Timozin α1 pri boleznih jeter: rezultati pri hepatitisu, cirozi, hepatocelularnem karcinomu in odpovedi jeter

Opis možnih učinkov timozina α1 na podlagi literature. (To ni opis izdelka, izjava o omejitvi odgovornosti je na dnu strani)

Timozin α1 (Tα1) je peptid, sestavljen iz 28 aminokislin, ki se že dolgo časa varno uporablja in ima dobro znano imunomodulacijsko delovanje. Timozin α1 pri boleznih jeter je predmet številnih raziskav o kroničnem virusnem hepatitisu B in C, cirozi jeter, jetrno celičnem karcinomu (HCC) in akutnem jetrnem popuščanju. Pomembno je, da je dobil odobritev v 35 državah v razvoju za zdravljenje kroničnega virusnega hepatitisa B in C, kar kaže na njegovo priznano protivirusno delovanje in krepitev imunskega sistema. 

Pri hepatitisih B in C (HBV/HCV) randomizirana preskušanja in metaanalize kažejo, da lahko dodatek Tα1 izboljša virološke in biokemične odzive med zdravljenjem, zlasti v kombinaciji s standardnim zdravljenjem. Poleg tega več študij kaže, da lahko zdravilo Tα1 pomaga ohraniti nadzor nad virusom po zdravljenju, hkrati pa se bolje prenaša kot sam interferon. Zdravilo Tα1 je bilo preizkušeno skupaj z režimi, ki temeljijo na interferonu, kjer je zmanjšalo število ponovitev bolezni in izboljšalo virološki odziv ob koncu zdravljenja ali trajni virološki odziv pri nekaterih bolnikih, ki jih je bilo težko zdraviti. Pri cirozi, povezani s HBV, se zdi kombinacija Tα1 z nukleozidnimi analogi, kot je entekavir, varna, lahko pospeši zgodnje zaviranje virusne replikacije in nekoliko zmanjša kratkoročno tveganje za HCC, čeprav so dolgoročni rezultati pogosto skladni s samim protivirusnim zdravljenjem.

Poleg kroničnega hepatitisa so Tα1 preučevali tudi kot dodatek pri HCC in ACLF. Zgodnje klinične študije kažejo, da lahko dajanje Tα1 v perioperativnem obdobju ali med arterijsko kemoembolizacijo (TACE) pospeši zgodnjo imunsko obnovo in odloži ponovitev tumorja ali izboljša preživetje. Poleg tega je s HBV Tα1 povezana ACLF povezana z daljšim preživetjem brez presadka in manjšim številom okužb. Pomembno je, da so varnostni rezultati ostali ugodni pri vseh pogojih. Na splošno dokazi kažejo, da je Tα1 na splošno dobro toleriran imunski ojačevalec, ki lahko v kombinaciji s standardnim zdravljenjem okrepi ali stabilizira protivirusne in protitumorske učinke. Vendar se njegove koristi razlikujejo glede na stopnjo bolezni, režim zdravljenja in trajanje spremljanja.

Timozin α1 pri jetrnih boleznih, povezanih s cirozo

Timozin α1 (Tα1) je peptid za krepitev imunskega sistema, ki se včasih kombinira s protivirusnim zdravilom entekavir (ETV) za zdravljenje ciroze, povezane s hepatitisom B. Peng s sodelavci (2020) so v združeni analizi sedmih randomiziranih raziskav, ki so vključevale 1144 bolnikov, ugotovili, da je dodatek Tα1 k ETV izboljšal več zgodnjih rezultatov zdravljenja: več bolnikov je doseglo popoln klinični odziv, več jih je imelo po 24 tednih nezaznavne ravni HBV DNA in več jih je na tej točki izgubilo HBeAg. Vendar pa so se razlike v viroloških izidih po 48-52 tednih zdravljenja zmanjšale, izguba HBsAg pa je v obeh skupinah ostala podobna. Pri kombiniranem zdravljenju so opazili nekaj izboljšanja jetrnih funkcijskih testov in ocene fibroze, čeprav se je obseg koristi med študijami razlikoval. Pomembno je, da so se neželeni učinki pri kombinaciji ETV + Tα1 pojavljali redkeje kot pri samem ETV, kar kaže na dobro prenašanje. Na splošno ti rezultati kažejo na hitrejše zgodnje zaviranje virusne replikacije in morebitno korist za zdravje jeter, vendar ostaja negotovo, ali se te kratkoročne koristi prevedejo v jasne dolgoročne klinične koristi [1].

Dodatni dokazi izhajajo iz velike multicentrične študije Wu et al (2018) pri bolnikih s kompenzirano cirozo. Ta je primerjala monoterapijo z ETV v kombinaciji s Tα1 (1,6 mg, ki so ga dajali podkožno dvakrat tedensko 52 tednov). V srednjem obdobju spremljanja, ki je trajalo 38,2 meseca, je bil kombinirani izid dekompenzacije delovanja jeter, hepatocelularnega karcinoma (HCC) ali smrti v obeh skupinah podoben. Po enem letu zdravljenja z zdravilom Tα1 je bila pojavnost HCC v kombinirani skupini nekoliko nižja (1,7% v primerjavi z 2,1%), med 39. in 77. tednom pa v tej skupini niso poročali o novih primerih HCC, kar kaže na morebitni zaščitni učinek. V 104. tednu so bili rezultati virusne supresije, krvnih biomarkerjev in delovanja jeter v obeh skupinah zdravljenja primerljivi. Varnost je bila ugodna in oba režima sta se dobro prenašala. Na splošno se zdi Tα1 v kombinaciji z ETV varen in lahko v bližnji prihodnosti nekoliko zmanjša tveganje za HCC [2].

Timozin α1 (Tα1) in zdravljenje hepatitisa C

Dodajanje timozina α1 (Tα1) standardnemu zdravljenju hepatitisa C lahko zmanjša tveganje za ponovitev bolezni in pripomore k ohranjanju virološkega odziva pri bolnikih, pri katerih je bilo predhodno zdravljenje neuspešno. Ciancio in drugi (2012) so izvedli obsežno randomizirano kontrolirano raziskavo, v kateri je sodelovalo 552 udeležencev, ki se niso odzvali na prejšnje načine protivirusnega zdravljenja. Bolniki so 48 tednov prejemali Tα1 1,6 mg subkutano dvakrat tedensko skupaj s standardnim peginterferonom alfa-2a in ribavirinom. V splošni analizi je bilo dolgoročno odstranjevanje virusa - merjeno kot trajni virološki odziv (SVR) - podobno v skupini Tα1 in kontrolni skupini (12,7% proti 10,5%; p = 0,407). Vendar je bila med bolniki, ki so zaključili celoten potek zdravljenja, stopnja SVR bistveno višja pri skupini Tα1 (41,0% proti 26,3%; p = 0,048). To pomembno pomeni, da čeprav Tα1 ni pospešil zgodnjega očiščenja virusa, se zdi, da je pomagal ohranjati virusno supresijo in zmanjšati tveganje za ponovitev bolezni po zdravljenju. Neželeni učinki so bili v obeh skupinah primerljivi, kar kaže, da je bil dodatek Tα1 varen in dobro prenašan [3].

V drugi študiji je kombinacija Tα1 z interferonom pokazala obetavnejše rezultate. V odprti študiji, ki je trajala 52 tednov, so Kullavanuaya in drugi (2001) 12 bolnikov zdravili z interferonom alfa-2a (3 milijone enot trikrat na teden) v kombinaciji s Tα1 (1,6 mg dvakrat na teden). V 24. tednu je bila tretjina (33,3%) bolnikov brez virusa, 41,7% pa je imelo normalne vrednosti jetrnih encimov. V 48. tednu je skoraj polovica bolnikov (45,5%) dosegla odpravo virusa in normalizacijo ravni ALT. Zanimivo je, da so štirje od petih bolnikov, ki še nikoli niso bili zdravljeni, dosegli popoln odziv, medtem ko so imeli prej zdravljeni bolniki manj koristi. Laboratorijski rezultati (AST, ALT in HCV RNA) so se v primerjavi z izhodiščnimi vrednostmi pomembno zmanjšali (p < 0,05). Neželeni učinki so bili večinoma blagi, na primer bolečine v mišicah in rahlo redčenje las. Ti rezultati kažejo, da lahko Tα1 izboljša zdravljenje z interferonom, zlasti pri prej nezdravljenih bolnikih, čeprav je potrebno daljše spremljanje [4]. Poleg tega so zgodnje randomizirane raziskave tudi nakazale, da lahko dodajanje timalfascina (drugo ime za Tα1) peginterferonu pomaga bolnikom, pri katerih je bilo prejšnje zdravljenje neuspešno. Rustgi (2004) je povzel randomizirano preskušanje, v katerem so bili predhodni rezultati v prid kombinaciji s peginterferonom v primerjavi s samim peginterferonom in so pokazali sprejemljiv varnostni profil [5]. Na podlagi teh rezultatov lahko Tα1 v kombinaciji z zdravljenjem na osnovi interferona zmanjša tveganje za ponovitev bolezni in izboljša odziv ob koncu zdravljenja pri nekaterih bolnikih s hepatitisom C, zlasti pri tistih, ki jih je težko zdraviti.

Poleg tega študije kažejo, da lahko dodajanje timozina-α1 (Tα1) izboljša zgodnji odziv na zdravljenje, čeprav se dolgoročna stopnja ozdravitve ne izboljša vedno. Moscarella in drugi (1998) so preučevali bolnike, ki še nikoli niso bili zdravljeni. Ena skupina je šest mesecev prejemala interferon-α2b (3 milijone enot, trikrat na teden) in Tα1 (1 mg, dvakrat na teden). Druga skupina je prejemala samo interferon. Ob koncu zdravljenja je imela skupina, ki je prejemala Tα1, boljše zgodnje rezultate. Pri več bolnikih so se izboljšali jetrni encimski testi (ALT) in izločanje RNA virusa hepatitisa C (p < 0,05). Vendar je bila po nadaljnjih 12 mesecih spremljanja bolnikov dolgoročna stopnja ozdravitve le nekoliko višja pri skupini Tα1 [6]. Nadaljnja analiza ni pokazala jasne koristi pri bolnikih s HCV-1b, vendar se je zdelo, da se bolniki s HCV-2c bolje odzivajo na zdravljenje. Zdravljenje so dobro prenašali in ni bilo nepričakovanih stranskih učinkov. V drugih študijah so preizkušali krajše režime zdravljenja s Tα1. Andreone in drugi (2004) so izvedli pilotno študijo z nezdravljenimi bolniki, ki so šest mesecev uporabljali interferon-α2b z ali brez Tα1 (900 µg/m², dvakrat tedensko) in nato bolnike opazovali nadaljnjih šest mesecev. Dodatek Tα1 je znatno povečal število bolnikov, pri katerih je bil virus odpravljen do konca zdravljenja (p = 0,03). Vendar pa šest mesecev po koncu zdravljenja med skupinama ni bilo pomembnih razlik v trajni ozdravitvi ali izboljšanju jetrnih encimov. Obe zdravili sta se dobro prenašali [7]. Avtorji predlagajo, da bodo za pretvorbo zgodnje koristi v trajno ozdravitev morda potrebni večji odmerki Tα1, daljša uporaba ali kombinacija s pegiliranimi interferoni.

Pri bolnikih, ki jih je težko zdraviti, zlasti tistih z okužbo z genotipom 1, je trojno zdravljenje, ki vključuje timalfascin (oblika Tα1), pokazalo obetavnejše dolgoročne rezultate. Poo in drugi (2008) so zdravili 40 bolnikov hispanskega porekla, ki se niso odzvali na predhodno zdravljenje. Bolniki so 48 tednov prejemali timalfascin (1,6 mg dvakrat tedensko), peginterferon-α2a (180 μg tedensko) in ribavirin (800-1000 mg/dan) ter jih spremljali do 72. tedna. Zgodnji virološki odziv se je pojavil pri 52,51 bolnikih s TP21T v 12. tednu in pri 501 bolniku s TP21T v 24. tednu. Ob koncu zdravljenja se je 52,61 bolnikovTP21T (v skladu s protokolom) znebilo virusa in izboljšalo raven jetrnih encimov. Pomembno je, da je 21,1% doseglo trajni virološki odziv (SVR) v 72. tednu, vključno s 23,5% bolnikov z genotipom 1. Nekateri bolniki so potrebovali prilagoditev odmerka peginterferona ali ribavirina, vendar je bil samo timalfasin dobro prenašan [8]. Tudi zgodnje nadzorovane študije potrjujejo, da Tα1 okrepi jetrne in virusne učinke interferona, čeprav njegov dolgoročni učinek ostaja zmeren. Sherman in drugi (1998) so izvedli randomizirano, dvojno slepo, s placebom nadzorovano raziskavo, v kateri so primerjali Tα1 (1,6 mg dvakrat tedensko) v kombinaciji z interferonom-α (3 milijone enot trikrat tedensko) s samim interferonom ali placebom. Kombinacija teh zdravil je izboljšala normalizacijo jetrnih encimov (37,1% v primerjavi s 16,2%), očiščenje virusa (37,1% v primerjavi z 18,9%) in zdravje jetrnega tkiva (večje zmanjšanje histološkega indeksa aktivnosti). Ravni virusa so se v 8., 16. in 24. tednu pomembno zmanjšale le v skupini Tα1. Kljub temu je število bolnikov s trajnim okrevanjem po zdravljenju ostalo nizko (14,2% proti 8,1%). Varnost je bila dobra, o nepričakovanih neželenih dogodkih niso poročali [9].

Poleg tega lahko timalfascin (drugo ime za timozin α1, Tα1) v kombinaciji s peginterferonom in ribavirinom pomaga hitreje zmanjšati raven virusa pri osebah s težko ozdravljivim hepatitisom C. V 24-tedenski pilotni študiji so Poo in drugi (2004) 23 bolnikov, pri katerih je bilo predhodno zdravljenje neuspešno, zdravili s trojno terapijo s peginterferonom α-2a, ribavirinom in timalfascinom. V 12. tednu se je pri 60,81 bolnikih s TP21T zmanjšal titer virusa, v 24. tednu pa je 47,81 bolnikov s TP21T ohranilo ta odziv. Zdravljenje je bilo na splošno varno in dobro prenašano. Ti predhodni rezultati kažejo, da lahko timalfascin med zdravljenjem pri težko ozdravljivih primerih hepatitisa C poveča protivirusno delovanje, čeprav so za potrditev trajne koristi še vedno potrebne večje in daljše študije [10].

Timozin α1 (Tα1) in zdravljenje hepatitisa B

Šestmesečno zdravljenje s timozinom α1 (Tα1) lahko zagotovi trajnejše izboljšanje po zdravljenju kot interferon, čeprav je skupna stopnja odziva še vedno zmerna. You et al (2006) so izvedli randomizirano kontrolirano preskušanje, v katerem je sodelovalo 62 bolnikov, ki so bili pozitivni na antigen e virusa hepatitisa B (HBeAg) in HBV DNA. Udeleženci so šest mesecev prejemali zdravilo Tα1 v odmerku 1,6 mg dvakrat tedensko ali interferon α, rezultate pa so primerjali tudi z zgodovinsko nezdravljeno kontrolno skupino. Ob koncu zdravljenja je bil popoln odziv, opredeljen kot normalizacija ALT skupaj z izgubo HBV DNA in HBeAg, 31,0% pri Tα1 in 45,5% pri interferonu (razlika ni bila statistično pomembna). Po šestih mesecih spremljanja pa se je skupni odziv povečal na 48,3% v skupini Tα1 v primerjavi s 27,3% v skupini z interferonom (kar še vedno ni statistično pomembno). Trajno izboljšanje ALT in HBV DNA je bilo skoraj trikrat bolj verjetno pri skupini Tα1. Tako skupina Tα1 kot skupina z interferonom sta bili uspešnejši od nezdravljene kontrolne skupine. Pomembno je, da se je zdravilo Tα1 dobro prenašalo in ni bilo poročil o neželenih učinkih, medtem ko je interferon povzročil tipične gripi podobne simptome in druge pričakovane neželene učinke. Ti rezultati kažejo, da lahko Tα1 pomaga ohraniti dolgoročne koristi po zdravljenju, čeprav bo za povečanje splošne stopnje odziva morda potrebno kombinirano zdravljenje [11].

Omeniti velja, da je kombinacija timozina α1 (Tα1) z interferonom pri HBeAg-negativnem kroničnem hepatitisu B dala bistveno boljše dolgoročne rezultate glede virusne supresije in normalizacije jetrnih encimov kot sam interferon ali interferon v kombinaciji z lamivudinom. Saruc in drugi (2003) so izvedli študijo z 52 bolniki, razdeljenimi v tri skupine zdravljenja: Tα1 v kombinaciji z interferonom-α2b, ki mu je sledilo vzdrževalno zdravljenje z interferonom, sam interferon ali interferon v kombinaciji z lamivudinom, ki mu je sledilo vzdrževalno zdravljenje z lamivudinom. Po 12 mesecih spremljanja je bil trajni odziv, opredeljen kot normalizacija ALT z zaviranjem HBV DNA, 70,3% v skupini Tα1 plus interferon v primerjavi z 20,0% s samim interferonom in 26,6% z interferonom v kombinaciji z lamivudinom (p = 0,036). Po 18 mesecih spremljanja je trajni odziv ostal visok, 71,4% za Tα1 v kombinaciji z interferonom, vendar se je močno zmanjšal na 10% in 20% v drugih skupinah (p = 0,0003). Kombinacija Tα1 se je dobro prenašala in o nepričakovanih varnostnih težavah niso poročali [12]. Na splošno je uporaba zdravila Tα1 v kombinaciji z interferonom pri HBeAg-negativnem kroničnem hepatitisu B zagotovila bistveno močnejši in daljši nadzor virusa in jetrnih encimov ob ugodnem varnostnem profilu.

Timozin α1 (Tα1) lahko pomaga pri ponovnem zagonu protivirusne obrambe telesa pri bolnikih s hepatitisom B, ki so pozitivni na HBeAg, tako da okrepi pomembne imunske signale. V randomiziranem preskušanju so Jiang s sodelavci (2010) 25 bolnikov razporedili v skupini, ki sta 52 tednov prejemali 1,6 mg ali 3,2 mg rekombinantnega Tα1. Tα1 je sčasoma povečal raven ključnih citokinov, vključno z IFN-γ, IL-2, TNF-α in IL-4. Povečal je tudi število imunskih celic, ki proizvajajo te zaščitne signale, pri čemer je pogosto ponovno dosegel in včasih celo presegel raven, opaženo pri zdravih osebah. Večji odmerek 3,2 mg je povzročil močnejši imunski odziv kot odmerek 1,6 mg [13]. Ti rezultati kažejo, da Tα1 krepi protivirusno odpornost v odvisnosti od odmerka, zaradi česar je obetavna imunska terapija za kronični HBV. Poleg tega je uporaba nizkih odmerkov interferona skupaj s Tα1 pomagala tudi bolnikom, pri katerih je bilo zdravljenje z interferonom prej neuspešno, saj so pokazali boljši nadzor nad virusom, izboljšanje jetrnih encimov in regeneracijo tkiva. Rasi in drugi (1996) so zdravili 15 bolnikov s kronično okužbo s HBV DNA-pozitivnim virusom, od tega 11 bolnikov, ki se prej niso odzvali na interferon. Režim zdravljenja so začeli s Tα1 (1 mg dnevno štiri dni) v kombinaciji z nizkimi odmerki limfoblastnega interferona-α (3 MU), nato pa so 25 tednov dvakrat tedensko dajali Tα1 in interferon. Pri skupno 60% (9/15) bolnikih je prišlo do odprave HBV DNA in normalizacije ravni jetrnih encimov (ALT). Med bolniki, ki se prej niso odzvali na zdravljenje, se je stanje izboljšalo pri 55%, šest bolnikov pa je popolnoma izgubilo HBsAg. Tudi biopsija je pokazala izboljšanje jetrnega tkiva (nižji Knodellov indeks). Zdravljenje je bilo dobro prenašano, brez nepričakovanih varnostnih težav [14]. Ti rezultati kažejo, da lahko dodatek Tα1 k nizkim odmerkom interferona pomaga doseči odziv pri težko ozdravljivih primerih HBV.

V primerjavi z interferonom-α lahko timozin α1 (Tα1) zagotavlja daljši nadzor nad virusom po terapiji in boljšo prenašanje. You in drugi (2005) so naključno razporedili 56 bolnikov, pozitivnih na anti-HBe in HBV DNA, v skupino, ki je šest mesecev prejemala Tα1 (1,6 mg dvakrat tedensko) ali interferon-α, in obe skupini primerjali s 30 nezdravljenimi bolniki. Ob koncu zdravljenja je bil skupni odziv, opredeljen kot normalizacija ALT in izguba HBV DNA, 30,8% pri Tα1 in 46,7% pri interferonu (statistično nepomembna razlika). Šest mesecev pozneje se je stanje spremenilo: 42,3% bolnikov, zdravljenih s Tα1, je ohranilo popoln odgovor v primerjavi s 23,3% bolnikov, zdravljenih z interferonom. Obe skupini sta bili uspešnejši od nezdravljene kontrolne skupine (3,3%, p < 0,0001). Pomembno je, da so bili zapozneli virusni odzivi bistveno pogostejši pri Tα1 (42,9% v primerjavi z 0% pri interferonu). Pri bolnikih, zdravljenih z interferonom, se je pojavilo več ponovitev bolezni, medtem ko so Tα1 bolje prenašali [15]. Skratka, zdravilo Tα1 je po zdravljenju zagotavljalo daljši nadzor nad virusom in povzročalo manj neželenih učinkov. V številnih randomiziranih raziskavah timozin α1 (Tα1) med aktivnim zdravljenjem ni boljši od interferona, vendar dosega boljše rezultate po zdravljenju, zlasti pri HBeAg-negativnem hepatitisu B. Yang in drugi (2008) so opravili metaanalizo štirih randomiziranih nadzorovanih raziskav (n = 199), v katerih so primerjali Tα1 z interferonom-α. Po šestih mesecih zdravljenja ni bilo bistvenih razlik med obema zdraviloma glede stopnje virusnega, biokemičnega ali kumulativnega odziva. Vendar je zdravilo Tα1 po šestih mesecih spremljanja v primerjavi z interferonom zagotavljalo večjo verjetnost trajne virusne supresije (OR 3,71), normalizacije jetrnih encimov (OR 3,12) in popolnega odgovora (OR 2,69). Ker je večina vključenih študij vključevala HBeAg negativne bolnike, se zdi, da je ta korist najmočnejša v tej skupini [16]. Ti rezultati kažejo, da se zdi, da Tα1 spodbuja trajno obvladovanje virusa po terapiji, zaradi česar je dragocena možnost za dolgoročno imunoterapijo kroničnega HBV.

Poleg tega lahko timozin α1 (Tα1) v kombinaciji z interferonom izboljša kratkoročne in dolgoročne rezultate pri HBeAg-pozitivnih bolnikih s hepatitisom B, ne da bi povečal neželene učinke. Mao in Shi (2011) sta analizirala sedem randomiziranih raziskav, ki so vključevale 535 bolnikov. Ugotovila sta, da je Tα1 v kombinaciji z interferonom dosegel boljše rezultate kot sam interferon ob koncu zdravljenja in med spremljanjem. Več bolnikov, ki so uporabljali kombinacijo, je postalo negativnih na HBV-DNA (54,9% v primerjavi s 36,3% ob koncu zdravljenja; 58,6% v primerjavi s 30,7% med spremljanjem). Tudi normalizacija ALT je bila večja (74,5% v primerjavi s 60,9% ob koncu zdravljenja; 74,0% v primerjavi s 55,6% med spremljanjem). Izguba HBeAg (56,9% proti 36,7% ob koncu zdravljenja; 62,2% proti 33,2% med spremljanjem) in serokonverzija (40,1% proti 29,0% ob koncu zdravljenja; 47,0% proti 29,5% med spremljanjem) sta bili pogostejši pri Tα1. Poleg tega je bila izguba HBsAg med spremljanjem večja pri Tα1 (9,8% proti 3,7%). Pomembno je, da je bila varnost v obeh skupinah podobna. Na splošno je ta kombinacija zagotovila močnejše in trajnejše izboljšanje stanja virusa, jetrnih encimov in imunskih označevalcev [17].

Tudi sam timozin α1 (Tα1) lahko pomaga bolnikom s kroničnim hepatitisom B, večji odmerki pa se zdijo še posebej koristni za bolnike z napredovalo fibrozo jeter. Iino in drugi (2005) so 316 japonskih bolnikov naključno razporedili v skupino, ki je 24 tednov prejemala Tα1 v odmerku 0,8 mg ali 1,6 mg dvakrat tedensko, nato pa so jih spremljali 12 mesecev. Ob koncu zdravljenja so se ravni ALT normalizirale pri približno 361 bolnikih, ki so prejemali večji odmerek 1,6 mg, pri odmerku 0,8 mg pa so bile stopnje A% podobne. Očiščenje HBV DNK je doseglo približno 30% pri testu bDNA in 15% pri testu TMA, HBeAg pa se je očistil pri 22,8% bolnikov. Zanimivo je, da so se bolniki s hujšo fibrozo jeter bolje odzvali na večji odmerek 1,6 mg. Neželeni učinki so bili blagi in primerljivi za oba odmerka. Ti rezultati kažejo, da Tα1 zagotavlja znatno izboljšanje stanja jeter in virusa ob dobrem varnostnem profilu in da so višji odmerki lahko koristni za bolnike z napredovalo boleznijo [18]. V vsakdanji klinični praksi se zdi timozin α1 (Tα1) varen in lahko zagotovi zmerno, vendar trajno korist tudi pri bolnikih, pri katerih je zdravljenje z interferonom neuspešno. Amarapurkar in Das (2002) sta preučevala 20 bolnikov iz Indije, 15 s kroničnim hepatitisom in pet s cirozo. Vsi so šest mesecev prejemali Tα1 v odmerku 1,6 mg dvakrat tedensko. Ob koncu zdravljenja so se štirje bolniki odzvali na zdravljenje; še dva sta v šestih mesecih po koncu zdravljenja dosegla zapozneli odziv; pri enem bolniku je po enem letu prišlo do ponovitve bolezni. Na splošno je bil trajni odziv 25% (5/20). Čeprav pri nobenem bolniku ni prišlo do odprave HBsAg, so se ravni ALT znatno znižale in po enem letu ostale na izboljšanih ravneh. Resnih neželenih učinkov niso opazili. Čeprav je bila učinkovitost zmerna, je Tα1 pokazal dobro varnost in zagotovil stabilno izboljšanje stanja jeter tudi pri bolnikih, ki se niso odzvali na interferon [19].

Zgodnje s placebom nadzorovane študije prav tako potrjujejo potencial timozina α1 (Tα1) pri ponovni vzpostavitvi imunskega nadzora in spodbujanju dolgoročne remisije. Mutchnick in drugi (1991) so 12 bolnikov s kronično HBV naključno razporedili na prejemanje timozina (frakcija 5 ali Tα1) ali placeba dvakrat tedensko šest mesecev. Po enem letu je bilo pri bolnikih, zdravljenih s timozinom, opaziti večje izboljšanje ALT in bistveno večji očistek HBV-DNA (86% [6/7] proti 20% [1/5], p < 0,04). Biopsija jeter je pokazala zmanjšanje replikativne HBV-DK (1/7 proti 4/5, p < 0,04). Izboljšala se je tudi imunska aktivnost s povečanjem števila limfocitov, celic CD3/CD4 in proizvodnje interferona-γ. Učinki so v povprečju trajali 26 mesecev in ni bilo pomembnih stranskih učinkov. Ti rezultati kažejo, da lahko timozin okrepi protivirusno odpornost, zmanjša replikacijo virusa in vzdržuje dolgoročno remisijo, ne da bi pri tem ogrozil varnost [20].

Timozin α1 (Tα1) v kombinaciji z interferonom lahko poveča izgubo antigena e virusa hepatitisa B (HBeAg), vendar je splošna korist v primerjavi s samim interferonom še vedno negotova. Lim in drugi (2006) so izvedli dvojno slepo študijo, v kateri je sodelovalo 98 HBeAg-pozitivnih bolnikov brez predhodnega zdravljenja. Vsi udeleženci so prejemali interferon, polovica pa tudi Tα1 (1,6 mg trikrat tedensko) 24 tednov. V 72. tednu je bila izguba HBeAg večja pri kombinaciji (45,8% proti 28,0%). Vendar ta razlika (17,8%, 95% CI -1,2%-35,3%; p = 0,067) ni dosegla statistične pomembnosti. Drugi rezultati - vključno s serokonverzijo HBeAg, normalizacijo ALT, odstranitvijo HBV DNA in histologijo jeter - so bili v obeh skupinah podobni. Režim zdravljenja je bil dobro prenašan. Zaključimo lahko, da je Tα1 pokazal ugoden trend za izgubo HBeAg, vendar ni pokazal pomembne splošne prednosti [21]. Tα1 lahko v primerjavi z interferonom daje prednost daljšemu virusnemu nadzoru in boljšemu izboljšanju laboratorijskih rezultatov, obenem pa ima manj neželenih učinkov. You in drugi (2001) so 81 bolnikov s kroničnim hepatitisom B naključno razporedili na prejemanje zdravila Tα1 (1,6 mg dvakrat tedensko šest mesecev), interferona-α (standardna šestmesečna shema) ali zgodovinsko nezdravljene kontrolne skupine. Ob koncu zdravljenja je bil izloček HBV DNA 55,6% za Tα1, 66,7% za interferon in 6,7% za odsotnost zdravljenja. Po šestih mesecih spremljanja je skupina Tα1 pokazala nadaljnje izboljšanje in izločanje HBV DNA se je povečalo na 72,2%, kar je bilo boljše od interferona (39,4%) in kontrolne skupine (6,7%). Serokonverzija HBeAg po obdobju opazovanja je bila 55,6% pri skupini Tα1, 27,3% pri interferonu in 3,3% v kontrolni skupini. Normalizacija ALT je dosegla 61,1% za Tα1, 30,3% za interferon in 10% v kontrolni skupini. Popoln odgovor (normalizacija ALT ter izguba HBV DNA in HBeAg) je bil prav tako večji pri Tα1 (55,6%) kot pri interferonu (27,3%). Tα1 je povzročil le blago nelagodje na mestu injiciranja, medtem ko je interferon povzročil simptome, podobne gripi. Na splošno je Tα1 zagotovil močnejši in dolgotrajnejši odziv z boljšo toleranco [22].

Kratki cikli zdravljenja s timozinom α1 (Tα1) lahko pomagajo nekaterim bolnikom s hepatitisom B, zlasti tistim z nižjim izhodiščnim virusnim titrom ali prehodnim povečanjem ALT med zdravljenjem. Arase in drugi (2003) so izvedli randomizirano pilotno študijo s 16 bolniki. Primerjali so dve strategiji odmerjanja: 0,8 mg proti 1,6 mg Tα1 (intenzivno so ga dajali štirinajst dni, nato pa dvakrat tedensko do 24 tednov). Po 24 mesecih je 37,5% doseglo popoln odgovor (izločitev HBeAg, negativnost HBV DNA in normalizacija ALT). Pri bolnikih, pri katerih je med zdravljenjem prišlo do začasnega zvišanja ALT nad 300 IU/l, je bila večja verjetnost, da bodo dosegli odgovor (p = 0,0029). Bolniki, ki so zdravljenje začeli z nižjimi ravnmi HBV DNA (< 100 Meq/ml), so imeli tudi boljše rezultate (p = 0,0063). Med obema odmerkoma Tα1 ni bilo pomembnih razlik (p = 0,608). Zdravljenje je bilo dobro prenašano. Ti rezultati kažejo, da je Tα1 morda najučinkovitejši pri bolnikih z določenim osnovnim profilom in imunsko aktivnostjo med zdravljenjem [23]. 

Polimeri nukleinskih kislin (NAP) lahko znatno zavirajo virus hepatitisa B in morda delujejo še bolje v kombinaciji s timozinom α1 (Tα1). Al-Mahtab in drugi (2016) so objavili rezultate dveh študij pri HBeAg pozitivnih, predhodno nezdravljenih bolnikih. Monoterapija z zdravili REP-2055 (n = 8) in REP-2139-Ca (n = 12) je pomembno zmanjšala raven površinskega antigena virusa hepatitisa B (HBsAg) za 2-7 log in HBV DNA za 3-9 log, hkrati pa je povzročila nastajanje protiteles anti-HBs (10-1712 mIU/ml). Devet bolnikov je nato prejelo kratkotrajno imunsko zdravljenje s pegiliranim interferonom ali Tα1. Po dodatku teh imunoloških sredstev je 8 od 9 bolnikov izgubilo HBsAg, pri vseh pa se je pred koncem zdravljenja močno povečalo število protiteles anti-HBs. Vztrajanje je bilo različno: pri nekaterih so zelo nizke ravni HBV DNA vztrajale 52-290 tednov, pri drugih pa se je zdravljenje ponovilo v 12-123 tednih. Zdravilo REP-2139-Ca so bolje prenašali kot zdravilo REP-2055, čeprav so poročali o neželenih učinkih, kot so izpadanje las, težave pri požiranju in spremembe okusa. Če povzamemo, ti rezultati kažejo, da NAP povzročijo znatno zmanjšanje ravni virusnih beljakovin in DNK, njihova kombinacija s Tα1 ali pegiliranim interferonom pa dodatno izboljša odpravo HBsAg in odziv protiteles [24]. 

Poleg tega lahko timozin α1 (Tα1) izenači kratkoročne učinke interferona in jih lahko ohrani dlje časa, kar povzroča manj neželenih učinkov. Andreone in drugi (1996) so 33 bolnikov s kroničnim hepatitisom B z antigenom HBe in HBV-DNA naključno razporedili v skupino, ki je šest mesecev prejemala Tα1 ali interferon-α (IFN-α). Kontrolno skupino je sestavljalo petnajst nezdravljenih bolnikov. Ob koncu zdravljenja je bil splošni odziv, opredeljen kot normalna raven ALT in izguba HBV-DNA, 29,4% za Tα1 in 43,8% za IFN-α. Po šestih mesecih spremljanja je bilo vztrajanje ugodnejše za Tα1, kjer je 41,2% bolnikov ohranilo popoln odziv v primerjavi z 25% za IFN-α. Obe učinkovini sta dosegli boljše rezultate kot zdravljenje brez terapije. Razlikovali so se tudi neželeni učinki: IFN-α je povzročil tipične simptome, podobne gripi, medtem ko je bil Tα1 dobro prenašan in je povzročal le blago nelagodje na mestu injiciranja. Na podlagi rezultatov je zdravilo Tα1 zagotavljalo varnejše zdravljenje in trajnejši nadzor po zdravljenju [25]. Poleg tega lahko uporaba timozina α1 (Tα1) skupaj z famciklovirom pomaga bolnikom z imunsko toleranco pri doseganju imunskega nadzora. Lau in drugi (2002) so 96 HBeAg-pozitivnih bolnikov v fazi imunske tolerance naključno razporedili v skupino, ki je 26 tednov prejemala Tα1 skupaj s famciklovirjem, samo famciklovir ali ni bila zdravljena, nato pa so jih spremljali do 52 tednov. V 26. tednu se je raven HBV-DNA pri kombiniranem zdravljenju zmanjšala bolj (-0,94 log10) kot pri zdravljenju samo s famciklovirjem (-0,70 log10; p < 0,001). V 52. tednu je prišlo do serokonverzije HBeAg pri 15,61 bolnikih s KVČB, ki so prejemali kombinirano zdravljenje, v primerjavi z 01 bolniki s KVČB, ki so prejemali samo famciklovir ali niso bili zdravljeni (p = 0,053, močan trend). Pri bolnikih, ki so se odzvali na zdravljenje, je bila ugotovljena tudi močnejša HBV-specifična aktivnost celic T CD4⁺ (Th1), kar kaže na izboljšano imunsko delovanje. Varnost je bila v vseh skupinah podobna. Na splošno je zdravilo Tα1 v kombinaciji s famciklovirom povzročilo globljo zavoro virusne replikacije in zgodnjo serokonverzijo z reaktivacijo imunskega odziva [26].

V raziskavi so se nekateri bolniki s hepatitisom B bolje odzvali na zdravljenje s timozinom α1 (Tα1). Chien in drugi (2006) so 98 bolnikov s kroničnim HBV naključno razporedili na zdravljenje s Tα1 za 26 tednov (T6), Tα1 za 52 tednov (T12) ali brez zdravljenja. Popolni odziv (normalna raven ALT z odstranitvijo HBeAg in HBV-DNA) je bil močno povezan z uporabo Tα1 (OR 12,05), genotipom B v primerjavi z genotipom C (OR 3,75) in predzgodovinskimi mutacijami (OR 6,29). Bolniki z genotipom B so se odzvali bolje kot bolniki z genotipom C (52% proti 24%; p = 0,036). Tudi primeri z mutacijo precore so se bolje odzvali kot primeri z divjim tipom (64% proti 19%; p = 0,002). Vendar podaljšanje uporabe zdravila Tα1 s 26 na 52 tednov ( ) ni prineslo pomembne prednosti glede na genotip ali status mutacije. Ti rezultati kažejo, da lahko izbira bolnikov na podlagi virusnega genotipa in mutacije izboljša rezultate zdravljenja s Tα1 [27]. Poleg tega lahko 26-tedensko zdravljenje s timozinom α1 (Tα1) povzroči zapoznelo in trajno izboljšanje, pri čemer ostane varno. Chien in drugi (1998) so 98 bolnikov s kronično HBV naključno razporedili v skupino, ki je prejemala Tα1 26 tednov (T6), Tα1 52 tednov (T12), ali v skupino za opazovanje. Po 18 mesecih je bil splošni virološki odziv, opredeljen kot odstranitev HBV-DNA in HBeAg, 40,6% za T6, 26,5% za T12 in 9,4% za brez zdravljenja. Razlika med T6 in kontrolno skupino je bila statistično pomembna (p = 0,004), medtem ko je bil pri T12 opazen močan trend (p = 0,068). Odziv se je ohranil tudi po zdravljenju, kar kaže na postopno obnovitev imunosti. Biopsija jeter je pokazala izboljšanje vnetja, zlasti v lobulih, čeprav je bilo zmanjšanje fibroze manjše. HBsAg se ni odstranil. Varnost je bila odlična, o resnih neželenih dogodkih niso poročali. Na splošno je bil Tα1 učinkovit, dobro toleriran in zdi se, da je imunskemu sistemu pomagal nadzorovati virus tudi po koncu zdravljenja [28].

Timozin α1 (Tα1) pri jetrnem raku in hudem hepatitisu B

Pomembno je, da lahko uporaba timozina α1 skupaj z lamivudinom po hepatektomiji zavira virus hepatitisa B in upočasni ponovitev jetrnega raka. Cheng in drugi (2006) so po operaciji spremljali 33 bolnikov s hepatocelularnim karcinomom (HCC), povezanim z virusom hepatitisa B, in primerjali samo operacijo z operacijo v kombinaciji z lamivudinom in Tα1. Po enem letu je kombinacija dosegla 100% inhibicije HBV-DNA v primerjavi s samo 6% v skupini, ki je bila operirana sama (p = 0,0016). Poleg tega je bila serokonverzija HBeAg večja (62,5% v primerjavi s 5,9%, p = 0,0157). Pri zdravljenju se je tudi ponovitev tumorja pojavila pozneje (mediana 7,0 proti 5,0 meseca, p = 0,0052). Poleg tega je bila mediana skupnega preživetja daljša (10,0 proti 7,0 meseca, p = 0,1005), kar kaže na morebitno korist za preživetje, ki jo je vredno dodatno preučiti [29]. Podobno je to korist potrdila še ena randomizirana raziskava. Cheng in drugi (2005) so pri 33 bolnikih z aktivnim HCC, povezanim s HBV, ponovno primerjali samo operacijo z operacijo v kombinaciji z lamivudinom in Tα1. Po enem letu so s kombiniranim zdravljenjem dosegli 100% supresije HBV-DNA v primerjavi z 6% za samo operacijo (p < 0,01), serokonverzija HBeAg pa je dosegla 62,5% v primerjavi s 5,9% (p < 0,05). Poleg tega so se tumorji ponovili redkeje (81,3% v primerjavi s 95,5%) in pozneje (mediana 7,0 v primerjavi s 5,0 meseca, p < 0,01). Posledično se je preživetje izboljšalo s 7,0 na 10,0 mesecev (p < 0,01). Ti rezultati podpirajo dodajanje protivirusnega in imunomodulatornega zdravljenja po operaciji za zatiranje HBV, odložitev ponovitve bolezni in podaljšanje preživetja [30].

Treba je omeniti, da lahko dodajanje timozina-α1 po transkatetrski kemoembolizaciji (TACE) izboljša kratkoročno imunsko regeneracijo pri napredovalem HCC. Fang et al (2017) so 30 bolnikov naključno razporedili na prejemanje samo TACE ali TACE v kombinaciji s Tα1 (1,6 mg podkožno dvakrat tedensko štiri tedne). V primerjavi s samim TACE je kombinacija teh terapij zvišala raven imunskih celic. Po štirih tednih je bilo število celic CD4⁺ T višje kot p u (43,2% proti 31,2%, p < 0,05), povečalo pa se je tudi število celic CD3⁺ in CD8⁺ T. Poleg tega so se markerji avtofagije (Beclin-1 in LC3) zgodaj povečali, vendar so se po treh mesecih vrnili na izhodiščno raven. Pomembno je, da niso poročali o novih varnostnih težavah, kar potrjuje, da je Tα1 varno zdravljenje za zgodnjo imunsko obnovo po TACE [31]. Poleg tega lahko uporaba timozina-α1 skupaj s TACE izboljša dolgoročne izide s povečanjem aktivacije imunskega sistema. Stefanini in drugi (1998) so preučevali 12 bolnikov z napredovalim HCC, zdravljenih s Tα1 (900 μg/m² dvakrat tedensko šest mesecev) v kombinaciji s TACE, in jih primerjali z ustrezno kontrolno skupino, zdravljeno samo s TACE. Kombinacija se je dobro prenašala in je izboljšala skupno preživetje, pri čemer so bile koristi pomembne od sedmega meseca dalje (p < 0,05). Poleg tega je imunološka analiza pokazala povečanje števila celic T CD3⁺ in CD8⁺ po treh mesecih ter višje ravni celic NK (CD16⁺/CD56⁺) po enem mesecu, kar kaže na močnejšo aktivacijo imunskega sistema v kombinaciji s TACE [32].

Timozin-α1 lahko pospeši okrevanje in zmanjša zaplete pri življenjsko ogrožajoči akutni odpovedi jeter, povezani s kroničnim hepatitisom B (ACLF). Chen in drugi (2022) so 120 bolnikov naključno razporedili na standardno zdravljenje ali standardno zdravljenje v kombinaciji s Tα1 (1,6 mg dnevno en teden, nato dvakrat tedensko do 12. tedna). Po 90 dneh je bilo preživetje brez presaditve večje pri uporabi zdravila Tα1 (75,0% proti 53,4%, p = 0,030). Poleg tega so se redkeje pojavljale nove okužbe (32,1% proti 58,6%, p = 0,005), pa tudi jetrna encefalopatija (8,9% proti 24,1%, p = 0,029) in smrti zaradi okužb (8,9% proti 24,1%, p = 0,029). Pomembno je, da je bilo zdravljenje dobro prenašano, kar potrjuje, da je Tα1 dragocen imunski spodbujevalec pri hudi odpovedi jeter, povezani s HBV [33].

Običajni klinični odmerek timozina α1 (Tα1)

V večini kliničnih preskušanj timozina-α1 (Tα1) je bil uporabljen subkutani odmerek 1,6 mg dvakrat tedensko., običajno od 24 do 52 tednov. V nekaterih študijah so preizkušali odmerek 0,8 mg SC dvakrat tedensko ali odmerek na podlagi telesne površine (približno 900 µg/m² SC dvakrat tedensko). Pri izbranih akutnih primerih, kot je odpoved jeter, povezana s HBV, so poročali o kratkih "nakladalnih" režimih (dnevno odmerjanje 1 teden pred prehodom na odmerjanje dvakrat tedensko).

Pri kroničnem hepatitisu B (HBV) so tako HBeAg pozitivne kot HBeAg negativne bolnike običajno zdravili z odmerkom 1,6 mg SC dvakrat tedensko 6-12 mesecev; japonska študija je pokazala boljši odziv na odmerek 1,6 mg kot na odmerek 0,8 mg. Pri kombiniranem zdravljenju s protivirusnimi zdravili (npr. entekavir, famciklovir, interferon) so prav tako običajno uporabljali odmerek 1,6 mg dvakrat tedensko. Pri cirozi, povzročeni s HBV, so v velikih študijah standardnemu zdravljenju z nukleozidnimi analogi (t) dodali odmerek 1,6 mg dvakrat tedensko subkutano približno 52 tednov. Pri akutni odpovedi jeter, povezani s HBV (ACLF), je bil v eni študiji uporabljen odmerek 1,6 mg dnevno prvi teden in nato dvakrat tedensko do 12. tedna. Po operaciji jeter ali transkatetrski kemoembolizaciji (TACE) zaradi hepatocelularnega karcinoma (HCC), povezanega s HBV, so prav tako dajali Tα1 v odmerku 1,6 mg podkožno dvakrat tedensko, medtem ko so v nekaterih prejšnjih študijah uporabljali odmerek 900 µg/m² podkožno dvakrat tedensko.

Pri kroničnem hepatitisu C (HCV) je bil Tα1 kombiniran s terapijo na osnovi interferona v odmerku 1-1,6 mg podkožno dvakrat tedensko 24-48 tednov; monoterapija z 900 µg/m² dvakrat tedensko 6 mesecev ni bila učinkovita. Študije odmerjanja in odziva so pokazale močnejši imunski učinek pri odmerku 3,2 mg subkutano dvakrat tedensko v primerjavi z odmerkom 1,6 mg, vendar se še vedno najpogosteje uporablja režim odmerjanja 1,6 mg.

Praktične ugotovitve

Za hepatitis B in C se najpogosteje uporablja in je najbolje raziskana shema z odmerkom 1,6 mg podkožno dvakrat tedensko 24 do 52 tednov. Prilagoditve so odvisne od bolnikovega stanja:

• Dnevno 1 teden in nato dvakrat tedensko pri hudi odpovedi jeter, povezani s HBV (ACLF).
• Kratki cikli dvakrat tedensko po TACE pri raku jeter.
• Odmerjanje temelji na površini telesa (~900 µg/m²) v starejših študijah.

Na splošno je 1,6 mg dvakrat na teden standardna osnova za večino kliničnih aplikacij.

Izjava o omejitvi odgovornosti

Ta članek je bil napisan v izobraževalne namene in je namenjen ozaveščanju o obravnavani snovi. Pomembno je opozoriti, da članek govori o snovi na splošno - ni opis določenega izdelka (kemijskega reagenta). Ne predlagamo uporabe kemičnih reagentov na ljudeh - to je zakonsko prepovedano, saj mora biti izdelek za uporabo za zdravljenje registriran kot zdravilo. Informacije v besedilu temeljijo na razpoložljivih znanstvenih študijah in niso namenjene kot zdravniški nasvet ali spodbujanje samozdravljenja. Bralec se mora pri vseh odločitvah o zdravju in zdravljenju posvetovati z usposobljenim zdravstvenim delavcem.

Reference

1. Peng, D., Xing, H. Y., Li, C., Wang, X. F., Hou, M., Li, B. in Chen, J. H. (2020). Klinična učinkovitost in neželeni učinki kombiniranega zdravljenja z entekavirjem in timozinom alfa-1 v primerjavi z monoterapijo z entekavirjem pri cirozi, povezani s HBV: sistematični pregled in metaanaliza. BMC Gastroenterologija, 20(1), 348. https://doi.org/10.1186/s12876-020-01477-8https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33076834/ 
2. Wu, X., Shi, Y., Zhou, J., Sun, Y., Piao, H., Jiang, W., Ma, A., Chen, Y., Xu, M., Xie, W., Cheng, J., Xie, S., Shang, J., Cheng, J., Xie, Q., Ding, H., Zhang, X., Bai, L., Zhang, M., Wang, B., Chen, S., Ma, H., Ou, X., Jia, J. in You, H. (2018). Kombinacija entekavirja s timozinom alfa-1 pri kompenzirani cirozi, povezani s HBV: prospektivna, multicentrična, randomizirana odprta študija. Strokovno mnenje o biološki terapiji, 18(sup1), 61-69. https://doi.org/10.1080/14712598.2018.1451511 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30063860/
3. Ciancio, A., Andreone, P., Kaiser, S., Mangia, A., Milella, M., Solà, R., Pol, S., Tsianos, E., De Rosa, A., Camerini, R., McBeath, R. in Rizzetto, M. (2012). Timozin alfa-1 s peginterferonom alfa-2a/ribavirinom pri zdravljenju na IFN/ribavirin neobčutljivega kroničnega hepatitisa C: vloga adjuvansa? Journal of Viral Hepatitis, 19(Suppl 1), 52-59. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2011.01524.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22233415/
4. Kullavanuaya, P., Treeprasertsuk, S., Thong-Ngam, D., Chaermthai, K., Gonlachanvit, S. in Suwanagool, P. (2001). Kombinirano zdravljenje z interferonom alfa-2a in timozinom alfa 1 pri kroničnem hepatitisu C: rezultati po 48 tednih zdravljenja. Journal of the Medical Association of Thailand, 84(Suppl 1), S462-S468. PMID: 11529376 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11529376/
5. Rustgi, V. (2004). Kombinirano zdravljenje s timalfascinom (timozin alfa-1) in peginterferonom alfa-2a pri bolnikih s kroničnim hepatitisom C, ki se niso odzvali na standardno zdravljenje. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 19(Suppl 6), S76-S78. https://doi.org/10.1111/j.1440-1746.2004.03632.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15546255/
6. Moscarella, S., Buzzelli, G., Romanelli, R. G., Monti, M., Giannini, C., Careccia, G., Marrocchi, E. M. in Zignego, A. L. (1998). Kombinirano zdravljenje z interferonom in timozinom pri predhodno nezdravljenih bolnikih s kroničnim hepatitisom C: predhodni rezultati. Jetra, 18(5), 366–369. https://doi.org/10.1111/j.1600-0676.1998.tb00819.x. PMID: 9831367. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9831367/
7. Andreone, P., Gramenzi, A., Cursaro, C., Felline, F., Loggi, E., D'Errico, A., Spinosa, M., Lorenzini, S., Biselli, M., Bernardi, M. (2004). Timozin alfa 1 v kombinaciji z interferonom alfa pri predhodno nezdravljenih bolnikih s kroničnim hepatitisom C: rezultati randomizirane kontrolirane pilotne študije. Journal of Viral Hepatitis, 11(1), 69-73. https://doi.org/10.1046/j.1365-2893.2003.00470.xhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14738560/ 
8. Poo, J. L., Sánchez Avila, F., Kershenobich, D., García Samper, X., Torress-Ibarra, R., Góngora, J., Cano, C., Parada, M. in Uribe, M. (2008). Učinkovitost trojnega zdravljenja s timalfascinom, peginterferonom alfa-2a in ribavirinom pri zdravljenju španskih bolnikov z neodzivnostjo na kronični hepatitis C. Annals of Hepatology, 7(4), 369-375. PMID: 19034238. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19034238/
9. Sherman, K. E., Sjogren, M., Creager, R. L., Damiano, M. A., Freeman, S., Lewey, S., Davis, D., Root, S., Weber, F. L., Ishak, K. G. in Goodman, Z. D. (1998). Kombinirano zdravljenje s timozinom alfa1 in interferonom za zdravljenje kroničnega hepatitisa C: randomizirana, s placebom nadzorovana, dvojno slepa študija. Hepatologija, 27(4), 1128-1135. https://doi.org/10.1002/hep.510270430 【PMID: 9537454】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9537454/ 
10. Poo, J. L., Sánchez-Avila, F., Kershenobich, D., García-Samper, X., Gongora, J. in Uribe, M. (2004). Trojna kombinacija timalfascina, peginterferona alfa-2a in ribavirina pri bolnikih s kroničnim hepatitisom C, katerih predhodno zdravljenje z interferonom in ribavirinom ni bilo uspešno: Vmesni rezultati pilotne študije: 24-tedenski vmesni rezultati. J Gastroenterol Hepatol, 19(Suppl 6), S79-S81. doi:10.1111/j.1440-1746.2004.03634.x. PMID: 15546256 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15546256/
11. You, J., Zhuang, L., Cheng, H. Y., Yan, S. M., Yu, L., Huang, J. H., Tang, B. Z., Huang, M. L., Ma, Y. L., Chongsuvivatwong, V., Sriplung, H., Geater, A., Qiao, Y. W. in Wu, R. X. (2006). Učinkovitost timozina alfa-1 in interferona alfa pri zdravljenju kroničnega hepatitisa B: randomizirano kontrolirano preskušanje. World Journal of Gastroenterology, 12(41), 6715-6721. https://doi.org/10.3748/wjg.v12.i41.6715 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17075991/
12. Saruc, M., Ozden, N., Turkel, N., Ayhan, S., Hock, L. M., Tuzcuoglu, I. in Yuceyar, H. (2003). Dolgoročni rezultati kombiniranega zdravljenja s timozinom alfa 1 in interferonom alfa-2b pri bolnikih s kroničnim hepatitisom B brez antigena HBeAg. Journal of Pharmaceutical Sciences, 92(7), 1386-1395. https://doi.org/10.1002/jps.10401 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12820143/
13. Jiang, Y. F., Ma, Z. H., Zhao, P. W., Pan, Y., Liu, Y. Y., Feng, J. Y. in Niu, J. Q. (2010). Vpliv timozina-α1 na sintezo citokinov celic T helper 1 in celic T helper 2 pri bolnikih s kroničnim hepatitisom B s pozitivnim testom na antigen e virusa hepatitisa B. Journal of International Medical Research, 38(6), 2053–2062. https://doi.org/10.1177/147323001003800620https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21227010/ 
14. Rasi, G., Mutchnick, M. G., Di Virgilio, D., Sinibaldi-Vallebona, P., Pierimarchi, P., Colella, F., Favalli, C. in Garaci, E. (1996). Zdravljenje kroničnega hepatitisa B s kombinacijo nizkega odmerka limfoblastnega interferona in timozina alfa 1. Journal of Viral Hepatitis, 3(4), 191–196. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.1996.tb00094.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8871880/
15. You, J., Zhuang, L., Cheng, H. Y., Yan, S. M., Qiao, Y. W., Huang, J. H., Tang, B. Z., Ma, Y. L., Wu, G. B., Qu, J. Y. in Wu, R. X. (2005). Naključno kontrolirano klinično preskušanje s primerjavo timozina alfa-1 z interferonom alfa pri bolnikih s kroničnim hepatitisom B brez HBeAg na Kitajskem. Journal of the Chinese Medical Association, 68(2), 65-72. https://doi.org/10.1016/s1726-4901(09)70137-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15759817/
16. Yang, Y. F., Zhao, W., Zhong, Y. D., Yang, Y. J., Shen, L., Zhang, N. in Huang, P. (2008). Primerjava učinkovitosti timozina alfa-1 in interferona alfa pri zdravljenju kroničnega hepatitisa B: metaanaliza. Protivirusne raziskave, 77(2), 136-141. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2007.10.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18078676/
17. Mao, H. Y. in Shi, T. D. (2011). [Zdravljenje z interferonom in timozinom alfa-1 v primerjavi z monoterapijo z interferonom pri HBeAg pozitivnem kroničnem hepatitisu B: metaanaliza]. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi, 19(1), 29–33. https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2011.01.009 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21272455/
18. Iino, S., Toyota, J., Kumada, H., Kiyosawa, K., Kakumu, S., Sata, M., Suzuki, H. in Martins, E. B. (2005). Učinkovitost in varnost timozina alfa-1 pri japonskih bolnikih s kroničnim hepatitisom B; rezultati randomiziranega kliničnega preskušanja. Journal of Viral Hepatitis, 12(3), 300-306. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2005.00633.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15850471/
19. Amarapurkar, D. in Das, H. S. (2002). Timozin alfa pri zdravljenju kroničnega hepatitisa B: nenadzorovana odprta študija. Indian Journal of Gastroenterology, 21(2), 59-61. PMID: 11990327https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11990327/ 
20. Mutchnick, M. G., Appelman, H. D., Chung, H. T., Aragona, E., Gupta, T. P., Cummings, G. D., Waggoner, J. G., Hoofnagle, J. H., & Shafritz, D. A. (1991). Zdravljenje kroničnega hepatitisa B s timozinom: pilotna s placebom nadzorovana študija. Hepatologija, 14(3), 409-415. https://doi.org/10.1002/hep.1840140305. PMID: 1874487. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1874487/
21. Lim, S. G., Wai, C. T., Lee, Y. M., Dan, Y. Y., Sutedja, D. S., Wee, A., Suresh, S., Wu, Y. J., Machin, D., Lim, C. C., Fock, K. M., Koay, E., Bowden, S., Locarnini, S. in Ishaque, S. M. (2006). Randomizirano, s placebom nadzorovano preskušanje timozina alfa-1 in limfoblastnega interferona pri zdravljenju HBeAg-pozitivnega kroničnega hepatitisa B. Protivirusna terapija, 11(2), 245-253. PMID: 16640105 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16640105/
22. You, J., Zhuang, L., Tang, B. Z., Yang, W. B., Ding, S. Y., Li, W., Wu, R. X., Zhang, H. L., Zhang, Y. M. in Yan, S. M. (2001). Randomizirano nadzorovano klinično preskušanje zdravljenja s timozinom-α1 v primerjavi z interferonom-α pri bolnikih s hepatitisom B. World Journal of Gastroenterology, 7(3), 411-414. https://doi.org/10.3748/wjg.v7.i3.411https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4688733/ 
23. Arase, Y., Tsubota, A., Suzuki, Y., Suzuki, F., Kobayashi, M., Someya, T., Akuta, N., Hosaka, T., Saitoh, S., Ikeda, K., Kobayashi, M. in Kumada, H. (2003). Pilotna študija o zdravljenju s timozinom alfa-1 pri bolnikih s kroničnim hepatitisom B. Interna medicina, 42(10), 941-946. https://doi.org/10.2169/internalmedicine.42.941 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14606705/
24. Al-Mahtab, M., Bazinet, M. in Vaillant, A. (2016). Varnost in učinkovitost polimerov nukleinskih kislin v monoterapiji in v kombinaciji z imunoterapijo pri predhodno nezdravljenih bangladeških bolnikih s kroničnim hepatitisom B HBeAg+ . PLoS Ena, 11(6), e0156667. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0156667https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27257978/
25. Andreone, P., Cursaro, C., Gramenzi, A., Zavagliz, C., Rezaković, I., Altomare, E., Severini, R., Franzone, J. S., Albano, O., Ideo, G., Bernardi, M. in Gasbarrini, G. (1996). Naključno kontrolirano preskušanje s primerjavo zdravljenja s timozinom alfa-1 in interferonom alfa pri bolnikih s kroničnim hepatitisom B s protitelesi proti antigenu e virusa hepatitisa B in DNK virusa hepatitisa B. Hepatologija, 24(4), 774-777. https://doi.org/10.1002/hep.510240404 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8855175/
26. Lau, G. K. K., Nanji, A., Hou, J., Fong, D. Y. T., Au, W.-S., Yuen, S.-T., Lin, M., Kung, H.-F. in Lam, S.-K. (2002). Kombinirano zdravljenje s timozinom alfa-1 in famciklovirjem aktivira odziv celic T pri bolnikih s kronično okužbo z virusom hepatitisa B v fazi imunske tolerance. Journal of Viral Hepatitis, 9(4), 280–287. https://doi.org/10.1046/j.1365-2893.2002.00361.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12081605/ 
27. Chien, R.-N., Lin, C.-Y., Yeh, C.-T. in Liaw, Y.-F. (2006). Genotip B virusa hepatitisa B je povezan z boljšim odzivom na zdravljenje s timozinom alfa1 kot genotip C. Journal of Viral Hepatitis, 13(12), 845-850. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2006.00761.x (PMID: 17109685) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17109685/
28. Chien, R. N., Liaw, Y. F., Chen, T. C., Yeh, C. T. in Sheen, I. S. (1998). Učinkovitost timozina alfa1 pri bolnikih s kroničnim hepatitisom B: randomizirano kontrolirano preskušanje. Hepatologija, 27(5), 1383-1387. https://doi.org/10.1002/hep.510270527 (PMID: 9581695) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9581695/
29. Cheng, S., Wu, M., Chen, H., Shen, F., Yang, J., Cong, W., Yin, Z., Zhao, Y. in Wang, P. (2006). Protivirusno zdravljenje z lamivudinom in timozinom alfa1 pri hepatocelularnem karcinomu, ki soobstaja s kronično okužbo z virusom hepatitisa B. Hepatogastroenterologija, 53(68), 249-252. PMID: 16608033. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16608033/
30. Cheng, S., Wu, M., Chen, H., Shen, F., Yang, J., Cong, W., Zhao, Y. in Wang, P. (2005). Protivirusno zdravljenje z lamivudinom in timozinom pomaga pri preprečevanju ponovitve hepatocelularnega karcinoma s sočasnim aktivnim hepatitisom B. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi, 27(2), 114-116. PMID: 15946554. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15946554/
31. Fang, S. J., Zheng, L. Y., Zhao, Z. W., Fan, X. X., Xu, M. in Ji, J. S. (2017). [Učinki transkateterske arterijske kemoembolizacije v kombinaciji s timozinom alfa 1 na avtofagijo imunskih celic pri napredovalem hepatocelularnem karcinomu]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 97(25), 1942-1946. https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2017.25.005 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28693071/
32. Stefanini, G. F., Foschi, F. G., Castelli, E., Marsigli, L., Biselli, M., Mucci, F., Bernardi, M., Van Thiel, D. H. in Gasbarrini, G. (1998). Alfa-1-timozin in transkateterska arterijska kemoembolizacija pri bolnikih s hepatocelularnim karcinomom: predhodne izkušnje. Hepatogastroenterologija, 45(19), 209-215. PMID: 9496515 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9496515/
33. Chen, J. F., Chen, S. R., Lei, Z. Y., Cao, H. J., Zhang, S. Q., Weng, W. Z., Xiong, J., Lin, D. N., Zhang, J., Zheng, Y. B., Gao, Z. L. in Lin, B. L. (2022). Varnost in učinkovitost timozina α1 pri zdravljenju akutne odpovedi jeter, povezane z virusom hepatitisa B: randomizirano kontrolirano preskušanje. Hepatology International, 16(4), 775–788. https://doi.org/10.1007/s12072-022-10335-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35616850/