간 질환에서의 티모신 α1: 간염, 간경변, 간세포암종 및 간부전에서의 결과

문헌에 근거한 티모신 α1의 잠재적 효과에 대한 설명입니다. (제품 설명이 아니며, 페이지 하단의 고지 사항 참조)

티모신 α1(Tα1)은 28개의 아미노산으로 구성된 펩타이드로, 오랫동안 안전하게 사용되어 왔으며 잘 알려진 면역 조절 작용을 가지고 있습니다. 간 질환에서 티모신 α1은 B형 및 C형 만성 바이러스성 간염, 간경변, 간세포암(HCC) 및 급성 간부전에 관한 수많은 연구의 주제입니다. 중요한 점은, 이 물질이 만성 B형 및 C형 바이러스성 간염 치료제로 35개 개발도상국에서 승인을 받았으며, 항바이러스 및 면역 체계 강화 효과가 입증되었다는 것입니다. 

무작위 시험과 메타 분석에 따르면 B형 및 C형 간염(HBV/HCV)의 경우 Tα1을 추가하면 치료 중 바이러스 및 생화학적 반응을 향상시킬 수 있으며, 특히 표준 치료와 병용할 경우 더욱 효과적이라고 합니다. 또한 여러 연구에 따르면 Tα1은 인터페론 단독 요법보다 내약성이 우수하면서 치료 후 바이러스 조절을 유지하는 데 도움이 될 수 있다고 합니다. Tα1은 인터페론 기반 요법과 함께 시험한 결과, 치료가 어려운 일부 환자에서 재발을 줄이고 치료 종료 시 바이러스 반응을 개선하거나 바이러스 반응을 지속시키는 것으로 나타났습니다. HBV 관련 간경변의 경우, Tα1과 엔테카비어와 같은 뉴클레오시드 유사체를 병용하면 안전하며 바이러스 복제의 조기 억제를 촉진하고 간세포암의 단기 위험을 약간 줄일 수 있지만 장기 결과는 종종 항바이러스 단독 치료와 일치하는 것으로 나타났습니다.

만성 간염 외에도 Tα1은 간세포성 간암과 급성 간경변증의 보조제로도 연구되었습니다. 초기 임상 연구에 따르면 수술 전후 또는 동맥화학색전술(TACE) 중에 Tα1을 투여하면 조기 면역 회복을 촉진하고 종양 재발을 지연시키거나 생존율을 개선할 수 있는 것으로 나타났습니다. 또한 HBV Tα1 관련 ACLF는 이식편이 없는 생존율을 높이고 감염을 줄이는 것과 관련이 있습니다. 중요한 것은 모든 조건에서 안전성 결과가 양호하게 유지되었다는 점입니다. 전반적으로, Tα1은 일반적으로 내약성이 좋은 면역 증강제로서 표준 치료와 함께 사용하면 항바이러스 및 항종양 효과를 강화하거나 안정화할 수 있다는 증거가 있습니다. 그러나 그 효과는 질병 단계, 치료 요법 및 추적 관찰 기간에 따라 다릅니다.

간경변과 관련된 간 질환에서의 티모신 α1

티모신 α1(Tα1)은 B형 간염 관련 간경변증을 치료하기 위해 항바이러스제 엔테카비어(ETV)와 병용하는 면역 강화 펩타이드입니다. 1144명의 환자를 대상으로 한 7건의 무작위 임상시험을 종합 분석한 결과, 펭 등(2020)은 ETV에 Tα1을 추가하면 더 많은 환자가 완전한 임상 반응을 보이고, 24주 후 HBV DNA 수치가 검출되지 않으며, 이 시점에서 HBeAg 소실을 달성하는 등 여러 초기 치료 결과가 개선된다는 사실을 발견했습니다. 그러나 치료가 48~52주까지 계속되면서 바이러스학적 결과의 차이는 줄어들고 두 그룹 모두 HBsAg 소실은 비슷하게 유지되었습니다. 병용 요법에서 간 기능 검사 및 섬유화 점수의 일부 개선이 관찰되었지만, 그 혜택의 정도는 연구마다 달랐습니다. 중요한 것은 ETV + Tα1 병용 요법에서 ETV 단독 요법보다 부작용이 덜 발생하여 내약성이 우수하다는 점입니다. 전반적으로 이러한 결과는 바이러스 복제를 보다 빠르게 조기에 억제하고 간 건강에 잠재적인 이점이 있음을 시사하지만, 이러한 단기적 이점이 명확한 장기 임상적 이점으로 이어지는지는 아직 불확실합니다[1].

추가 증거는 보상성 간경변 환자를 대상으로 한 Wu 등(2018)의 대규모 다기관 연구에서 나왔습니다. 이 연구에서는 ETV 단독 요법과 Tα1(1.6mg을 52주 동안 매주 2회 피하 투여)을 병용한 ETV 요법을 비교했습니다. 38.2개월의 추적 관찰 기간 동안 간 기능 저하, 간세포암종(HCC) 또는 사망의 복합 결과는 두 그룹에서 유사했습니다. Tα1 치료 1년째에 병용 요법 그룹에서 간세포암 발생률이 약간 낮았으며(1.7% 대 2.1%), 39주에서 77주 사이에 이 그룹에서 새로운 간세포암 사례가 보고되지 않아 잠재적인 보호 효과가 있음을 시사했습니다. 104주차에 바이러스 억제, 혈액 바이오마커 및 간 기능에 대한 결과는 두 치료군에서 비슷하게 나타났습니다. 안전성은 양호했으며 두 요법 모두 내약성이 우수했습니다. 전반적으로 Tα1과 ETV의 병용 요법은 안전하며 가까운 미래에 간세포암의 위험을 약간 감소시킬 수 있는 것으로 보입니다[2].

티모신 α1(Tα1)과 C형 간염 치료

표준 C형 간염 치료에 티모신 α1(Tα1)을 추가하면 이전 치료에 실패한 환자에서 재발 위험을 줄이고 바이러스 반응을 유지하는 데 도움이 될 수 있습니다. Ciancio 등(2012)은 이전 항바이러스 치료 요법에 반응하지 않은 552명의 참가자를 대상으로 대규모 무작위 대조 임상시험을 실시했습니다. 환자들은 48주 동안 표준 페그인터페론 알파-2a 및 리바비린과 함께 Tα1 1.6 mg을 주 2회 피하 투여했습니다. 전체 분석에서 지속 바이러스 반응(SVR)으로 측정한 장기 바이러스 소실은 Tα1 그룹과 대조군에서 비슷했습니다(12.7% 대 10.5%; p = 0.407). 그러나 전체 치료 과정을 완료한 환자 중에서는 Tα1 치료군의 SVR 비율이 유의하게 높았습니다(41.0% vs 26.3%; p = 0.048). 이는 Tα1이 조기 바이러스 제거를 가속화하지는 않았지만, 치료 후 바이러스 억제를 유지하고 재발 위험을 줄이는 데 도움이 되는 것으로 나타났습니다. 부작용은 두 그룹에서 비슷하게 나타나 Tα1의 추가가 안전하고 내약성이 있음을 나타냅니다[3].

또 다른 연구에서는 Tα1과 인터페론의 조합이 더 유망한 결과를 보여주었습니다. 52주 동안 진행된 오픈 라벨 연구에서 쿨라바누야 등(2001)은 12명의 환자를 대상으로 인터페론 알파-2a(주 3회 300만 단위)와 Tα1(주 2회 1.6mg)을 병용 치료했습니다. 24주차에 환자의 1/3(33.3%)은 바이러스가 없었고 41.7%는 간 효소 수치가 정상이었습니다. 48주차에는 거의 절반(45.5%)의 환자가 바이러스 제거와 ALT 수치 정상화를 모두 달성했습니다. 흥미롭게도 치료를 받은 적이 없는 환자 5명 중 4명이 완전 반응을 보인 반면, 이전에 치료를 받은 적이 있는 환자는 치료 효과가 더 낮았습니다. 실험실 결과(AST, ALT 및 HCV RNA)는 기준치에 비해 유의하게 감소했습니다(p <0.05). 부작용은 대부분 근육통과 약간의 모발 가늘어짐과 같은 경미한 것이었습니다. 이러한 결과는 Tα1이 특히 이전에 치료받지 않은 환자에서 인터페론 치료를 향상시킬 수 있음을 시사하지만, 더 긴 추적 관찰이 필요합니다 [4]. 또한 초기 무작위 시험에서는 페그인터페론에 티말파신(Tα1의 다른 이름)을 추가하면 이전 치료에 실패한 환자에게 도움이 될 수 있다고 제안했습니다. Rustgi(2004)는 페그인터페론 단독 요법보다 티말파신과 페그인터페론 병용 요법이 더 효과적이며 안전성 프로파일도 양호하다는 예비 결과를 요약한 무작위 임상시험을 발표했습니다[5]. 이러한 결과를 바탕으로 인터페론 기반 치료와 Tα1을 병용하면 일부 C형 간염 환자, 특히 치료가 어려운 환자에서 재발 위험을 줄이고 치료 종료 반응을 개선할 수 있습니다.

또한, 연구에 따르면 티모신-α1(Tα1)을 추가하면 치료에 대한 초기 반응을 향상시킬 수 있지만 장기적인 치료율이 항상 향상되는 것은 아닙니다. Moscarella 등(1998)은 이전에 치료를 받은 적이 없는 환자를 대상으로 연구했습니다. 한 그룹은 6개월 동안 인터페론-α2b(300만 단위, 주 3회)와 Tα1(1mg, 주 2회)을 투여했습니다. 다른 그룹은 인터페론만 투여했습니다. 치료가 끝났을 때 Tα1을 투여한 그룹이 초기 결과가 더 좋았습니다. 더 많은 환자들이 간 효소 검사(ALT)와 C형 간염 바이러스 RNA 제거율이 개선된 것으로 나타났습니다(p <0.05). 그러나 12개월 동안 환자를 더 추적 관찰한 결과, 장기 완치율은 Tα1에서 약간 더 높았습니다[6]. 추가 분석 결과, HCV-1b 환자에게는 명확한 이점이 없었지만 HCV-2c 환자는 치료에 더 잘 반응하는 것으로 나타났습니다. 치료는 내약성이 좋았고 예상치 못한 부작용도 없었습니다. 다른 연구에서는 더 짧은 Tα1 치료 요법을 테스트했습니다. Andreone 등(2004)은 치료 경험이 없는 환자를 대상으로 6개월 동안 인터페론-α2b(900 µg/m², 주 2회)를 사용하거나 사용하지 않고 6개월 동안 환자를 관찰하는 파일럿 연구를 실시했습니다. Tα1을 추가하면 치료가 끝날 때까지 바이러스가 제거된 환자 수가 유의하게 증가했습니다(p = 0.03). 그러나 치료 종료 6개월 후, 두 그룹 간 지속적인 완치 또는 간 효소 수치 개선에는 유의미한 차이가 없었습니다. 두 약물 모두 내약성이 우수했습니다 [7]. 저자들은 초기 치료 효과를 지속적인 치료로 전환하려면 더 많은 용량의 Tα1, 더 긴 사용 또는 페길화 인터페론과의 병용이 필요할 수 있다고 제안합니다.

치료가 어려운 환자, 특히 유전자형 1형 감염 환자의 경우 티말파신(Tα1 형태)을 포함한 3중 요법이 장기적으로 더 유망한 결과를 보였습니다. Poo 등(2008)은 이전 치료에 반응하지 않은 히스패닉계 환자 40명을 치료했습니다. 환자들은 48주 동안 티말파신(주 2회 1.6mg), 페그인터페론-α2a(주 180μg), 리바비린(800-1000 mg/일)을 투여하고 72주까지 추적 관찰했습니다. 12주차에 52.5% 환자에서, 24주차에 50% 환자에서 조기 바이러스 반응이 나타났습니다. 치료 종료 시 52.6% 환자(프로토콜에 따라)는 바이러스가 소실되었고 간 효소 수치가 개선되었습니다. 중요한 것은 72주차에 유전자형 1형 환자 23.5%를 포함하여 21.1%가 지속 바이러스 반응(SVR)에 도달했다는 것입니다. 일부 환자는 페그인터페론 또는 리바비린의 용량 조절이 필요했지만 티말파신 단독요법은 내약성이 우수했습니다[8]. 초기 대조군 연구에서도 Tα1이 인터페론의 간 및 바이러스 효과를 향상시키는 것으로 확인되었지만 장기적인 효과는 중간 정도에 머물러 있습니다. Sherman 등(1998)은 무작위, 이중맹검, 위약 대조 시험을 실시하여 Tα1(주 2회 1.6mg)과 인터페론-α(주 3회 300만 단위)를 병용 투여한 그룹과 인터페론 단독 또는 위약 투여 그룹을 비교했습니다. 이 병용 요법은 간 효소 정상화(37.1% 대 16.2%), 바이러스 제거율(37.1% 대 18.9%) 및 간 조직 건강(조직학적 활성 지수 감소)을 개선했습니다. 바이러스 수치는 8주, 16주, 24주째에 Tα1 그룹에서만 유의하게 감소했습니다. 그럼에도 불구하고 치료 후 회복이 지속되는 환자 수는 여전히 낮았습니다(14.2% 대 8.1%). 예상치 못한 부작용이 보고되지 않는 등 안전성은 양호했습니다[9].

또한, 티말파신(티모신 α1, Tα1의 다른 이름)을 페그인터페론 및 리바비린과 함께 사용하면 치료하기 어려운 C형 간염 환자의 바이러스 수치를 더 빠르게 낮추는 데 도움이 될 수 있습니다. 24주간의 파일럿 연구에서 Poo 등(2004)은 이전 치료에 실패한 23명의 환자를 대상으로 페그인터페론 α-2a, 리바비린, 티말파신으로 3중 요법을 실시했습니다. 12주째에 60.8% 환자의 바이러스 역가가 감소했고 24주째에 47.8% 환자가 이러한 반응을 유지했습니다. 이 치료는 일반적으로 안전하고 내약성이 우수했습니다. 이러한 예비 결과는 티말파신이 치료하기 어려운 C형 간염 환자에서 치료 중 항바이러스 활성을 향상시킬 수 있음을 시사하지만, 지속적인 이점을 확인하려면 더 크고 장기적인 연구가 필요합니다[10].

티모신 α1(Tα1)과 B형 간염 치료

티모신 α1(Tα1)을 6개월간 치료하면 인터페론보다 치료 후 더 지속적인 개선 효과를 얻을 수 있지만, 전반적인 반응률은 중간 정도에 머물러 있습니다. You 등(2006)은 B형 간염 바이러스 e 항원(HBeAg) 및 HBV DNA 양성인 62명의 환자를 대상으로 무작위 대조 시험을 실시했습니다. 참가자들은 6개월 동안 1.6 mg의 Tα1 또는 인터페론 α를 주 2회 투여받았으며, 치료 경험이 없는 대조군과도 결과를 비교했습니다. 치료 종료 시점에 ALT의 정상화와 함께 HBV DNA 및 HBeAg의 소실로 정의되는 완전 반응은 Tα1의 경우 31.0%, 인터페론의 경우 45.5%였습니다(차이는 통계적으로 유의하지 않았습니다). 그러나 6개월 추적 관찰 후 전체 반응은 Tα1 그룹에서 48.3%로 인터페론 그룹의 27.3%에 비해 증가했습니다(여전히 통계적으로 유의하지 않음). ALT 및 HBV DNA의 지속적인 개선은 Tα1에서 거의 3배 더 높았습니다. Tα1과 인터페론 모두 치료하지 않은 대조군보다 더 나은 성과를 보였습니다. 중요한 것은 Tα1은 내약성이 우수하고 부작용이 보고되지 않은 반면, 인터페론은 전형적인 독감과 유사한 증상 및 기타 예상되는 부작용을 일으켰다는 점입니다. 이러한 결과는 Tα1이 치료 후 장기적인 효과를 유지하는 데 도움이 될 수 있음을 시사하지만, 전반적인 반응률을 높이려면 병용 요법이 필요할 수 있습니다 [11].

티모신 α1 (Tα1)과 인터페론을 병용하면 HBeAg 음성 만성 B 형 간염에서 인터페론 단독 또는 인터페론과 라미부딘을 병용 한 것보다 바이러스 억제 및 간 효소 정상화 측면에서 훨씬 더 나은 장기 결과를 얻었다는 것은 주목할만한 사실입니다. Saruc 등(2003)은 52명의 환자를 대상으로 Tα1과 인터페론-α2b 병용 후 인터페론 유지 치료, 인터페론 단독 또는 인터페론과 라미부딘 병용 후 라미부딘 유지 치료의 세 가지 치료 그룹으로 나누어 연구를 수행했습니다. 12개월 추적 관찰 시, HBV DNA가 억제된 ALT의 정상화로 정의되는 지속 반응은 Tα1과 인터페론을 병용한 그룹에서 70.3%로, 인터페론 단독 치료의 20.0% 및 라미부딘과 인터페론을 병용한 26.6%와 비교되었습니다(p = 0.036). 18개월 추적 관찰 후 지속 반응은 인터페론과 Tα1을 병용한 그룹의 경우 71.4%로 높게 유지되었지만 다른 그룹에서는 10%와 20%로 급격히 감소했습니다(p = 0.0003). Tα1 병용 요법은 내약성이 우수했으며 예상치 못한 안전성 문제는 보고되지 않았습니다[12]. 전반적으로 인터페론과 함께 Tα1을 사용하면 HBeAg 음성 만성 B형 간염에서 바이러스 및 간 효소 조절 효과가 훨씬 더 강력하고 오래 지속되었으며 안전성 프로파일도 양호한 것으로 나타났습니다.

티모신 α1(Tα1)은 중요한 면역 신호를 강화하여 HBeAg 양성 B형 간염 환자의 항바이러스 방어력을 재부팅하는 데 도움이 될 수 있습니다. 무작위 시험에서 Jiang 등(2010)은 25명의 환자를 52주 동안 1.6mg 또는 3.2mg의 재조합 Tα1을 투여하는 그룹에 배정했습니다. 시간이 지남에 따라 Tα1은 IFN-γ, IL-2, TNF-α 및 IL-4를 포함한 주요 사이토카인 수치를 증가시켰습니다. 또한 이러한 보호 신호를 생성하는 면역 세포의 수를 증가시켜 종종 건강한 피험자에서 관찰되는 수준을 회복하고 때로는 초과했습니다. 3.2 mg의 고용량은 1.6 mg 용량보다 더 강력한 면역 반응을 이끌어 냈습니다 [13]. 이러한 결과는 Tα1이 용량 의존적인 방식으로 항바이러스 면역을 강화하여 만성 HBV에 대한 유망한 면역 요법임을 보여줍니다. 또한 저용량의 인터페론을 Tα1과 함께 사용하면 이전에 인터페론 치료에 실패한 환자에게도 도움이되어 더 나은 바이러스 제어, 간 효소 및 조직 재생을 보여주었습니다. Rasi 등(1996)은 이전에 인터페론에 반응하지 않았던 11명을 포함하여 만성 HBV DNA 양성 감염 환자 15명을 치료했습니다. 치료 요법은 저용량 인터페론-α 림프모구(3뮤)와 함께 Tα1(4일간 매일 1mg)을 투여한 후 25주 동안 Tα1과 인터페론을 주 2회 투여하는 것으로 시작되었습니다. 그 결과 총 60%(9/15) 환자가 HBV DNA 제거와 간 효소 수치 정상화(ALT)를 경험했습니다. 이전에 치료에 반응하지 않았던 환자 중 55%는 개선에 성공했고 6명의 환자는 HBsAg가 완전히 사라졌습니다. 생검 결과 간 조직도 개선된 것으로 나타났습니다(낮은 노델 지수). 치료는 예상치 못한 안전성 문제 없이 내약성이 우수했습니다[14]. 이러한 결과는 저용량 인터페론에 Tα1을 추가하면 치료하기 어려운 HBV 사례에서 반응을 달성하는 데 도움이 될 수 있음을 시사합니다.

인터페론-α에 비해 티모신 α1(Tα1)은 치료 후 바이러스 조절 기간이 길고 내약성이 더 우수할 수 있습니다. You 등(2005)은 항-HBe 양성 및 HBV DNA 양성 환자 56명을 무작위로 6개월 동안 Tα1(주 2회 1.6mg) 또는 인터페론-α를 투여하는 그룹에 배정하고 두 그룹을 치료받지 않은 환자 30명과 비교했습니다. 치료가 끝났을 때 ALT의 정상화와 HBV DNA 소실로 정의되는 전체 반응은 Tα1의 경우 30.8%, 인터페론의 경우 46.7%였습니다(통계적으로 유의미한 차이는 없음). 6개월 후 상황은 달라졌습니다. Tα1 치료를 받은 환자의 42.3%가 완전 반응을 유지한 반면 인터페론 치료를 받은 환자는 23.3%를 유지했습니다. 두 그룹 모두 치료를 받지 않은 대조군(3.3%, p <0.0001)보다 더 나은 성적을 보였습니다. 중요한 것은 지연된 바이러스 반응이 Tα1에서 훨씬 더 자주 발생했다는 점입니다(인터페론의 경우 42.9% 대 인터페론의 경우 0%). 인터페론으로 치료받은 환자는 더 많은 재발을 경험한 반면, Tα1은 더 나은 내약성을 보였습니다 [15]. 요컨대, Tα1은 치료 후 바이러스 억제 효과가 더 오래 지속되고 부작용은 더 적게 발생했습니다. 여러 무작위 시험에서 티모신 α1 (Tα1)은 활성 치료 중 인터페론보다 우수하지는 않지만 특히 HBeAg 음성 B 형 간염의 경우 치료 후 더 나은 결과를 얻습니다. Yang 등(2008)은 Tα1과 인터페론-α를 비교한 4개의 무작위 대조 시험(n = 199)에 대한 메타분석을 실시했습니다. 6개월 치료 후 바이러스, 생화학 또는 누적 반응률 측면에서 두 약물 간에는 유의미한 차이가 없었습니다. 그러나 6개월 추적 관찰 결과, Tα1은 인터페론에 비해 지속적인 바이러스 억제(OR 3.71), 간 효소 정상화(OR 3.12) 및 완전 반응(OR 2.69) 확률이 더 높았습니다. 포함된 연구의 대부분이 HBeAg 음성 환자를 대상으로 했기 때문에 이 이점은 이 그룹에서 가장 강력한 것으로 보입니다 [16]. 이러한 결과는 Tα1이 치료 후 바이러스의 지속적인 제어를 촉진하는 것으로 보이며, 만성 HBV의 장기 면역 요법에 유용한 옵션이 될 수 있음을 나타냅니다.

또한 티모신 α1(Tα1)을 인터페론과 함께 사용하면 부작용을 증가시키지 않으면서 HBeAg 양성 B형 간염 환자의 단기 및 장기 결과를 모두 개선할 수 있습니다. 마오와 시(2011)는 535명의 환자를 대상으로 한 7건의 무작위 임상시험을 분석했습니다. 그들은 인터페론과 Tα1을 병용한 치료가 치료 종료 및 추적 관찰 기간에 인터페론 단독 치료보다 더 나은 결과를 얻었음을 발견했습니다. 병용 요법을 사용한 더 많은 환자가 HBV-DNA 음성이 되었습니다(치료 종료 시 54.9% 대 36.3%, 추적 관찰 중 58.6% 대 30.7%). ALT의 정상화도 더 높았습니다(치료 종료 시 74.5% 대 60.9%, 추적 관찰 중 74.0% 대 55.6%). HBeAg 손실(치료 종료 시 56.9% 대 36.7%, 추적 관찰 중 62.2% 대 33.2%) 및 혈청 전환(치료 종료 시 40.1% 대 29.0%, 추적 관찰 중 47.0% 대 29.5%)은 Tα1에서 더 자주 발생했습니다. 또한 추적 관찰 중 HBsAg 손실은 Tα1에서 더 컸습니다(9.8% 대 3.7%). 중요한 것은 두 그룹 모두 안전성이 비슷했다는 점입니다. 전반적으로 이 조합은 바이러스, 간 효소 및 면역 마커에서 더 강력하고 지속적인 개선을 제공했습니다 [17].

티모신 α1(Tα1)은 단독으로도 만성 B형 간염 환자에게 도움이 될 수 있으며, 고용량은 간 섬유화가 진행된 환자에게 특히 유용한 것으로 보입니다. Iino 등(2005)은 316명의 일본 환자를 무작위로 0.8mg 또는 1.6mg 용량의 Tα1을 주 2회 24주 동안 투여하는 그룹에 배정하고 12개월 동안 추적 관찰했습니다. 치료가 끝났을 때, 1.6mg 용량을 투여한 약 361명의 ALT 환자에서 A% 수치가 정상화되었으며, 0.8mg 용량을 투여한 환자에서도 비슷한 비율로 정상화되었습니다. bDNA 분석에서는 약 30%, TMA 분석에서는 15%의 HBV DNA가 제거되었고, 22.8% 환자에서는 HBeAg가 제거되었습니다. 흥미롭게도 간 섬유화가 더 심한 환자는 고용량인 1.6mg에 더 잘 반응했습니다. 부작용은 경미했으며 두 용량 모두 비슷했습니다. 이러한 결과는 Tα1이 우수한 안전성 프로파일과 함께 상당한 간 및 바이러스 개선 효과를 제공하며, 더 높은 용량이 진행성 질환 환자에게 유익할 수 있음을 보여줍니다 [18]. 일상적인 임상 진료에서 티모신 α1(Tα1)은 안전하며 인터페론 치료에 실패한 환자에게도 중간 정도의 지속적인 혜택을 제공할 수 있는 것으로 보입니다. 아마라푸르카르와 다스(2002)는 인도에서 만성 간염 환자 15명과 간경변증 환자 5명 등 20명의 환자를 대상으로 연구했습니다. 이 환자들은 모두 6개월 동안 매주 2회 1.6mg의 용량으로 Tα1을 투여받았습니다. 치료 종료 시점에 4명의 환자가 치료에 반응을 보였고, 2명은 치료 종료 후 6개월 이내에 지연 반응을 보였으며, 1명의 환자는 1년 후에 재발했습니다. 전체적으로 지속 반응은 25%(5/20)였습니다. HBsAg 소실을 경험한 환자는 없었지만 ALT 수치는 크게 감소했으며 1년 후에도 개선된 수준을 유지했습니다. 심각한 부작용은 관찰되지 않았습니다. 효능은 중간 정도였지만 Tα1은 인터페론에 반응하지 않는 환자에서도 좋은 안전성을 보였고 간 상태를 안정적으로 개선했습니다[19].

초기 위약 대조 연구에서도 티모신 α1(Tα1)이 면역 조절을 회복하고 장기 관해를 촉진할 수 있는 잠재력을 뒷받침합니다. Mutchnick 등(1991)은 만성 HBV 환자 12명을 무작위로 배정하여 6개월 동안 매주 2회씩 티모신(5분획 또는 Tα1) 또는 위약을 투여했습니다. 1년 후, 티모신으로 치료받은 환자들은 ALT가 더 크게 개선되고 HBV-DNA 제거율이 유의하게 높았습니다(86% [6/7] 대 20% [1/5], p <0.04). 간 생검 결과 복제 HBV DNA가 감소한 것으로 나타났습니다(1/7 vs 4/5, p <0.04). 림프구 수, CD3/CD4 세포 및 인터페론-γ 생산이 증가하여 면역 활동도 개선되었습니다. 이러한 효과는 평균 26개월 동안 지속되었으며 심각한 부작용은 없었습니다. 이러한 결과는 티모신이 항바이러스 면역을 강화하고 바이러스 복제를 줄이며 안전성을 손상시키지 않으면서 장기적인 관해 상태를 유지할 수 있음을 나타냅니다[20].

티모신 α1(Tα1)과 인터페론을 병용하면 B형 간염 바이러스 e 항원(HBeAg) 손실이 증가할 수 있지만, 인터페론 단독 치료 이상의 전반적인 이점은 아직 불확실합니다. Lim 등(2006)은 치료 경험이 없는 98명의 HBeAg 양성 환자를 대상으로 이중맹검 연구를 실시했습니다. 모든 참가자에게 인터페론을 투여하고 절반은 24주 동안 Tα1(주 3회 1.6mg)도 투여했습니다. 72주차에 병용 요법에서 HBeAg 손실이 더 컸습니다(45.8% 대 28.0%). 그러나 이 차이(17.8%, 95% CI -1.2%-35.3%; p = 0.067)는 통계적 유의성에 도달하지 못했습니다. HBeAg 혈청 전환, ALT 정상화, HBV DNA 제거 및 간 조직학을 포함한 다른 결과는 두 그룹에서 비슷했습니다. 치료 요법은 내약성이 우수했습니다. 결론적으로, Tα1은 HBeAg 감소에 유리한 경향을 보였지만 전반적으로 유의미한 이점을 보여주지는 못했습니다[21]. 또한 Tα1은 인터페론에 비해 더 오래 바이러스를 통제하고 실험실 결과를 개선하는 데 유리할 수 있으며 부작용은 적습니다. You 등(2001)은 만성 B형 간염 환자 81명을 무작위로 배정하여 Tα1(6개월 동안 주 2회 1.6mg), 인터페론-α(표준 6개월 요법) 또는 치료 경험이 없는 대조군을 투여했습니다. 치료 종료 시 HBV DNA 제거율은 Tα1의 경우 55.6%, 인터페론의 경우 66.7%, 치료하지 않은 경우 6.7%였습니다. 6개월 추적 관찰 후, Tα1 그룹은 더 개선된 결과를 보였으며 HBV DNA 제거율은 72.2%로 증가하여 인터페론(39.4%) 및 대조군(6.7%)보다 더 높은 수치를 보였습니다. 관찰 기간 후 HBeAg 혈청 전환은 Tα1의 경우 55.6%, 인터페론의 경우 27.3%, 대조군의 경우 3.3%였습니다. ALT의 정상화는 Tα1의 경우 61.1%, 인터페론의 경우 30.3%, 대조군의 경우 10%에 도달했습니다. 완전 반응(ALT의 정상화 및 HBV DNA 및 HBeAg 소실)도 인터페론(27.3%)보다 Tα1(55.6%)에서 더 높게 나타났습니다. Tα1은 주사 부위에 가벼운 불편함만 유발한 반면, 인터페론은 독감과 유사한 증상을 유발했습니다. 전반적으로 Tα1은 더 나은 내약성과 함께 더 강력하고 오래 지속되는 반응을 제공했습니다 [22].

티모신 α1 (Tα1) 치료의 짧은 주기는 일부 B 형 간염 환자, 특히 기저 바이러스 역가가 낮거나 치료 중 ALT가 일시적으로 증가하는 환자에게 도움이 될 수 있습니다. Arase 등(2003)은 16명의 환자를 대상으로 무작위 파일럿 연구를 실시했습니다. 이들은 0.8mg과 1.6mg Tα1(2주 동안 집중적으로 투여한 후 최대 24주 동안 매주 2회 투여)의 두 가지 투여 전략을 비교했습니다. 24개월 후, 37.5%가 완전 반응(HBeAg 제거, HBV DNA 음성 및 ALT 정상화)에 도달했습니다. 치료 중 일시적으로 ALT 수치가 300 IU/l 이상으로 상승한 환자들은 반응에 도달할 가능성이 더 높았습니다(p = 0.0029). 낮은 HBV DNA 수치(<100 Meq/ml)로 치료를 시작한 환자도 더 나은 결과를 보였습니다(p = 0.0063). 두 가지 Tα1 용량 간에는 유의미한 차이가 없었습니다(p = 0.608). 치료는 내약성이 우수했습니다. 이러한 결과는 Tα1이 치료 중 특정 기저 프로파일과 면역 활동을 가진 환자에게 가장 효과적일 수 있음을 시사합니다 [23]. 

핵산 중합체(NAP)는 B형 간염 바이러스를 크게 억제할 수 있으며 티모신 α1(Tα1)과 함께 사용하면 더욱 효과적일 수 있습니다. Al-Mahtab 등(2016)은 이전에 치료받은 적이 없는 HBeAg 양성 환자를 대상으로 한 두 건의 연구 결과를 발표했습니다. REP-2055 단독 요법(n = 8)과 REP-2139-Ca 단독 요법(n = 12)은 B형 간염 바이러스 표면 항원(HBsAg) 수치를 2-7배, HBV DNA를 3-9배 유의하게 감소시키는 동시에 항-HBs 항체 생성(10-1712 mIU/ml)을 유도했습니다. 이후 9명의 환자가 페길화 인터페론 또는 Tα1을 사용한 단기 면역 요법을 받았습니다. 이러한 면역 요법을 추가한 후 9명의 환자 중 8명이 HBsAg를 잃었고 치료가 끝나기 전에 모두 항-HBs 항체가 크게 증가했습니다. 지속성은 다양했습니다. 일부 환자에서는 매우 낮은 HBV DNA 수치가 52~290주 동안 지속된 반면, 12~123주 이내에 재발한 환자도 있었습니다. 탈모, 삼키기 어려움, 미각 변화와 같은 부작용이 보고되었지만 REP-2139-Ca는 REP-2055보다 내약성이 더 좋았습니다. 요약하면, 이러한 결과는 NAP가 바이러스 단백질 및 DNA 수준을 크게 감소시키고, 이를 Tα1 또는 페길화 인터페론과 결합하면 HBsAg 제거 및 항체 반응을 더욱 향상시킨다는 것을 보여줍니다 [24]. 

또한 티모신 α1 (Tα1)은 인터페론의 단기 효과와 일치 할 수 있으며 효과를 더 오래 유지하여 부작용을 줄일 수 있습니다. Andreone 등(1996)은 HBe 항원과 HBV-DNA를 가진 만성 B형 간염 환자 33명을 무작위로 6개월 동안 Tα1 또는 인터페론-α(IFN-α)를 투여하는 그룹에 배정했습니다. 치료를 받지 않은 15명의 환자는 대조군으로 구성했습니다. 치료가 끝났을 때 정상 ALT 수치와 HBV-DNA 소실로 정의되는 전체 반응은 Tα1의 경우 29.4%, IFN-α의 경우 43.8%였습니다. 6개월 추적 관찰 후 지속성은 Tα1의 경우 41.2% 환자가 완전 반응을 유지한 반면, IFN-α의 경우 25% 환자가 유지한 것으로 나타나 지속성이 더 유리했습니다. 두 가지 활성 약물 모두 치료를 하지 않는 것보다 더 나은 결과를 얻었습니다. 부작용도 달랐습니다. IFN-α는 전형적인 독감과 유사한 증상을 유발한 반면, Tα1은 내약성이 우수하여 주사 부위에 가벼운 불편함만 유발했습니다. 그 결과, Tα1은 더 안전한 치료와 치료 후 관리가 더 오래 지속되는 것으로 나타났습니다 [25]. 또한 티모신 α1 (Tα1)을 팜시클로비르와 함께 사용하면 면역 내성이 있는 환자가 면역 조절을 달성하는 데 도움이 될 수 있습니다. Lau 등(2002)은 면역 내성 단계에 있는 96명의 HBeAg 양성 환자를 무작위로 Tα1과 팜시클로비르, 팜시클로비르 단독 또는 무치료 그룹에 26주 동안 투여한 후 최대 52주 동안 추적 관찰했습니다. 26주차에 HBV-DNA 수치는 팜시클로비르 단독 치료(-0.70 log10; p <0.001)보다 병용 치료(-0.94 log10)에서 더 많이 감소했습니다. 52주차에 병용 치료를 받은 15.6% 환자에서 HBeAg 혈청 전환이 발생했는데, 이는 팜시클로비르 단독 또는 치료를 받지 않은 0% 환자와 비교했을 때 유의한 경향을 보였습니다(p = 0.053, 강한 경향). 치료에 반응한 환자들은 또한 HBV 특이적 CD4⁺(Th1) T세포 활동이 더 강해져 면역 기능이 개선되었음을 나타냈습니다. 안전성은 모든 그룹에서 유사했습니다. 전반적으로, Tα1과 팜시클로비르를 병용하면 면역 반응의 재활성화를 통해 바이러스 복제와 조기 혈청 전환을 더 심도 있게 억제하는 것으로 나타났습니다 [26].

한 연구에 따르면 일부 B형 간염 환자는 티모신 α1(Tα1) 요법에 더 잘 반응하는 것으로 나타났습니다. Chien 등(2006)은 만성 HBV 환자 98명을 무작위로 배정하여 26주 동안 Tα1(T6), 52주 동안 Tα1(T12) 또는 치료를 받지 않도록 했습니다. 완전 반응(정상 ALT 수치와 HBeAg 및 HBV-DNA 제거)은 Tα1 사용(OR 12.05), 유전자형 B 대 유전자형 C(OR 3.75) 및 프리코어 돌연변이(OR 6.29)와 밀접한 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 유전자형 B형 환자는 유전자형 C형 환자보다 더 나은 반응을 보였습니다(52% 대 24%; p = 0.036). 프리코어 돌연변이가 있는 환자도 야생형 환자보다 더 나은 반응을 보였습니다(64% vs 19%; p = 0.002). 그러나 Tα1 사용 기간을 26주에서 52주( )로 연장해도 유전자형이나 돌연변이 유무에 따른 유의미한 이점은 없었습니다. 이러한 결과는 바이러스 유전자형과 돌연변이를 기준으로 환자를 선택하면 Tα1 치료 결과를 개선할 수 있음을 보여줍니다[27]. 또한 티모신 α1(Tα1)으로 26주간 치료하면 안전하면서도 지연되고 지속적인 개선 효과를 얻을 수 있습니다. Chien 등(1998)은 만성 HBV 환자 98명을 무작위로 26주 동안 Tα1(T6), 52주 동안 Tα1(T12) 또는 관찰 그룹에 배정했습니다. 18개월 후, HBV-DNA 및 HBeAg 제거율로 정의되는 전반적인 바이러스 반응은 T6의 경우 40.6%, T12의 경우 26.5%, 치료하지 않은 경우 9.4%로 나타났습니다. T6와 대조군 간의 차이는 통계적으로 유의미했으며(p = 0.004), T12에서는 강한 경향이 관찰되었습니다(p = 0.068). 이러한 반응은 치료 후에도 지속되어 면역력이 점진적으로 회복되고 있음을 시사합니다. 간 생검 결과 섬유증은 덜 감소했지만 염증, 특히 소엽의 염증이 개선된 것으로 나타났습니다. HBsAg는 제거되지 않았습니다. 안전성은 우수했으며 심각한 부작용은 보고되지 않았습니다. 전반적으로 Tα1은 효과적이고 내약성이 좋았으며 치료가 끝난 후에도 면역 체계가 바이러스를 제어하는 데 도움이 되는 것으로 나타났습니다 [28].

간암 및 중증 B형 간염의 티모신 α1(Tα1)

중요한 것은 간 절제술 후 라미부딘과 함께 티모신 α1을 사용하면 B 형 간염 바이러스를 억제하고 간암의 재발을 늦출 수 있다는 것입니다. Cheng 등(2006)은 수술 후 B형 간염 바이러스 관련 간세포암종(HCC) 환자 33명을 추적 관찰하여 수술 단독과 라미부딘과 Tα1을 병용한 수술을 비교했습니다. 1년 후, 수술 단독 그룹에서 6%에 불과했던 것에 비해 병용 그룹은 100%의 HBV-DNA를 억제했습니다(p = 0.0016). 또한 HBeAg 혈청 전환율도 더 높았습니다(62.5% 대 5.9%, p = 0.0157). 종양 재발도 치료 후 더 늦게 발생했습니다(중앙값 7.0 대 5.0개월, p = 0.0052). 또한 전체 생존 기간 중앙값이 더 높았으며(10.0 대 7.0개월, p = 0.1005), 이는 추가 연구가 필요한 잠재적 생존 이점을 시사합니다[29]. 마찬가지로 또 다른 무작위 시험에서도 이러한 이점이 확인되었습니다. Cheng 등(2005)은 활동성 HBV 관련 간세포암 환자 33명을 대상으로 수술 단독 요법과 라미부딘 및 Tα1 병용 요법을 다시 비교했습니다. 1년 후, 병용 요법은 수술 단독 요법의 6%에 비해 100%의 HBV-DNA 억제를 달성했으며(p <0.01), HBeAg 혈청 전환은 62.5%에 비해 5.9%에 도달했습니다(p <0.05). 또한 종양의 재발 빈도(81.3% 대 95.5%)와 그 이후(중앙값 7.0개월 대 5.0개월, p <0.01)가 더 적었습니다. 그 결과 생존 기간이 7.0개월에서 10.0개월로 개선되었습니다(p <0.01). 이러한 결과는 수술 후 항바이러스 및 면역조절 요법을 추가하여 HBV를 억제하고 재발을 지연시키며 생존을 연장하는 것을 뒷받침합니다[30].

경동맥화학색전술(TACE) 후 티모신-α1을 추가하면 진행성 간세포암에서 단기 면역 재생을 향상시킬 수 있다는 점은 주목할 가치가 있습니다. Fang 등(2017)은 30명의 환자를 무작위로 배정하여 TACE 단독 또는 Tα1(1.6mg 피하주 2회 4주 동안)과 병용 투여하도록 했습니다. TACE 단독 요법에 비해 이 두 요법을 병용했을 때 면역 세포 수치가 상승했습니다. 4주 후, CD4⁺ T세포 수는 p u보다 높았고(43.2% 대 31.2%, p <0.05), CD3⁺ 및 CD8⁺ T세포 수 또한 증가했습니다. 또한 자가포식 마커(Beclin-1 및 LC3)는 초기에는 증가했지만 3개월 후에는 기준 수준으로 돌아갔습니다. 중요한 것은 새로운 안전성 문제가 보고되지 않아 Tα1이 TACE 후 조기 면역 회복을 위한 안전한 치료법임을 확인했다는 점입니다[31]. 또한 티모신-α1을 TACE와 함께 사용하면 면역 체계 활성화를 강화하여 장기적인 결과를 개선할 수 있습니다. 스테파니니 등(1998)은 Tα1(6개월 동안 매주 2회 900μg/m²)을 TACE와 병용 투여한 진행성 간세포암 환자 12명을 연구하고 TACE로만 치료한 대조군과 비교했습니다. 이 병용 요법은 내약성이 우수하고 전체 생존 기간을 개선했으며, 7개월째부터 유의미한 효과가 나타났습니다(p <0.05). 또한 면역학적 분석 결과 3개월 후 CD3⁺ 및 CD8⁺ T 세포가 증가하고 1개월 후 NK 세포(CD16⁺/CD56⁺) 수치가 높아져 TACE와 병용 시 면역 체계가 더 강하게 활성화되는 것으로 나타났습니다 [32].

티모신-α1은 만성 B형 간염과 관련된 생명을 위협하는 급성 간부전(ACLF)에서 회복을 촉진하고 합병증을 줄일 수 있습니다. Chen 등(2022)은 120명의 환자를 무작위로 배정하여 표준 치료 또는 표준 치료와 Tα1(1주일 동안 매일 1.6mg, 이후 12주까지 매주 2회)을 병행하도록 했습니다. 90일 후, Tα1의 무이식 생존율이 더 높았습니다(75.0% 대 53.4%, p = 0.030). 또한 간성 뇌병증(8.9% vs 24.1%, p = 0.029) 및 감염 관련 사망(8.9% vs 24.1%, p = 0.029)과 마찬가지로 새로운 감염 발생 빈도(32.1% vs 58.6%, p = 0.005)도 낮게 나타났습니다. 중요한 것은 치료 내약성이 우수하여 Tα1이 HBV 관련 중증 간부전에 유용한 면역 증강제임을 확인했다는 점입니다[33].

티모신 α1(Tα1)의 일반적인 임상 용량

티모신-α1(Tα1)에 대한 대부분의 임상시험에서는 주 2회 1.6mg의 피하(SC) 용량을 사용했습니다., 보통 24-52주 동안. 일부 연구에서는 주 2회 0.8 mg SC 또는 체표면적을 기준으로 한 용량(주 2회 약 900 µg/m² SC)을 시험했습니다. HBV 관련 간부전과 같은 일부 급성 사례에서 단기 '로딩' 요법(주 2회 투여로 전환하기 전 1주일 동안 매일 투여)이 보고된 바 있습니다.

만성 B형 간염(HBV)의 경우, HBeAg 양성 및 HBeAg 음성 환자 모두 일반적으로 6-12개월 동안 주 2회 1.6mg SC로 치료하는데, 일본의 한 연구에서는 0.8mg 용량보다 1.6mg 용량에 대한 반응이 더 좋은 것으로 나타났습니다. 항바이러스제(예: 엔테카비르, 팜시클로비르, 인터페론)와 병용 요법에서도 주 2회 1.6mg 용량을 사용하는 경향이 있었습니다. 대규모 연구에서 HBV로 인한 간경변의 경우, 약 52주 동안 매주 2회 피하 1.6mg을 표준 뉴클레오사이드 유사체 요법(t)에 추가했습니다. HBV 관련 급성 간부전(ACLF)의 경우, 한 연구에서는 첫 주 동안 매일 1.6mg을 투여한 후 12주까지 매주 2회 투여했습니다. HBV 관련 간세포암종(HCC)에 대한 간 수술 또는 경 카테터 화학색전술(TACE) 후에도 Tα1을 주 2회 피하 1.6 mg 용량으로 투여했으며, 일부 이전 연구에서는 주 2회 피하 900 µg/m² 용량을 사용했습니다.

만성 C형 간염(HCV)의 경우, Tα1을 인터페론 기반 요법과 병용하여 24-48주 동안 매주 2회 피하 1-1.6 mg 용량으로 투여했으며, 6개월 동안 매주 2회 900 µg/m²의 단독 요법은 효과가 없었습니다. 용량 반응 연구에 따르면 주 2회 피하 주사하는 3.2mg의 용량이 1.6mg에 비해 더 강력한 면역 효과를 보였지만, 여전히 1.6mg 용량이 가장 일반적으로 사용되고 있습니다.

실용적인 결론

B형 및 C형 간염의 경우, 가장 일반적으로 사용되고 가장 많이 연구된 요법은 24~52주 동안 주 2회 1.6mg을 피하 투여하는 것입니다. 환자의 상태에 따라 용량을 조정합니다:

• HBV 관련 중증 간부전(ACLF)의 경우 1주일 동안 매일 복용하고 이후에는 주 2회 복용합니다.
• 간암에 대한 TACE 후 매주 2회 짧은 주기로 치료합니다.
• 이전 연구에서 체표면적(~900µg/m²)을 기준으로 한 복용량.

일반적으로 대부분의 임상에서는 주 2회 1.6mg이 표준 복용량입니다.

면책 조항

이 글은 교육 목적으로 작성되었으며 논의 중인 물질에 대한 인식을 높이기 위한 것입니다. 이 글은 특정 제품(화학 시약)에 대한 설명이 아닌 일반적인 물질에 관한 내용이라는 점에 유의하시기 바랍니다. 인체에 화학 시약을 사용하도록 제안하는 것이 아니며, 이는 법으로 금지되어 있으며 치료용으로 사용하려면 의약품으로 등록되어야 합니다. 본 문서에 포함된 정보는 이용 가능한 과학적 연구를 기반으로 하며 의학적 조언이나 자가 치료를 장려하기 위한 것이 아닙니다. 독자는 모든 건강 및 치료 결정에 대해 자격을 갖춘 의료 전문가와 상담해야 합니다.

참조

1. Peng, D., Xing, H. Y., Li, C., Wang, X. F., Hou, M., Li, B. 및 Chen, J. H. (2020). HBV 관련 간경변에서 엔테카비어 및 티모신 알파-1 병용 요법의 임상 적 효능 및 부작용과 엔테카비어 단독 요법 비교 : 체계적인 검토 및 메타 분석. BMC 소화기학, 20(1), 348. https://doi.org/10.1186/s12876-020-01477-8https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33076834/ 
2. 우, X., 시, Y., 저우, J., 선, Y., 퍄오, H., 장, W., 마, A., 첸, Y., 쉬, M., 시에, W., 청, J., 시에, S., 샹, J., Cheng, J., Xie, Q., Ding, H., Zhang, X., Bai, L., Zhang, M., Wang, B., Chen, S., Ma, H., Ou, X., Jia, J. 및 You, H. (2018). 보상 된 HBV 관련 간경변에서 엔테카비르와 티모신 알파 -1의 병용 : 전향 적, 다기관, 무작위 공개 라벨 연구. 생물학적 치료에 대한 전문가 의견, 18(sup1), 61-69. https://doi.org/10.1080/14712598.2018.1451511 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30063860/
3. Ciancio, A., Andreone, P., Kaiser, S., Mangia, A., Milella, M., Solà, R., Pol, S., Tsianos, E., De Rosa, A., Camerini, R., McBeath, R. 및 Rizzetto, M. (2012). IFN / 리바비린에 민감하지 않은 만성 C 형 간염 치료에서 페그 인터페론 알파 -2a / 리바비린과 티모신 알파 -1 : 보조제의 역할? 바이러스성 간염 저널, 19(Suppl 1), 52-59. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2011.01524.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22233415/
4. 쿨라바누아야, P., 트리프라세르숙, S., 통-응암, D., 짬타이, K., 곤라찬빗, S. 및 수와나굴, P. (2001). 만성 C 형 간염에서 인터페론 알파 -2a 및 티모신 알파 1과의 병용 치료 : 48 주 치료 후 결과. 태국 의학 협회 저널, 84(Suppl 1), S462-S468. PMID: 11529376 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11529376/
5. Rustgi, V. (2004). 표준 치료에 반응하지 않는 만성 C 형 간염 환자에서 티말 파신 (티모신 알파 -1) 및 페그 인터페론 알파 -2a와의 병용 치료. 소화기학 및 간장학 저널, 19(Suppl 6), S76-S78. https://doi.org/10.1111/j.1440-1746.2004.03632.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15546255/
6. Moscarella, S., Buzzelli, G., Romanelli, R. G., Monti, M., Giannini, C., Careccia, G., Marrocchi, E. M. 및 Zignego, A. L. (1998). 이전에 치료받은 적이없는 만성 C 형 간염 환자에서 인터페론 및 티모신과의 병용 요법 : 예비 결과. 간, 18(5), 366–369. https://doi.org/10.1111/j.1600-0676.1998.tb00819.x. PMID: 9831367. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9831367/
7. 안드레오네, P., 그라멘치, A., 쿠사로, C., 펠린, F., 로기, E., 데리코, A., 스피노사, M., 로렌지니, S., 비셀리, M., 베르나르디, M. (2004). 이전에 치료받은 적이없는 만성 C 형 간염 환자에서 인터페론 알파와 병용 한 티모신 알파 1 : 무작위 대조 파일럿 연구 결과. 바이러스성 간염 저널, 11(1), 69-73. https://doi.org/10.1046/j.1365-2893.2003.00470.xhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14738560/ 
8. 푸, J. L., 산체스 아빌라, F., 케르세노비치, D., 가르시아 샘퍼, X., 토레스-이바라, R., 고고라, J., 카노, C., 파라다, M. 및 우리베, M. (2008). 만성 C 형 간염에 반응하지 않는 스페인 환자 치료에서 티말 파신, 페그 인터페론 알파 -2a 및 리바비린을 사용한 3 중 요법의 효능. 간학 연보, 7(4), 369-375. pmid: 19034238. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19034238/
9. Sherman, K. E., Sjogren, M., Creager, R. L., Damiano, M. A., Freeman, S., Lewey, S., Davis, D., Root, S., Weber, F. L., Ishak, K. G. 및 Goodman, Z. D. (1998). 만성 C 형 간염 치료를위한 티모신 알파 1 및 인터페론과의 병용 요법 : 무작위, 위약 대조, 이중 맹검 연구. 간학, 27(4), 1128-1135. https://doi.org/10.1002/hep.510270430 【PMID: 9537454】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9537454/ 
10. 푸, J. L., 산체스-아빌라, F., 케르세노비치, D., 가르시아-샘퍼, X., 공고라, J. 및 우리베, M. (2004). 이전에 인터페론과 리바비린 치료에 실패한 만성 C 형 간염 환자에서 티말 파신, 페그 인터페론 알파 -2a 및 리바비린의 3 중 병용: 파일럿 연구의 24주 중간 결과. J 위장약 헤파톨, 19(Suppl 6), S79-S81. 도이:10.1111/j.1440-1746.2004.03634.x. PMID: 15546256 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15546256/
11. You, J., Zhuang, L., Cheng, H. Y., Yan, S. M., Yu, L., Huang, J. H., Tang, B. Z., Huang, M. L., Ma, Y. L., Chongsuvivatwong, V., Sriplung, H., Geater, A., Qiao, Y. W. and Wu, R. X. (2006). 만성 B 형 간염 치료에서 티모신 알파 -1 및 인터페론 알파의 효능 : 무작위 대조 시험. 세계 소화기학 저널, 12(41), 6715-6721. https://doi.org/10.3748/wjg.v12.i41.6715 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17075991/
12. Saruc, M., Ozden, N., Turkel, N., Ayhan, S., Hock, L. M., Tuzcuoglu, I. 및 Yuceyar, H. (2003). HBeAg 항원이없는 만성 B 형 간염 환자에서 티모신 알파 1 및 인터페론 알파 -2b와의 병용 요법의 장기 결과. 제약 과학 저널, 92(7), 1386-1395. https://doi.org/10.1002/jps.10401 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12820143/
13. Jiang, Y. F., Ma, Z. H., Zhao, P. W., Pan, Y., Liu, Y.. Y., Feng, J. Y. and Niu, J. Q. (2010). B 형 간염 바이러스 e 항원 검사 양성인 만성 B 형 간염 환자에서 티모신-α1이 T 헬퍼 1 세포 및 T 헬퍼 2 세포의 사이토 카인 합성에 미치는 영향. 국제 의학 연구 저널, 38(6), 2053–2062. https://doi.org/10.1177/147323001003800620https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21227010/ 
14. Rasi, G., Mutchnick, M. G., Di Virgilio, D., Sinibaldi-Vallebona, P., Pierimarchi, P., Colella, F., Favalli, C. 및 Garaci, E. (1996). 저용량 림프 모세포 인터페론과 티모신 알파 1의 조합으로 만성 B 형 간염 치료. 바이러스성 간염 저널, 3(4), 191–196. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.1996.tb00094.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8871880/
15. You, J., Zhuang, L., Cheng, H. Y., Yan, S. M., Qiao, Y. W., Huang, J. H., Tang, B. Z., Ma, Y. L., Wu, G. B., Qu, J. Y. and Wu, R. X. (2005). 중국에서 HBeAg가없는 만성 B 형 간염 환자에서 티모신 알파 -1과 인터페론 알파를 비교하는 무작위 대조 임상 시험. 중국 의학 협회 저널, 68(2), 65-72. https://doi.org/10.1016/s1726-4901(09)70137-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15759817/
16. Yang, Y. F., Zhao, W., Zhong, Y. D., Yang, Y. J., Shen, L., Zhang, N. 및 Huang, P. (2008). 만성 B 형 간염 치료에서 티모신 알파 -1과 인터페론 알파의 효능 비교 : 메타 분석. 항바이러스 연구, 77(2), 136-141. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2007.10.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18078676/
17. 마오, H. Y. 및 Shi, T. D. (2011). [HBeAg 양성 만성 B 형 간염에 대한 인터페론 및 알파 -1 티모신 치료 대 인터페론 단독 요법 : 메타 분석]. 중화 간 장빙 자즈, 19세(1), 29–33. https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2011.01.009 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21272455/
18. 이노, S., 토요타, J., 쿠마다, H., 키요사와, K., 카쿠무, S., 사타, M., 스즈키, H. 및 마틴스, E. B. (2005). 일본 만성 B 형 간염 환자에서 티모신 알파 -1의 효능 및 안전성; 무작위 임상 시험 결과. 바이러스성 간염 저널, 12(3), 300-306. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2005.00633.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15850471/
19. 아마라푸르카르, D. 및 Das, H.S. (2002). 만성 B 형 간염 치료에서의 티모신 알파 : 통제되지 않은 공개 라벨 연구. 인도 소화기학 저널, 21(2), 59-61: 11990327https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11990327/ 
20. Mutchnick, M. G., Appelman, H. D., Chung, H. T., Aragona, E., Gupta, T. P., Cummings, G. D., Waggoner, J. G., Hoofnagle, J. H., & Shafritz, D. A. (1991). 티모신을 사용한 만성 B 형 간염 치료 : 파일럿 위약 대조 연구. 간학, 14(3), 409-415. https://doi.org/10.1002/hep.1840140305. pmid: 1874487. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1874487/
21. Lim, S. G., Wai, C. T., Lee, Y. M., Dan, Y. Y., Sutedja, D. S., Wee, A., Suresh, S., Wu, Y. J., Machin, D., Lim, C. C., Fock, K. M., Koay, E., Bowden, S., Locarnini, S. 및 Ishaque, S. M. (2006). HBeAg 양성 만성 B 형 간염 치료에서 티모신 알파 -1 및 림프 모세포 인터페론의 무작위, 위약 대조 시험. 항바이러스 치료, 11(2), 245-253. PMID: 16640105 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16640105/
22. You, J., Zhuang, L., Tang, B. Z., Yang, W. B., Ding, S. Y., Li, W., Wu, R. X., Zhang, H. L., Zhang, Y. M. and Yan, S. M. (2001). B 형 간염 환자에서 티모신-α1 대 인터페론-α 치료에 대한 무작위 대조 임상 시험. 세계 소화기학 저널, 7(3), 411-414. https://doi.org/10.3748/wjg.v7.i3.411https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4688733/ 
23. 아라세, Y., 츠보타, A., 스즈키, Y., 스즈키, F., 코바야시, M., 소메야, T., 아쿠타, N., 호사카, T., 사이토, S., 이케다, K., 코바야시, M. 및 쿠마다, H. (2003). 만성 B 형 간염 환자에서 티모신 알파 -1 치료에 대한 파일럿 연구. 내과, 42(10), 941-946. https://doi.org/10.2169/internalmedicine.42.941 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14606705/
24. 알 마탭, M., 바지넷, M. 및 바일란트, A. (2016). 이전에 치료받지 않은 방글라데시 HBeAg 양성 만성 B 형 간염 환자에서 단독 요법 및 면역 요법과 병용 한 핵산 중합체의 안전성 및 효능 . PLoS One, 11(6), e0156667. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0156667https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27257978/
25. Andreone, P., Cursaro, C., Gramenzi, A., Zavagliz, C., Rezakovic, I., Altomare, E., Severini, R., Franzone, J. S., Albano, O., Ideo, G., Bernardi, M. 및 Gasbarrini, G. (1996). B 형 간염 바이러스 e 항원 및 B 형 간염 바이러스 DNA에 대한 항체가있는 만성 B 형 간염 환자에서 티모신 알파 -1 치료와 인터페론 알파 치료를 비교하는 무작위 대조 시험. 간학, 24(4), 774-777. https://doi.org/10.1002/hep.510240404 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8855175/
26. Lau, G. K. K., Nanji, A., Hou, J., Fong, D. Y. T., Au, W.-S., Yuen, S.-T., Lin, M., Kung, H.-F. and Lam, S.-K. (2002). 티모신 알파 -1 및 팜시 클로 비르와의 병용 요법은 면역 내성 단계에서 만성 B 형 간염 바이러스 감염 환자에서 T 세포 반응을 활성화합니다. 바이러스성 간염 저널, 9(4), 280–287. https://doi.org/10.1046/j.1365-2893.2002.00361.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12081605/ 
27. Chien, R.-N., Lin, C.-Y., Yeh, C.-T. 과 Liaw, Y.-F. (2006). B 형 간염 바이러스 유전자형 B는 유전자형 C보다 티모신 알파 1 치료에 대한 더 나은 반응과 관련이 있습니다. 바이러스성 간염 저널, 13(12), 845-850. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2006.00761.x (PMID: 17109685) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17109685/
28. Chien, R. N., Liaw, Y. F., Chen, T. C., Yeh, C. T. 및 Sheen, I. S. (1998). 만성 B 형 간염 환자에서 티모신 알파 1의 효능 : 무작위 대조 시험. 간학, 27(5), 1383-1387. https://doi.org/10.1002/hep.510270527 (PMID: 9581695) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9581695/
29. Cheng, S., Wu, M., Chen, H., Shen, F., Yang, J., Cong, W., Yin, Z., Zhao, Y. 및 Wang, P. (2006). 만성 B형 간염 바이러스 감염과 공존하는 간세포암종에 대한 라미부딘 및 티모신 알파1을 사용한 항바이러스 치료. 간소화기내과, 53(68), 249-252. pmid: 16608033. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16608033/
30. Cheng, S., Wu, M., Chen, H., Shen, F., Yang, J., Cong, W., Zhao, Y. 및 Wang, P. (2005). 라미부딘과 티모신을 사용한 항바이러스 치료는 활동성 B형 간염이 공존하는 간세포암의 재발을 예방하는 데 도움이 됩니다. 종화 중 리우 자즈, 27세(2), 114-116. PMID: 15946554. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15946554/
31. Fang, S. J., Zheng, L. Y., Zhao, Z. W., Fan, X. X., Xu, M. 및 Ji, J. S. (2017). [진행성 간세포 암종에서 티모신 알파 1과 결합 된 경 카테터 동맥 화학 색전술이 면역 세포자가 포식에 미치는 영향]. 중화 이쉐자쯔, 97(25), 1942-1946. https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2017.25.005 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28693071/
32. 스테파니니, G. F., 포스키, F. G., 카스텔리, E., 마르시글리, L., 비셀리, M., 무치, F., 베르나르디, M., 반 틸, D. H. 및 가스바리니, G. (1998). 간세포 암종 환자에서 알파 -1- 티모신 및 경 카테터 동맥 화학 색전증 : 예비 경험. 간소화기내과, 45(19), 209-215. PMID: 9496515 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9496515/
33. Chen, J. F., Chen, S. R., Lei, Z. Y., Cao, H. J., Zhang, S. Q., Weng, W. Z., Xiong, J., Lin, D. N., Zhang, J., Zheng, Y.. B., Gao, Z. L. 및 Lin, B. L. (2022). B 형 간염 바이러스 관련 급성 간부전 치료에서 티모신 α1의 안전성과 효능 : 무작위 대조 시험. 간학 국제, 16(4), 775–788. https://doi.org/10.1007/s12072-022-10335-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35616850/