Thymosin α1 májbetegségben: eredmények hepatitis, cirrózis, hepatocelluláris karcinóma és májelégtelenség esetén

A timozin α1 lehetséges hatásainak leírása az irodalom alapján. (Ez nem termékleírás, a nyilatkozat az oldal alján található)

A timozin α1 (Tα1) egy 28 aminosavból álló peptid, amelyet régóta biztonságosan alkalmaznak, és jól ismert immunmoduláló hatású. A májbetegségekben a timozin α1 számos kutatás tárgya volt a krónikus hepatitis B és C, májzsugorodás, hepatocellularis carcinoma (HCC) és akut májelégtelenség esetén. Fontos megjegyezni, hogy 35 fejlődő országban kapott engedélyt krónikus hepatitis B és C kezelésére, bizonyítva elismert antivirális és immunerősítő hatását. 

A hepatitis B és C (HBV/HCV) esetében randomizált vizsgálatok és metaanalízisek azt mutatják, hogy a Tα1 hozzáadása fokozhatja a virológiai és biokémiai válaszokat a kezelés során, különösen a standard kezeléssel kombinálva. Ezenkívül számos tanulmány arra utal, hogy a Tα1 segíthet a víruskontroll fenntartásában a kezelés után, miközben jobban tolerálható, mint az interferon önmagában. A Tα1-et az interferon-alapú kezelések mellett tesztelték, ahol csökkentette a visszaeséseket és javította a virológiai választ a kezelés végén, illetve a tartós virológiai választ néhány nehezen kezelhető betegnél. HBV-vel összefüggő cirrózis esetén a Tα1 és nukleozid-analógok, például az entekavir kombinációja biztonságosnak tűnik, felgyorsíthatja a vírusreplikáció korai gátlását, és kismértékben csökkentheti a HCC rövid távú kockázatát, bár a hosszú távú eredmények gyakran megfelelnek a kizárólag antivirális kezelésnek.

A krónikus hepatitis mellett a Tα1-et a HCC és az ACLF kiegészítőjeként is vizsgálták. A korai klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a Tα1 perioperatív időszakban vagy az artériás kemoembolizáció (TACE) során történő adása felgyorsíthatja a korai immungyógyulást és késleltetheti a tumor kiújulását, illetve javíthatja a túlélést. Ezenkívül a HBV Tα1-hez társuló ACLF magasabb graftmentes túléléssel és kevesebb fertőzéssel jár. Fontos, hogy a biztonsági eredmények minden körülmények között kedvezőek maradtak. Összességében a bizonyítékok arra utalnak, hogy a Tα1 egy általánosan jól tolerálható immunerősítő, amely a standard terápiával kombinálva fokozhatja vagy stabilizálhatja a vírusellenes és daganatellenes hatásokat. Előnyei azonban a betegség stádiumától, a kezelési rendtől és a követés időtartamától függően változnak.

Timozin α1 májzsugorodással kapcsolatos májbetegségekben

A timozin α1 (Tα1) egy immunerősítő peptid, amelyet néha az antivirális gyógyszerrel, az entekavirrel (ETV) kombinálnak a hepatitis B-vel kapcsolatos cirrózis kezelésére. Peng és munkatársai (2020) hét, 1144 beteg bevonásával végzett randomizált vizsgálat összevont elemzésében azt találták, hogy a Tα1 hozzáadása az ETV-hez számos korai kezelési eredményt javított: több beteg ért el teljes klinikai választ, több betegnél volt kimutatható HBV-DNS-szint 24 hét után, és több betegnél volt HBeAg-vesztés ezen a ponton. A kezelés 48-52 hétig tartó folytatásával azonban a virológiai eredményekben mutatkozó különbségek csökkentek, és a HBsAg-vesztés mindkét csoportban hasonló maradt. A májfunkciós tesztek és a fibrózis pontszámok némi javulását figyelték meg a kombinált terápia mellett, bár az előny mértéke tanulmányonként eltérő volt. Fontos, hogy az ETV + Tα1 kombinációval ritkábban fordultak elő mellékhatások, mint az ETV-vel önmagában, ami jó tolerálhatóságra utal. Összességében ezek az eredmények a vírusreplikáció gyorsabb korai gátlására és a máj egészségének potenciális előnyére utalnak, de továbbra is bizonytalan, hogy ezek a rövid távú előnyök egyértelmű hosszú távú klinikai előnyökké alakulnak-e [1].

További bizonyítékok származnak Wu és munkatársai (2018) nagy multicentrikus vizsgálatából, amelyet kompenzált cirrózisban szenvedő betegek körében végeztek. Ebben az ETV monoterápiát hasonlították össze a Tα1-gyel kombinált ETV-vel (1,6 mg-ot hetente kétszer szubkután beadva 52 héten keresztül). A 38,2 hónapos medián követési idő alatt a májfunkció dekompenzációjának, a hepatocelluláris karcinóma (HCC) vagy a halál kombinált kimenetele mindkét csoportban hasonló volt. A Tα1-terápia egy évében a HCC előfordulása a kombinált csoportban kissé alacsonyabb volt (1,7% vs. 2,1%), és ebben a csoportban a 39. és 77. hét között nem jelentettek új HCC-esetet, ami potenciális védőhatásra utal. A 104. héten a vírusszuppresszió, a vér biomarkerek és a májfunkció eredményei összehasonlíthatóak voltak mindkét kezelési csoportban. A biztonságosság kedvező volt, és mindkét kezelés jól tolerálható. Összességében a Tα1 ETV-vel kombinálva biztonságosnak tűnik, és a közeljövőben kissé csökkentheti a HCC kockázatát [2].

A timozin α1 (Tα1) és a hepatitis C kezelése

A timozin α1 (Tα1) hozzáadása a standard hepatitis C terápiához csökkentheti a kiújulás kockázatát és támogathatja a virológiai válasz fenntartását azoknál a betegeknél, akiknél a korábbi kezelés sikertelen volt. Ciancio és munkatársai (2012) nagyszabású, randomizált, kontrollált vizsgálatot végeztek 552 olyan résztvevő bevonásával, akik nem reagáltak a korábbi antivirális kezelési sémákra. A betegek 48 héten át kaptak Tα1 1,6 mg szubkután hetente kétszer, standard peginterferon alfa-2a és ribavirin mellett. Az átfogó elemzésben a hosszú távú vírusürítés - amelyet tartós virológiai válaszként (SVR) mértek - hasonló volt a Tα1-csoportban és a kontrollcsoportban (12,7% vs. 10,5%; p = 0,407). A teljes kezelést befejező betegek körében azonban a Tα1 csoportban szignifikánsan magasabb volt az SVR aránya (41,0% vs. 26,3%; p = 0,048). Fontos, hogy ez azt jelenti, hogy bár a Tα1 nem gyorsította fel a korai vírusürítést, úgy tűnt, hogy segít fenntartani a vírusszuppressziót és csökkenti a terápia utáni visszaesés kockázatát. A mellékhatások mindkét csoportban hasonlóak voltak, ami azt jelzi, hogy a Tα1 hozzáadása biztonságos és jól tolerálható volt [3].

Egy másik vizsgálatban a Tα1 és az interferon kombinációja ígéretesebb eredményeket mutatott. Egy 52 hétig tartó nyílt vizsgálatban Kullavanuaya és munkatársai (2001) 12 beteget kezeltek interferon alfa-2a-val (3 millió egység heti háromszor) Tα1-gyel (heti kétszer 1,6 mg) kombinálva. A 24. héten a betegek egyharmada (33,3%) vírusmentes volt, és 41,7%-nek normális volt a májenzimszintje. A 48. héten a betegek közel felénél (45,5%) mind a vírusmentesség, mind az ALT-szintek normalizálódása megvalósult. Érdekes módon ötből négy olyan beteg, akit korábban soha nem kezeltek, teljes választ ért el, míg a korábban kezelt betegeknél kisebb volt az előny. A laboratóriumi eredmények (AST, ALT és HCV RNS) jelentősen csökkentek a kiindulási értékekhez képest (p < 0,05). A mellékhatások többnyire enyhék voltak, mint például izomfájdalom és enyhe hajszálelvékonyodás. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a Tα1 fokozhatja az interferonterápiát, különösen a korábban nem kezelt betegeknél, bár hosszabb követés szükséges [4]. Emellett korai randomizált vizsgálatok azt is sugallták, hogy a timalfascin (a Tα1 másik neve) hozzáadása a peginterferonhoz segíthet azokon a betegeken, akiknél a korábbi kezelés sikertelen volt. Rustgi (2004) összefoglalt egy randomizált vizsgálatot, amelyben az előzetes eredmények a peginterferonnal való kombinációt előnyben részesítették a peginterferonnal való kombinációval szemben, és elfogadható biztonsági profilt mutattak [5]. Ezen eredmények alapján a Tα1 interferonalapú terápiával kombinálva csökkentheti a visszaesés kockázatát és javíthatja a kezelés végén a választ egyes hepatitis C-ben szenvedő betegeknél, különösen a nehezen kezelhető betegeknél.

A vizsgálatok továbbá azt mutatják, hogy a timozin-α1 (Tα1) adása javíthatja a kezelésre adott korai választ, bár a hosszú távú gyógyulási arány nem mindig javul. Moscarella és munkatársai (1998) olyan betegeket vizsgáltak, akik korábban soha nem részesültek kezelésben. Az egyik csoport hat hónapon keresztül interferon-α2b-t (3 millió egység, hetente háromszor) és Tα1-et (1 mg, hetente kétszer) kapott. A másik csoport csak interferont kapott. A kezelés végén a Tα1-et kapó csoport korai eredményei jobbak voltak. Több betegnél javultak a májenzimvizsgálatok (ALT) és a hepatitis C-vírus RNS-kiürülés (p < 0,05). A betegek további 12 hónapos követése után azonban a hosszú távú gyógyulási arányok csak kismértékben voltak magasabbak a Tα1 esetében [6]. További elemzések nem mutattak egyértelmű előnyöket a HCV-1b-s betegeknél, de a HCV-2c-s betegek, úgy tűnt, jobban reagálnak a kezelésre. A kezelés jól tolerálható volt, és nem voltak váratlan mellékhatások. Más tanulmányok rövidebb Tα1-kezelési sémákat teszteltek. Andreone és munkatársai (2004) kísérleti tanulmányt végeztek kezeletlen betegekkel, akik hat hónapig interferon-α2b-t alkalmaztak Tα1-gyel vagy anélkül (900 µg/m², hetente kétszer), majd további hat hónapig megfigyelték a betegeket. A Tα1 hozzáadása szignifikánsan növelte azon betegek számát, akiknél a kezelés végére a vírus eliminálódott (p = 0,03). Hat hónappal a terápia befejezése után azonban nem volt szignifikáns különbség a tartós gyógyulás vagy a májenzimek javulása tekintetében a csoportok között. Mindkét gyógyszer jól tolerálható volt [7]. A szerzők szerint a korai előny tartós gyógyulássá történő átalakításához a Tα1 nagyobb dózisára, hosszabb ideig tartó alkalmazására vagy pegilált interferonokkal való kombinációra lehet szükség.

A nehezen kezelhető betegek, különösen az 1-es genotípusú fertőzésben szenvedők esetében a timalfascin (a Tα1 forma) hármas terápia ígéretesebb hosszú távú eredményeket mutat. Poo és munkatársai (2008) 40 spanyol származású beteget kezeltek, akik nem reagáltak a korábbi kezelésre. A betegek 48 héten át kaptak timalfascin (heti kétszer 1,6 mg), peginterferon-α2a (heti 180 μg) és ribavirin (800-1000 mg/nap) mellett, és a 72. hétig követték őket. Korai virológiai válasz 52,5% betegnél a 12. héten, 50% betegnél pedig a 24. héten jelentkezett. A kezelés végére 52,6% betegnél (a protokoll szerint) megszűnt a vírus és javult a májenzimszint. Fontos, hogy 21,1% beteg a 72. héten tartós virológiai választ (SVR) ért el, köztük 23,5% beteg 1-es genotípussal. Néhány betegnél szükség volt a peginterferon vagy a ribavirin dózisának módosítására, de a timalfazin önmagában jól tolerálható volt [8]. Korai kontrollált vizsgálatok is megerősítik, hogy a Tα1 fokozza az interferon máj- és vírushatását, bár hosszú távú hatása mérsékelt marad. Sherman és munkatársai (1998) randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálatot végeztek, amelyben a Tα1-et (heti kétszer 1,6 mg) interferon-α-val (heti háromszor 3 millió egység) kombinálva hasonlították össze az interferon önmagában vagy placebóval. E gyógyszerek kombinációja javította a májenzimek normalizálódását (37,1% vs. 16,2%), a vírusürítést (37,1% vs. 18,9%) és a májszövet egészségét (a szövettani aktivitási index nagyobb mértékű csökkenése). A vírusszintek csak a Tα1 csoportban csökkentek szignifikánsan a 8., 16. és 24. héten. Mindazonáltal a terápia után tartósan gyógyuló betegek száma alacsony maradt (14,2% vs. 8,1%). A biztonságosság jó volt, nem jelentettek váratlan nemkívánatos eseményeket [9].

Ezenkívül a timalfascin (a timozin α1 másik neve, Tα1) peginterferonnal és ribavirinnel kombinálva segíthet a vírusszint gyorsabb csökkentésében a nehezen kezelhető hepatitis C-ben szenvedőknél. Egy 24 hetes kísérleti vizsgálatban Poo és munkatársai (2004) 23 olyan beteget vetettek alá peginterferon α-2a, ribavirin és timalfascin hármas terápiának, akiknél a korábbi kezelés sikertelen volt. A 12. héten 60,8% betegnél csökkent a vírustiter, és a 24. héten 47,8% betegnél megmaradt ez a válasz. A kezelés általában biztonságos és jól tolerált volt. Ezek az előzetes eredmények arra utalnak, hogy a timalfascin fokozhatja a hepatitis C nehezen kezelhető eseteinek kezelése során a vírusellenes aktivitást, bár a tartós előny megerősítéséhez még nagyobb és hosszabb vizsgálatokra van szükség [10].

A timozin α1 (Tα1) és a hepatitis B kezelése

A hat hónapos timozin α1 (Tα1) kezelés tartósabb javulást eredményezhet a kezelés után, mint az interferon, bár az általános válaszadási arányok továbbra is mérsékeltek. You és munkatársai (2006) randomizált, kontrollált vizsgálatot végeztek 62 olyan beteg bevonásával, akik pozitívak voltak a hepatitis B-vírus e antigénjére (HBeAg) és a HBV-DNS-re. A résztvevők hat hónapon keresztül heti kétszer 1,6 mg Tα1-et vagy interferon α-t kaptak, és az eredményeket egy korábbi, kezeletlen kontrollcsoporttal is összehasonlították. A terápia végén a teljes válasz, amelyet az ALT normalizálódásaként definiáltak a HBV-DNS és a HBeAg elvesztésével együtt, 31,0% volt a Tα1 esetében és 45,5% az interferon esetében (a különbség statisztikailag nem volt szignifikáns). A hat hónapos követés után azonban az általános válasz 48,3%-re nőtt a Tα1 csoportban, szemben az interferoncsoport 27,3%-jével (még mindig nem statisztikailag szignifikáns). Az ALT és a HBV-DNS tartós javulása majdnem háromszor valószínűbb volt a Tα1 esetében. Mind a Tα1, mind az interferon jobban teljesített, mint a kezeletlen kontrollcsoport. Fontos, hogy a Tα1 jól tolerálható volt, és nem jelentettek mellékhatásokat, míg az interferon tipikus influenzaszerű tüneteket és egyéb várható mellékhatásokat okozott. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a Tα1 segíthet a kezelés utáni hosszú távú előnyök fenntartásában, bár az általános válaszarány növeléséhez kombinált terápiára lehet szükség [11].

Figyelemre méltó, hogy a timozin α1 (Tα1) interferonnal való kombinációja szignifikánsan jobb hosszú távú eredményeket hozott a vírusszuppresszió és a májenzimek normalizálódása tekintetében, mint az interferon önmagában vagy a lamivudinnal kombinált interferon HBeAg-negatív krónikus hepatitis B-ben. Saruc és munkatársai (2003) 52 beteggel végeztek vizsgálatot, akiket három kezelési csoportra osztottak: Tα1 interferon-α2b-vel kombinálva, majd interferon fenntartó kezelés, interferon önmagában vagy interferon lamivudinnal kombinálva, majd lamivudin fenntartó kezelés. A 12 hónapos követés során a tartós válasz, amelyet az ALT normalizálódásaként definiáltak a HBV-DNS szuppressziójával együtt, 70,3% volt a Tα1 plusz interferon csoportban, szemben a 20,0%-vel a csak interferonnal és a 26,6%-vel a lamivudinnal kombinált interferonnal (p = 0,036). A 18 hónapos követés után a tartós válasz továbbra is magas, 71,4% volt az interferonnal kombinált Tα1 esetében, de a többi csoportban hirtelen 10%-re és 20%-re csökkent (p = 0,0003). A Tα1 kombináció jól tolerálható volt, és nem jelentettek váratlan biztonsági problémákat [12]. Összességében a Tα1 interferonnal kombinált alkalmazása szignifikánsan erősebb és hosszabb vírus- és májenzimkontrollt biztosított HBeAg-negatív krónikus hepatitis B-ben, kedvező biztonsági profil mellett.

A timozin α1 (Tα1) segíthet újraindítani a szervezet vírusellenes védelmét a HBeAg-pozitív hepatitis B betegeknél azáltal, hogy fontos immunjeleket erősít. Egy randomizált vizsgálatban Jiang és munkatársai (2010) 25 beteget osztottak be olyan csoportokba, amelyek 52 héten keresztül 1,6 mg vagy 3,2 mg rekombináns Tα1-et kaptak. A Tα1 idővel megnövelte a kulcsfontosságú citokinek, köztük az IFN-γ, az IL-2, a TNF-α és az IL-4 szintjét, és növelte az ezeket a védőjeleket termelő immunsejtek számát, gyakran helyreállítva, néha pedig meghaladva az egészséges személyeknél megfigyelt szintet. A magasabb, 3,2 mg-os dózis erősebb immunválaszt váltott ki, mint az 1,6 mg-os dózis [13]. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a Tα1 dózisfüggő módon fokozza a vírusellenes immunitást, ami ígéretes immunterápiává teszi a krónikus HBV kezelésére. Ezen túlmenően az alacsony dózisú interferon és a Tα1 együttes alkalmazása olyan betegeken is segített, akiknél az interferonterápia korábban sikertelen volt, javuló víruskontrollt, a májenzimek javulását és szöveti regenerációt mutatott. Rasi és munkatársai (1996) 15 krónikus HBV-DNS-pozitív fertőzésben szenvedő beteget kezeltek, köztük 11 olyan beteget, akik korábban nem reagáltak interferonra. A kezelési séma Tα1-gyel (napi 1 mg négy napon át) kezdődött, alacsony dózisú interferon-α lymphoblasticummal (3 MU) kombinálva, majd 25 héten át hetente kétszer adták a Tα1-et és az interferont. Összesen 60% (9/15) betegnél a HBV-DNS eliminálódott és a májenzimszintek normalizálódtak (ALT). Azon betegek közül, akik korábban nem reagáltak a kezelésre, 55% javult, és hat betegnél teljesen megszűnt a HBsAg. A biopszia a májszövetben is javulást mutatott (alacsonyabb Knodell-index). A kezelés jól tolerálható volt, és nem merültek fel váratlan biztonsági problémák [14]. Ezek az eredmények azt sugallják, hogy a Tα1 hozzáadása az alacsony dózisú interferonhoz segíthet a válasz elérésében a nehezen kezelhető HBV-esetekben.

Az interferon-α-val összehasonlítva a timozin α1 (Tα1) hosszabb víruskontrollt biztosíthat a terápia után, jobb tolerálhatóság mellett. You és munkatársai (2005) 56 anti-HBe-pozitív és HBV-DNS-pozitív beteget véletlenszerűen osztottak be egy Tα1-et (heti kétszer 1,6 mg) vagy interferon-α-t kapó csoportba hat hónapon keresztül, és a két csoportot 30 kezeletlen beteggel hasonlították össze. A kezelés végén az ALT normalizálódásaként és a HBV-DNS elvesztéseként meghatározott általános válasz a Tα1 esetében 30,8%, az interferon esetében 46,7% volt (statisztikailag nem szignifikáns különbség). Hat hónappal később a helyzet megváltozott: a Tα1-kezelt betegek 42,3%-je megtartotta a teljes választ, szemben az interferonkezelt betegek 23,3%-jével. Mindkét csoport jobban teljesített, mint a kezeletlen kontrollcsoport (3,3%, p < 0,0001). Fontos, hogy a késleltetett vírusválasz szignifikánsan gyakoribb volt Tα1 esetén (42,9% versus 0% interferonnal). Az interferonnal kezelt betegeknél több relapszust tapasztaltak, míg a Tα1 jobban tolerálható volt [15]. Röviden, a Tα1 hosszabb víruskontrollt biztosított a terápia után, és kevesebb mellékhatást okozott. Számos randomizált vizsgálatban a timozin α1 (Tα1) nem jobb az interferonnál az aktív kezelés során, de jobb terápia utáni eredményeket ér el, különösen HBeAg-negatív hepatitis B esetén. Yang és munkatársai (2008) négy randomizált, kontrollált vizsgálat (n = 199) metaanalízisét végezték el, amelyben a Tα1-et az interferon-α-val hasonlították össze. Hat hónapos kezelés után a két gyógyszer között nem volt jelentős különbség a vírusos, biokémiai vagy kumulatív válaszarányok tekintetében. A hat hónapos követés során azonban a Tα1 nagyobb valószínűséggel biztosította a tartós vírusszuppressziót (OR 3,71), a májenzimek normalizálódását (OR 3,12) és a teljes választ (OR 2,69) az interferonhoz képest. Mivel a legtöbb bevont vizsgálatban HBeAg-negatív betegek vettek részt, úgy tűnik, hogy ez az előny ebben a csoportban a legerősebb [16]. Ezek az eredmények azt jelzik, hogy a Tα1 a jelek szerint elősegíti a vírus tartós kontrollját a terápia után, így értékes lehetőség a krónikus HBV hosszú távú immunterápiájában.

Továbbá a timozin α1 (Tα1) interferonnal kombinálva javíthatja a HBeAg-pozitív hepatitis B betegek rövid és hosszú távú kimenetelét anélkül, hogy a mellékhatások növekednének. Mao és Shi (2011) hét randomizált vizsgálatot elemzett 535 beteg bevonásával. Megállapították, hogy a Tα1 interferonnal kombinálva jobb eredményeket ért el a terápia végén és a követés során, mint az interferon önmagában. A kombinációt alkalmazó betegek közül több lett HBV-DNS-negatív (54,9% versus 36,3% a kezelés végén; 58,6% versus 30,7% a követés során). Az ALT normalizálódása is magasabb volt (74,5% versus 60,9% a kezelés végén; 74,0% versus 55,6% a követés során). A HBeAg-vesztés (56,9% vs. 36,7% a kezelés végén; 62,2% vs. 33,2% a követés során) és a szerokonverzió (40,1% vs. 29,0% a kezelés végén; 47,0% vs. 29,5% a követés során) gyakrabban fordult elő Tα1 esetén. Továbbá a HBsAg-vesztés a követés során nagyobb volt Tα1 esetén (9,8% vs. 3,7%). Fontos, hogy a biztonságosság mindkét csoportban hasonló volt. Összességében ez a kombináció erősebb és tartósabb javulást biztosított a vírus, a májenzimek és az immunmarkerek tekintetében [17].

A timozin α1 (Tα1) önmagában is segíthet a krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegeken, és a magasabb dózisok különösen hasznosnak tűnnek az előrehaladott májfibrózisban szenvedők számára. Iino és munkatársai (2005) 316 japán beteget véletlenszerűen osztottak be egy csoportba, akik 24 héten keresztül heti kétszer 0,8 mg vagy 1,6 mg Tα1-et kaptak, majd 12 hónapon keresztül követték őket. A terápia végén a magasabb, 1,6 mg-os dózist kapó mintegy 36% betegnél normalizálódott az ALT szintje, a 0,8 mg-os dózisnál hasonló arányban. A HBV-DNS tisztulása a bDNS-vizsgálatban megközelítőleg 30%, a TMA-vizsgálatban 15%, míg a HBeAg 22,8% betegnél tisztult. Érdekes módon a súlyosabb májfibrózisban szenvedő betegek jobban reagáltak a magasabb, 1,6 mg-os dózisra. A mellékhatások enyheek és összehasonlíthatóak voltak mindkét dózis esetében. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a Tα1 jelentős máj- és vírusjavulást biztosít jó biztonsági profil mellett, és hogy a magasabb dózisok előnyösek lehetnek az előrehaladott betegségben szenvedő betegek számára [18]. A mindennapi klinikai gyakorlatban a timozin α1 (Tα1) biztonságosnak tűnik, és mérsékelt, de tartós előnyöket biztosíthat még azoknál a betegeknél is, akiknél az interferonterápia sikertelen volt. Amarapurkar és Das (2002) 20 indiai beteget vizsgált, 15 krónikus hepatitisben és öt cirrózisban szenvedő beteget. Mindannyian Tα1-et kaptak heti kétszer 1,6 mg-os dózisban hat hónapon keresztül. A kezelés végén négy beteg reagált a terápiára; további két beteg késleltetett választ ért el a terápia befejezését követő hat hónapon belül; egy betegnél egy év után visszaesés következett be. Összességében a tartós válasz 25% (5/20) volt. Bár egyetlen betegnél sem következett be HBsAg-megszűnés, az ALT-szintek jelentősen csökkentek, és egy év elteltével is javuló szinten maradtak. Súlyos mellékhatást nem észleltek. Bár a hatékonyság mérsékelt volt, a Tα1 jó biztonságosságot mutatott, és stabil javulást biztosított a máj állapotában, még azoknál a betegeknél is, akik nem reagáltak interferonra [19].

A korai placebo-kontrollált vizsgálatok szintén alátámasztják a timozin α1 (Tα1) potenciálját az immunrendszer kontrolljának helyreállításában és a hosszú távú remisszió elősegítésében. Mutchnick és munkatársai (1991) véletlenszerűen 12 krónikus HBV-ben szenvedő beteget osztottak be arra, hogy hat hónapon keresztül hetente kétszer timozint (5. frakció vagy Tα1) vagy placebót kapjanak. Egy év elteltével a timozinnal kezelt betegeknél az ALT nagyobb mértékű javulást és szignifikánsan nagyobb HBV-DNS-ürítést mutattak (86% [6/7] vs. 20% [1/5], p < 0,04). A májbiopsziák a replikatív HBV-DNS csökkenését mutatták (1/7 vs. 4/5, p < 0,04). Az immunaktivitás is javult, a limfocitaszám, a CD3/CD4 sejtek és az interferon-γ termelés növekedésével. Az előnyök átlagosan 26 hónapig fennmaradtak, és nem voltak jelentős mellékhatások. Ezek az eredmények azt jelzik, hogy a timozin képes fokozni a vírusellenes immunitást, csökkenteni a vírusreplikációt és fenntartani a hosszú távú remissziót a biztonságosság veszélyeztetése nélkül [20].

A timozin α1 (Tα1) interferonnal kombinálva növelheti a hepatitis B-vírus e antigén (HBeAg) elvesztését, de az interferonon felüli általános előnye továbbra is bizonytalan. Lim és munkatársai (2006) kettős vak vizsgálatot végeztek 98 HBeAg-pozitív beteg bevonásával, akik nem részesültek korábbi kezelésben. Minden résztvevő interferont kapott; a résztvevők fele Tα1-et is kapott (heti háromszor 1,6 mg) 24 héten keresztül. A 72. héten a HBeAg-vesztés nagyobb volt a kombinációval (45,8% vs. 28,0%). Ez a különbség (17,8%, 95% CI -1,2%-35,3%; p = 0,067) azonban nem érte el a statisztikai szignifikanciát. A többi kimenetel - beleértve a HBeAg-szerokonverziót, az ALT normalizálódását, a HBV-DNS-tisztulást és a máj szövettanát - hasonló volt mindkét csoportban. A kezelési séma jól tolerálható volt. Összefoglalva, a Tα1 kedvező tendenciát mutatott a HBeAg-vesztés tekintetében, de nem mutatott szignifikáns általános előnyt [21]. A Tα1 az interferonhoz képest hosszabb víruskontrollnak és a laboratóriumi eredmények jobb javulásának is kedvezhet, kevesebb mellékhatás mellett. You és munkatársai (2001) véletlenszerűen 81 krónikus hepatitis B-ben szenvedő beteget osztottak be Tα1 (heti kétszer 1,6 mg hat hónapon át), interferon-α (standard hat hónapos kezelés) vagy egy korábbi kezeletlen kontrollcsoportba. A kezelés végén a HBV-DNS-clearance 55,6% volt a Tα1 esetében, 66,7% az interferon esetében és 6,7% a kezelés nélkül. A hat hónapos követés után a Tα1 csoport további javulást mutatott, és a HBV-DNS-clearance 72,2%-re nőtt, felülmúlva az interferonos (39,4%) és a kontrollcsoportot (6,7%). A HBeAg szerokonverzió a megfigyelési időszak után a Tα1 csoportban 55,6%, az interferon csoportban 27,3%, a kontrollcsoportban 3,3% volt. Az ALT normalizálódása Tα1 esetében 61,1%, interferon esetében 30,3%, a kontrollcsoportban pedig 10% volt. A teljes válasz (az ALT normalizálódása, valamint a HBV-DNS és a HBeAg elvesztése) szintén magasabb volt a Tα1 (55,6%), mint az interferon (27,3%) esetében. A Tα1 csak enyhe kellemetlenséget okozott az injekció beadásának helyén, míg az interferon influenzaszerű tüneteket váltott ki. Összességében a Tα1 erősebb és hosszabb ideig tartó választ adott, jobb tolerálhatóság mellett [22].

A timozin α1 (Tα1) kezelés rövid ciklusai segíthetnek néhány hepatitis B-betegnek, különösen azoknak, akiknek alacsonyabb a kiindulási vírustiterük vagy a kezelés során az ALT átmeneti emelkedése tapasztalható. Arase és munkatársai (2003) 16 beteggel végeztek randomizált kísérleti vizsgálatot. Két adagolási stratégiát hasonlítottak össze: 0,8 mg vs. 1,6 mg Tα1 (két hétig intenzíven, majd hetente kétszer adva legfeljebb 24 héten keresztül). 24 hónap elteltével 37,5% teljes választ ért el (HBeAg-tisztulás, HBV-DNS-negativitás és ALT normalizálódás). Azoknál a betegeknél, akiknél a terápia során az ALT értéke ideiglenesen 300 IU/l fölé emelkedett, nagyobb valószínűséggel alakult ki válasz (p = 0,0029). Azok a betegek, akik alacsonyabb HBV-DNS-szinttel (<100 Meq/ml) kezdték a kezelést, szintén jobb eredményeket értek el (p = 0,0063). A két Tα1-dózis között nem volt szignifikáns különbség (p = 0,608). A kezelés jól tolerálható volt. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a Tα1 a leghatékonyabb lehet bizonyos alapprofilú és immunaktivitású betegeknél a terápia során [23]. 

A nukleinsav-polimerek (NAP-ok) jelentősen gátolhatják a hepatitis B vírust, és még jobban működhetnek timozin α1 (Tα1) kombinációban. Al-Mahtab és munkatársai (2016) két, HBeAg-pozitív, korábban nem kezelt betegeken végzett vizsgálat eredményeit tették közzé. A REP-2055 monoterápia (n = 8) és a REP-2139-Ca monoterápia (n = 12) jelentősen, 2-7 loggal csökkentette a hepatitis B-vírus felszíni antigén (HBsAg) szintjét és 3-9 loggal a HBV-DNS-t, miközben anti-HBs antitesttermelést indukált (10-1712 mIU/ml). Kilenc beteg ezt követően rövid távú immunterápiában részesült pegilált interferonnal vagy Tα1-gyel. Ezen immunológiai szerek hozzáadását követően 9 betegből 8-nál csökkent a HBsAg szintje, és a kezelés vége előtt valamennyi betegnél erősen megnőtt a HBs elleni antitestek szintje. A perzisztencia változó volt: egyeseknél a nagyon alacsony HBV-DNS-szint 52-290 hétig fennmaradt, míg másoknál 12-123 héten belül visszaesett. A REP-2139-Ca jobban tolerálható volt, mint a REP-2055, bár mellékhatásokról, például hajhullásról, nyelési nehézségekről és ízlelésbeli változásokról számoltak be. Összefoglalva, ezek az eredmények azt mutatják, hogy a NAP-ok jelentős csökkenést okoznak a vírusfehérje- és DNS-szintekben, és Tα1 vagy pegilált interferonnal kombinálva tovább fokozzák a HBsAg eliminációt és az antitestválaszt [24]. 

Ezenkívül a timozin α1 (Tα1) képes az interferon rövid távú hatásaival megegyezni, és hosszabb ideig fenntartani a hatást, kevesebb mellékhatást okozva. Andreone és munkatársai (1996) 33 krónikus hepatitis B-beteget, akik HBe antigénnel és HBV-DNS-szel rendelkeztek, véletlenszerűen osztottak be egy Tα1-et vagy interferon-α-t (IFN-α) kapó csoportba hat hónapon keresztül. Tizenöt kezeletlen beteg alkotta a kontrollcsoportot. A terápia végén a teljes válasz, amelyet normális ALT-szintként és HBV-DNS-veszteségként definiáltak, Tα1 esetében 29,4%, IFN-α esetében 43,8% volt. A hat hónapos követés után a perzisztencia kedvezőbb volt a Tα1 esetében, ahol 41,2% betegnél maradt meg a teljes válasz, míg az IFN-α esetében 25%-nél. Mindkét aktív gyógyszer jobb eredményeket ért el, mint a terápia nélkül. A mellékhatások is különböztek: az IFN-α tipikus influenzaszerű tüneteket okozott, míg a Tα1 jól tolerálható volt, csak enyhe kellemetlenséget okozott az injekció beadásának helyén. Az eredmények alapján a Tα1 biztonságosabb kezelést és tartósabb utókezelés utáni kontrollt biztosított [25]. Emellett a timozin α1 (Tα1) famcyclovirral együtt történő alkalmazása segíthet az immuntoleranciában szenvedő betegeknek az immunkontroll elérésében. Lau és munkatársai (2002) 96 HBeAg-pozitív, immuntolerancia fázisban lévő beteget osztottak véletlenszerűen a Tα1-et famcyclovirral együtt, csak famcyclovirt vagy semmilyen kezelést nem kapó csoportba 26 héten keresztül, majd 52 hétig követték őket. A 26. héten a HBV-DNS-szint a kombinált kezelés hatására jobban csökkent (-0,94 log10), mint a famciklovir önmagában (-0,70 log10; p < 0,001). Az 52. héten a HBeAg szerokonverzió 15,6% betegnél következett be, akik a kombinált kezelést kapták, szemben a csak famciclovirt vagy semmilyen kezelést kapó 0% beteggel (p = 0,053, erős tendencia). A kezelésre reagáló betegeknél erősebb HBV-specifikus CD4⁺ (Th1) T-sejt-aktivitás is kimutatható volt, ami az immunfunkció javulására utal. A biztonságosság minden csoportban hasonló volt. Összességében a famcyclovirral kombinált Tα1 az immunválasz reaktiválásán keresztül a vírusreplikáció mélyebb gátlását és korai szerokonverziót eredményezett [26].

Egy kutatási tanulmányban egyes hepatitis B-s betegek jobban reagáltak a timozin α1 (Tα1) terápiára. Chien és munkatársai (2006) véletlenszerűen 98 krónikus HBV-s beteget osztottak be, akik 26 héten át (T6), 52 héten át (T12) Tα1-et kaptak, vagy nem kaptak kezelést. A teljes válasz (normális ALT-szintek HBeAg és HBV-DNS-tisztulással) erősen összefüggött a Tα1 alkalmazásával (OR 12,05), a B genotípussal szemben a C genotípussal (OR 3,75) és a precore mutációkkal (OR 6,29). A B genotípusú betegek jobban reagáltak, mint a C genotípusú betegek (52% vs. 24%; p = 0,036). A precore mutációval rendelkező esetek szintén jobb választ mutattak, mint a vad típusú esetek (64% vs. 19%; p = 0,002). A Tα1 alkalmazásának 26 hétről 52 hétre történő meghosszabbítása ( ) azonban nem eredményezett szignifikáns előnyt a genotípus vagy a mutációs státusz függvényében. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a betegek vírusgenotípus és mutáció alapján történő kiválasztása javíthatja a Tα1-kezelés eredményeit [27]. Ezenkívül a 26 hetes timozin α1 (Tα1) kezelés késleltetett és tartós javulást eredményezhet, miközben biztonságos marad. Chien és munkatársai (1998) 98 krónikus HBV-ben szenvedő beteget véletlenszerűen osztottak be egy 26 hétig Tα1-et (T6), 52 hétig Tα1-et (T12) vagy megfigyelő csoportba. A 18 hónap elteltével az általános virológiai válasz, amelyet HBV-DNS és HBeAg tisztulásként határoztak meg, T6 esetén 40,6%, T12 esetén 26,5%, kezelés nélkül pedig 9,4% volt. A T6 és a kontrollcsoport közötti különbség statisztikailag szignifikáns volt (p = 0,004), míg a T12 esetében erős tendencia volt megfigyelhető (p = 0,068). A válasz a kezelés után is fennmaradt, ami az immunitás fokozatos helyreállítására utal. A májbiopsziák a gyulladás javulását mutatták, különösen a lebenyekben, bár a fibrózis csökkenése kisebb mértékű volt. A HBsAg kiürülése nem következett be. A biztonságosság kiváló volt, súlyos nemkívánatos eseményt nem jelentettek. Összességében a Tα1 hatékony volt, jól tolerálható, és úgy tűnt, hogy segít az immunrendszernek a vírus ellenőrzésében a terápia befejezése után is [28].

Timozin α1 (Tα1) májrákban és súlyos hepatitis B-ben

Fontos, hogy a timozin α1 és a lamivudin együttes alkalmazása a hepatektómia után gátolhatja a hepatitis B vírust és lassíthatja a májrák kiújulását. Cheng és munkatársai (2006) 33, hepatitis B-vírus okozta hepatocelluláris karcinómában (HCC) szenvedő beteget követtek nyomon a műtét után, és összehasonlították az önmagában végzett műtétet a lamivudinnal és Tα1-gyel kombinált műtéttel. Egy év elteltével a kombináció 100% HBV-DNS-gátlást ért el, szemben a csak műtétet végző csoportban tapasztalt mindössze 6%-vel (p = 0,0016). Emellett a HBeAg-szerokonverzió is magasabb volt (62,5% vs. 5,9%, p = 0,0157). A daganat kiújulása szintén később következett be a kezelés hatására (medián 7,0 vs. 5,0 hónap, p = 0,0052). Továbbá a medián teljes túlélési idő magasabb volt (10,0 vs. 7,0 hónap, p = 0,1005), ami további vizsgálatra érdemes potenciális túlélési előnyre utal [29]. Hasonlóképpen egy másik randomizált vizsgálat is megerősítette ezt az előnyt. Cheng és munkatársai (2005) ismét összehasonlították az önmagában végzett műtétet a lamivudinnal és Tα1-gyel kombinált műtéttel 33 aktív HBV-vel összefüggő HCC-ben szenvedő betegnél. Egy év elteltével a kombinált terápia 100% HBV-DNS-szuppressziót ért el, szemben a csak műtétre alkalmazott 6%-vel (p < 0,01), és a HBeAg szerokonverzió elérte a 62,5%-t, szemben az 5,9%-vel (p < 0,05). Ezenkívül a daganatok ritkábban (81,3% vs. 95,5%) és később (medián 7,0 vs. 5,0 hónap, p < 0,01) újultak ki. Ennek eredményeként a túlélés 7,0 hónapról 10,0 hónapra javult (p < 0,01). Ezek az eredmények alátámasztják a műtét utáni antivirális és immunmoduláns terápia kiegészítését a HBV szuppressziója, a kiújulás késleltetése és a túlélés meghosszabbítása érdekében [30].

Érdemes megjegyezni, hogy a timozin-α1 hozzáadása a transzkatéteres kemoembolizációt (TACE) követően fokozhatja a rövid távú immunregenerációt előrehaladott HCC-ben. Fang és munkatársai (2017) véletlenszerűen 30 beteget osztottak be arra, hogy csak TACE-t vagy TACE-t kapjanak Tα1-gyel kombinálva (1,6 mg szubkután hetente kétszer négy héten keresztül). A TACE önmagában történő alkalmazásához képest e terápiák kombinációja megemelte az immunsejtek szintjét. Négy hét elteltével a CD4⁺ T-sejtek száma magasabb volt, mint p u (43,2% vs. 31,2%, p < 0,05), és a CD3⁺ és CD8⁺ T-sejtek száma is emelkedett. Emellett az autofágia markerek (Beclin-1 és LC3) korán megemelkedtek, de három hónap után visszatértek a kiindulási szintre. Fontos, hogy nem jelentettek új biztonsági problémákat, ami megerősíti, hogy a Tα1 biztonságos kezelés a TACE utáni korai immunregenerációhoz [31]. Továbbá a timozin-α1 TACE-vel együtt történő alkalmazása javíthatja a hosszú távú eredményeket az immunrendszer aktiválásának fokozásával. Stefanini és munkatársai (1998) 12 előrehaladott HCC-s beteget vizsgáltak, akiket TACE-vel kombináltan Tα1-gyel (900 μg/m² heti kétszer hat hónapon keresztül) kezeltek, és összehasonlították őket egy megfelelő kontrollcsoporttal, amelyet csak TACE-vel kezeltek. A kombináció jól tolerálható volt, és javította az általános túlélési időt, az előnyök a hetedik hónaptól kezdve váltak szignifikánssá (p < 0,05). Emellett az immunológiai elemzés három hónap után a CD3⁺ és CD8⁺ T-sejtek, egy hónap után pedig az NK-sejtek (CD16⁺/CD56⁺) magasabb szintjét mutatta ki, ami az immunrendszer erősebb aktiválódására utal a TACE-vel kombinált kezelés mellett [32].

A timozin-α1 felgyorsíthatja a gyógyulást és csökkentheti a szövődményeket a krónikus hepatitis B-vel (ACLF) összefüggő életveszélyes akut májelégtelenségben. Chen és munkatársai (2022) véletlenszerűen 120 beteget osztottak be a standard kezelés vagy a Tα1-gyel kombinált standard kezelés (napi 1,6 mg egy héten át, majd heti kétszer a 12. hétig) mellé. A 90 nap elteltével a graftmentes túlélés magasabb volt a Tα1 mellett (75,0% vs. 53,4%, p = 0,030). Ezenkívül ritkábban fordultak elő új fertőzések (32,1% vs. 58,6%, p = 0,005), valamint a hepatikus enkefalopátia (8,9% vs. 24,1%, p = 0,029) és a fertőzéssel összefüggő halálozás (8,9% vs. 24,1%, p = 0,029). Fontos, hogy a kezelés jól tolerálható volt, ami megerősíti, hogy a Tα1 értékes immunerősítő a HBV okozta súlyos májelégtelenségben [33].

A timozin α1 (Tα1) tipikus klinikai adagja

A timozin-α1 (Tα1) legtöbb klinikai vizsgálatában heti kétszer 1,6 mg-os szubkután (SC) adagot alkalmaztak., általában 24-52 hétig. Egyes vizsgálatokban hetente kétszer 0,8 mg SC dózist vagy a testfelületen alapuló dózist (körülbelül 900 µg/m² SC hetente kétszer) vizsgáltak. Rövid "terheléses" kezelésről (napi adagolás 1 héten át, mielőtt átállnának a heti kétszeri adagolásra) számoltak be kiválasztott akut esetekben, például HBV-vel kapcsolatos májelégtelenség esetén.

Krónikus hepatitis B (HBV) esetén mind a HBeAg-pozitív, mind a HBeAg-negatív betegeket általában heti kétszer 1,6 mg SC adaggal kezelték 6-12 hónapon keresztül; egy japán tanulmány szerint az 1,6 mg-os adagra jobb volt a válasz, mint a 0,8 mg-os adagra. A vírusellenes gyógyszerekkel (pl. entekavir, famciclovir, interferon) végzett kombinált terápiában szintén általában heti kétszer 1,6 mg-os dózist alkalmaztak. A HBV okozta cirrózis esetén nagy vizsgálatokban a standard nukleozid analóg terápiához (t) nagyjából 52 héten keresztül heti kétszer 1,6 mg-os szubkután adagot adtak. HBV-asszociált akut májelégtelenség (ACLF) esetén az egyik vizsgálatban az első héten napi 1,6 mg-os adagot adtak, majd a 12. hétig hetente kétszer. A HBV-asszociált hepatocelluláris karcinóma (HCC) májműtétjét vagy transzkatéteres kemoembolizációt (TACE) követően a Tα1-et szintén 1,6 mg-os dózisban adták szubkután, hetente kétszer, míg néhány korábbi tanulmányban 900 µg/m² dózist alkalmaztak szubkután, hetente kétszer.

Krónikus hepatitis C (HCV) esetén a Tα1-et interferon-alapú terápiával kombinálták, heti kétszer 1-1,6 mg szubkután adagban, 24-48 héten keresztül; a heti kétszer 900 µg/m²-es monoterápia 6 hónapon keresztül nem volt hatásos. A dózis-válasz vizsgálatai erősebb immunhatást mutattak ki heti kétszer 3,2 mg szubkután adag mellett, mint 1,6 mg mellett, de továbbra is az 1,6 mg-os adagolási séma a leggyakrabban alkalmazott.

Gyakorlati következtetések

Hepatitis B és C esetében a leggyakrabban alkalmazott és legjobban vizsgált kezelés a heti kétszer 1,6 mg-os szubkután adag 24-52 héten keresztül. A módosítások a beteg állapotától függnek:

• Naponta 1 hétig, majd hetente kétszer HBV-vel összefüggő súlyos májelégtelenség (ACLF) esetén.
• Rövid ciklusok hetente kétszer TACE után májrák esetén.
• Régebbi vizsgálatokban a testfelület alapján meghatározott adagolás (~900 µg/m²).

Általában a legtöbb klinikai alkalmazásnál a heti kétszer 1,6 mg a standard alapérték.

Felelősségi nyilatkozat

Ez a cikk oktatási céllal készült, és célja, hogy felhívja a figyelmet a tárgyalt anyagra. Fontos megjegyezni, hogy a cikk az anyagról általánosságban szól - nem egy konkrét termék (kémiai reagens) leírása. Nem javasoljuk a kémiai reagensek embereken való alkalmazását - ezt a törvény tiltja, ahhoz, hogy egy terméket kezelésre lehessen használni, gyógyszerként kell bejegyezni. A szövegben szereplő információk a rendelkezésre álló tudományos vizsgálatokon alapulnak, és nem orvosi tanácsadásnak vagy öngyógyítás elősegítésének szánták. Az olvasónak minden egészségügyi és kezelési döntéseivel kapcsolatban konzultálnia kell képzett egészségügyi szakemberrel.

Hivatkozások

1. Peng, D., Xing, H. Y., Li, C., Wang, X. F., Hou, M., Li, B. és Chen, J. H. (2020). Az entekavir és timozin alfa-1 kombinált terápia klinikai hatékonysága és mellékhatásai az entekavir monoterápiával összehasonlítva HBV-vel kapcsolatos cirrózisban: szisztematikus áttekintés és metaanalízis. BMC Gastroenterology, 20(1), 348. https://doi.org/10.1186/s12876-020-01477-8https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33076834/ 
2. Wu, X., Shi, Y., Zhou, J., Sun, Y., Piao, H., Jiang, W., Ma, A., Chen, Y., Xu, M., Xie, W., Cheng, J., Xie, S., Shang, J., Cheng, J., Xie, Q., Ding, H., Zhang, X., Bai, L., Zhang, M., Wang, B., Chen, S., Ma, H., Ou, X., Jia, J. és You, H. (2018). Az entekavir és a timozin alfa-1 kombinációja kompenzált HBV-vel összefüggő cirrózisban: prospektív, multicentrikus, randomizált, nyitott vizsgálat. Szakértői vélemény a biológiai terápiáról, 18(sup1), 61-69. https://doi.org/10.1080/14712598.2018.1451511 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30063860/
3. Ciancio, A., Andreone, P., Kaiser, S., Mangia, A., Milella, M., Solà, R., Pol, S., Tsianos, E., De Rosa, A., Camerini, R., McBeath, R. és Rizzetto, M. (2012). Thymosin alfa-1 peginterferon alfa-2a/ribavirinnel az IFN/ribavirin-inszenzitív krónikus hepatitis C kezelésében: adjuváns szerepe? Journal of Viral Hepatitis, 19(Suppl 1), 52-59. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2011.01524.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22233415/.
4. Kullavanuaya, P., Treeprasertsuk, S., Thong-Ngam, D., Chaermthai, K., Gonlachanvit, S. és Suwanagool, P. (2001). Interferon alfa-2a és timozin alfa-1 kombinált kezelés krónikus hepatitis C-ben: eredmények 48 hetes kezelés után. Journal of the Medical Association of Thailand, 84(Suppl 1), S462-S468. PMID: 11529376 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11529376/
5. Rustgi, V. (2004). Timalfascin (timozin alfa-1) és peginterferon alfa-2a kombinált kezelése krónikus hepatitis C-ben szenvedő, a standard kezelésre nem reagáló betegeknél. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 19(Suppl 6), S76-S78. https://doi.org/10.1111/j.1440-1746.2004.03632.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15546255/
6. Moscarella, S., Buzzelli, G., Romanelli, R. G., Monti, M., Giannini, C., Careccia, G., Marrocchi, E. M. és Zignego, A. L. (1998). Interferon és timozin kombinált terápia korábban kezeletlen krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegeknél: előzetes eredmények. Máj, 18(5), 366–369. https://doi.org/10.1111/j.1600-0676.1998.tb00819.x. PMID: 9831367. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9831367/
7. Andreone, P., Gramenzi, A., Cursaro, C., Felline, F., Loggi, E., D'Errico, A., Spinosa, M., Lorenzini, S., Biselli, M., Bernardi, M. (2004). Thymosin alfa 1 interferon alfával kombinálva korábban kezeletlen krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegeknél: egy randomizált, kontrollált kísérleti vizsgálat eredményei. Journal of Viral Hepatitis, 11(1), 69-73. https://doi.org/10.1046/j.1365-2893.2003.00470.xhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14738560/ 
8. Poo, J. L., Sánchez Avila, F., Kershenobich, D., García Samper, X., Torress-Ibarra, R., Góngora, J., Cano, C., Parada, M. és Uribe, M. (2008). A timalfascin, peginterferon alfa-2a és ribavirin hármas terápia hatékonysága a kezelésre nem reagáló, krónikus hepatitis C-ben szenvedő spanyol betegek kezelésében. Annals of Hepatology, 7(4), 369-375. PMID: 19034238. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19034238/
9. Sherman, K. E., Sjogren, M., Creager, R. L., Damiano, M. A., Freeman, S., Lewey, S., Davis, D., Root, S., Weber, F. L., Ishak, K. G. és Goodman, Z. D. (1998). Timozin alfa1 és interferon kombinált terápia a krónikus hepatitis C kezelésében: randomizált, placebokontrollált, kettős vak vizsgálat. Hepatológia, 27(4), 1128-1135. https://doi.org/10.1002/hep.510270430 【PMID: 9537454】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9537454/ 
10. Poo, J. L., Sánchez-Avila, F., Kershenobich, D., García-Samper, X., Gongora, J. és Uribe, M. (2004). Timalfascin, peginterferon alfa-2a és ribavirin hármas kombinációja krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegeknél, akiknek korábbi interferon és ribavirin kezelése sikertelen volt: Egy kísérleti vizsgálat 24 hetes köztes eredményei. J Gastroenterol Hepatol, 19(Suppl 6), S79-S81. doi:10.1111/j.1440-1746.2004.03634.x. PMID: 15546256 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15546256/
11. You, J., Zhuang, L., Cheng, H. Y., Yan, S. M., Yu, L., Huang, J. H., Tang, B. Z., Huang, M. L., Ma, Y. L., Chongsuvivatwong, V., Sriplung, H., Geater, A., Qiao, Y., Y. W. és Wu, R. X. (2006). A timozin alfa-1 és az interferon alfa hatékonysága a krónikus hepatitis B kezelésében: randomizált, kontrollált vizsgálat. World Journal of Gastroenterology, 12(41), 6715-6721. https://doi.org/10.3748/wjg.v12.i41.6715 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17075991/
12. Saruc, M., Ozden, N., Turkel, N., Ayhan, S., Hock, L. M., Tuzcuoglu, I. és Yuceyar, H. (2003). A timozin alfa-1 és interferon alfa-2b kombinált terápia hosszú távú eredményei krónikus hepatitis B-ben szenvedő, HBeAg antigén nélküli betegeknél. Journal of Pharmaceutical Sciences, 92(7), 1386-1395. https://doi.org/10.1002/jps.10401 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12820143/
13. Jiang, Y. F., Ma, Z. H., Zhao, P. W., Pan, Y., Liu, Y. Y., Feng, J. Y. és Niu, J. Q. (2010). A timozin-α1 hatása a T helper 1 sejtek és a T helper 2 sejtek citokinszintézisére krónikus hepatitis B betegeknél, akiknél a hepatitis B vírus e antigén tesztje pozitív. Journal of International Medical Research, 38(6), 2053–2062. https://doi.org/10.1177/147323001003800620https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21227010/ 
14. Rasi, G., Mutchnick, M. G., Di Virgilio, D., Sinibaldi-Vallebona, P., Pierimarchi, P., Colella, F., Favalli, C. és Garaci, E. (1996). A krónikus hepatitis B kezelése alacsony dózisú limfoblasztos interferon és timozin alfa-1 kombinációjával. Journal of Viral Hepatitis, 3(4), 191–196. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.1996.tb00094.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8871880/
15. You, J., Zhuang, L., Cheng, H. Y., Yan, S. M., Qiao, Y. W., Huang, J. H., Tang, B. Z., Ma, Y. L., Wu, G. B., Qu, J. Y. és Wu, R. X. (2005). A timozin alfa-1 és az interferon alfa összehasonlító randomizált, kontrollált klinikai vizsgálat krónikus hepatitis B-ben szenvedő, HBeAg nélküli betegeknél Kínában. Journal of the Chinese Medical Association, 68(2), 65-72. https://doi.org/10.1016/s1726-4901(09)70137-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15759817/
16. Yang, Y. F., Zhao, W., Zhong, Y. D., Yang, Y. J., Shen, L., Zhang, N. és Huang, P. (2008). A timozin alfa-1 és az interferon alfa hatékonyságának összehasonlítása a krónikus hepatitis B kezelésében: metaanalízis. Antivirális kutatás, 77(2), 136-141. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2007.10.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18078676/
17. Mao, H. Y. és Shi, T. D. (2011). [Interferonnal és alfa-1 timozinnal történő kezelés kontra interferon-monoterápia HBeAg-pozitív krónikus hepatitis B esetén: metaanalízis]. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi, 19. évfolyam(1), 29–33. https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2011.01.009 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21272455/
18. Iino, S., Toyota, J., Kumada, H., Kiyosawa, K., Kakumu, S., Sata, M., Suzuki, H. és Martins, E. B. (2005). A timozin alfa-1 hatékonysága és biztonságossága krónikus hepatitis B-ben szenvedő japán betegeknél; egy randomizált klinikai vizsgálat eredményei. Journal of Viral Hepatitis, 12(3), 300-306. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2005.00633.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15850471/
19. Amarapurkar, D. és Das, H. S. (2002). Thymosin alfa a krónikus hepatitis B kezelésében: egy nem kontrollált nyílt vizsgálat. Indian Journal of Gastroenterology, 21(2), 59-61. PMID: 11990327https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11990327/ 
20. Mutchnick, M. G., Appelman, H. D., Chung, H. T., Aragona, E., Gupta, T. P., Cummings, G. D., Waggoner, J. G., Hoofnagle, J. H., & Shafritz, D. A. (1991). Krónikus hepatitis B kezelése timozinnal: placebo-kontrollált kísérleti vizsgálat. Hepatológia, 14(3), 409-415. https://doi.org/10.1002/hep.1840140305. PMID: 1874487. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1874487/
21. Lim, S. G., Wai, C. T., Lee, Y. M., Dan, Y. Y., Sutedja, D. S., Wee, A., Suresh, S., Wu, Y. J., Machin, D., Lim, C. C., Fock, K. M., Koay, E., Bowden, S., Locarnini, S. és Ishaque, S. M. (2006). A timozin alfa-1 és a limfoblasztos interferon randomizált, placebo-kontrollált vizsgálata a HBeAg-pozitív krónikus hepatitis B kezelésében. Antivirális terápia, 11(2), 245-253. PMID: 16640105 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16640105/
22. You, J., Zhuang, L., Tang, B. Z., Yang, W. B., Ding, S. Y., Li, W., Wu, R. X., Zhang, H. L., Zhang, Y. M. és Yan, S. M. (2001). A timozin-α1 versus interferon-α kezelés randomizált, kontrollált klinikai vizsgálata hepatitis B-ben szenvedő betegeknél. World Journal of Gastroenterology, 7(3), 411-414. https://doi.org/10.3748/wjg.v7.i3.411https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4688733/ 
23. Arase, Y., Tsubota, A., Suzuki, Y., Suzuki, F., Kobayashi, M., Someya, T., Akuta, N., Hosaka, T., Saitoh, S., Ikeda, K., Kobayashi, M. és Kumada, H. (2003). Kísérleti tanulmány a timozin-alfa-1 terápiáról krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegeknél. Belgyógyászat, 42(10), 941-946. https://doi.org/10.2169/internalmedicine.42.941 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14606705/
24. Al-Mahtab, M., Bazinet, M. és Vaillant, A. (2016). A nukleinsav-polimerek biztonságossága és hatékonysága monoterápiában és immunterápiával kombinálva korábban kezeletlen bangladesi HBeAg+ krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegeknél . PLoS One, 11(6), e0156667. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0156667https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27257978/
25. Andreone, P., Cursaro, C., Gramenzi, A., Zavagliz, C., Rezakovic, I., Altomare, E., Severini, R., Franzone, J. S., Albano, O., Ideo, G., Bernardi, M. és Gasbarrini, G. (1996). A timozin alfa-1 kezelés és az interferon alfa kezelés összehasonlítása krónikus hepatitis B-ben szenvedő, a hepatitis B vírus e antigén és a hepatitis B vírus DNS ellen antitesteket mutató betegeknél végzett randomizált, kontrollált vizsgálat. Hepatológia, 24(4), 774-777. https://doi.org/10.1002/hep.510240404 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8855175/
26. Lau, G. K. K., Nanji, A., Hou, J., Fong, D. Y. T., Au, W.-S., Yuen, S.-T., Lin, M., Kung, H.-F. és Lam, S.-K. (2002). A timozin alfa-1 és famcyclovir kombinációs terápia aktiválja a T-sejtválaszt krónikus hepatitis B vírusfertőzésben szenvedő betegeknél az immuntolerancia fázisában. Journal of Viral Hepatitis, 9(4), 280–287. https://doi.org/10.1046/j.1365-2893.2002.00361.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12081605/ 
27. Chien, R.-N., Lin, C.-Y., Yeh, C.-T. és Liaw, Y.-F. (2006). A hepatitis B vírus B genotípusa jobb válaszreakcióval jár a timozin alfa1 terápiára, mint a C genotípus. Journal of Viral Hepatitis, 13.(12), 845-850. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2006.00761.x (PMID: 17109685) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17109685/. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17109685/
28. Chien, R. N., Liaw, Y. F., Chen, T. C., Yeh, C. T. és Sheen, I. S. (1998). A timozin alfa1 hatékonysága krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegeknél: randomizált, kontrollált vizsgálat. Hepatológia, 27(5), 1383-1387. https://doi.org/10.1002/hep.510270527 (PMID: 9581695) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9581695/
29. Cheng, S., Wu, M., Chen, H., Shen, F., Yang, J., Cong, W., Yin, Z., Zhao, Y. és Wang, P. (2006). Antivirális terápia lamivudinnal és timozin alfa1-gyel krónikus hepatitis B vírusfertőzéssel egyidejűleg fennálló hepatocelluláris karcinóma esetén. Hepatogasztroenterológia, 53(68), 249-252. PMID: 16608033. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16608033/
30. Cheng, S., Wu, M., Chen, H., Shen, F., Yang, J., Cong, W., Zhao, Y. és Wang, P. (2005). A lamivudinnal és timozinnal végzett vírusellenes terápia segít megelőzni a hepatocelluláris karcinóma kiújulását egyidejűleg fennálló aktív hepatitis B mellett. Zhonghua Zhong Liu Liu Za Zhi, 27(2), 114-116. PMID: 15946554. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15946554/
31. Fang, S. J., Zheng, L. Y., Zhao, Z. W., Fan, X. X., Xu, M. és Ji, J. S. (2017). [A thymosin alfa 1-gyel kombinált transzkatéteres artériás kemoembolizáció hatása az immunsejtek autofágiájára előrehaladott hepatocelluláris karcinómában]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 97(25), 1942-1946. https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2017.25.005 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28693071/
32. Stefanini, G. F., Foschi, F. G., Castelli, E., Marsigli, L., Biselli, M., Mucci, F., Bernardi, M., Van Thiel, D. H. és Gasbarrini, G. (1998). Alfa-1-timozin és transzkatéteres artériás kemoembolizáció hepatocelluláris karcinómás betegeknél: előzetes tapasztalatok. Hepatogasztroenterológia, 45(19), 209-215. PMID: 9496515 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9496515/
33. Chen, J. F., Chen, S. R., Lei, Z. Y., Cao, H. J., Zhang, S. Q., Weng, W. Z., Xiong, J., Lin, D. N., Zhang, J., Zheng, Y. B., Gao, Z. L. és Lin, B. L. (2022). A timozin α1 biztonságossága és hatékonysága a hepatitis B vírus okozta akut májelégtelenség kezelésében: randomizált, kontrollált vizsgálat. Hepatology International, 16(4), 775–788. https://doi.org/10.1007/s12072-022-10335-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35616850/