肝疾患におけるチモシンα1：肝炎、肝硬変、肝細胞癌および肝不全における転帰

文献に基づくチモシンα1の潜在的な効果の説明。(これは製品の説明ではありません。）

チモシンα1（Tα1）は、28個のアミノ酸から構成されるペプチドであり、長年にわたり安全に使用されており、その免疫調節作用はよく知られている。 肝疾患におけるチモシンα1は、B型およびC型慢性ウイルス性肝炎、肝硬変、肝細胞癌（HCC）、ならびに急性肝不全に関する数多くの研究の対象となっています。 重要なことに、この薬剤は35の開発途上国において、B型およびC型慢性ウイルス性肝炎の治療薬として承認されており、その抗ウイルス作用と免疫系をサポートする作用が認められています。. 

B型およびC型肝炎（HBV/HCV）については、無作為化試験やメタアナリシスから、Tα1を追加することで、特に標準治療と併用した場合に、治療中のウイルス学的および生化学的反応が増強されることが示されている。さらに、いくつかの研究では、Tα1はインターフェロン単独療法よりも忍容性が高い一方で、治療後のウイルスコントロールの維持に役立つことが示唆されている。Tα1はインターフェロンベースのレジメンと並行して試験され、再発を減少させ、治療終了時のウイルス学的反応を改善し、あるいは治療困難な一部の患者においてウイルス学的反応を持続させた。HBV関連肝硬変では、Tα1とエンテカビルのようなヌクレオシドアナログとの併用は安全であると思われ、ウイルス複製の早期阻害を促進し、HCCの短期的リスクをわずかに減少させる可能性があるが、長期的転帰は抗ウイルス療法単独と一致することが多い。

慢性肝炎に加えて、Tα1は肝細胞癌やACLFの補助薬としても研究されている。初期の臨床研究では、周術期や動脈化学塞栓療法（TACE）中にTα1を投与することで、早期の免疫回復が促進され、腫瘍の再発を遅らせたり、生存期間を改善したりできることが示されている。さらに、HBV Tα1関連ACLFは無移植生存期間の延長と感染症の減少に関連する。重要なことは、安全性の成績がどの条件においても良好であったことである。全体として、Tα1は一般的に忍容性の高い免疫増強剤であり、標準治療と併用することにより、抗ウイルス効果および抗腫瘍効果を増強または安定化させることができることが示唆された。しかし、その効果は病期、治療レジメン、追跡期間によって異なる。

肝硬変に伴う肝疾患におけるチモシンα1

チモシンα1（Tα1）は免疫増強ペプチドであり、B型肝炎関連の肝硬変を治療するために抗ウイルス薬エンテカビル（ETV）と併用されることがある。1144人の患者を対象とした7つの無作為化試験のプール解析で、Pengら（2020年）は、ETVにTα1を追加することで、いくつかの初期治療成績が改善することを見出した。すなわち、より多くの患者が臨床的に完全奏効を達成し、より多くの患者が24週後にHBV DNA値が検出されなくなり、より多くの患者がこの時点でHBe抗原が消失した。しかし、治療を48〜52週まで続けると、ウイルス学的転帰の差は減少し、HBsAg消失は両群で同程度であった。肝機能検査と線維化スコアの改善は併用療法で観察されたが、その程度は研究によって異なっていた。重要なことは、ETV＋Tα1併用療法では、ETV単独療法に比べて副作用の発現頻度が低く、忍容性が良好であったことである。全体として、これらの結果は、ウイルス複製をより迅速に早期に阻害し、肝臓の健康に利益をもたらす可能性を示唆しているが、これらの短期的な利益が長期的な臨床上の明確な利益につながるかどうかは不明である[1]。

さらなるエビデンスは、代償性肝硬変患者を対象としたWuらによる大規模多施設共同試験（2018年）から得られている。これは、ETV単剤療法とETVとTα1の併用療法（1.6mgを週2回52週間皮下投与）を比較したものである。追跡期間中央値38.2ヵ月間において、肝機能の低下、肝細胞癌（HCC）、死亡の複合転帰は両群で同等であった。Tα1療法開始1年後の肝細胞癌の発生率は併用群でわずかに低く（1.7% vs 2.1%）、39週目から77週目までの間、この群では新たな肝細胞癌の発生は報告されておらず、予防効果の可能性が示唆された。第104週時点では、ウイルス抑制、血液バイオマーカー、肝機能の結果は両治療群で同等であった。安全性は良好で、両レジメンとも忍容性は良好であった。全体として、Tα1とETVの併用は安全であり、近い将来、HCCのリスクをわずかに減少させる可能性があると思われる[2]。

チモシンα1（Tα1）とC型肝炎の治療

標準的なC型肝炎治療にチモシンα1（Tα1）を追加することで、前治療が無効であった患者の再発リスクを低下させ、ウイルス学的反応の維持をサポートできる可能性がある。Ciancioら（2012年）は、以前の抗ウイルス治療レジメンで無効であった552人の参加者を対象とした大規模ランダム化比較試験を行った。患者はTα1 1.6mgを週2回皮下投与され、標準的なペグインターフェロン アルファ-2aおよびリバビリンとともに48週間投与された。全体解析では、長期間のウイルス排除（SVR）はTα1群と対照群で同等であった（12.7% vs 10.5%；p=0.407）。しかし、全コースの治療を完了した患者では、SVR率はTα1群で有意に高かった（41.0% vs 26.3%; p = 0.048）。重要なことは、Tα1は早期のウイルスクリアランスを促進しなかったが、ウイルス抑制を維持し、治療後の再発リスクを減少させるのに役立ったということである。副作用は両群で同程度であり、Tα1の追加は安全で忍容性が高いことが示された[3]。

別の研究では、Tα1とインターフェロンの併用がより有望な結果を示した。Kullavanuayaら（2001）は、52週間にわたる非盲検試験で、12人の患者をインターフェロンα2a（300万単位を週3回）とTα1（1.6mgを週2回）の併用で治療した。24週目には患者の3分の1（33.3%）はウイルスフリーで、41.7%は肝酵素値が正常であった。48週目には、ほぼ半数の患者（45.5%）がウイルス排除とALT値の正常化の両方を達成した。興味深いことに、一度も治療を受けたことのない患者では5人中4人が完全奏効を示したが、以前に治療を受けた患者では奏効が少なかった。臨床検査値（AST、ALT、HCV RNA）はベースライン値と比較して有意に低下した（p < 0.05）。副作用は筋肉痛やわずかな薄毛など軽度のものがほとんどであった。これらの結果は、Tα1が特に未治療の患者においてインターフェロン治療を強化する可能性を示唆しているが、より長期間の追跡調査が必要である [4]。さらに、初期の無作為化試験では、ペグインターフェロンにチマルファシン（Tα1の別名）を追加することで、前治療が無効であった患者が改善する可能性も示唆された。Rustgi（2004）は、予備的な結果ではペグインターフェロン単独よりもペグインターフェロンとの併用が有利であり、許容可能な安全性プロファイルを示した無作為化試験を要約している［5］。これらの結果から、Tα1とインターフェロンベースの治療との併用は、一部のC型肝炎患者、特に治療が困難な患者において、再発のリスクを減らし、治療終了時の反応を改善する可能性がある。

さらに、チモシン-α1(Tα1)の添加は、長期的な治癒率は必ずしも改善されないものの、治療に対する早期反応を高めることができるという研究結果もある。Moscarellaら（1998年）は、それまで治療を受けたことのない患者を研究した。一方の群にはインターフェロン-α2b（300万単位、週3回）とTα1（1mg、週2回）を6ヵ月間投与した。もう一方のグループにはインターフェロンだけが投与された。治療終了時、Tα1投与群の方が初期の成績が良好であった。より多くの患者で肝酵素検査（ALT）とC型肝炎ウイルスRNAクリアランスの改善がみられた（p<0.05）。しかし、さらに12ヵ月間患者を追跡調査した結果、長期治癒率はTα1の方がわずかに高かっただけであった［6］。さらなる解析では、HCV-1b患者では明確な効果は認められなかったが、HCV-2c患者では治療に対する反応が良好であったようである。治療の忍容性は良好で、予期せぬ副作用はなかった。Andreoneら（2004年）は、未治療の患者を対象に、インターフェロン-α2bとTα1（900μg/m²、週2回）を併用または非併用で6ヵ月間投与し、さらに6ヵ月間観察するパイロット試験を行った。Tα1の追加により、治療終了時までにウイルスが排除された患者数が有意に増加した（p = 0.03）。しかし、治療終了から6ヵ月後では、治癒の持続や肝酵素の改善には両群間に有意差はなかった。両薬剤とも忍容性は良好であった［7］。著者らは、早期の効果を持続的な治癒に変えるには、Tα1の高用量投与、長期間の使用、またはペグインターフェロンとの併用が必要である可能性を示唆している。

治療困難な患者、特にジェノタイプ1感染患者に対しては、チマルファスシン（Tα1型）を含む3剤併用療法がより有望な長期成績を示している。Pooら（2008年）は、ヒスパニック系で前治療に反応しなかった40人の患者を治療した。患者はthymalfascin（1.6mgを週2回）、peginterferon-α2a（180μgを週1回）、ribavirin（800-1000mg/日）を48週間投与され、72週目まで追跡された。早期ウイルス学的反応が12週目に52.5%患者で、24週目に50%患者で発現した。治療終了時、52.6%患者（プロトコールによる）はウイルスを排出し、肝酵素値も改善した。重要なことは、ジェノタイプ1の23.5%患者を含め、21.1%患者が72週目に持続的ウイルス学的奏効（SVR）を達成したことである。 一部の患者はペグインターフェロンやリバビリンの用量調節を必要としたが、チマルファシン単独投与は良好な忍容性を示した[8]。初期の対照研究でも、Tα1がインターフェロンの肝作用とウイルス作用を増強することが確認されているが、その長期的な効果は中程度にとどまっている。Shermanら（1998）は、Tα1（1.6mgを週2回）とインターフェロン-α（300万単位を週3回）の併用療法を、インターフェロン単独またはプラセボと比較する無作為二重盲検プラセボ対照試験を行った。これらの薬剤の併用により、肝酵素の正常化（37.1% vs 16.2%）、ウイルスクリアランス（37.1% vs 18.9%）、および肝組織の健康状態（組織学的活性指数がより低下）が改善した。ウイルス量はTα1群のみ8週目、16週目、24週目に有意に減少したが、治療後持続的に回復した患者数は依然として少なかった（14.2% vs 8.1%）。安全性は良好で、予期せぬ有害事象は報告されなかった[9]。

さらに、チマルファシン（チモシンα1、Tα1の別名）とペグインターフェロンおよびリバビリンの併用は、治療困難なC型肝炎患者において、ウイルス量をより迅速に減少させるのに役立つ可能性がある。Pooら（2004年）は、24週間のパイロット試験において、前治療が無効であった23人の患者を、ペグインターフェロンα-2a、リバビリン、チマルファシンの3剤併用療法に供した。12週目には60.8%患者がウイルス価の低下を示し、24週目には47.8%患者がこの反応を維持した。治療は概して安全で、忍容性も良好であった。これらの予備的結果は、治療が困難なC型肝炎の治療中に、チマルファシンが抗ウイルス活性を増強する可能性を示唆しているが、持続的な効果を確認するためには、より大規模で長期間の研究が必要である [10]。

チモシンα1（Tα1）とB型肝炎の治療

チモシンα1(Tα1)による6ヵ月間の治療は、インターフェロンよりも治療後に持続的な改善をもたらす可能性があるが、全奏効率は依然として中程度である。Youら（2006年）は、B型肝炎ウイルスe抗原（HBe抗原）とHBV DNAが陽性であった62人の患者を対象に無作為化比較試験を行った。参加者は1.6mgのTα1を週2回、またはインターフェロンαを6ヵ月間投与され、その結果は過去の未治療対照群とも比較された。治療終了時、ALTが正常化し、HBV DNAとHBe抗原が消失したと定義される完全奏効は、Tα1では31.0%、インターフェロンでは45.5%であった（その差は統計学的に有意ではなかった）。しかし、6ヵ月後の追跡調査では、Tα1群では48.3%であったのに対し、インターフェロン群では27.3%であった（やはり統計学的に有意ではなかった）。ALTとHBV DNAの持続的な改善は、Tα1の方が約3倍高かった。 Tα1とインターフェロンは、いずれも未治療の対照群よりも良好な効果を示した。重要なことは、Tα1は忍容性が高く、副作用は報告されなかったが、インターフェロンは典型的なインフルエンザのような症状やその他の予想される副作用を引き起こしたことである。これらの結果は、全体的な奏効率を高めるためには併用療法が必要かもしれないが、Tα1が治療後の効果を長期に維持するのに役立つ可能性を示唆している [11]。

HBe抗原陰性B型慢性肝炎において、チモシンα1（Tα1）とインターフェロンの併用が、インターフェロン単独またはインターフェロンとラミブジンの併用よりも、ウイルス抑制と肝酵素正常化の点で有意に良好な長期成績をもたらしたことは注目に値する。Sarucら（2003年）は、52人の患者を3つの治療群（Tα1とインターフェロンα2bの併用とインターフェロン維持療法、インターフェロン単独、インターフェロンとラミブジンの併用とラミブジン維持療法）に分けて研究を行った。12ヵ月後の追跡調査において、HBV DNAの抑制を伴うALTの正常化と定義される持続的奏効は、Tα1＋インターフェロン群で70.3%であったのに対し、インターフェロン単独群では20.0%、インターフェロン＋ラミブジン併用群では26.6%であった（p = 0.036）。18ヵ月の追跡調査後、持続奏効はTα1とインターフェロンの併用群で71.4%と高値を維持したが、他の群では10%、20%と急激に低下した（p = 0.0003）。Tα1併用療法は忍容性が高く、予期せぬ安全性の問題は報告されなかった[12]。全体として、Tα1とインターフェロンの併用は、HBe抗原陰性のB型慢性肝炎において、良好な安全性プロファイルとともに、有意に強力で長期にわたるウイルスおよび肝酵素のコントロールをもたらした。

チモシンα1（Tα1）は、重要な免疫シグナルを増強することにより、HBe抗原陽性のB型肝炎患者において、身体の抗ウイルス防御の再起動を助ける可能性がある。無作為化試験において、Jiangら（2010年）は25人の患者を1.6mgまたは3.2mgの組換えTα1を52週間投与するグループに割り付けた。その結果、Tα1はIFN-γ、IL-2、TNF-α、IL-4などの主要なサイトカインのレベルを長期にわたって上昇させ、またこれらの防御シグナルを産生する免疫細胞の数を増加させ、多くの場合、健常人で観察されるレベルを回復させ、時にはそれを上回った。3.2mgの高用量は、1.6mgの用量よりも強い免疫反応を引き起こした[13]。これらの結果は、Tα1が用量依存的に抗ウイルス免疫を増強することを示しており、慢性HBVに対する免疫療法として有望である。さらに、低用量のインターフェロンとTα1の併用は、以前にインターフェロン療法が無効であった患者にも有効であり、より良好なウイルス制御、肝酵素の改善、組織再生を示した。Rasiら(1996)は、インターフェロンが無効であった11人を含む15人のHBV DNA陽性慢性感染患者を治療した。治療レジメンはTα1（1mgを1日4日間）と低用量インターフェロン-αリンパ球療法（3MU）の併用で開始され、その後Tα1とインターフェロンの週2回投与が25週間続いた。合計60%例（9/15）でHBV DNAが消失し、肝酵素値が正常化した（ALT）。以前治療に反応しなかった患者のうち、55%が改善し、6人がHBsAgを完全に消失した。生検でも肝組織の改善（Knodell indexの低下）が認められた。治療の忍容性は良好で、予期せぬ安全性の問題はなかった[14]。これらの結果は、低用量インターフェロンにTα1を追加することで、治療困難なHBV症例で奏効が得られる可能性を示唆している。

インターフェロン-αと比較すると、チモシンα1（Tα1）は治療後のウイルス制御をより長く、より良好な忍容性をもたらす可能性がある。Youら（2005年）は、56人の抗HBe陽性かつHBV DNA陽性の患者を、Tα1（1.6mgを週2回）とインターフェロンαを6ヵ月間投与するグループに無作為に割り付け、この2つのグループを30人の未治療患者と比較した。治療終了時、ALTの正常化とHBV DNAの消失と定義される全奏効は、Tα1投与群で30.8%、インターフェロン投与群で46.7%であった（統計学的に有意差はない）。6ヵ月後、状況は一変した。Tα1投与群では42.3%が完全奏効を維持したのに対し、インターフェロン投与群では23.3%であった。両群とも未治療の対照群（3.3%、p<0.0001）より良好であった。重要なことは、遅延型ウイルス反応はTα1群で有意に頻度が高かったことである（42.9%対インターフェロン群0%）。インターフェロンで治療された患者はより多くの再発を経験したが、Tα1はより良好な忍容性を示した[15]。要するに、Tα1は治療後のウイルス制御期間が長く、副作用も少なかった。多くの無作為化試験において、チモシンα1（Tα1）は、積極的治療中はインターフェロンより優れていないが、特にHBe抗原陰性のB型肝炎では、治療後の転帰が良好である。Yangら（2008年）は、Tα1とインターフェロンαを比較した4つの無作為化比較試験（n＝199）のメタアナリシスを行った。治療開始6ヵ月後、ウイルス反応率、生化学的反応率、累積反応率のいずれにおいても、両剤間に有意差は認められなかった。しかし、6ヵ月後の追跡調査では、Tα1はインターフェロンと比較して、持続的なウイルス抑制（OR 3.71）、肝酵素の正常化（OR 3.12）、完全奏効（OR 2.69）の確率が高かった。ほとんどの研究がHBe抗原陰性患者を対象としていることから、このベネフィットはこのグループで最も強いようである[16]。これらの結果は、Tα1が治療後のウイルス制御を持続的に促進することを示しており、慢性HBVの長期免疫療法の貴重な選択肢となっている。

さらに、チモシンα1（Tα1）とインターフェロンの併用は、副作用を増加させることなく、HBe抗原陽性のB型肝炎患者の短期および長期の転帰を改善することができる。MaoとShi（2011年）は、535人の患者を含む7つの無作為化試験を分析した。その結果、Tα1とインターフェロンとの併用療法は、治療終了時および追跡調査期間中にインターフェロン単独療法よりも良好な転帰を達成することがわかった。併用療法では、より多くの患者がHBV-DNA陰性となった（治療終了時54.9%対36.3%、追跡調査期間中58.6%対30.7%）。ALTの正常化も高かった（治療終了時74.5%対60.9%；追跡期間中74.0%対55.6%）。HBe抗原消失（治療終了時56.9%対36.7%；追跡期間中62.2%対33.2%）および血清転換（治療終了時40.1%対29.0%；追跡期間中47.0%対29.5%）は、Tα1の方がより頻繁に起こった。 さらに、追跡期間中のHBsAg消失はTα1の方が大きかった（9.8%対3.7%）。重要なことは、安全性は両群で同等であったことである。全体として、この併用療法はウイルス、肝酵素、免疫マーカーにおいてより強力で持続的な改善をもたらした [17] 。

チモシンα1（Tα1）単独投与はB型慢性肝炎患者にも有効であり、高用量投与は肝線維化が進行した患者に特に有用であるようである。Iinoら（2005年）は、316人の日本人患者を0.8mgまたは1.6mgのTα1を週2回24週間投与する群に無作為に割り付け、12ヵ月間追跡した。治療終了時、高用量の1.6mgを投与された約36%の患者でALT値が正常化し、0.8mg投与でも同様の割合であった。HBV DNAクリアランスはbDNAアッセイで約30%、TMAアッセイで15%に達し、HBe抗原は22.8%患者でクリアランスされた。興味深いことに、より重度の肝線維症を有する患者は、より高用量の1.6mgによく反応した。副作用は軽度で、両用量とも同程度であった。これらの結果は、Tα1が良好な安全性プロファイルで肝臓とウイルスに有意な改善をもたらし、進行した疾患の患者には高用量が有益であることを示している [18]。日常臨床では、チモシンα1（Tα1）は安全であり、インターフェロン療法が無効であった患者に対しても、中等度ではあるが持続的な効果をもたらす可能性がある。Amarapurkar and Das (2002)は、インドの患者20人（慢性肝炎15人、肝硬変5人）を調査した。全員にTα1を1.6mgの用量で週2回、6ヵ月間投与した。治療終了時、4例が奏効し、さらに2例が治療終了後6ヵ月以内に遅発性奏効を示し、1例が1年後に再発した。全体として持続奏効は25%（5/20）であった。HBsAgが消失した患者はいなかったが、ALT値は有意に低下し、1年後も改善レベルを維持した。重篤な副作用は認められなかった。有効性は中等度であったが、Tα1は安全性が高く、インターフェロンに反応しなかった患者でも肝臓の状態が安定的に改善した[19]。

初期のプラセボ対照試験でも、免疫コントロールの回復と長期寛解促進におけるチモシンα1（Tα1）の可能性が支持されている。Mutchnickら（1991年）は、慢性HBV患者12人を週2回、6ヵ月間、チモシン（分画5またはTα1）を投与する群とプラセボを投与する群に無作為に割り付けた。1年後、チモシン治療を受けた患者では、ALTがより改善し、HBV-DNAクリアランスが有意に高かった（86% [6/7] vs 20% [1/5], p < 0.04）。肝生検では複製HBV DNAの減少がみられた（1/7 vs 4/5、p < 0.04）。免疫活性も改善し、リンパ球数、CD3/CD4細胞、インターフェロン-γ産生が増加した。この効果は平均26ヵ月間持続し、有意な副作用は認められなかった。これらの結果は、チモシンが安全性を損なうことなく、抗ウイルス免疫を増強し、ウイルス複製を減少させ、長期寛解を維持できることを示している［20］。

チモシンα1（Tα1）とインターフェロンとの併用は、B型肝炎ウイルスe抗原（HBe抗原）の消失を増加させる可能性があるが、インターフェロン単独を超える全体的な利益はまだ不明である。Limら（2006年）は、治療歴のないHBe抗原陽性患者98人を対象とした二重盲検試験を実施した。参加者全員にインターフェロンが投与され、半数にはTα1（1.6mgを週3回）も24週間投与された。72週目では、HBe抗原消失は併用療法の方が大きかった（45.8% vs 28.0%）。しかし、この差（17.8%, 95% CI -1.2%-35.3%; p = 0.067）は統計学的有意差には達しなかった。HBeAg血清転換、ALT正常化、HBV DNAクリアランス、肝組織像を含むその他のアウトカムは両群で同様であった。治療レジメンの忍容性は良好であった。結論として、Tα1はHBe抗原消失に有利な傾向を示したが、全体として有意な優位性は示さなかった[21]。Tα1はまた、インターフェロンと比較して、より副作用が少なく、より長いウイルス制御と良好な検査結果の改善をもたらす可能性がある。Youら（2001）は、81人のB型慢性肝炎患者をTα1（1.6mgを週2回、6ヵ月間）、インターフェロン-α（標準的な6ヵ月レジメン）、または過去の未治療対照群に無作為に割り付けた。治療終了時のHBV DNAクリアランスは、Tα1で55.6%、インターフェロンで66.7%、無治療で6.7%であった。6ヵ月後の経過観察では、Tα1群はさらに改善し、HBV DNAクリアランスは72.2%に増加し、インターフェロン群（39.4%）および対照群（6.7%）を上回った。観察期間後のHBeAgセロコンバージョンは、Tα1群で55.6%、インターフェロン群で27.3%、対照群で3.3%であった。ALTの正常化はTα1で61.1%、インターフェロンで30.3%、対照群で10%に達した。完全奏効（ALTの正常化、HBV DNAとHBe抗原の消失）もTα1（55.6%）の方がインターフェロン（27.3%）より高かった。Tα1は注射部位に軽度の不快感を与えるだけであったが、インターフェロンはインフルエンザのような症状を引き起こした。全体として、Tα1はより強力で、より長く持続する反応を示し、忍容性もより良好であった［22］。

チモシンα1（Tα1）治療の短いサイクルは、B型肝炎患者の一部、特にベースラインのウイルス価が低い患者や治療中にALTが一過性に上昇する患者に有効かもしれない。Araaseら（2003）は16人の患者を対象に無作為化パイロット試験を行った。彼らは2つの投与戦略を比較した：0.8mg対1.6mgのTα1（2週間集中投与し、その後24週間まで週2回投与）。24ヵ月後、37.5%が完全奏効（HBe抗原クリアランス、HBV DNA陰性化、ALT正常化）を達成した。治療中に一時的にALTが300IU/l以上に上昇した患者は、奏効に至る可能性が高かった（p = 0.0029）。また、HBV DNA濃度が低い状態（100 Meq/ml未満）で治療を開始した患者の方が良好な結果が得られた（p = 0.0063）。2つのTα1投与量の間に有意差はなかった（p = 0.608）。治療の忍容性は良好であった。これらの結果から、Tα1は一定のベースライン・プロファイルと治療中の免疫活性を有する患者に最も効果的である可能性が示唆される[23]。 

核酸ポリマー（NAP）はB型肝炎ウイルスを有意に阻害することができ、チモシンα1（Tα1）との併用でさらに優れた効果を発揮する可能性がある。Al-Mahtabら（2016年）は、HBe抗原陽性の未治療患者を対象とした2つの試験結果を発表した。REP-2055単剤療法（n＝8）およびREP-2139-Ca単剤療法（n＝12）は、B型肝炎ウイルス表面抗原（HBsAg）レベルを2～7 log、HBV DNAレベルを3～9 log有意に低下させ、同時に抗HBs抗体産生（10～1712 mIU/ml）を誘導した。その後、9人の患者がペグインターフェロンまたはTα1による短期免疫療法を受けた。 これらの免疫学的薬剤の追加後、9人中8人の患者がHBsAgを消失し、治療終了前にすべての患者で抗HBs抗体が強く上昇した。持続性はさまざまで、非常に低いHBV DNAレベルが52〜290週間持続した例もあれば、12〜123週間で再発した例もあった。REP-2139-CaはREP-2055よりも忍容性が高かったが、脱毛、嚥下困難、味覚変化などの副作用が報告された。以上の結果から、NAPはウイルス蛋白とDNAレベルを有意に低下させ、Tα1またはペグインターフェロンと併用することにより、HBsAg除去と抗体反応がさらに増強されることが示された[24]。 

さらに、チモシンα1（Tα1）はインターフェロンの短期効果に匹敵し、その効果をより長く維持し、副作用をより少なくする可能性がある。Andreoneら（1996年）は、HBe抗原とHBV-DNAを持つ33人の慢性B型肝炎患者を、6ヵ月間Tα1を投与する群とインターフェロン-α（IFN-α）を投与する群に無作為に割り付けた。15人の未治療患者が対照群となった。治療終了時、ALT値が正常でHBV-DNAが消失したと定義される全奏効は、Tα1で29.4%、IFN-αで43.8%であった。6ヵ月の追跡調査後、持続性はTα1の方が良好で、41.2%の患者が完全奏効を維持したのに対し、IFN-αでは25%であった。両薬剤とも無治療より良好な結果を示した。副作用も異なり、IFN-αは典型的なインフルエンザのような症状を引き起こしたが、Tα1は注射部位に軽い不快感を引き起こしただけで、良好な忍容性を示した。この結果から、Tα1はより安全な治療で、治療後のコントロールもより持続的であった［25］。さらに、チモシンα1（Tα1）をファムシクロビルと併用することで、免疫寛容の患者が免疫コントロールを達成できる可能性がある。Lauら(2002)は、免疫寛容期にある96人のHBe抗原陽性患者を、Tα1とファムシクロビルを併用する群、ファムシクロビル単独を投与する群、または無治療の群に無作為に割り付け、26週間投与した後、最長52週間追跡調査しました。26週目において、HBV-DNAレベルはファムシクロビル単独投与（-0.70 log10；p＜0.001）よりも併用投与（-0.94 log10）の方がより低下した。52週目には、併用療法を受けた15.6%患者でHBe抗原セロコンバージョンが認められ、ファムシクロビル単独または無治療を受けた0%患者と比較した（p = 0.053、強い傾向）。また、治療に反応した患者では、HBV特異的CD4⁺（Th1）T細胞活性が強く、免疫機能が改善したことが示された。安全性は全群で同様であった。全体として、Tα1とファムシクロビルの併用は、免疫反応の再活性化を通じて、ウイルス複製をより深く阻害し、早期のセロコンバージョンをもたらした [26]。

ある研究において、B型肝炎患者の一部はチモシンα1（Tα1）療法によく反応した。Chienら（2006年）は、98人の慢性HBV患者を、Tα1を26週間投与する群（T6）、Tα1を52週間投与する群（T12）、無治療の群に無作為に割り付けた。完全奏効（HBe抗原とHBV-DNAクリアランスを伴うALT正常値）は、Tα1の使用（OR 12.05）、ジェノタイプB対ジェノタイプC（OR 3.75）、プレコア変異（OR 6.29）と強く関連していた。遺伝子型Bの患者は遺伝子型Cの患者よりも良好な反応を示した（52% vs 24%；p=0.036）。プレコア変異を有する症例も野生型症例より良好な反応を示した（64% vs 19%；p=0.002）。しかし、Tα1の使用期間を26週から52週に延長しても（ ）、遺伝子型や変異の有無による有意な優位性は得られなかった。これらの結果は、ウイルスの遺伝子型と変異に基づいて患者を選択することで、Tα1の治療成績を改善できることを示している[27]。さらに、チモシンα1(Tα1)による26週間の治療は、安全性を保ちながら、遅発的かつ持続的な改善をもたらすことができる。Chienら（1998）は、98人の慢性HBV患者を、Tα1を26週間投与する群（T6）、Tα1を52週間投与する群（T12）、または観察群に無作為に割り付けた。18ヵ月後、HBV-DNAとHBe抗原のクリアランスとして定義された全ウイルス学的奏効は、T6で40.6%、T12で26.5%、無治療で9.4%であった。T6と対照群との差は統計的に有意であり（p = 0.004）、T12では強い傾向が観察された（p = 0.068）。治療後も反応は持続し、免疫力が徐々に回復していることが示唆された。肝生検では、線維化の減少は少なかったものの、特に小葉の炎症に改善がみられた。HBsAgのクリアランスはみられなかった。安全性は良好で、重篤な有害事象は報告されなかった。全体として、Tα1は有効で、忍容性が高く、治療終了後も免疫系がウイルスを制御するのに役立つようであった［28］。

肝癌と重症B型肝炎におけるチモシンα1（Tα1）

重要なことは、肝切除後にチモシンα1とラミブジンを併用することで、B型肝炎ウイルスを抑制し、肝癌の再発を遅らせることができるということである。Chengら（2006年）は、B型肝炎ウイルス関連肝細胞癌（HCC）患者33人を手術後に追跡調査し、手術単独群とラミブジンおよびTα1併用群を比較した。 1年後、併用群では100%のHBV-DNA阻害が得られたのに対し、手術単独群では6%しか得られなかった（p = 0.0016）。さらに、HBeAg血清転換率も高かった（62.5% vs 5.9%、p = 0.0157）。腫瘍の再発も治療により遅れて発生した（中央値7.0ヵ月 vs 5.0ヵ月、p = 0.0052）。さらに、全生存期間の中央値も高かった（10.0ヵ月 vs 7.0ヵ月、p = 0.1005）ことから、さらなる研究が必要である。同様に、別のランダム化試験でもこの有益性が確認された。Chengら（2005年）は、活動性のHBV関連HCC患者33人を対象に、手術単独とラミブジンおよびTα1との併用療法を再び比較した。1年後、手術単独では6%であったのに対し、併用療法では100%のHBV-DNAの抑制が得られ（p < 0.01）、HBeAg血清転換は5.9%であったのに対し、62.5%に達した（p < 0.05）。さらに、腫瘍の再発頻度も低く（81.3% vs 95.5%）、再発時期も遅かった（中央値7.0ヵ月 vs 5.0ヵ月、p < 0.01）。その結果、生存期間は7.0ヵ月から10.0ヵ月に改善した（p<0.01）。これらの結果は、HBVを抑制し、再発を遅らせ、生存期間を延長するために、術後に抗ウイルス療法と免疫調節療法を追加することを支持するものである [30] 。

経カテーテル的化学塞栓療法（TACE）後にチモシン-α1を追加することで、進行HCCにおける短期的な免疫再生が促進される可能性があることは注目に値する。Fangら（2017）は、30人の患者をTACE単独群とTACEにTα1（1.6mgを週2回、4週間皮下投与）を併用する群に無作為に割り付けた。TACE単独療法と比較して、これらの併用療法は免疫細胞レベルを上昇させた。4週間後、CD4⁺ T細胞数はp uよりも増加し（43.2% vs 31.2%、p < 0.05）、CD3⁺ T細胞数とCD8⁺ T細胞数も増加した。さらに、オートファジー・マーカー（Beclin-1とLC3）は初期には増加したが、3ヵ月後にはベースライン・レベルに戻った。重要なことは、新たな安全性の問題は報告されず、Tα1がTACE後の早期免疫回復のための安全な治療法であることが確認されたことである［31］。さらに、チモシン-α1をTACEと併用することで、免疫系の活性化が促進され、長期予後が改善する可能性がある。Stefaniniら（1998年）は、Tα1（900μg/m²、週2回、6ヵ月間）とTACEを併用した進行HCC患者12人を調査し、TACE単独で治療したマッチさせた対照群と比較した。併用療法は忍容性に優れ、全生存期間を改善し、その効果は7ヵ月目以降に有意になった（p<0.05）。さらに、免疫学的解析では、3ヵ月後にCD3⁺およびCD8⁺ T細胞が増加し、1ヵ月後にはNK細胞（CD16⁺/CD56⁺）のレベルが上昇したことから、TACEとの併用により免疫系がより強く活性化したことが示された［32］。

チモシン-α1は、B型慢性肝炎に伴う生命を脅かす急性肝不全（ACLF）の回復を促進し、合併症を減少させる可能性がある。Chenら（2022年）は、120人の患者を標準治療群と標準治療群にTα1（1.6mgを1週間毎日投与、その後12週目まで週2回投与）を併用する群に無作為に割り付けた。90日後の無移植生存率はTα1の方が高かった（75.0% vs 53.4%、p = 0.030）。さらに、新規感染症の発生頻度も低く（32.1% vs 58.6%、p = 0.005）、肝性脳症（8.9% vs 24.1%、p = 0.029）、感染関連死（8.9% vs 24.1%、p = 0.029）も同様であった。重要なことは、治療の忍容性が良好であったことであり、Tα1がHBVに関連した重症肝不全に対する貴重な免疫ブースターであることが確認された[33]。

チモシンα1（Tα1）の典型的な臨床投与量

チモシン-α1（Tα1）のほとんどの臨床試験では、1.6mgを週2回皮下（SC）投与した。, 通常24～52週間. 0.8mgを週2回SC投与したり、体表面積に応じた投与量（約900μg/m²を週2回SC投与）を試験した研究もある。HBV関連肝不全などの急性症例では、短期間の「ローディング」レジメン（1週間連日投与後、週2回投与に切り替える）が報告されている。

B型慢性肝炎(HBV)では、HBe抗原陽性患者も陰性患者も、通常1.6mgのSC投与を週2回、6〜12ヵ月間行った。日本の研究では、0.8mg投与よりも1.6mg投与の方が良好な反応を示した。抗ウイルス薬（エンテカビル、ファムシクロビル、インターフェロンなど）との併用療法でも、1.6mgを週2回投与する傾向があった。大規模試験におけるHBV誘発性肝硬変に対しては、標準的なヌクレオシドアナログ療法に1.6mgを週2回、約52週間皮下投与する方法が追加された（t）。HBV関連急性肝不全（ACLF）に対しては、1.6mgを最初の1週間は1日1回、その後12週目まで週2回投与した試験がある。HBV関連肝細胞癌（HCC）に対する肝手術または経カテーテル的化学塞栓療法（TACE）後にも、Tα1は1.6mgを週2回皮下投与されたが、いくつかの先行研究では900μg/m²を週2回皮下投与された。

C型慢性肝炎（HCV）では、Tα1はインターフェロンベースの治療と併用され、1〜1.6mgを週2回、24〜48週間皮下投与された。用量反応試験では、3.2mgを週2回皮下投与した場合の方が1.6mgよりも免疫効果が強いことが示されているが、1.6mgの投与レジメンが依然として最も一般的に用いられている。

実践的結論

B型肝炎およびC型肝炎の場合、最もよく使用され、最もよく研究されているレジメンは、1.6mgを週2回、24～52週間皮下投与することである。投与量の調節は患者の状態によって異なる：

• HBV関連重症肝不全（ACLF）に対しては、1週間は毎日、その後は週2回投与する。
• 肝癌に対するTACE後、週2回の短いサイクル。
• 古い研究では、体表面積（～900µg/m²）に基づく投与量。

一般に、1.6mgを週2回投与するのが、ほとんどの臨床応用における標準的な基準である。

免責事項

この記事は教育目的で書かれたものであり、議論中の物質についての認識を高めることを意図している。この記事は、物質全般に関するものであり、特定の製品（化学試薬）に関する記述ではないことに留意することが重要である。これは法律で禁止されており、製品を治療に使用するには医薬品として登録する必要があります。本文に含まれる情報は、利用可能な科学的研究に基づくものであり、医学的アドバイスやセルフメディケーションの促進を意図したものではありません。読者は、すべての健康および治療に関する決定について、資格を有する医療専門家に相談すべきである。

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