A timosina α1 na doença hepática: resultados na hepatite, cirrose, carcinoma hepatocelular e insuficiência hepática

Descrição dos potenciais efeitos da timosina α1 com base na literatura. (Não se trata de uma descrição do produto, declaração de exoneração de responsabilidade no final da página)

A timosina α1 (Tα1) é um peptídeo composto por 28 aminoácidos, que há muito tempo é utilizado com segurança e possui uma ação imunomoduladora bem conhecida. A timosina α1 nas doenças hepáticas é objeto de inúmeros estudos relativos à hepatite viral crónica dos tipos B e C, à cirrose hepática, ao cancro hepatocelular (CHC) e à insuficiência hepática aguda. É importante referir que obteve aprovação em 35 países em desenvolvimento para o tratamento da hepatite viral crónica de tipo B e C, demonstrando a sua reconhecida ação antiviral e de apoio ao sistema imunitário. 

No caso da hepatite B e C (HBV/HCV), os ensaios aleatórios e as meta-análises mostram que a adição de Tα1 pode melhorar as respostas virológicas e bioquímicas durante o tratamento, especialmente quando combinado com o tratamento padrão. Além disso, vários estudos sugerem que o Tα1 pode ajudar a manter o controlo viral após o tratamento, sendo mais bem tolerado do que o interferão isolado. O Tα1 foi testado juntamente com regimes baseados no interferão, tendo reduzido as recaídas e melhorado a resposta virológica no final do tratamento ou a resposta virológica sustentada em alguns doentes difíceis de tratar. Para a cirrose relacionada com o VHB, a combinação de Tα1 com análogos de nucleósidos, como o entecavir, parece ser segura, pode acelerar a inibição precoce da replicação viral e pode reduzir ligeiramente o risco de CHC a curto prazo, embora os resultados a longo prazo sejam frequentemente consistentes com a terapia antiviral isolada.

Para além da hepatite crónica, o Tα1 foi também estudado como adjuvante no CHC e na ACLF. Os primeiros estudos clínicos indicam que a administração de Tα1 no período perioperatório ou durante a quimioembolização arterial (TACE) pode acelerar a recuperação imunitária precoce e atrasar a recorrência do tumor ou melhorar a sobrevivência. Além disso, a ACLF associada ao VHB Tα1 está associada a uma maior sobrevivência sem enxerto e a menos infecções. É importante ressaltar que os resultados de segurança permaneceram favoráveis em todas as condições. Em geral, as evidências sugerem que o Tα1 é um estimulante imunitário geralmente bem tolerado que, quando combinado com a terapia padrão, pode aumentar ou estabilizar os efeitos antivirais e antitumorais. No entanto, os seus benefícios variam consoante o estádio da doença, o regime de tratamento e a duração do acompanhamento.

A timosina α1 nas doenças hepáticas associadas à cirrose

A timosina α1 (Tα1) é um péptido que reforça o sistema imunitário, por vezes combinado com o medicamento antivírico entecavir (ETV) para tratar a cirrose relacionada com a hepatite B. Numa análise conjunta de sete ensaios aleatorizados que envolveram 1144 doentes, Peng et al (2020) descobriram que a adição de Tα1 ao ETV melhorou vários resultados iniciais do tratamento: mais doentes obtiveram uma resposta clínica completa, mais doentes apresentaram níveis indetectáveis de ADN do VHB após 24 semanas e mais doentes obtiveram uma perda de HBeAg nesta altura. No entanto, à medida que o tratamento prosseguiu até às 48-52 semanas, as diferenças nos resultados virológicos diminuíram e a perda do HBsAg permaneceu semelhante em ambos os grupos. Foi observada alguma melhoria nos testes de função hepática e nas pontuações de fibrose com a terapia combinada, embora a magnitude do benefício tenha variado entre os estudos. É importante notar que os efeitos adversos ocorreram com menos frequência com a combinação ETV + Tα1 do que com a ETV isolada, indicando uma boa tolerabilidade. Globalmente, estes resultados sugerem uma inibição precoce mais rápida da replicação viral e um potencial benefício para a saúde do fígado, mas continua a ser incerto se estes benefícios a curto prazo se traduzem em benefícios clínicos claros a longo prazo [1].

Outras evidências provêm de um grande estudo multicêntrico realizado por Wu et al (2018) em doentes com cirrose compensada. Este estudo comparou a monoterapia de ETV com ETV em combinação com Tα1 (1,6 mg administrado por via subcutânea duas vezes por semana durante 52 semanas). Durante um período de seguimento médio de 38,2 meses, o resultado combinado de descompensação da função hepática, carcinoma hepatocelular (CHC) ou morte foi semelhante em ambos os grupos. Após um ano de terapia com Tα1, a incidência de CHC foi ligeiramente inferior no grupo de combinação (1,7% vs. 2,1%), e não foram registados novos casos de CHC neste grupo entre as semanas 39 e 77, sugerindo um potencial efeito protetor. Na semana 104, os resultados da supressão viral, dos biomarcadores sanguíneos e da função hepática foram comparáveis em ambos os grupos de tratamento. A segurança foi favorável e ambos os regimes foram bem tolerados. Globalmente, o Tα1 em combinação com o ETV parece ser seguro e pode reduzir ligeiramente o risco de CHC num futuro próximo [2].

A timosina α1 (Tα1) e o tratamento da hepatite C

A adição de timosina α1 (Tα1) à terapêutica padrão da hepatite C pode reduzir o risco de recorrência e apoiar a manutenção da resposta virológica em doentes nos quais o tratamento anterior falhou. Ciancio et al (2012) realizaram um grande ensaio aleatório controlado que envolveu 552 participantes que não tinham respondido a regimes de tratamento antivírico anteriores. Os doentes receberam Tα1 1,6 mg por via subcutânea duas vezes por semana juntamente com peginterferão alfa-2a e ribavirina padrão durante 48 semanas. Na análise global, a eliminação viral a longo prazo - medida como resposta virológica sustentada (RVS) - foi semelhante no grupo Tα1 e no grupo de controlo (12,7% vs 10,5%; p = 0,407). No entanto, entre os doentes que completaram um ciclo completo de tratamento, as taxas de RVS foram significativamente mais elevadas para o grupo Tα1 (41,0% vs 26,3%; p = 0,048). É importante salientar que isto significa que, embora o Tα1 não tenha acelerado a eliminação viral precoce, parece ajudar a manter a supressão viral e a reduzir o risco de recaída após a terapêutica. Os efeitos secundários foram comparáveis em ambos os grupos, indicando que a adição de Tα1 foi segura e bem tolerada [3].

Noutro estudo, a combinação de Tα1 com interferão mostrou resultados mais promissores. Num estudo aberto com a duração de 52 semanas, Kullavanuaya et al (2001) trataram 12 doentes com interferão alfa-2a (3 milhões de unidades três vezes por semana) em combinação com Tα1 (1,6 mg duas vezes por semana). Na semana 24, um terço (33,3%) dos doentes estava livre do vírus e 41,7% apresentavam níveis normais de enzimas hepáticas. Na semana 48, quase metade dos doentes (45,5%) tinha conseguido tanto a eliminação do vírus como a normalização dos níveis de ALT. Curiosamente, quatro em cada cinco doentes que nunca tinham sido tratados anteriormente obtiveram uma resposta completa, enquanto os doentes previamente tratados apresentaram menos benefícios. Os resultados laboratoriais (AST, ALT e ARN do VHC) diminuíram significativamente em comparação com os valores de base (p < 0,05). Os efeitos secundários foram, na sua maioria, ligeiros, como dores musculares e ligeiro enfraquecimento do cabelo. Estes resultados sugerem que o Tα1 pode melhorar a terapia com interferão, especialmente em doentes não tratados anteriormente, embora seja necessário um acompanhamento mais longo [4]. Além disso, os primeiros ensaios aleatórios também sugeriram que a adição de timalfascina (outro nome para Tα1) ao peginterferão pode ajudar os doentes em que o tratamento anterior falhou. Rustgi (2004) resumiu um ensaio aleatório em que os resultados preliminares favoreceram a combinação com o peginterferão em relação ao peginterferão isolado e mostraram um perfil de segurança aceitável [5]. Com base nestes resultados, o Tα1 em combinação com a terapêutica à base de interferão pode reduzir o risco de recaída e melhorar a resposta no final do tratamento em alguns doentes com hepatite C, especialmente naqueles que são difíceis de tratar.

Além disso, os estudos mostram que a adição de timosina-α1 (Tα1) pode melhorar a resposta precoce ao tratamento, embora as taxas de cura a longo prazo nem sempre sejam melhoradas. Moscarella et al (1998) estudaram doentes que nunca tinham recebido tratamento anteriormente. Um grupo recebeu interferão-α2b (3 milhões de unidades, três vezes por semana) mais Tα1 (1 mg, duas vezes por semana) durante seis meses. O outro grupo recebeu apenas interferão. No final do tratamento, o grupo que recebeu Tα1 teve melhores resultados iniciais. Mais doentes apresentaram melhorias nos testes de enzimas hepáticas (ALT) e na eliminação do ARN do vírus da hepatite C (p < 0,05). No entanto, após o seguimento dos doentes durante mais 12 meses, as taxas de cura a longo prazo foram apenas ligeiramente superiores para Tα1 [6]. Análises posteriores não revelaram qualquer benefício claro em doentes com HCV-1b, mas os doentes com HCV-2c pareceram responder melhor ao tratamento. O tratamento foi bem tolerado e não se registaram efeitos secundários inesperados. Outros estudos testaram regimes de tratamento com Tα1 mais curtos. Andreone et al (2004) efectuaram um estudo piloto com doentes não tratados, utilizando interferão-α2b com ou sem Tα1 (900 µg/m², duas vezes por semana) durante seis meses e observando depois os doentes durante mais seis meses. A adição de Tα1 aumentou significativamente o número de doentes nos quais o vírus foi eliminado no final do tratamento (p = 0,03). No entanto, seis meses após o fim da terapia, não houve diferença significativa na cura sustentada ou na melhoria das enzimas hepáticas entre os grupos. Ambos os medicamentos foram bem tolerados [7]. Os autores sugerem que podem ser necessárias doses mais elevadas de Tα1, uma utilização mais prolongada ou uma combinação com interferões peguilados para converter o benefício inicial numa cura duradoura.

Para os doentes difíceis de tratar, especialmente os que têm uma infeção pelo genótipo 1, a terapêutica tripla que inclui a timalfascina (a forma Tα1) tem mostrado resultados mais promissores a longo prazo. Poo et al (2008) trataram 40 doentes de origem hispânica que não tinham respondido ao tratamento anterior. Os doentes receberam timalfascina (1,6 mg duas vezes por semana), peginterferão-α2a (180 μg por semana) e ribavirina (800-1000 mg/dia) durante 48 semanas e foram seguidos até à semana 72. Ocorreu uma resposta virológica precoce em 52,51 doentesTP21T na semana 12 e em 501 doentesTP21T na semana 24. No final do tratamento, 52,61 doentesTP21T (de acordo com o protocolo) tinham eliminado o vírus e tinham melhorado os níveis de enzimas hepáticas. É importante notar que 21,11 doentes do T21T obtiveram uma resposta virológica sustentada (RVS) na semana 72, incluindo 23,51 doentes do T21T com genótipo 1. Alguns doentes necessitaram de um ajustamento da dose de peginterferão ou ribavirina, mas a timalfasina isolada foi bem tolerada [8]. Os primeiros estudos controlados também confirmam que o Tα1 aumenta os efeitos hepáticos e virais do interferão, embora o seu efeito a longo prazo permaneça moderado. Sherman et al (1998) realizaram um ensaio aleatório, em dupla ocultação e controlado por placebo que comparou o Tα1 (1,6 mg duas vezes por semana) em combinação com o interferão-α (3 milhões de unidades três vezes por semana) com o interferão isolado ou placebo. A combinação destes medicamentos melhorou a normalização das enzimas hepáticas (37,1% vs 16,2%), a eliminação viral (37,1% vs 18,9%) e a saúde do tecido hepático (maior diminuição do índice de atividade histológica). Os níveis de vírus diminuíram significativamente às semanas 8, 16 e 24 apenas no grupo Tα1. No entanto, o número de doentes com recuperação sustentada após a terapêutica permaneceu baixo (14,2% vs 8,1%). A segurança foi boa, não tendo sido registados eventos adversos inesperados [9].

Além disso, a timalfascina (outro nome para a timosina α1, Tα1) em combinação com peginterferão e ribavirina pode ajudar a reduzir mais rapidamente os níveis de vírus em pessoas com hepatite C de difícil tratamento. Num estudo piloto de 24 semanas, Poo et al (2004) submeteram 23 doentes, nos quais a terapêutica anterior tinha falhado, a uma terapêutica tripla com peginterferão α-2a, ribavirina e timalfascina. Na semana 12, 60,81 doentes doTP21T apresentaram uma diminuição do título viral e, na semana 24, 47,81 doentes doTP21T mantiveram esta resposta. O tratamento foi geralmente seguro e bem tolerado. Estes resultados preliminares sugerem que a timalfascina pode aumentar a atividade antivírica durante o tratamento em casos de hepatite C difíceis de tratar, embora sejam ainda necessários estudos maiores e mais longos para confirmar um benefício sustentado [10].

A timosina α1 (Tα1) e o tratamento da hepatite B

O tratamento de seis meses com timosina α1 (Tα1) pode proporcionar uma melhoria mais sustentada após o tratamento do que o interferão, embora as taxas de resposta global permaneçam moderadas. You et al (2006) realizaram um ensaio controlado e aleatório que envolveu 62 doentes positivos para o antigénio e do vírus da hepatite B (HBeAg) e para o ADN do VHB. Os participantes receberam Tα1 numa dose de 1,6 mg duas vezes por semana ou interferão α durante seis meses, e os resultados foram também comparados com um grupo de controlo histórico não tratado. No final da terapêutica, a resposta completa, definida como a normalização do ALT juntamente com a perda do ADN do VHB e do HBeAg, foi de 31,0% com Tα1 e de 45,5% com interferão (a diferença não foi estatisticamente significativa). No entanto, após seis meses de seguimento, a resposta global aumentou para 48,3% no grupo Tα1 em comparação com 27,3% no grupo do interferão (ainda sem significado estatístico). A melhoria sustentada do ALT e do ADN do VHB foi quase três vezes mais provável com o Tα1. Tanto o Tα1 como o interferão tiveram um melhor desempenho do que o grupo de controlo não tratado. É importante referir que o Tα1 foi bem tolerado e não foram registados efeitos secundários, enquanto o interferão provocou sintomas típicos de gripe e outros efeitos secundários esperados. Estes resultados sugerem que o Tα1 pode ajudar a manter os benefícios a longo prazo após o tratamento, embora possa ser necessária uma terapêutica combinada para aumentar a taxa de resposta global [11].

É de salientar que a combinação de timosina α1 (Tα1) com interferão produziu resultados a longo prazo significativamente melhores em termos de supressão viral e normalização das enzimas hepáticas do que o interferão isolado ou o interferão combinado com lamivudina na hepatite B crónica HBeAg-negativa. Saruc et al (2003) efectuaram um estudo com 52 pacientes divididos em três grupos de tratamento: Tα1 em combinação com interferão-α2b seguido de tratamento de manutenção com interferão, interferão isolado ou interferão em combinação com lamivudina seguido de tratamento de manutenção com lamivudina. Aos 12 meses de seguimento, a resposta sustentada, definida como a normalização do ALT com supressão do ADN do VHB, foi de 70,3% no grupo Tα1 mais interferão, em comparação com 20,0% com interferão isolado e 26,6% com interferão combinado com lamivudina (p = 0,036). Após 18 meses de seguimento, a resposta sustentada manteve-se elevada, com 71,4% para Tα1 em combinação com interferão, mas diminuiu acentuadamente para 10% e 20% nos outros grupos (p = 0,0003). A combinação de Tα1 foi bem tolerada e não foram registados problemas de segurança inesperados [12]. Globalmente, a utilização de Tα1 em combinação com interferão proporcionou um controlo viral e das enzimas hepáticas significativamente mais forte e prolongado na hepatite B crónica HBeAg-negativa, com um perfil de segurança favorável.

A timosina α1 (Tα1) pode ajudar a reiniciar as defesas antivirais do organismo em doentes com hepatite B positivos para o HBeAg, reforçando sinais imunitários importantes. Num ensaio aleatório, Jiang et al (2010) distribuíram 25 doentes por grupos que receberam 1,6 mg ou 3,2 mg de Tα1 recombinante durante 52 semanas. Ao longo do tempo, o Tα1 aumentou os níveis de citocinas chave, incluindo IFN-γ, IL-2, TNF-α e IL-4. Também aumentou o número de células imunitárias que produzem estes sinais protectores, restaurando frequentemente e por vezes excedendo os níveis observados em indivíduos saudáveis. A dose mais elevada de 3,2 mg provocou uma resposta imunitária mais forte do que a dose de 1,6 mg [13]. Estes resultados mostram que o Tα1 aumenta a imunidade antiviral de uma forma dependente da dose, tornando-o uma terapia imunitária promissora para o VHB crónico. Além disso, a utilização de doses baixas de interferão juntamente com Tα1 também ajudou os doentes nos quais a terapia com interferão tinha falhado anteriormente, mostrando um melhor controlo viral, melhoria das enzimas hepáticas e regeneração dos tecidos. Rasi et al (1996) trataram 15 doentes com infeção crónica positiva para o ADN do VHB, incluindo 11 que anteriormente não tinham respondido ao interferão. O regime de tratamento começou com Tα1 (1 mg por dia durante quatro dias) combinado com uma dose baixa de interferão-α linfoblástico (3 MU), seguido da administração duas vezes por semana de Tα1 e interferão durante 25 semanas. Um total de 60% (9/15) doentes registou a eliminação do ADN do VHB e a normalização dos níveis de enzimas hepáticas (ALT). Entre os doentes que anteriormente não tinham respondido ao tratamento, 55% melhoraram e seis doentes perderam completamente o HBsAg. A biópsia também mostrou uma melhoria do tecido hepático (índice de Knodell mais baixo). O tratamento foi bem tolerado, sem problemas de segurança inesperados [14]. Estes resultados sugerem que a adição de Tα1 ao interferão de baixa dose pode ajudar a obter uma resposta em casos de HBV difíceis de tratar.

Em comparação com o interferão-α, a timosina α1 (Tα1) pode proporcionar um controlo viral pós-terapêutico mais longo, com melhor tolerabilidade. You et al (2005) distribuíram aleatoriamente 56 doentes com anti-HBe positivo e HBV DNA positivo por um grupo que recebeu Tα1 (1,6 mg duas vezes por semana) ou interferão-α durante seis meses e compararam os dois grupos com 30 doentes não tratados. No final do tratamento, a resposta global, definida como a normalização do ALT e a perda do ADN do VHB, foi de 30,8% com o Tα1 e de 46,7% com o interferão (diferença estatisticamente insignificante). Seis meses mais tarde, a situação alterou-se: 42,3% dos doentes tratados com Tα1 mantiveram uma resposta completa, em comparação com 23,3% dos doentes tratados com interferão. Ambos os grupos tiveram um desempenho melhor do que o grupo de controlo não tratado (3,3%, p < 0,0001). É importante notar que as respostas virais retardadas foram significativamente mais frequentes com Tα1 (42,9% versus 0% com interferão). Os doentes tratados com interferão tiveram mais recaídas, enquanto o Tα1 foi melhor tolerado [15]. Em suma, o Tα1 proporcionou um controlo viral mais longo após a terapia e causou menos efeitos secundários. Numa série de ensaios aleatórios, a timosina α1 (Tα1) não é superior ao interferão durante o tratamento ativo, mas obtém melhores resultados pós-terapêuticos, especialmente na hepatite B HBeAg-negativa. Yang et al (2008) efectuaram uma meta-análise de quatro ensaios clínicos aleatorizados (n = 199) que compararam o Tα1 com o interferão-α. Após seis meses de tratamento, não se registaram diferenças significativas entre os dois medicamentos em termos de taxas de resposta viral, bioquímica ou cumulativa. No entanto, no seguimento de seis meses, o Tα1 proporcionou uma maior probabilidade de supressão viral sustentada (OR 3,71), normalização das enzimas hepáticas (OR 3,12) e resposta completa (OR 2,69) em comparação com o interferão. Como a maioria dos estudos incluídos envolveu doentes HBeAg-negativos, este benefício parece ser mais forte neste grupo [16]. Estes resultados indicam que o Tα1 parece promover um controlo sustentado do vírus após a terapia, tornando-o uma opção valiosa para a imunoterapia a longo prazo do VHB crónico.

Além disso, a timosina α1 (Tα1) em combinação com interferão pode melhorar os resultados a curto e a longo prazo em doentes com hepatite B positivos para o HBeAg, sem aumentar os efeitos secundários. Mao e Shi (2011) analisaram sete ensaios aleatórios que envolveram 535 doentes. Verificaram que o Tα1 em combinação com o interferão obteve melhores resultados do que o interferão isolado no final da terapêutica e durante o acompanhamento. Mais doentes que utilizaram a combinação tornaram-se HBV-DNA negativos (54,9% versus 36,3% no final do tratamento; 58,6% versus 30,7% durante o acompanhamento). A normalização do ALT também foi maior (74,5% versus 60,9% no final do tratamento; 74,0% versus 55,6% durante o acompanhamento). A perda de HBeAg (56,9% vs. 36,7% no final do tratamento; 62,2% vs. 33,2% durante o acompanhamento) e a seroconversão (40,1% vs. 29,0% no final do tratamento; 47,0% vs. 29,5% durante o acompanhamento) ocorreram mais frequentemente com Tα1. Além disso, a perda de HBsAg durante o acompanhamento foi maior com Tα1 (9,8% vs. 3,7%). É importante ressaltar que a segurança foi semelhante em ambos os grupos. Globalmente, esta combinação proporcionou melhorias mais fortes e sustentadas no vírus, nas enzimas hepáticas e nos marcadores imunitários [17].

A timosina α1 (Tα1) isolada também pode ajudar os doentes com hepatite B crónica, e as doses mais elevadas parecem ser particularmente úteis para os doentes com fibrose hepática avançada. Iino et al (2005) distribuíram aleatoriamente 316 doentes japoneses por um grupo que recebeu Tα1 numa dose de 0,8 mg ou 1,6 mg duas vezes por semana durante 24 semanas, e depois seguiram-nos durante 12 meses. No final da terapêutica, os níveis de ALT normalizaram em aproximadamente 36% doentes que receberam a dose mais elevada de 1,6 mg, com taxas semelhantes na dose de 0,8 mg. A eliminação do ADN do VHB atingiu aproximadamente 30% no ensaio de bDNA e 15% no ensaio de TMA, enquanto o HBeAg foi eliminado em 22,8% doentes. Curiosamente, os doentes com fibrose hepática mais grave responderam melhor à dose mais elevada de 1,6 mg. Os efeitos secundários foram ligeiros e comparáveis para ambas as doses. Estes resultados mostram que o Tα1 proporciona uma melhoria significativa a nível hepático e viral com um bom perfil de segurança, e que doses mais elevadas podem ser benéficas para os doentes com doença avançada [18]. Na prática clínica diária, a timosina α1 (Tα1) parece ser segura e pode proporcionar um benefício moderado mas sustentado, mesmo nos doentes em que a terapêutica com interferão falhou. Amarapurkar e Das (2002) estudaram 20 doentes da Índia, 15 com hepatite crónica e cinco com cirrose. Todos receberam Tα1 numa dose de 1,6 mg duas vezes por semana durante seis meses. No final do tratamento, quatro doentes tinham respondido à terapêutica; outros dois obtiveram uma resposta retardada no prazo de seis meses após o final da terapêutica; um doente teve uma recaída após um ano. No geral, a resposta sustentada foi de 25% (5/20). Embora nenhum doente tenha registado uma resolução do HBsAg, os níveis de ALT diminuíram significativamente e mantiveram-se em níveis melhorados após um ano. Não foram observados efeitos secundários graves. Embora a eficácia tenha sido moderada, o Tα1 mostrou boa segurança e proporcionou uma melhoria estável do estado do fígado, mesmo em doentes que não responderam ao interferão [19].

Os primeiros estudos controlados por placebo também apoiam o potencial da timosina α1 (Tα1) para restaurar o controlo imunitário e promover a remissão a longo prazo. Mutchnick et al (1991) designaram aleatoriamente 12 doentes com VHB crónico para receberem timosina (fração 5 ou Tα1) ou placebo duas vezes por semana durante seis meses. Ao fim de um ano, os doentes tratados com timosina apresentaram uma maior melhoria do ALT e uma depuração do HBV-DNA significativamente mais elevada (86% [6/7] vs 20% [1/5], p < 0,04). As biopsias hepáticas mostraram uma redução do ADN replicativo do VHB (1/7 vs 4/5, p < 0,04). A atividade imunitária também melhorou, com aumentos na contagem de linfócitos, células CD3/CD4 e produção de interferão-γ. Os benefícios persistiram durante uma média de 26 meses e não se registaram efeitos secundários significativos. Estes resultados indicam que a timosina pode aumentar a imunidade antiviral, reduzir a replicação viral e manter a remissão a longo prazo sem comprometer a segurança [20].

A timosina α1 (Tα1) em combinação com o interferão pode aumentar a perda do antigénio e do vírus da hepatite B (HBeAg), mas o benefício global para além do interferão isolado permanece incerto. Lim et al (2006) efectuaram um estudo em dupla ocultação que envolveu 98 doentes HBeAg-positivos sem tratamento prévio. Todos os participantes receberam interferão; metade recebeu também Tα1 (1,6 mg três vezes por semana) durante 24 semanas. Na semana 72, a perda de HBeAg foi maior com a combinação (45,8% vs 28,0%). No entanto, esta diferença (17,8%, 95% CI -1,2%-35,3%; p = 0,067) não atingiu significância estatística. Outros resultados - incluindo a seroconversão do HBeAg, a normalização do ALT, a eliminação do ADN do VHB e a histologia hepática - foram semelhantes em ambos os grupos. O regime de tratamento foi bem tolerado. Em conclusão, o Tα1 mostrou uma tendência favorável para a perda do HBeAg, mas não mostrou uma vantagem global significativa [21]. O Tα1 pode também favorecer um controlo viral mais longo e uma melhor melhoria dos resultados laboratoriais em comparação com o interferão, com menos efeitos secundários. You et al (2001) distribuíram aleatoriamente 81 doentes com hepatite B crónica para receberem Tα1 (1,6 mg duas vezes por semana durante seis meses), interferão-α (regime padrão de seis meses) ou um grupo de controlo histórico não tratado. No final do tratamento, a depuração do ADN do VHB foi de 55,6% para Tα1, 66,7% para interferão e 6,7% para nenhum tratamento. Após seis meses de seguimento, o grupo Tα1 apresentou uma melhoria adicional e a depuração do ADN do VHB aumentou para 72,2%, superando o grupo com interferão (39,4%) e o grupo de controlo (6,7%). A seroconversão do HBeAg após o período de observação foi de 55,6% para o Tα1, 27,3% para o interferão e 3,3% no grupo de controlo. A normalização de ALT atingiu 61,1% para Tα1, 30,3% para interferão e 10% no grupo de controlo. A resposta completa (normalização do ALT e perda do ADN do VHB e do HBeAg) foi também mais elevada com o Tα1 (55,6%) do que com o interferão (27,3%). O Tα1 causou apenas um ligeiro desconforto no local da injeção, enquanto o interferão induziu sintomas semelhantes aos da gripe. Em geral, o Tα1 proporcionou uma resposta mais forte e duradoura com melhor tolerabilidade [22].

Ciclos curtos de tratamento com timosina α1 (Tα1) podem ajudar alguns doentes com hepatite B, especialmente aqueles com um título viral de base mais baixo ou um aumento transitório de ALT durante o tratamento. Arase et al (2003) efectuaram um estudo piloto aleatório com 16 doentes. Compararam duas estratégias de dosagem: 0,8 mg vs 1,6 mg de Tα1 (administrado intensivamente durante uma quinzena, depois duas vezes por semana durante 24 semanas). Após 24 meses, 37,5% tinham obtido uma resposta completa (eliminação do HBeAg, negatividade do ADN do VHB e normalização da ALT). Os doentes que registaram uma elevação temporária do ALT acima de 300 UI/l durante a terapêutica tinham maior probabilidade de obter uma resposta (p = 0,0029). Os doentes que iniciaram o tratamento com níveis mais baixos de ADN do VHB (<100 Meq/ml) também tiveram melhores resultados (p = 0,0063). Não se registou uma diferença significativa entre as duas doses de Tα1 (p = 0,608). O tratamento foi bem tolerado. Estes resultados sugerem que o Tα1 pode ser mais eficaz em doentes com um determinado perfil de base e atividade imunitária durante a terapêutica [23]. 

Os polímeros de ácido nucleico (PNA) podem inibir significativamente o vírus da hepatite B e podem funcionar ainda melhor em combinação com a timosina α1 (Tα1). Al-Mahtab et al (2016) publicaram os resultados de dois estudos em pacientes HBeAg-positivos, previamente não tratados. A monoterapia REP-2055 (n = 8) e a monoterapia REP-2139-Ca (n = 12) reduziram significativamente os níveis de antigénio de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg) em 2-7 log e o ADN do VHB em 3-9 log, induzindo simultaneamente a produção de anticorpos anti-HBs (10-1712 mIU/ml). Nove doentes receberam subsequentemente uma terapia imunitária de curta duração com interferão peguilado ou Tα1. Após a adição destes agentes imunológicos, 8 de 9 doentes perderam o HBsAg e todos tiveram um forte aumento dos anticorpos anti-HBs antes do final do tratamento. A persistência variou: nalguns, os níveis muito baixos de ADN do VHB persistiram durante 52-290 semanas, enquanto outros recaíram em 12-123 semanas. O REP-2139-Ca foi mais bem tolerado do que o REP-2055, embora tenham sido registados efeitos secundários como queda de cabelo, dificuldade em engolir e alterações do paladar. Em resumo, estes resultados mostram que os NAPs causam uma redução significativa dos níveis de proteínas e ADN virais, e a sua combinação com Tα1 ou interferão peguilado aumenta ainda mais a eliminação do HBsAg e a resposta dos anticorpos [24]. 

Além disso, a timosina α1 (Tα1) pode igualar os efeitos a curto prazo do interferão e pode manter os efeitos durante mais tempo, causando menos efeitos secundários. Andreone et al (1996) distribuíram aleatoriamente 33 doentes com hepatite B crónica com antigénio HBe e HBV-DNA por um grupo que recebeu Tα1 ou interferão-α (IFN-α) durante seis meses. Quinze doentes não tratados constituíram o grupo de controlo. No final da terapia, a resposta completa, definida como níveis normais de ALT e perda de HBV-DNA, foi de 29,4% para Tα1 e 43,8% para IFN-α. Após seis meses de seguimento, a persistência foi mais favorável para o Tα1, em que 41,2% dos doentes mantiveram uma resposta completa, em comparação com 25% para o IFN-α. Ambos os fármacos activos obtiveram melhores resultados do que a ausência de terapêutica. Os efeitos secundários também diferiram: o IFN-α causou sintomas típicos de gripe, enquanto o Tα1 foi bem tolerado, causando apenas um ligeiro desconforto no local da injeção. Com base nos resultados, o Tα1 proporcionou um tratamento mais seguro e um controlo pós-tratamento mais duradouro [25]. Além disso, a utilização de timosina α1 (Tα1) em conjunto com o famciclovir pode ajudar os doentes com tolerância imunitária a obter um controlo imunitário. Lau et al (2002) distribuíram aleatoriamente 96 doentes HBeAg-positivos na fase de tolerância imunitária por um grupo que recebeu Tα1 juntamente com famciclovir, apenas famciclovir ou nenhum tratamento durante 26 semanas e, em seguida, foram seguidos durante 52 semanas. Na semana 26, os níveis de HBV-DNA diminuíram mais com o tratamento combinado (-0,94 log10) do que com o famciclovir isolado (-0,70 log10; p < 0,001). Na semana 52, a seroconversão do HBeAg ocorreu em 15,61 doentesTP21T que receberam o tratamento combinado, em comparação com 01 doenteTP21T que recebeu famciclovir isoladamente ou nenhum tratamento (p = 0,053, forte tendência). Os doentes que responderam ao tratamento também apresentaram uma maior atividade das células T CD4⁺ (Th1) específicas do VHB, indicando uma melhoria da função imunitária. A segurança foi semelhante em todos os grupos. Globalmente, o Tα1 em combinação com o famciclovir resultou numa inibição mais profunda da replicação viral e na seroconversão precoce através da reativação da resposta imunitária [26].

Num estudo de investigação, alguns doentes com hepatite B responderam melhor à terapêutica com timosina α1 (Tα1). Chien et al (2006) distribuíram aleatoriamente 98 doentes com VHB crónico para receberem Tα1 durante 26 semanas (T6), Tα1 durante 52 semanas (T12) ou nenhum tratamento. A resposta completa (níveis normais de ALT com HBeAg e eliminação do HBV-DNA) foi fortemente associada à utilização de Tα1 (OR 12,05), genótipo B versus genótipo C (OR 3,75) e mutações precore (OR 6,29). Os doentes com o genótipo B responderam melhor do que os doentes com o genótipo C (52% vs 24%; p = 0,036). Os casos com a mutação precore também apresentaram uma melhor resposta do que os casos de tipo selvagem (64% vs 19%; p = 0,002). No entanto, a extensão da utilização de Tα1 de 26 para 52 semanas ( ) não resultou numa vantagem significativa em relação ao genótipo ou ao estado da mutação. Estes resultados mostram que a seleção de doentes com base no genótipo e na mutação virais pode melhorar os resultados do tratamento com Tα1 [27]. Além disso, um tratamento de 26 semanas com timosina α1 (Tα1) pode produzir melhorias retardadas e sustentadas, mantendo-se seguro. Chien et al (1998) distribuíram aleatoriamente 98 pacientes com VHB crónico por um grupo que recebeu Tα1 durante 26 semanas (T6), Tα1 durante 52 semanas (T12) ou por um grupo de observação. Após 18 meses, a resposta virológica global, definida como eliminação do HBV-DNA e do HBeAg, foi de 40,6% para T6, 26,5% para T12 e 9,4% para nenhum tratamento. A diferença entre T6 e o grupo de controlo foi estatisticamente significativa (p = 0,004), enquanto se observou uma forte tendência para T12 (p = 0,068). A resposta persistiu após o tratamento, o que sugere uma restauração gradual da imunidade. As biópsias hepáticas revelaram uma melhoria da inflamação, especialmente nos lóbulos, embora a redução da fibrose tenha sido menor. Não se registou uma eliminação do HBsAg. A segurança foi excelente, não tendo sido registados eventos adversos graves. Globalmente, o Tα1 foi eficaz, bem tolerado e pareceu ajudar o sistema imunitário a controlar o vírus mesmo após o fim da terapêutica [28].

Timosina α1 (Tα1) no cancro do fígado e na hepatite B grave

É importante referir que a utilização de timosina α1 juntamente com lamivudina após hepatectomia pode inibir o vírus da hepatite B e retardar a recorrência do cancro do fígado. Cheng et al (2006) acompanharam 33 pacientes com carcinoma hepatocelular (CHC) associado ao vírus da hepatite B após a cirurgia, comparando a cirurgia isolada com a cirurgia em combinação com lamivudina e Tα1. Após um ano, a combinação alcançou uma inibição de 100% do HBV-DNA, em comparação com apenas 6% no grupo da cirurgia isolada (p = 0,0016). Para além disso, a seroconversão do HBeAg foi maior (62,5% vs 5,9%, p = 0,0157). A recidiva do tumor também ocorreu mais tarde com o tratamento (mediana de 7,0 vs 5,0 meses, p = 0,0052). Além disso, a mediana do tempo de sobrevivência global foi mais elevada (10,0 vs 7,0 meses, p = 0,1005), sugerindo um potencial benefício de sobrevivência que merece um estudo mais aprofundado [29]. Do mesmo modo, outro ensaio aleatório confirmou este benefício. Cheng et al (2005) compararam novamente a cirurgia isolada com a cirurgia em combinação com lamivudina e Tα1 em 33 pacientes com CHC ativo relacionado com o VHB. Após um ano, a terapia combinada alcançou 100% de supressão do HBV-DNA em comparação com 6% para a cirurgia isolada (p < 0,01), e a seroconversão do HBeAg atingiu 62,5% em comparação com 5,9% (p < 0,05). Para além disso, os tumores recidivaram menos frequentemente (81,3% vs 95,5%) e mais tarde (mediana 7,0 vs 5,0 meses, p < 0,01). Consequentemente, a sobrevivência melhorou de 7,0 para 10,0 meses (p < 0,01). Esses resultados apoiam a adição de terapia antiviral e imunomoduladora após a cirurgia para suprimir o VHB, retardar a recorrência e prolongar a sobrevida [30].

É de salientar que a adição de timosina-α1 após a quimioembolização transcateter (TACE) pode melhorar a regeneração imunitária a curto prazo no CHC avançado. Fang et al (2017) designaram aleatoriamente 30 doentes para receberem apenas TACE ou TACE em combinação com Tα1 (1,6 mg por via subcutânea duas vezes por semana durante quatro semanas). Em comparação com a TACE isolada, a combinação destas terapias aumentou os níveis de células imunitárias. Após quatro semanas, as contagens de células T CD4⁺ eram mais altas do que p u (43,2% vs 31,2%, p < 0,05), e as contagens de células T CD3⁺ e CD8⁺ também aumentaram. Além disso, os marcadores de autofagia (Beclin-1 e LC3) aumentaram no início, mas voltaram aos níveis basais após três meses. É importante ressaltar que não foram relatados novos problemas de segurança, confirmando que o Tα1 é um tratamento seguro para a recuperação imunológica precoce após o TACE [31]. Além disso, a utilização de timosina-α1 em conjunto com o TACE pode melhorar os resultados a longo prazo através do reforço da ativação do sistema imunitário. Stefanini et al (1998) estudaram 12 doentes com CHC avançado tratados com Tα1 (900 μg/m² duas vezes por semana durante seis meses) em combinação com TACE e compararam-nos com um grupo de controlo equivalente tratado apenas com TACE. A combinação foi bem tolerada e melhorou o tempo de sobrevivência global, com os benefícios a tornarem-se significativos a partir do sétimo mês (p < 0,05). Além disso, a análise imunológica mostrou um aumento nas células T CD3⁺ e CD8⁺ após três meses e níveis mais elevados de células NK (CD16⁺/CD56⁺) após um mês, indicando uma ativação mais forte do sistema imunitário em combinação com TACE [32].

A timosina-α1 pode acelerar a recuperação e reduzir as complicações na insuficiência hepática aguda com risco de vida associada à hepatite B crónica (ACLF). Chen et al (2022) distribuíram aleatoriamente 120 pacientes para receberem cuidados padrão ou cuidados padrão combinados com Tα1 (1,6 mg por dia durante uma semana, depois duas vezes por semana até à semana 12). Após 90 dias, a sobrevivência livre de transplante foi superior com Tα1 (75,0% vs 53,4%, p = 0,030). Além disso, as novas infecções ocorreram com menor frequência (32,1% vs 58,6%, p = 0,005), tal como a encefalopatia hepática (8,9% vs 24,1%, p = 0,029) e as mortes relacionadas com a infeção (8,9% vs 24,1%, p = 0,029). É importante salientar que o tratamento foi bem tolerado, confirmando que o Tα1 é um reforço imunitário valioso para a insuficiência hepática grave relacionada com o VHB [33].

Dosagem clínica típica da timosina α1 (Tα1)

A maioria dos ensaios clínicos da timosina-α1 (Tα1) utilizou uma dose subcutânea (SC) de 1,6 mg duas vezes por semana, normalmente durante 24-52 semanas. Alguns estudos testaram uma dose de 0,8 mg SC duas vezes por semana ou uma dose baseada na área de superfície corporal (aproximadamente 900 µg/m² SC duas vezes por semana). Foram comunicados regimes de "carga" curtos (dose diária durante 1 semana antes de mudar para a dose duas vezes por semana) em casos agudos selecionados, como a insuficiência hepática relacionada com o VHB.

Na hepatite B crónica (VHB), tanto os doentes HBeAg-positivos como os HBeAg-negativos foram normalmente tratados com uma dose de 1,6 mg SC duas vezes por semana durante 6-12 meses; um estudo japonês mostrou uma melhor resposta à dose de 1,6 mg do que à dose de 0,8 mg. A terapêutica combinada com medicamentos antivíricos (por exemplo, entecavir, famciclovir, interferão) também tende a utilizar uma dose de 1,6 mg duas vezes por semana. Para a cirrose induzida pelo VHB, uma dose de 1,6 mg por via subcutânea duas vezes por semana durante aproximadamente 52 semanas foi adicionada à terapêutica padrão com análogos de nucleósidos (t) em grandes estudos. Para a insuficiência hepática aguda associada ao VHB (ACLF), foi administrada num estudo uma dose de 1,6 mg por dia durante a primeira semana e depois duas vezes por semana até à 12ª semana. Após cirurgia hepática ou quimioembolização transcateter (TACE) para carcinoma hepatocelular (CHC) associado ao VHB, o Tα1 foi também administrado numa dose de 1,6 mg por via subcutânea duas vezes por semana, enquanto alguns estudos anteriores utilizaram uma dose de 900 µg/m² por via subcutânea duas vezes por semana.

Na hepatite C crónica (VHC), o Tα1 foi combinado com uma terapêutica à base de interferão de 1-1,6 mg por via subcutânea duas vezes por semana durante 24-48 semanas; a monoterapia de 900 µg/m² duas vezes por semana durante 6 meses foi ineficaz. Os estudos de dose-resposta mostraram um efeito imunitário mais forte com uma dose de 3,2 mg por via subcutânea duas vezes por semana em comparação com 1,6 mg, mas o regime de dosagem de 1,6 mg continua a ser o mais utilizado.

Conclusões práticas

Para a hepatite B e C, o regime mais comummente utilizado e melhor estudado é uma dose de 1,6 mg por via subcutânea duas vezes por semana durante 24 a 52 semanas. Os ajustes dependem do estado do doente:

• Diariamente durante 1 semana e depois duas vezes por semana para a insuficiência hepática grave relacionada com o VHB (ACLF).
• Ciclos curtos duas vezes por semana após TACE para cancro do fígado.
• Dosagem baseada na área de superfície corporal (~900 µg/m²) em estudos mais antigos.

Em geral, 1,6 mg duas vezes por semana é a base padrão para a maioria das aplicações clínicas.

Declaração de exoneração de responsabilidade

Este artigo foi escrito para fins educativos e tem como objetivo aumentar a sensibilização para a substância em questão. É importante notar que o artigo é sobre a substância em geral - não é uma descrição de um produto específico (reagente químico). Não estamos a sugerir a utilização de reagentes químicos em seres humanos - isso é proibido por lei, pois para um produto ser utilizado para tratamento tem de estar registado como medicamento. A informação contida no texto baseia-se em estudos científicos disponíveis e não pretende ser um conselho médico ou promover a auto-medicação. O leitor deve consultar um profissional de saúde qualificado para todas as decisões de saúde e tratamento.

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