2004) 23 patienter, hos hvem tidligere behandling havde slået fejl, for tredobbelt behandling med peginterferon α-2a, ribavirin og thymalfascin. I uge 12 viste 60,8%-patienter et fald i virustiter, og i uge 24 fastholdt 47,8%-patienter dette respons. Behandlingen var generelt sikker og veltolereret. Disse foreløbige resultater tyder på, at thymalfascin kan øge den antivirale aktivitet under behandlingen af hepatitis C, der er vanskelig at behandle, selvom der stadig er behov for større og længerevarende undersøgelser for at bekræfte en vedvarende fordel [10].

Thymosin α1 (Tα1) og behandling af hepatitis B

Seks måneders behandling med thymosin α1 (Tα1) kan give en mere vedvarende forbedring efter behandlingen end interferon, selv om den samlede responsrate fortsat er moderat. You et al (2006) gennemførte et randomiseret, kontrolleret forsøg med 62 patienter, som var positive for hepatitis B-virus e antigen (HBeAg) og HBV DNA. Deltagerne fik Tα1 i en dosis på 1,6 mg to gange om ugen eller interferon α i seks måneder, og resultaterne blev også sammenlignet med en historisk ubehandlet kontrolgruppe. Ved afslutningen af behandlingen var det komplette respons, defineret som normalisering af ALT sammen med tab af HBV-DNA og HBeAg, 31,0% med Tα1 og 45,5% med interferon (forskellen var ikke statistisk signifikant). Men efter seks måneders opfølgning steg den samlede respons til 48,3% i Tα1-gruppen sammenlignet med 27,3% i interferon-gruppen (stadig ikke statistisk signifikant). Vedvarende forbedringer i ALT og HBV-DNA var næsten tre gange mere sandsynlige med Tα1. Både Tα1 og interferon klarede sig bedre end den ubehandlede kontrolgruppe. Det er vigtigt at bemærke, at Tα1 blev tolereret godt, og at der ikke blev rapporteret om bivirkninger, mens interferon forårsagede typiske influenzalignende symptomer og andre forventede bivirkninger. Disse resultater tyder på, at Tα1 kan bidrage til at bevare de langsigtede fordele efter behandlingen, selv om kombinationsbehandling kan være nødvendig for at øge den samlede responsrate [11].

Det er bemærkelsesværdigt, at kombinationen af thymosin α1 (Tα1) med interferon gav signifikant bedre langtidsresultater med hensyn til virussuppression og normalisering af leverenzymer end interferon alene eller interferon kombineret med lamivudin hos HBeAg-negative patienter med kronisk hepatitis B. Saruc et al (2003) gennemførte en undersøgelse med 52 patienter opdelt i tre behandlingsgrupper: Tα1 i kombination med interferon-α2b efterfulgt af vedligeholdelsesbehandling med interferon, interferon alene eller interferon i kombination med lamivudin efterfulgt af vedligeholdelsesbehandling med lamivudin. Ved 12 måneders opfølgning var det vedvarende respons, defineret som normalisering af ALT med suppression af HBV-DNA, 70,3% i Tα1 plus interferon-gruppen sammenlignet med 20,0% med interferon alene og 26,6% med interferon kombineret med lamivudin (p = 0,036). Efter 18 måneders opfølgning forblev det vedvarende respons højt på 71,4% for Tα1 i kombination med interferon, men faldt kraftigt til 10% og 20% i de andre grupper (p = 0,0003). Tα1-kombinationen blev veltolereret, og der blev ikke rapporteret om uventede sikkerhedsproblemer [12]. Samlet set gav brugen af Tα1 i kombination med interferon signifikant stærkere og længerevarende virus- og leverenzymkontrol i HBeAg-negativ kronisk hepatitis B med en gunstig sikkerhedsprofil.

Thymosin α1 (Tα1) kan hjælpe med at genstarte kroppens antivirale forsvar hos HBeAg-positive hepatitis B-patienter ved at forstærke vigtige immunsignaler. I et randomiseret forsøg inddelte Jiang et al (2010) 25 patienter i grupper, der fik 1,6 mg eller 3,2 mg rekombinant Tα1 i 52 uger. Over tid øgede Tα1 niveauerne af vigtige cytokiner, herunder IFN-γ, IL-2, TNF-α og IL-4. Det øgede også antallet af immunceller, der producerede disse beskyttende signaler, hvilket ofte genoprettede og nogle gange oversteg de niveauer, der blev observeret hos raske personer. Den højere dosis på 3,2 mg fremkaldte en stærkere immunrespons end dosis på 1,6 mg [13]. Disse resultater viser, at Tα1 øger den antivirale immunitet på en dosisafhængig måde, hvilket gør det til en lovende immunterapi mod kronisk HBV. Desuden hjalp brugen af lave doser interferon sammen med Tα1 også patienter, hos hvem interferonbehandling tidligere havde slået fejl, og viste forbedret viruskontrol, forbedring af leverenzymer og vævsregenerering. Rasi et al (1996) behandlede 15 patienter med kronisk HBV-DNA-positiv infektion, herunder 11, som tidligere ikke havde reageret på interferon. Behandlingsregimet startede med Tα1 (1 mg dagligt i fire dage) kombineret med lavdosis interferon-α lymfoblastisk (3 MU), efterfulgt af to gange ugentlig administration af Tα1 og interferon i 25 uger. I alt 60% (9/15) patienter oplevede eliminering af HBV-DNA og normalisering af leverenzymniveauer (ALT). Blandt de patienter, der ikke tidligere havde reageret på behandlingen, blev 55% bedre, og seks patienter mistede helt HBsAg. Biopsien viste også en forbedring af levervævet (lavere Knodell-indeks). Behandlingen blev tolereret godt uden uventede sikkerhedsproblemer [14]. Disse resultater tyder på, at tilføjelsen af Tα1 til lavdosis interferon kan hjælpe med at opnå et respons i vanskeligt behandlelige HBV-tilfælde.

Sammenlignet med interferon-α kan thymosin α1 (Tα1) give længerevarende viruskontrol efter behandling med bedre tolerabilitet. You et al (2005) fordelte tilfældigt 56 anti-HBe-positive og HBV-DNA-positive patienter til en gruppe, der fik Tα1 (1,6 mg to gange om ugen) eller interferon-α i seks måneder, og sammenlignede de to grupper med 30 ubehandlede patienter. Ved afslutningen af behandlingen var det samlede respons, defineret som normalisering af ALT og tab af HBV-DNA, 30,8% med Tα1 og 46,7% med interferon (en statistisk insignifikant forskel). Seks måneder senere havde situationen ændret sig: 42,3% af de Tα1-behandlede patienter bevarede et komplet respons sammenlignet med 23,3% af de interferonbehandlede patienter. Begge grupper klarede sig bedre end den ubehandlede kontrolgruppe (3,3%, p < 0,0001). Det er vigtigt at bemærke, at forsinkede virale reaktioner var betydeligt hyppigere med Tα1 (42,9% mod 0% med interferon). Patienter, der blev behandlet med interferon, oplevede flere tilbagefald, mens Tα1 blev bedre tolereret [15]. Kort sagt gav Tα1 længere viruskontrol efter behandling og forårsagede færre bivirkninger. I en række randomiserede forsøg er thymosin α1 (Tα1) ikke bedre end interferon under aktiv behandling, men opnår bedre resultater efter behandlingen, især for HBeAg-negativ hepatitis B. Yang et al (2008) udførte en metaanalyse af fire randomiserede kontrollerede forsøg (n = 199), der sammenlignede Tα1 med interferon-α. Efter seks måneders behandling var der ingen signifikante forskelle mellem de to lægemidler med hensyn til virale, biokemiske eller kumulative responsrater. Ved seks måneders opfølgning gav Tα1 dog en større sandsynlighed for vedvarende virussuppression (OR 3,71), normalisering af leverenzymer (OR 3,12) og komplet respons (OR 2,69) sammenlignet med interferon. Da de fleste af de inkluderede studier involverede HBeAg-negative patienter, ser denne fordel ud til at være størst i denne gruppe [16]. Disse resultater indikerer, at Tα1 ser ud til at fremme vedvarende kontrol af virussen efter behandling, hvilket gør det til en værdifuld mulighed for langvarig immunterapi af kronisk HBV.

Desuden kan thymosin α1 (Tα1) i kombination med interferon forbedre både kort- og langsigtede resultater hos HBeAg-positive hepatitis B-patienter uden at øge bivirkningerne. Mao og Shi (2011) analyserede syv randomiserede forsøg med 535 patienter. De fandt, at Tα1 i kombination med interferon gav bedre resultater end interferon alene ved afslutningen af behandlingen og under opfølgningen. Flere patienter, der brugte kombinationen, blev HBV-DNA-negative (54,9% versus 36,3% ved behandlingens afslutning; 58,6% versus 30,7% under opfølgningen). Normalisering af ALT var også højere (74,5% versus 60,9% ved behandlingens afslutning; 74,0% versus 55,6% under opfølgningen). HBeAg-tab (56,9% vs. 36,7% ved behandlingens afslutning; 62,2% vs. 33,2% under opfølgningen) og serokonversion (40,1% vs. 29,0% ved behandlingens afslutning; 47,0% vs. 29,5% under opfølgningen) forekom hyppigere med Tα1. Desuden var HBsAg-tab under opfølgningen større med Tα1 (9,8% vs. 3,7%). Det er vigtigt at bemærke, at sikkerheden var den samme i begge grupper. Samlet set gav denne kombination stærkere og mere vedvarende forbedringer i virus, leverenzymer og immunmarkører [17].

Thymosin α1 (Tα1) alene kan også hjælpe patienter med kronisk hepatitis B, og højere doser ser ud til at være særligt nyttige for dem med fremskreden leverfibrose. Iino et al (2005) fordelte 316 japanske patienter tilfældigt til en gruppe, der fik Tα1 i en dosis på 0,8 mg eller 1,6 mg to gange om ugen i 24 uger, og fulgte dem derefter i 12 måneder. Ved behandlingens afslutning var ALT-niveauerne normaliseret hos ca. 36%-patienter, der fik den højere dosis på 1,6 mg, og tilsvarende hos dem, der fik 0,8 mg. HBV-DNA-clearance nåede ca. 30% i bDNA-assayet og 15% i TMA-assayet, mens HBeAg blev clearet hos 22,8%-patienter. Interessant nok reagerede patienter med mere alvorlig leverfibrose bedre på den højere dosis på 1,6 mg. Bivirkningerne var milde og sammenlignelige for begge doser. Disse resultater viser, at Tα1 giver betydelig forbedring af lever og virus med en god sikkerhedsprofil, og at højere doser kan være gavnlige for patienter med fremskreden sygdom [18]. I den daglige kliniske praksis synes thymosin α1 (Tα1) at være sikkert og kan give moderate, men vedvarende fordele, selv for patienter, hvor interferonbehandling har slået fejl. Amarapurkar og Das (2002) undersøgte 20 patienter fra Indien, 15 med kronisk hepatitis og fem med cirrose. Alle fik Tα1 i en dosis på 1,6 mg to gange om ugen i seks måneder. Ved behandlingens afslutning havde fire patienter responderet på behandlingen; yderligere to opnåede et forsinket respons inden for seks måneder efter behandlingens afslutning; en patient fik tilbagefald efter et år. Samlet set var det vedvarende respons 25% (5/20). Selvom ingen patienter oplevede HBsAg-opløsning, faldt ALT-niveauerne markant og forblev på forbedrede niveauer efter et år. Der blev ikke observeret nogen alvorlige bivirkninger. Selv om effekten var moderat, viste Tα1 god sikkerhed og gav en stabil forbedring af leverstatus, selv hos patienter, der ikke reagerede på interferon [19].

Tidlige placebokontrollerede undersøgelser understøtter også potentialet i thymosin α1 (Tα1) til at genoprette immunforsvaret og fremme langvarig remission. Mutchnick et al (1991) lod tilfældigt 12 patienter med kronisk HBV modtage thymosin (fraktion 5 eller Tα1) eller placebo to gange om ugen i seks måneder. Efter et år viste patienter behandlet med thymosin en større forbedring i ALT og signifikant højere HBV-DNA-clearance (86% [6/7] vs. 20% [1/5], p < 0,04). Leverbiopsier viste en reduktion i replikativt HBV-DNA (1/7 vs. 4/5, p < 0,04). Immunaktiviteten blev også forbedret med stigninger i antallet af lymfocytter, CD3/CD4-celler og interferon-γ-produktion. Fordelene holdt sig i gennemsnitligt 26 måneder, og der var ingen væsentlige bivirkninger. Disse resultater indikerer, at thymosin kan forbedre den antivirale immunitet, reducere virusreplikationen og opretholde langvarig remission uden at gå på kompromis med sikkerheden [20].

Thymosin α1 (Tα1) i kombination med interferon kan øge tabet af hepatitis B-virus e antigen (HBeAg), men den samlede fordel ud over interferon alene er stadig usikker. Lim et al (2006) udførte en dobbeltblind undersøgelse med 98 HBeAg-positive patienter uden tidligere behandling. Alle deltagere fik interferon; halvdelen fik også Tα1 (1,6 mg tre gange om ugen) i 24 uger. I uge 72 var HBeAg-tabet større med kombinationen (45,8% vs. 28,0%). Denne forskel (17,8%, 95% CI -1,2%-35,3%; p = 0,067) nåede dog ikke statistisk signifikans. Andre resultater - herunder HBeAg-serokonvertering, ALT-normalisering, HBV-DNA-clearance og leverhistologi - var ens i begge grupper. Behandlingsregimet var veltolereret. Konklusionen er, at Tα1 viste en gunstig tendens til tab af HBeAg, men ikke en signifikant samlet fordel [21]. Tα1 kan også fremme længerevarende viruskontrol og bedre forbedring af laboratorieresultater sammenlignet med interferon, med færre bivirkninger. You et al (2001) lod 81 patienter med kronisk hepatitis B modtage Tα1 (1,6 mg to gange om ugen i seks måneder), interferon-α (standardbehandling i seks måneder) eller en historisk ubehandlet kontrolgruppe. Ved afslutningen af behandlingen var HBV DNA-clearance 55,6% for Tα1, 66,7% for interferon og 6,7% for ingen behandling. Efter seks måneders opfølgning viste Tα1-gruppen yderligere forbedringer, og HBV-DNA-clearance steg til 72,2%, hvilket overgik interferon (39,4%) og kontrolgruppen (6,7%). HBeAg-serokonvertering efter observationsperioden var 55,6% for Tα1, 27,3% for interferon og 3,3% i kontrolgruppen. Normalisering af ALT nåede 61,1% for Tα1, 30,3% for interferon og 10% i kontrolgruppen. Det komplette respons (normalisering af ALT og tab af HBV-DNA og HBeAg) var også højere med Tα1 (55,6%) end med interferon (27,3%). Tα1 forårsagede kun mildt ubehag på injektionsstedet, mens interferon fremkaldte influenzalignende symptomer. Samlet set gav Tα1 en stærkere og længerevarende respons med bedre tolerabilitet [22].

Korte cyklusser med behandling med thymosin α1 (Tα1) kan hjælpe nogle patienter med hepatitis B, især dem med en lavere baseline-virustiter eller en forbigående stigning i ALT under behandlingen. Arase et al (2003) udførte en randomiseret pilotundersøgelse med 16 patienter. De sammenlignede to doseringsstrategier: 0,8 mg vs. 1,6 mg Tα1 (givet intensivt i 14 dage og derefter to gange om ugen i op til 24 uger). Efter 24 måneder havde 37,5% opnået et komplet respons (HBeAg-clearance, HBV DNA-negativitet og ALT-normalisering). Patienter, der havde en midlertidig forhøjelse af ALT over 300 IU/l under behandlingen, havde større sandsynlighed for at opnå et respons (p = 0,0029). Patienter, der startede behandlingen med lavere HBV-DNA-niveauer (<100 Meq/ml), havde også bedre resultater (p = 0,0063). Der var ingen signifikant forskel mellem de to Tα1-doser (p = 0,608). Behandlingen blev tolereret godt. Disse resultater tyder på, at Tα1 kan være mest effektiv hos patienter med en bestemt baselineprofil og immunaktivitet under behandlingen [23]. 

Nukleinsyrepolymerer (NAP'er) kan hæmme hepatitis B-virus betydeligt og virker måske endnu bedre i kombination med thymosin α1 (Tα1). Al-Mahtab et al (2016) offentliggjorde resultaterne af to studier med HBeAg-positive, tidligere ubehandlede patienter. REP-2055 monoterapi (n = 8) og REP-2139-Ca monoterapi (n = 12) reducerede signifikant hepatitis B-virus overfladeantigen (HBsAg) niveauer med 2-7 log og HBV DNA med 3-9 log, samtidig med at de inducerede anti-HBs antistofproduktion (10-1712 mIU/ml). Ni patienter fik efterfølgende kortvarig immunbehandling med pegyleret interferon eller Tα1. Efter tilføjelsen af disse immunologiske midler mistede 8 af 9 patienter HBsAg, og alle havde en stærk stigning i anti-HBs-antistoffer inden afslutningen af behandlingen. Persistensen varierede: Hos nogle var der meget lave HBV-DNA-niveauer i 52-290 uger, mens andre fik tilbagefald inden for 12-123 uger. REP-2139-Ca blev bedre tolereret end REP-2055, selv om der blev rapporteret om bivirkninger som hårtab, synkebesvær og smagsændringer. Sammenfattende viser disse resultater, at NAP'er forårsager en betydelig reduktion i virale protein- og DNA-niveauer, og at kombinationen af dem med Tα1 eller pegyleret interferon yderligere forbedrer HBsAg-eliminering og antistofrespons [24]. 

Desuden kan thymosin α1 (Tα1) matche de kortsigtede virkninger af interferon og kan opretholde virkningerne længere, hvilket giver færre bivirkninger. Andreone et al (1996) fordelte tilfældigt 33 kroniske hepatitis B-patienter med HBe-antigen og HBV-DNA til en gruppe, der fik Tα1 eller interferon-α (IFN-α) i seks måneder. Femten ubehandlede patienter udgjorde kontrolgruppen. Ved afslutningen af behandlingen var det komplette respons, defineret som normale ALT-niveauer og HBV-DNA-tab, 29,4% for Tα1 og 43,8% for IFN-α. Efter seks måneders opfølgning var persistensen mere gunstig for Tα1, hvor 41,2% patienter opretholdt et komplet respons sammenlignet med 25% for IFN-α. Begge aktive lægemidler opnåede bedre resultater end ingen behandling. Bivirkningerne var også forskellige: IFN-α forårsagede typiske influenzalignende symptomer, mens Tα1 var veltolereret og kun forårsagede mildt ubehag på injektionsstedet. Baseret på resultaterne gav Tα1 en mere sikker behandling og en mere holdbar kontrol efter behandlingen [25]. Desuden kan brugen af thymosin α1 (Tα1) sammen med famcyclovir hjælpe patienter med immuntolerance med at opnå immunkontrol. Lau et al (2002) fordelte tilfældigt 96 HBeAg-positive patienter i immuntoleransfasen til en gruppe, der fik Tα1 sammen med famcyclovir, famcyclovir alene eller ingen behandling i 26 uger og blev derefter fulgt op i op til 52 uger. I uge 26 faldt HBV-DNA-niveauerne mere med kombinationsbehandlingen (-0,94 log10) end med famciclovir alene (-0,70 log10; p < 0,001). I uge 52 var der HBeAg-serokonvertering hos 15,6%-patienter, der fik kombinationsbehandlingen, sammenlignet med 0%-patienter, der fik famciclovir alene eller ingen behandling (p = 0,053, stærk tendens). Patienter, der reagerede på behandlingen, viste også stærkere HBV-specifik CD4⁺ (Th1) T-celleaktivitet, hvilket tyder på forbedret immunfunktion. Sikkerheden var den samme i alle grupper. Samlet set resulterede Tα1 i kombination med famcyclovir i en mere dybtgående hæmning af viral replikation og tidlig serokonversion gennem reaktivering af immunresponsen [26].

I en forskningsundersøgelse reagerede nogle patienter med hepatitis B bedre på behandling med thymosin α1 (Tα1). Chien et al (2006) tildelte tilfældigt 98 patienter med kronisk HBV Tα1 i 26 uger (T6), Tα1 i 52 uger (T12) eller ingen behandling. Komplet respons (normale ALT-niveauer med HBeAg og HBV-DNA-clearance) var stærkt forbundet med brug af Tα1 (OR 12,05), genotype B versus genotype C (OR 3,75) og precore-mutationer (OR 6,29). Patienter med genotype B reagerede bedre end patienter med genotype C (52% vs. 24%; p = 0,036). Tilfælde med precore-mutationen viste også en bedre respons end tilfælde af vildtypen (64% vs. 19%; p = 0,002). Udvidelsen af brugen af Tα1 fra 26 til 52 uger ( ) resulterede dog ikke i en signifikant fordel i forhold til genotype eller mutationsstatus. Disse resultater viser, at udvælgelse af patienter baseret på viral genotype og mutation kan forbedre resultaterne af Tα1-behandlingen [27]. Desuden kan en 26-ugers behandling med thymosin α1 (Tα1) give forsinkede og vedvarende forbedringer, samtidig med at den er sikker. Chien et al (1998) fordelte tilfældigt 98 patienter med kronisk HBV til en gruppe, der fik Tα1 i 26 uger (T6), Tα1 i 52 uger (T12) eller til en observationsgruppe. Efter 18 måneder var det samlede virologiske respons, defineret som HBV-DNA- og HBeAg-clearance, 40,6% for T6, 26,5% for T12 og 9,4% for ingen behandling. Forskellen mellem T6 og kontrolgruppen var statistisk signifikant (p = 0,004), mens der blev observeret en stærk tendens for T12 (p = 0,068). Responsen vedblev efter behandlingen, hvilket tyder på en gradvis genoprettelse af immuniteten. Leverbiopsier viste forbedring i inflammation, især i lobuli, selvom der var mindre reduktion i fibrose. Der var ingen clearance af HBsAg. Sikkerheden var fremragende, og der blev ikke rapporteret om alvorlige bivirkninger. Samlet set var Tα1 effektiv, veltolereret og så ud til at hjælpe immunsystemet med at kontrollere virussen, selv efter behandlingens afslutning [28].

Thymosin α1 (Tα1) i leverkræft og svær hepatitis B

Det er vigtigt, at brugen af thymosin α1 sammen med lamivudin efter hepatektomi kan hæmme hepatitis B-virus og bremse tilbagefald af leverkræft. Cheng et al (2006) fulgte 33 patienter med hepatitis B-virus-associeret hepatocellulært karcinom (HCC) efter operation og sammenlignede operation alene med operation i kombination med lamivudin og Tα1. Efter et år opnåede kombinationen 100% hæmning af HBV-DNA sammenlignet med kun 6% i gruppen, der kun blev opereret (p = 0,0016). Desuden var HBeAg-serokonvertering højere (62,5% vs. 5,9%, p = 0,0157). Tumorrecidiv forekom også senere under behandlingen (median 7,0 vs. 5,0 måneder, p = 0,0052). Desuden var den mediane samlede overlevelsestid højere (10,0 vs. 7,0 måneder, p = 0,1005), hvilket tyder på en potentiel overlevelsesfordel, der er værd at undersøge nærmere [29]. Et andet randomiseret forsøg bekræftede ligeledes denne fordel. Cheng et al (2005) sammenlignede igen kirurgi alene med kirurgi i kombination med lamivudin og Tα1 hos 33 patienter med aktiv HBV-relateret HCC. Efter et år opnåede kombinationsbehandlingen 100% suppression af HBV-DNA sammenlignet med 6% for kirurgi alene (p < 0,01), og HBeAg-serokonvertering nåede 62,5% sammenlignet med 5,9% (p < 0,05). Desuden kom tumorerne mindre hyppigt tilbage (81,3% vs. 95,5%) og senere (median 7,0 vs. 5,0 måneder, p < 0,01). Som følge heraf blev overlevelsen forbedret fra 7,0 til 10,0 måneder (p < 0,01). Disse resultater understøtter tilføjelsen af antiviral og immunmodulerende behandling efter operationen for at undertrykke HBV, forsinke tilbagefald og forlænge overlevelsen [30].

Det er værd at bemærke, at tilføjelsen af thymosin-α1 efter transkateter-kemoembolisering (TACE) kan forbedre den kortsigtede immunregenerering i fremskreden HCC. Fang et al (2017) tildelte tilfældigt 30 patienter TACE alene eller TACE i kombination med Tα1 (1,6 mg subkutant to gange om ugen i fire uger). Sammenlignet med TACE alene øgede kombinationen af disse behandlinger niveauet af immunceller. Efter fire uger var antallet af CD4⁺ T-celler højere end p u (43,2% vs. 31,2%, p < 0,05), og antallet af CD3⁺ og CD8⁺ T-celler steg også. Derudover steg autofagimarkørerne (Beclin-1 og LC3) tidligt i forløbet, men vendte tilbage til baseline-niveauet efter tre måneder. Det er vigtigt at bemærke, at der ikke blev rapporteret om nye sikkerhedsproblemer, hvilket bekræfter, at Tα1 er en sikker behandling til tidlig immunrestitution efter TACE [31]. Desuden kan brugen af thymosin-α1 sammen med TACE forbedre langtidsresultaterne ved at øge aktiveringen af immunsystemet. Stefanini et al (1998) undersøgte 12 patienter med fremskreden HCC, der blev behandlet med Tα1 (900 μg/m² to gange ugentligt i seks måneder) i kombination med TACE og sammenlignede dem med en matchende kontrolgruppe, der blev behandlet med TACE alene. Kombinationen var veltolereret og forbedrede den samlede overlevelsestid, hvor fordelene blev signifikante fra den syvende måned og fremefter (p < 0,05). Desuden viste immunologiske analyser en stigning i CD3⁺ og CD8⁺ T-celler efter tre måneder og højere niveauer af NK-celler (CD16⁺/CD56⁺) efter en måned, hvilket tyder på en stærkere aktivering af immunsystemet i kombination med TACE [32].

Thymosin-α1 kan fremskynde helbredelsen og reducere komplikationer ved livstruende akut leversvigt i forbindelse med kronisk hepatitis B (ACLF). Chen et al (2022) tildelte tilfældigt 120 patienter standardbehandling eller standardbehandling kombineret med Tα1 (1,6 mg dagligt i en uge, derefter to gange ugentligt indtil uge 12). Efter 90 dage var den transplantatfrie overlevelse højere med Tα1 (75,0% vs. 53,4%, p = 0,030). Derudover forekom nye infektioner sjældnere (32,1% vs. 58,6%, p = 0,005), ligesom hepatisk encefalopati (8,9% vs. 24,1%, p = 0,029) og infektionsrelaterede dødsfald (8,9% vs. 24,1%, p = 0,029). Det er vigtigt at bemærke, at behandlingen blev tolereret godt, hvilket bekræfter, at Tα1 er en værdifuld immunforstærker til HBV-relateret alvorlig leversvigt [33].

Typisk klinisk dosering af thymosin α1 (Tα1)

De fleste kliniske forsøg med thymosin-α1 (Tα1) anvendte en subkutan (SC) dosis på 1,6 mg to gange om ugen., normalt i 24-52 uger. Nogle studier har testet en dosis på 0,8 mg SC to gange om ugen eller en dosis baseret på kropsoverfladeareal (ca. 900 µg/m² SC to gange om ugen). Korte "loading"-regimer (daglig dosering i 1 uge, før der skiftes til dosering to gange om ugen) er blevet rapporteret i udvalgte akutte tilfælde, f.eks. ved HBV-relateret leversvigt.

Ved kronisk hepatitis B (HBV) blev både HBeAg-positive og HBeAg-negative patienter normalt behandlet med en dosis på 1,6 mg SC to gange om ugen i 6-12 måneder; en japansk undersøgelse viste en bedre respons på 1,6 mg-dosis end på 0,8 mg-dosis. Kombinationsbehandling med antivirale lægemidler (f.eks. entecavir, famciclovir, interferon) havde også en tendens til at bruge en dosis på 1,6 mg to gange ugentligt. Ved HBV-induceret cirrose blev en dosis på 1,6 mg subkutant to gange ugentligt i ca. 52 uger tilføjet til standardbehandling med nukleosidanaloger (t) i store undersøgelser. Ved HBV-associeret akut leversvigt (ACLF) blev der i en undersøgelse givet en dosis på 1,6 mg dagligt i den første uge og derefter to gange ugentligt indtil uge 12. Efter leverkirurgi eller transkateter-kemoembolisering (TACE) for HBV-associeret hepatocellulært karcinom (HCC) blev Tα1 også administreret i en dosis på 1,6 mg subkutant to gange om ugen, mens nogle tidligere undersøgelser brugte en dosis på 900 µg/m² subkutant to gange om ugen.

Ved kronisk hepatitis C (HCV) blev Tα1 kombineret med interferonbaseret behandling med 1-1,6 mg subkutant to gange ugentligt i 24-48 uger; monoterapi med 900 µg/m² to gange ugentligt i 6 måneder var ineffektiv. Dosis-respons-undersøgelser har vist en stærkere immuneffekt ved en dosis på 3,2 mg subkutant to gange ugentligt sammenlignet med 1,6 mg, men doseringsregimet på 1,6 mg er fortsat det mest anvendte.

Praktiske konklusioner

For hepatitis B og C er det mest anvendte og bedst undersøgte regime en dosis på 1,6 mg subkutant to gange om ugen i 24 til 52 uger. Justeringer er afhængige af patientens tilstand:

  • Dagligt i 1 uge og derefter to gange ugentligt ved HBV-relateret alvorlig leversvigt (ACLF).
  • Korte cyklusser to gange om ugen efter TACE for leverkræft.
  • Dosering baseret på kropsoverfladeareal (~900 µg/m²) i ældre studier.

Generelt er 1,6 mg to gange om ugen standard for de fleste kliniske anvendelser.

Ansvarsfraskrivelse

Denne artikel er skrevet i uddannelsesøjemed og har til formål at øge kendskabet til det stof, der diskuteres. Det er vigtigt at bemærke, at artiklen handler om stoffet generelt - det er ikke en beskrivelse af et specifikt produkt (kemisk reagens). Vi foreslår ikke brug af kemiske reagenser på mennesker - det er forbudt ved lov, og for at et produkt kan bruges til behandling, skal det være registreret som et lægemiddel. Oplysningerne i teksten er baseret på tilgængelig videnskabelig forskning og er ikke beregnet som medicinsk rådgivning eller til at fremme selvmedicinering. Læseren bør konsultere en kvalificeret sundhedsprofessionel i forbindelse med alle beslutninger om sundhed og behandling.

Referencer

  1. Peng, D., Xing, H. Y., Li, C., Wang, X. F., Hou, M., Li, B. og Chen, J. H. (2020). Klinisk effekt og bivirkninger ved kombinationsbehandling med entecavir og thymosin alfa-1 sammenlignet med entecavir-monoterapi ved HBV-relateret cirrose: en systematisk gennemgang og metaanalyse. BMC Gastroenterologi, 20(1), 348. https://doi.org/10.1186/s12876-020-01477-8https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33076834/ 
  2. Wu, X., Shi, Y., Zhou, J., Sun, Y., Piao, H., Jiang, W., Ma, A., Chen, Y., Xu, M., Xie, W., Cheng, J., Xie, S., Shang, J., Cheng, J., Xie, Q., Ding, H., Zhang, X., Bai, L., Zhang, M., Wang, B., Chen, S., Ma, H., Ou, X., Jia, J. og You, H. (2018). Kombination af entecavir med thymosin alfa-1 ved kompenseret HBV-relateret cirrose: en prospektiv, multicenter, randomiseret, åben undersøgelse. Ekspertudtalelse om biologisk terapi, 18(sup1), 61-69. https://doi.org/10.1080/14712598.2018.1451511 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30063860/
  3. Ciancio, A., Andreone, P., Kaiser, S., Mangia, A., Milella, M., Solà, R., Pol, S., Tsianos, E., De Rosa, A., Camerini, R., McBeath, R. og Rizzetto, M. (2012). Thymosin alfa-1 med peginterferon alfa-2a/ribavirin til behandling af IFN/ribavirin-ufølsom kronisk hepatitis C: rolle som adjuvans? Tidsskrift for viral hepatitis, 19(Suppl 1), 52-59. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2011.01524.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22233415/
  4. Kullavanuaya, P., Treeprasertsuk, S., Thong-Ngam, D., Chaermthai, K., Gonlachanvit, S. og Suwanagool, P. (2001). Kombinationsbehandling med interferon alfa-2a og thymosin alfa 1 ved kronisk hepatitis C: resultater efter 48 ugers behandling. Journal of the Medical Association of Thailand, 84(Suppl 1), S462-S468. PMID: 11529376 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11529376/
  5. Rustgi, V. (2004). Kombinationsbehandling med thymalfascin (thymosin alfa-1) og peginterferon alfa-2a hos patienter med kronisk hepatitis C, som ikke har responderet på standardbehandling. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 19(Suppl 6), S76-S78. https://doi.org/10.1111/j.1440-1746.2004.03632.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15546255/
  6. Moscarella, S., Buzzelli, G., Romanelli, R. G., Monti, M., Giannini, C., Careccia, G., Marrocchi, E. M. og Zignego, A. L. (1998). Kombinationsbehandling med interferon og thymosin hos tidligere ubehandlede patienter med kronisk hepatitis C: foreløbige resultater. Lever, 18(5), 366–369. https://doi.org/10.1111/j.1600-0676.1998.tb00819.x. PMID: 9831367. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9831367/
  7. Andreone, P., Gramenzi, A., Cursaro, C., Felline, F., Loggi, E., D'Errico, A., Spinosa, M., Lorenzini, S., Biselli, M., Bernardi, M. (2004). Thymosin alfa 1 i kombination med interferon alfa hos tidligere ubehandlede patienter med kronisk hepatitis C: resultater af en randomiseret, kontrolleret pilotundersøgelse. Tidsskrift for viral hepatitis, 11(1), 69-73. https://doi.org/10.1046/j.1365-2893.2003.00470.xhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14738560/ 
  8. Poo, J. L., Sánchez Avila, F., Kershenobich, D., García Samper, X., Torress-Ibarra, R., Góngora, J., Cano, C., Parada, M. og Uribe, M. (2008). Effekten af tredobbelt behandling med thymalfascin, peginterferon alfa-2a og ribavirin til behandling af spanske patienter med non-responders på kronisk hepatitis C. Annaler i hepatologi, 7(4), 369-375. PMID: 19034238. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19034238/
  9. Sherman, K. E., Sjogren, M., Creager, R. L., Damiano, M. A., Freeman, S., Lewey, S., Davis, D., Root, S., Weber, F. L., Ishak, K. G. og Goodman, Z. D. (1998). Kombinationsbehandling med thymosin alfa1 og interferon til behandling af kronisk hepatitis C: en randomiseret, placebokontrolleret, dobbeltblind undersøgelse. Hepatologi, 27(4), 1128-1135. https://doi.org/10.1002/hep.510270430 【PMID: 9537454】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9537454/ 
  10. Poo, J. L., Sánchez-Avila, F., Kershenobich, D., García-Samper, X., Gongora, J. og Uribe, M. (2004). Tredobbelt kombination af thymalfascin, peginterferon alfa-2a og ribavirin til patienter med kronisk hepatitis C, hvis tidligere behandling med interferon og ribavirin ikke har virket: 24-ugers mellemresultater af en pilotundersøgelse. J Gastroenterol Hepatol, 19(Suppl 6), S79-S81. doi:10.1111/j.1440-1746.2004.03634.x. PMID: 15546256 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15546256/
  11. You, J., Zhuang, L., Cheng, H. Y., Yan, S. M., Yu, L., Huang, J. H., Tang, B. Z., Huang, M. L., Ma, Y. L., Chongsuvivatwong, V., Sriplung, H., Geater, A., Qiao, Y. W. og Wu, R. X. (2006). Effekten af thymosin alfa-1 og interferon alfa i behandlingen af kronisk hepatitis B: et randomiseret kontrolleret forsøg. World Journal of Gastroenterology, 12(41), 6715-6721. https://doi.org/10.3748/wjg.v12.i41.6715 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17075991/
  12. Saruc, M., Ozden, N., Turkel, N., Ayhan, S., Hock, L. M., Tuzcuoglu, I. og Yuceyar, H. (2003). Langtidsresultater af kombinationsbehandling med thymosin alfa 1 og interferon alfa-2b hos patienter med kronisk hepatitis B uden HBeAg-antigen. Tidsskrift for farmaceutisk videnskab, 92(7), 1386-1395. https://doi.org/10.1002/jps.10401 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12820143/
  13. Jiang, Y. F., Ma, Z. H., Zhao, P. W., Pan, Y., Liu, Y. Y., Feng, J. Y. og Niu, J. Q. (2010). Effekter af thymosin-α1 på cytokinsyntese af T-hjælper 1-celler og T-hjælper 2-celler hos kroniske hepatitis B-patienter med positiv hepatitis B-virus e antigen-test. Tidsskrift for international medicinsk forskning, 38(6), 2053–2062. https://doi.org/10.1177/147323001003800620https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21227010/ 
  14. Rasi, G., Mutchnick, M. G., Di Virgilio, D., Sinibaldi-Vallebona, P., Pierimarchi, P., Colella, F., Favalli, C. og Garaci, E. (1996). Behandling af kronisk hepatitis B med en kombination af lavdosis lymfoblastisk interferon og thymosin alfa 1. Tidsskrift for viral hepatitis, 3(4), 191–196. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.1996.tb00094.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8871880/
  15. You, J., Zhuang, L., Cheng, H. Y., Yan, S. M., Qiao, Y. W., Huang, J. H., Tang, B. Z., Ma, Y. L., Wu, G. B., Qu, J. Y. og Wu, R. X. (2005). Randomiseret kontrolleret klinisk forsøg, der sammenligner thymosin alfa-1 med interferon alfa hos patienter med kronisk hepatitis B uden HBeAg i Kina. Tidsskrift for den kinesiske lægeforening, 68(2), 65-72. https://doi.org/10.1016/s1726-4901(09)70137-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15759817/
  16. Yang, Y. F., Zhao, W., Zhong, Y. D., Yang, Y. J., Shen, L., Zhang, N. og Huang, P. (2008). Sammenligning af effekten af thymosin alfa-1 og interferon alfa i behandlingen af kronisk hepatitis B: en meta-analyse. Antiviral forskning, 77(2), 136-141. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2007.10.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18078676/
  17. Mao, H. Y. og Shi, T. D. (2011). [Behandling med interferon og alfa-1 thymosin versus interferon monoterapi til HBeAg-positiv kronisk hepatitis B: en metaanalyse]. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi, 19(1), 29–33. https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2011.01.009 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21272455/
  18. Iino, S., Toyota, J., Kumada, H., Kiyosawa, K., Kakumu, S., Sata, M., Suzuki, H. og Martins, E. B. (2005). Effektivitet og sikkerhed af thymosin alfa-1 hos japanske patienter med kronisk hepatitis B; resultater af et randomiseret klinisk forsøg. Tidsskrift for viral hepatitis, 12(3), 300-306. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2005.00633.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15850471/
  19. Amarapurkar, D. og Das, H. S. (2002). Thymosin alfa til behandling af kronisk hepatitis B: en ukontrolleret åben undersøgelse. Indisk tidsskrift for gastroenterologi, 21(2), 59-61. PMID: 11990327https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11990327/ 
  20. Mutchnick, M. G., Appelman, H. D., Chung, H. T., Aragona, E., Gupta, T. P., Cummings, G. D., Waggoner, J. G., Hoofnagle, J. H., & Shafritz, D. A. (1991). Behandling af kronisk hepatitis B med thymosin: en placebokontrolleret pilotundersøgelse. Hepatologi, 14(3), 409-415. https://doi.org/10.1002/hep.1840140305. PMID: 1874487. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1874487/
  21. Lim, S. G., Wai, C. T., Lee, Y. M., Dan, Y. Y., Sutedja, D. S., Wee, A., Suresh, S., Wu, Y. J., Machin, D., Lim, C. C., Fock, K. M., Koay, E., Bowden, S., Locarnini, S. og Ishaque, S. M. (2006). Randomiseret, placebokontrolleret forsøg med thymosin alfa-1 og lymfoblastisk interferon til behandling af HBeAg-positiv kronisk hepatitis B. Antiviral behandling, 11(2), 245-253. PMID: 16640105 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16640105/
  22. You, J., Zhuang, L., Tang, B. Z., Yang, W. B., Ding, S. Y., Li, W., Wu, R. X., Zhang, H. L., Zhang, Y. M. og Yan, S. M. (2001). Randomiseret kontrolleret klinisk forsøg med behandling med thymosin-α1 versus interferon-α hos patienter med hepatitis B. World Journal of Gastroenterology, 7(3), 411-414. https://doi.org/10.3748/wjg.v7.i3.411https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4688733/ 
  23. Arase, Y., Tsubota, A., Suzuki, Y., Suzuki, F., Kobayashi, M., Someya, T., Akuta, N., Hosaka, T., Saitoh, S., Ikeda, K., Kobayashi, M. og Kumada, H. (2003). Pilotundersøgelse af thymosin alfa-1-terapi hos patienter med kronisk hepatitis B. Intern medicin, 42(10), 941-946. https://doi.org/10.2169/internalmedicine.42.941 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14606705/
  24. Al-Mahtab, M., Bazinet, M. og Vaillant, A. (2016). Sikkerhed og effekt af nukleinsyrepolymerer i monoterapi og i kombination med immunterapi hos tidligere ubehandlede bangladeshiske patienter med HBeAg+ kronisk hepatitis B . PLoS One, 11(6), e0156667. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0156667https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27257978/
  25. Andreone, P., Cursaro, C., Gramenzi, A., Zavagliz, C., Rezakovic, I., Altomare, E., Severini, R., Franzone, J. S., Albano, O., Ideo, G., Bernardi, M. og Gasbarrini, G. (1996). Randomiseret kontrolleret forsøg, der sammenligner behandling med thymosin alfa-1 med behandling med interferon alfa hos patienter med kronisk hepatitis B med antistoffer mod hepatitis B-virus e antigen og hepatitis B-virus DNA. Hepatologi, 24(4), 774-777. https://doi.org/10.1002/hep.510240404 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8855175/
  26. Lau, G. K. K., Nanji, A., Hou, J., Fong, D. Y. T., Au, W.-S., Yuen, S.-T., Lin, M., Kung, H.-F. og Lam, S.-K. (2002). Kombinationsbehandling med thymosin alfa-1 og famcyclovir aktiverer T-cellerespons hos patienter med kronisk hepatitis B-virusinfektion i immuntoleransfasen. Tidsskrift for viral hepatitis, 9(4), 280–287. https://doi.org/10.1046/j.1365-2893.2002.00361.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12081605/ 
  27. Chien, R.-N., Lin, C.-Y., Yeh, C.-T. og Liaw, Y.-F. (2006). Hepatitis B-virus genotype B er forbundet med bedre respons på thymosin alfa1-behandling end genotype C. Tidsskrift for viral hepatitis, 13(12), 845-850. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2006.00761.x (PMID: 17109685) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17109685/
  28. Chien, R. N., Liaw, Y. F., Chen, T. C., Yeh, C. T. og Sheen, I. S. (1998). Effektivitet af thymosin alfa1 hos patienter med kronisk hepatitis B: et randomiseret kontrolleret forsøg. Hepatologi, 27(5), 1383-1387. https://doi.org/10.1002/hep.510270527 (PMID: 9581695) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9581695/
  29. Cheng, S., Wu, M., Chen, H., Shen, F., Yang, J., Cong, W., Yin, Z., Zhao, Y. og Wang, P. (2006). Antiviral behandling med lamivudin og thymosin alfa1 for hepatocellulært karcinom, der eksisterer samtidig med kronisk hepatitis B-virusinfektion. Hepatogastroenterologi, 53(68), 249-252. PMID: 16608033. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16608033/
  30. Cheng, S., Wu, M., Chen, H., Shen, F., Yang, J., Cong, W., Zhao, Y. og Wang, P. (2005). Antiviral behandling med lamivudin og thymosin hjælper med at forebygge tilbagefald af hepatocellulært karcinom med samtidig aktiv hepatitis B. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi, 27(2), 114-116. PMID: 15946554. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15946554/
  31. Fang, S. J., Zheng, L. Y., Zhao, Z. W., Fan, X. X., Xu, M. og Ji, J. S. (2017). [Effekter af transkateter arteriel kemoembolisering kombineret med thymosin alfa 1 på immuncellers autofagi ved fremskredent hepatocellulært karcinom]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 97(25), 1942-1946. https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2017.25.005 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28693071/
  32. Stefanini, G. F., Foschi, F. G., Castelli, E., Marsigli, L., Biselli, M., Mucci, F., Bernardi, M., Van Thiel, D. H. og Gasbarrini, G. (1998). Alfa-1-thymosin og transkateter arteriel kemoembolisering hos patienter med hepatocellulært karcinom: foreløbige erfaringer. Hepatogastroenterologi, 45(19), 209-215. PMID: 9496515 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9496515/
  33. Chen, J. F., Chen, S. R., Lei, Z. Y., Cao, H. J., Zhang, S. Q., Weng, W. Z., Xiong, J., Lin, D. N., Zhang, J., Zheng, Y. B., Gao, Z. L. og Lin, B. L. (2022). Sikkerhed og effekt af thymosin α1 i behandlingen af hepatitis B-virusrelateret akut leversvigt: et randomiseret kontrolleret forsøg. Hepatology International, 16(4), 775–788. https://doi.org/10.1007/s12072-022-10335-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35616850/
BioEvidenceHub
Drevet af  Overholdelse af GDPR-cookies
Oversigt over privatlivets fred

Denne hjemmeside bruger cookies, så vi kan give dig den bedst mulige brugeroplevelse. Cookieoplysninger gemmes i din browser og udfører funktioner som at genkende dig, når du vender tilbage til vores hjemmeside, og hjælpe vores team med at forstå, hvilke dele af hjemmesiden du finder mest interessante og nyttige.