Thymosine α1 bij leverziekten: uitkomsten bij hepatitis, cirrose, hepatocellulair carcinoom en leverfalen

Beschrijving van de mogelijke effecten van Thymosine α1 op basis van de literatuur. (Dit is geen productbeschrijving, disclaimer onderaan de pagina)

Tymozine α1 (Tα1) is een peptide bestaande uit 28 aminozuren dat al lange tijd veilig wordt toegepast en een goed gedocumenteerde immunomodulerende werking heeft. Thymosine α1 in leveraandoeningen is het onderwerp van talrijk onderzoek naar chronische virale hepatitis B en C, levercirrose, hepatocellulair carcinoom (HCC) en acuut leverfalen. Belangrijk is dat het in 35 ontwikkelingslanden is goedgekeurd voor de behandeling van chronische virale hepatitis B en C, wat de bewezen antivirale en immuunondersteunende effecten ervan aantoont. 

Voor hepatitis B en C (HBV/HCV) laten gerandomiseerde onderzoeken en meta-analyses zien dat toevoeging van Tα1 de virologische en biochemische respons tijdens de behandeling kan verbeteren, vooral in combinatie met standaardbehandeling. Daarnaast suggereren verschillende onderzoeken dat Tα1 kan helpen de virale controle na behandeling te behouden, terwijl het beter wordt verdragen dan interferon alleen. Tα1 is getest naast op interferon gebaseerde behandelingen, waarbij het terugval verminderde en de virologische respons aan het eind van de behandeling verbeterde of de virologische respons aanhield bij sommige moeilijk te behandelen patiënten. Voor HBV-gerelateerde cirrose lijkt de combinatie van Tα1 met nucleoside-analogen zoals entecavir veilig, kan het de virale replicatie in een vroeg stadium versnellen en kan het het kortetermijnrisico op HCC licht verminderen, hoewel de langetermijnresultaten vaak consistent zijn met antivirale therapie alleen.

Naast chronische hepatitis is Tα1 ook onderzocht als hulpmiddel bij HCC en ACLF. Vroege klinische studies geven aan dat toediening van Tα1 in de perioperatieve periode of tijdens arteriële chemoembolisatie (TACE) het vroege immuunherstel kan versnellen en het terugkeren van de tumor kan vertragen of de overleving kan verbeteren. Daarnaast wordt HBV Tα1-geassocieerde ACLF geassocieerd met een hogere transplantaatvrije overleving en minder infecties. Belangrijk is dat de veiligheidsresultaten gunstig bleven voor alle condities. Over het geheel genomen suggereert het bewijs dat Tα1 een over het algemeen goed verdragen immuunversterker is die, indien gecombineerd met standaardtherapie, antivirale en antitumoreffecten kan versterken of stabiliseren. De voordelen variëren echter afhankelijk van het ziektestadium, het behandelingsregime en de duur van de follow-up.

Tymosine α1 bij leverziekten geassocieerd met cirrose

Thymosine α1 (Tα1) is een immuunversterkend peptide dat soms wordt gecombineerd met het antivirale geneesmiddel entecavir (ETV) om hepatitis B-gerelateerde cirrose te behandelen. In een gepoolde analyse van zeven gerandomiseerde onderzoeken waarbij 1144 patiënten betrokken waren, vonden Peng et al. (2020) dat de toevoeging van Tα1 aan ETV verschillende vroege behandeluitkomsten verbeterde: meer patiënten bereikten een complete klinische respons, meer patiënten hadden ondetecteerbare HBV DNA-niveaus na 24 weken en meer patiënten hadden op dat moment HBeAg-verlies. Echter, naarmate de behandeling werd voortgezet tot 48-52 weken, namen de verschillen in virologische uitkomsten af en bleef HBsAg-verlies vergelijkbaar in beide groepen. Enige verbetering in leverfunctietests en fibrosescores werd waargenomen met combinatietherapie, hoewel de grootte van het voordeel per studie verschilde. Belangrijk is dat bijwerkingen minder vaak voorkwamen bij de combinatie ETV + Tα1 dan bij ETV alleen, wat duidt op een goede verdraagbaarheid. Over het geheel genomen suggereren deze resultaten een snellere vroegtijdige remming van virale replicatie en een potentieel voordeel voor de levergezondheid, maar het blijft onzeker of deze voordelen op de korte termijn zich vertalen in duidelijke klinische voordelen op de lange termijn [1].

Verder bewijs komt van een groot multicentrisch onderzoek door Wu et al. (2018) bij patiënten met gecompenseerde cirrose. Hierin werd ETV monotherapie vergeleken met ETV in combinatie met Tα1 (1,6 mg tweemaal per week subcutaan toegediend gedurende 52 weken). Over een mediane follow-up periode van 38,2 maanden was de gecombineerde uitkomst van decompensatie van de leverfunctie, hepatocellulair carcinoom (HCC) of overlijden vergelijkbaar in beide groepen. Na één jaar Tα1-therapie was de incidentie van HCC iets lager in de combinatiegroep (1,7% vs. 2,1%), en er werden geen nieuwe gevallen van HCC gemeld in deze groep tussen week 39 en 77, wat een mogelijk beschermend effect suggereert. Op week 104 waren de resultaten voor virale onderdrukking, bloedbiomarkers en leverfunctie vergelijkbaar in beide behandelingsgroepen. De veiligheid was gunstig en beide behandelingen werden goed verdragen. Over het geheel genomen lijkt Tα1 in combinatie met ETV veilig en kan het het risico op HCC in de nabije toekomst licht verlagen [2].

Thymosine α1 (Tα1) en de behandeling van hepatitis C

De toevoeging van thymosine α1 (Tα1) aan de standaard hepatitis C-therapie kan het risico op herhaling verminderen en het behoud van virologische respons ondersteunen bij patiënten bij wie eerdere behandeling heeft gefaald. Ciancio et al. (2012) voerden een groot gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek uit met 552 deelnemers die niet hadden gereageerd op eerdere antivirale behandelingsregimes. De patiënten kregen Tα1 1,6 mg subcutaan tweemaal per week samen met standaard peginterferon alfa-2a en ribavirine gedurende 48 weken. In de totale analyse was de virale klaring op lange termijn - gemeten als aanhoudende virologische respons (SVR) - vergelijkbaar in de Tα1-groep en de controlegroep (12,7% versus 10,5%; p = 0,407). Echter, onder patiënten die een volledige kuur afmaakten, was het SVR-percentage significant hoger voor Tα1 (41,0% vs 26,3%; p = 0,048). Belangrijk is dat dit betekent dat hoewel Tα1 de virale klaring in een vroeg stadium niet versnelde, het leek te helpen virale onderdrukking te behouden en het risico op terugval na de behandeling te verminderen. Bijwerkingen waren vergelijkbaar in beide groepen, wat aangeeft dat de toevoeging van Tα1 veilig was en goed werd verdragen [3].

In een ander onderzoek liet de combinatie van Tα1 met interferon meer veelbelovende resultaten zien. In een open-labelstudie van 52 weken behandelden Kullavanuaya et al. (2001) 12 patiënten met interferon alfa-2a (3 miljoen eenheden driemaal per week) in combinatie met Tα1 (1,6 mg tweemaal per week). Op week 24 was een derde (33,3%) van de patiënten virusvrij en 41,7% had normale leverenzymwaarden. In week 48 had bijna de helft van de patiënten (45,5%) zowel viruseliminatie als normalisatie van ALT-niveaus bereikt. Interessant is dat vier van de vijf patiënten die nooit eerder waren behandeld een complete respons bereikten, terwijl eerder behandelde patiënten minder voordeel hadden. Laboratoriumresultaten (AST, ALT en HCV RNA) daalden significant ten opzichte van de uitgangswaarden (p <0,05). Bijwerkingen waren meestal mild, zoals spierpijn en lichte haaruitdunning. Deze resultaten suggereren dat Tα1 interferontherapie kan versterken, vooral bij eerder onbehandelde patiënten, hoewel langere follow-up nodig is [4]. Daarnaast suggereerden vroege gerandomiseerde onderzoeken ook dat toevoeging van thymalfascine (een andere naam voor Tα1) aan peginterferon patiënten kan helpen bij wie eerdere behandeling heeft gefaald. Rustgi (2004) gaf een samenvatting van een gerandomiseerd onderzoek waarin voorlopige resultaten de combinatie met peginterferon verkozen boven peginterferon alleen en een acceptabel veiligheidsprofiel lieten zien [5]. Op basis van deze resultaten kan Tα1 in combinatie met een behandeling op basis van interferon het risico op terugval verminderen en de respons aan het eind van de behandeling verbeteren bij sommige patiënten met hepatitis C, vooral bij patiënten die moeilijk te behandelen zijn.

Verder tonen studies aan dat de toevoeging van thymosine-α1 (Tα1) de vroege respons op behandeling kan verbeteren, hoewel de genezingspercentages op de lange termijn niet altijd verbeteren. Moscarella et al. (1998) onderzochten patiënten die nog nooit eerder waren behandeld. Eén groep kreeg interferon-α2b (3 miljoen eenheden, drie keer per week) plus Tα1 (1 mg, twee keer per week) gedurende zes maanden. De andere groep kreeg alleen interferon. Aan het einde van de behandeling had de groep die Tα1 kreeg betere vroege resultaten. Meer patiënten vertoonden verbetering in leverenzymtesten (ALT) en hepatitis C virus RNA klaring (p <0,05). Na follow-up van patiënten gedurende nog eens 12 maanden waren de genezingspercentages op de lange termijn echter slechts iets hoger voor Tα1 [6]. Verdere analyse liet geen duidelijk voordeel zien bij patiënten met HCV-1b, maar patiënten met HCV-2c leken beter te reageren op de behandeling. De behandeling werd goed verdragen en er waren geen onverwachte bijwerkingen. Andere onderzoeken hebben kortere Tα1-behandelingsschema's getest. Andreone et al. (2004) voerden een pilotonderzoek uit met onbehandelde patiënten die gedurende zes maanden interferon-α2b met of zonder Tα1 (900 µg/m², tweemaal per week) gebruikten en vervolgens de patiënten nog eens zes maanden observeerden. De toevoeging van Tα1 verhoogde significant het aantal patiënten bij wie het virus aan het eind van de behandeling was geëlimineerd (p = 0,03). Zes maanden na het einde van de behandeling was er echter geen significant verschil in aanhoudende genezing of verbetering van leverenzymen tussen de groepen. Beide medicijnen werden goed verdragen [7]. De auteurs suggereren dat hogere doses Tα1, langer gebruik of een combinatie met gepegyleerde interferonen nodig kunnen zijn om het vroege voordeel om te zetten in een duurzame genezing.

Voor moeilijk te behandelen patiënten, vooral die met genotype 1-infectie, heeft drievoudige therapie met thymalfascine (de Tα1-vorm) veelbelovende langetermijnresultaten laten zien. Poo et al. (2008) behandelden 40 patiënten van Spaanse afkomst die niet hadden gereageerd op eerdere behandeling. De patiënten kregen thymalfascine (1,6 mg tweemaal per week), peginterferon-α2a (180 μg per week) en ribavirine (800-1000 mg/dag) gedurende 48 weken en werden gevolgd tot week 72. Er trad een vroege virologische respons op bij de patiënten. Een vroege virologische respons trad op bij 52,5%-patiënten op week 12 en bij 50%-patiënten op week 24. Aan het einde van de behandeling waren 52,6% patiënten (volgens het protocol) hun virus kwijt en hadden ze verbeterde leverenzymwaarden. Belangrijk is dat 21,1% een aanhoudende virologische respons (SVR) bereikten in week 72, waaronder 23,5%-patiënten met genotype 1. Sommige patiënten moesten de dosis peginterferon of ribavirine aanpassen, maar thymalfasine alleen werd goed verdragen [8]. Vroege gecontroleerde onderzoeken bevestigen ook dat Tα1 de lever- en virale effecten van interferon versterkt, hoewel het effect op de lange termijn matig blijft. Sherman et al. (1998) voerden een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uit waarin Tα1 (tweemaal per week 1,6 mg) in combinatie met interferon-α (driemaal per week 3 miljoen eenheden) werd vergeleken met interferon alleen of placebo. De combinatie van deze geneesmiddelen verbeterde de normalisatie van leverenzymen (37,1% vs 16,2%), virale klaring (37,1% vs 18,9%) en de gezondheid van het leverweefsel (grotere afname van de histologische activiteitsindex). Alleen in de Tα1-groep daalden de virusspiegels significant op week 8, 16 en 24. Desondanks bleef het aantal patiënten met duurzaam herstel na therapie laag (14,2% vs 8,1%). De veiligheid was goed, met geen onverwachte bijwerkingen [9].

Daarnaast kan thymalfascine (een andere naam voor thymosine α1, Tα1) in combinatie met peginterferon en ribavirine helpen om het virusniveau sneller te verlagen bij mensen met moeilijk te behandelen hepatitis C. In een 24 weken durende pilotstudie onderwierpen Poo et al. (2004) 23 patiënten, bij wie eerdere therapie had gefaald, aan een drievoudige therapie met peginterferon α-2a, ribavirine en thymalfascine. Op week 12 vertoonden 60,8%-patiënten een afname van de virale titer en op week 24 hadden 47,8%-patiënten deze respons behouden. De behandeling was over het algemeen veilig en werd goed verdragen. Deze voorlopige resultaten suggereren dat thymalfascine de antivirale activiteit kan versterken tijdens de behandeling van moeilijk te behandelen gevallen van hepatitis C, hoewel grotere en langere studies nog steeds nodig zijn om een blijvend voordeel te bevestigen [10].

Thymosine α1 (Tα1) en de behandeling van hepatitis B

Een behandeling van zes maanden met thymosine α1 (Tα1) kan na de behandeling een duurzamere verbetering geven dan interferon, hoewel de totale respons matig blijft. You et al. (2006) voerden een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek uit met 62 patiënten die positief waren voor hepatitis B-virus e antigeen (HBeAg) en HBV DNA. De deelnemers kregen zes maanden lang Tα1 in een dosis van tweemaal per week 1,6 mg of interferon α, en de resultaten werden ook vergeleken met een historische onbehandelde controlegroep. Aan het einde van de behandeling was de complete respons, gedefinieerd als normalisatie van ALT samen met verlies van HBV DNA en HBeAg, 31,0% met Tα1 en 45,5% met interferon (het verschil was niet statistisch significant). Na zes maanden follow-up nam de algehele respons echter toe tot 48,3% in de Tα1-groep vergeleken met 27,3% in de interferongroep (nog steeds niet statistisch significant). Blijvende verbetering in ALT en HBV DNA was bijna drie keer waarschijnlijker met Tα1. Zowel Tα1 als interferon presteerden beter dan de onbehandelde controlegroep. Belangrijk is dat Tα1 goed werd verdragen en er geen bijwerkingen werden gerapporteerd, terwijl interferon typische griepachtige symptomen en andere verwachte bijwerkingen veroorzaakte. Deze resultaten suggereren dat Tα1 kan helpen om de voordelen op de lange termijn te behouden na behandeling, hoewel combinatietherapie nodig kan zijn om de algehele respons te verhogen [11].

Het is opmerkelijk dat de combinatie van thymosine α1 (Tα1) met interferon significant betere langetermijnresultaten opleverde wat betreft virale onderdrukking en leverenzymnormalisatie dan interferon alleen of interferon gecombineerd met lamivudine bij HBeAg-negatieve chronische hepatitis B. Saruc et al. (2003) voerden een onderzoek uit met 52 patiënten verdeeld over drie behandelgroepen: Tα1 in combinatie met interferon-α2b gevolgd door onderhoudsbehandeling met interferon, interferon alleen of interferon in combinatie met lamivudine gevolgd door onderhoudsbehandeling met lamivudine. Bij 12 maanden follow-up was de aanhoudende respons, gedefinieerd als normalisatie van ALT met onderdrukking van HBV-DNA, 70,3% in de Tα1 plus interferongroep, vergeleken met 20,0% met interferon alleen en 26,6% met interferon gecombineerd met lamivudine (p = 0,036). Na 18 maanden follow-up bleef de aanhoudende respons hoog op 71,4% voor Tα1 in combinatie met interferon, maar nam sterk af tot 10% en 20% in de andere groepen (p = 0,0003). De Tα1 combinatie werd goed verdragen en er werden geen onverwachte veiligheidsproblemen gemeld [12]. Over het geheel genomen zorgde het gebruik van Tα1 in combinatie met interferon voor een significant sterkere en langere virale en leverenzymcontrole in HBeAg-negatieve chronische hepatitis B met een gunstig veiligheidsprofiel.

Thymosine α1 (Tα1) kan helpen om de antivirale afweer van het lichaam te reactiveren bij HBeAg-positieve hepatitis B-patiënten door belangrijke immuunsignalen te versterken. In een gerandomiseerd onderzoek verdeelden Jiang et al. (2010) 25 patiënten over groepen die gedurende 52 weken 1,6 mg of 3,2 mg recombinant Tα1 kregen. In de loop van de tijd verhoogde Tα1 de niveaus van belangrijke cytokinen, waaronder IFN-γ, IL-2, TNF-α en IL-4. Het verhoogde ook het aantal immuuncellen dat deze beschermende signalen produceerde, waardoor de niveaus die werden waargenomen bij gezonde personen vaak werden hersteld en soms zelfs overschreden. De hogere dosis van 3,2 mg wekte een sterkere immuunrespons op dan de dosis van 1,6 mg [13]. Deze resultaten laten zien dat Tα1 de antivirale immuniteit op een dosisafhankelijke manier versterkt, waardoor het een veelbelovende immuuntherapie voor chronische HBV is. Daarnaast hielp het gebruik van lage doses interferon in combinatie met Tα1 ook patiënten bij wie interferontherapie eerder had gefaald, met verbeterde viruscontrole, verbetering van leverenzymen en weefselregeneratie. Rasi et al. (1996) behandelden 15 patiënten met een chronische HBV DNA-positieve infectie, waaronder 11 die eerder niet hadden gereageerd op interferon. Het behandelingsschema begon met Tα1 (1 mg per dag gedurende vier dagen) in combinatie met een lage dosis interferon-α lymfoblastisch (3 MU), gevolgd door tweemaal per week toediening van Tα1 en interferon gedurende 25 weken. Bij in totaal 60% (9/15) patiënten trad eliminatie van HBV-DNA en normalisatie van leverenzymspiegels op (ALT). Van de patiënten die eerder niet reageerden op behandeling, bereikten 55% verbetering en zes patiënten verloren HBsAg volledig. De biopsie toonde ook verbetering van het leverweefsel (lagere Knodell-index). De behandeling werd goed verdragen zonder onverwachte veiligheidsproblemen [14]. Deze resultaten suggereren dat de toevoeging van Tα1 aan laaggedoseerd interferon kan helpen bij het bereiken van een respons in moeilijk te behandelen HBV-gevallen.

Vergeleken met interferon-α biedt thymosine α1 (Tα1) mogelijk een langere virale controle na de therapie, met een betere verdraagbaarheid. You et al. (2005) wezen 56 anti-HBe positieve en HBV DNA positieve patiënten willekeurig toe aan een groep die gedurende zes maanden Tα1 (tweemaal per week 1,6 mg) of interferon-α kreeg en vergeleken de twee groepen met 30 onbehandelde patiënten. Aan het einde van de behandeling was de algehele respons, gedefinieerd als normalisatie van ALT en verlies van HBV-DNA, 30,8% met Tα1 en 46,7% met interferon (een statistisch niet significant verschil). Zes maanden later was de situatie veranderd: 42,3% van de met Tα1 behandelde patiënten behield een complete respons vergeleken met 23,3% van de met interferon behandelde patiënten. Beide groepen presteerden beter dan de onbehandelde controlegroep (3,3%, p < 0,0001). Belangrijk is dat vertraagde virale responsen significant vaker voorkwamen bij Tα1 (42,9% versus 0% bij interferon). Patiënten die werden behandeld met interferon hadden meer last van terugval, terwijl Tα1 beter werd verdragen [15]. Kortom, Tα1 zorgde voor langere virale controle na therapie en veroorzaakte minder bijwerkingen. In een aantal gerandomiseerde onderzoeken is thymosine α1 (Tα1) niet superieur aan interferon tijdens de actieve behandeling, maar geeft het betere resultaten na de therapie, vooral voor HBeAg-negatieve hepatitis B. Yang et al. (2008) voerden een meta-analyse uit van vier gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (n = 199) waarin Tα1 werd vergeleken met interferon-α. Na zes maanden behandeling waren er geen significante verschillen tussen de twee geneesmiddelen wat betreft virale, biochemische of cumulatieve responspercentages. Bij zes maanden follow-up gaf Tα1 echter een grotere kans op aanhoudende virale onderdrukking (OR 3,71), normalisatie van leverenzymen (OR 3,12) en complete respons (OR 2,69) in vergelijking met interferon. Aangezien de meeste geïncludeerde studies HBeAg-negatieve patiënten betroffen, lijkt dit voordeel het sterkst te zijn in deze groep [16]. Deze resultaten geven aan dat Tα1 een langdurige controle van het virus lijkt te bevorderen na de therapie, waardoor het een waardevolle optie is voor immunotherapie van chronische HBV op de lange termijn.

Bovendien kan thymosine α1 (Tα1) in combinatie met interferon zowel de korte- als langetermijnuitkomst verbeteren bij HBeAg-positieve hepatitis B-patiënten, zonder dat de bijwerkingen toenemen. Mao en Shi (2011) analyseerden zeven gerandomiseerde onderzoeken waarbij 535 patiënten betrokken waren. Zij vonden dat Tα1 in combinatie met interferon betere uitkomsten gaf dan interferon alleen aan het einde van de behandeling en tijdens de follow-up. Meer patiënten die de combinatie gebruikten werden HBV-DNA negatief (54,9% versus 36,3% aan het eind van de behandeling; 58,6% versus 30,7% tijdens follow-up). Normalisatie van ALT was ook hoger (74,5% versus 60,9% aan het eind van de behandeling; 74,0% versus 55,6% tijdens follow-up). HBeAg-verlies (56,9% versus 36,7% aan het eind van de behandeling; 62,2% versus 33,2% tijdens follow-up) en seroconversie (40,1% versus 29,0% aan het eind van de behandeling; 47,0% versus 29,5% tijdens follow-up) kwamen vaker voor met Tα1. Bovendien was HBsAg-verlies tijdens follow-up groter met Tα1 (9,8% versus 3,7%). Belangrijk is dat de veiligheid in beide groepen vergelijkbaar was. Over het geheel genomen zorgde deze combinatie voor sterkere en duurzamere verbeteringen in virus, leverenzymen en immuunmarkers [17].

Thymosine α1 (Tα1) alleen kan ook helpen bij patiënten met chronische hepatitis B, en hogere doses lijken vooral nuttig te zijn voor patiënten met gevorderde leverfibrose. Iino et al. (2005) wezen 316 Japanse patiënten willekeurig toe aan een groep die gedurende 24 weken Tα1 kreeg in een dosis van 0,8 mg of 1,6 mg tweemaal per week en volgden hen vervolgens gedurende 12 maanden. Aan het einde van de behandeling waren de ALT-niveaus genormaliseerd bij ongeveer 36%-patiënten die de hogere dosis van 1,6 mg kregen, met vergelijkbare percentages bij de dosis van 0,8 mg. HBV DNA klaring bereikte ongeveer 30% in de bDNA assay en 15% in de TMA assay, terwijl HBeAg werd geklaard in 22,8% patiënten. Interessant is dat patiënten met ernstiger leverfibrose beter reageerden op de hogere dosis van 1,6 mg. De bijwerkingen waren mild en vergelijkbaar voor beide doses. Deze resultaten laten zien dat Tα1 zorgt voor een significante verbetering van lever en virussen met een goed veiligheidsprofiel, en dat hogere doses gunstig kunnen zijn voor patiënten met een gevorderde ziekte [18]. In de dagelijkse klinische praktijk lijkt thymosine α1 (Tα1) veilig en kan het een matig maar blijvend voordeel bieden, zelfs voor patiënten bij wie interferontherapie heeft gefaald. Amarapurkar en Das (2002) onderzochten 20 patiënten uit India, 15 met chronische hepatitis en vijf met cirrose. Allen kregen Tα1 in een dosis van 1,6 mg tweemaal per week gedurende zes maanden. Aan het einde van de behandeling hadden vier patiënten op de therapie gereageerd; twee andere patiënten bereikten een vertraagde respons binnen zes maanden na het einde van de therapie; één patiënt had een terugval na een jaar. Over het geheel genomen was de aanhoudende respons 25% (5/20). Hoewel bij geen van de patiënten HBsAg-resolutie optrad, daalden de ALT-spiegels aanzienlijk en bleven deze na één jaar op een verbeterd niveau. Er werden geen ernstige bijwerkingen waargenomen. Hoewel de werkzaamheid matig was, liet Tα1 een goede veiligheid zien en zorgde het voor een stabiele verbetering van de leverstatus, zelfs bij patiënten die niet reageerden op interferon [19].

Vroege placebogecontroleerde onderzoeken ondersteunen ook het potentieel van thymosine α1 (Tα1) in het herstellen van de immuuncontrole en het bevorderen van langdurige remissie. Mutchnick et al. (1991) wezen willekeurig 12 patiënten met chronische HBV toe om gedurende zes maanden tweemaal per week thymosine (fractie 5 of Tα1) of placebo te ontvangen. Na een jaar vertoonden de met thymosine behandelde patiënten een grotere verbetering in ALT en een significant hogere HBV-DNA klaring (86% [6/7] vs 20% [1/5], p < 0,04). Leverbiopsieën toonden een afname in replicatief HBV-DNA (1/7 vs 4/5, p < 0,04). De immuunactiviteit verbeterde ook, met toenames in het aantal lymfocyten, CD3/CD4-cellen en interferon-γ-productie. De voordelen hielden gemiddeld 26 maanden aan en er waren geen significante bijwerkingen. Deze resultaten geven aan dat thymosine de antivirale immuniteit kan verbeteren, de virale replicatie kan verminderen en remissie op lange termijn kan handhaven zonder de veiligheid in gevaar te brengen [20].

Thymosine α1 (Tα1) in combinatie met interferon kan het verlies van hepatitis B-virus e antigeen (HBeAg) vergroten, maar het totale voordeel ten opzichte van interferon alleen blijft onzeker. Lim et al. (2006) voerden een dubbelblind onderzoek uit bij 98 HBeAg-positieve patiënten zonder eerdere behandeling. Alle deelnemers kregen interferon; de helft kreeg ook Tα1 (driemaal per week 1,6 mg) gedurende 24 weken. Op week 72 was het HBeAg-verlies groter met de combinatie (45,8% vs 28,0%). Dit verschil (17,8%, 95% CI -1,2%-35,3%; p = 0,067) bereikte echter geen statistische significantie. Andere uitkomsten - waaronder HBeAg seroconversie, ALT normalisatie, HBV DNA klaring en leverhistologie - waren vergelijkbaar in beide groepen. De behandeling werd goed verdragen. Concluderend liet Tα1 een gunstige trend zien voor HBeAg-verlies, maar geen significant algemeen voordeel [21]. Tα1 zorgt mogelijk ook voor een langere virale controle en een betere verbetering van de laboratoriumresultaten in vergelijking met interferon, met minder bijwerkingen. You et al. (2001) wezen 81 patiënten met chronische hepatitis B willekeurig Tα1 (1,6 mg tweemaal per week gedurende zes maanden), interferon-α (standaardbehandeling van zes maanden) of een historische onbehandelde controlegroep toe. Aan het eind van de behandeling was de HBV DNA klaring 55,6% voor Tα1, 66,7% voor interferon en 6,7% voor geen behandeling. Na zes maanden follow-up vertoonde de Tα1-groep verdere verbetering en nam de HBV DNA klaring toe tot 72,2%, waarmee ze beter presteerden dan de interferon (39,4%) en controlegroep (6,7%). HBeAg seroconversie na de observatieperiode was 55,6% voor Tα1, 27,3% voor interferon en 3,3% in de controlegroep. De normalisatie van ALT bedroeg 61,1% voor Tα1, 30,3% voor interferon en 10% in de controlegroep. De complete respons (normalisatie van ALT en verlies van HBV DNA en HBeAg) was ook hoger met Tα1 (55,6%) dan met interferon (27,3%). Tα1 veroorzaakte slechts licht ongemak op de injectieplaats, terwijl interferon griepachtige symptomen veroorzaakte. Over het geheel genomen gaf Tα1 een sterkere en langduriger respons met een betere verdraagbaarheid [22].

Korte cycli van behandeling met thymosine α1 (Tα1) kunnen sommige patiënten met hepatitis B helpen, vooral degenen met een lagere virale titer bij aanvang of een voorbijgaande stijging van ALT tijdens de behandeling. Arase et al. (2003) voerden een gerandomiseerde pilotstudie uit met 16 patiënten. Ze vergeleken twee doseringsstrategieën: 0,8 mg vs. 1,6 mg Tα1 (twee weken intensief gegeven, daarna tweemaal per week gedurende maximaal 24 weken). Na 24 maanden hadden 37,5% een complete respons bereikt (HBeAg-klaring, HBV DNA-negativiteit en ALT-normalisatie). Patiënten die tijdens de behandeling een tijdelijke ALT-verhoging boven 300 IE/l doormaakten, hadden een grotere kans om een respons te bereiken (p = 0,0029). Patiënten die de behandeling startten met lagere HBV DNA-spiegels (<100 Meq/ml) hadden ook betere resultaten (p = 0,0063). Er was geen significant verschil tussen de twee Tα1-doses (p = 0,608). De behandeling werd goed verdragen. Deze resultaten suggereren dat Tα1 mogelijk het meest effectief is bij patiënten met een bepaald uitgangsprofiel en immuunactiviteit tijdens de therapie [23]. 

Nucleïnezuurpolymeren (NAP's) kunnen het hepatitis B-virus aanzienlijk remmen en werken mogelijk nog beter in combinatie met thymosine α1 (Tα1). Al-Mahtab et al. (2016) publiceerden de resultaten van twee onderzoeken bij HBeAg-positieve, voorheen onbehandelde patiënten. REP-2055 monotherapie (n = 8) en REP-2139-Ca monotherapie (n = 12) verminderden de hepatitis B virus oppervlakte antigeen (HBsAg) niveaus significant met 2-7 log en HBV DNA met 3-9 log, terwijl ze anti-HBs antilichaam productie induceerden (10-1712 mIU/ml). Negen patiënten kregen vervolgens kortdurende immuuntherapie met gepegyleerd interferon of Tα1. Na toevoeging van deze immunologische middelen verloren 8 van de 9 patiënten HBsAg, en allen hadden een sterke toename in anti-HBs antilichamen voor het einde van de behandeling. De persistentie varieerde: bij sommigen hielden de zeer lage HBV-DNA-niveaus 52-290 weken aan, terwijl anderen binnen 12-123 weken recidiveerden. REP-2139-Ca werd beter verdragen dan REP-2055, hoewel bijwerkingen zoals haaruitval, slikproblemen en smaakveranderingen werden gemeld. Samenvattend tonen deze resultaten aan dat NAP's een significante verlaging van de virale eiwit- en DNA-spiegel veroorzaken, en dat de combinatie met Tα1 of gepegyleerd interferon de HBsAg-eliminatie en antilichaamrespons verder verbetert [24]. 

Daarnaast kan thymosine α1 (Tα1) de kortetermijneffecten van interferon evenaren en de effecten langer in stand houden, waardoor minder bijwerkingen optreden. Andreone et al. (1996) wezen 33 chronische hepatitis B-patiënten met HBe-antigeen en HBV-DNA willekeurig toe aan een groep die gedurende zes maanden Tα1 of interferon-α (IFN-α) kreeg. Vijftien onbehandelde patiënten vormden de controlegroep. Aan het eind van de behandeling was de algehele respons, gedefinieerd als normale ALT-spiegels en HBV-DNA-verlies, 29,4% voor Tα1 en 43,8% voor IFN-α. Na zes maanden follow-up was persistentie gunstiger voor Tα1, waar 41,2% patiënten een complete respons behielden vergeleken met 25% voor IFN-α. Beide actieve geneesmiddelen behaalden betere resultaten dan geen therapie. De bijwerkingen verschilden ook: IFN-α veroorzaakte typische griepachtige symptomen, terwijl Tα1 goed werd verdragen en slechts een licht ongemak veroorzaakte op de injectieplaats. Op basis van de resultaten zorgde Tα1 voor een veiligere behandeling en een duurzamere controle na de behandeling [25]. Daarnaast kan het gebruik van thymosine α1 (Tα1) samen met famcyclovir patiënten met immuuntolerantie helpen om immuuncontrole te bereiken. Lau et al. (2002) wezen 96 HBeAg-positieve patiënten in de immuuntolerantiefase willekeurig toe aan een groep die gedurende 26 weken Tα1 samen met famcyclovir, famcyclovir alleen of geen behandeling kreeg en volgden daarna tot 52 weken. Op week 26 daalden de HBV-DNA-spiegels meer met de combinatiebehandeling (-0,94 log10) dan met famciclovir alleen (-0,70 log10; p < 0,001). Op week 52 trad HBeAg-seroconversie op bij 15,6%-patiënten die de combinatiebehandeling kregen, vergeleken met 0%-patiënten die famciclovir alleen of geen behandeling kregen (p = 0,053, sterke trend). Patiënten die reageerden op de behandeling vertoonden ook een sterkere HBV-specifieke CD4⁺ (Th1) T-celactiviteit, wat duidt op een verbeterde immuunfunctie. De veiligheid was vergelijkbaar in alle groepen. Over het geheel genomen resulteerde Tα1 in combinatie met famcyclovir in een meer diepgaande remming van virale replicatie en vroege seroconversie door reactivering van de immuunrespons [26].

In een onderzoek bleken sommige patiënten met hepatitis B beter te reageren op therapie met thymosine α1 (Tα1). Chien et al. (2006) wezen 98 patiënten met chronische HBV willekeurig Tα1 toe gedurende 26 weken (T6), Tα1 gedurende 52 weken (T12) of geen behandeling. Complete respons (normale ALT niveaus met HBeAg en HBV-DNA klaring) was sterk geassocieerd met Tα1 gebruik (OR 12,05), genotype B versus genotype C (OR 3,75) en precore mutaties (OR 6,29). Patiënten met genotype B reageerden beter dan patiënten met genotype C (52% versus 24%; p = 0,036). Gevallen met de precore mutatie vertoonden ook een betere respons dan wild-type gevallen (64% vs 19%; p = 0,002). De verlenging van het gebruik van Tα1 van 26 naar 52 weken ( ) resulteerde echter niet in een significant voordeel ten opzichte van genotype of mutatiestatus. Deze resultaten laten zien dat het selecteren van patiënten op basis van viraal genotype en mutatie de uitkomsten van Tα1-behandeling kan verbeteren [27]. Daarnaast kan een 26 weken durende behandeling met thymosine α1 (Tα1) vertraagde en aanhoudende verbeteringen opleveren terwijl het veilig blijft. Chien et al. (1998) wezen 98 patiënten met chronische HBV willekeurig toe aan een groep die gedurende 26 weken Tα1 (T6), gedurende 52 weken Tα1 (T12) of een observatiegroep kreeg. Na 18 maanden was de totale virologische respons, gedefinieerd als HBV-DNA- en HBeAg-vrijgave, 40,6% voor T6, 26,5% voor T12 en 9,4% voor geen behandeling. Het verschil tussen T6 en de controlegroep was statistisch significant (p = 0,004), terwijl een sterke trend werd waargenomen voor T12 (p = 0,068). De respons hield aan na de behandeling, wat duidt op een geleidelijk herstel van de immuniteit. Leverbiopten toonden verbetering van de ontsteking, vooral in de lobuli, hoewel er minder afname van fibrose was. Er was geen klaring van HBsAg. De veiligheid was uitstekend, er werden geen ernstige bijwerkingen gemeld. Over het geheel genomen was Tα1 effectief, werd het goed verdragen en leek het het immuunsysteem te helpen het virus onder controle te houden, zelfs na het einde van de therapie [28].

Thymosine α1 (Tα1) bij leverkanker en ernstige hepatitis B

Belangrijk is dat het gebruik van thymosine α1 samen met lamivudine na hepatectomie het hepatitis B-virus kan remmen en het terugkomen van leverkanker kan vertragen. Cheng et al. (2006) volgden 33 patiënten met hepatitis B-virus-geassocieerd hepatocellulair carcinoom (HCC) na chirurgie, waarbij chirurgie alleen werd vergeleken met chirurgie in combinatie met lamivudine en Tα1. Na één jaar bereikte de combinatie 100% remming van HBV-DNA vergeleken met slechts 6% in de groep met alleen chirurgie (p = 0,0016). Bovendien was de HBeAg-seroconversie hoger (62,5% vs 5,9%, p = 0,0157). Tumorrecidief trad ook later op met behandeling (mediaan 7,0 vs 5,0 maanden, p = 0,0052). Bovendien was de mediane totale overlevingstijd hoger (10,0 vs 7,0 maanden, p = 0,1005), wat duidt op een potentieel overlevingsvoordeel dat verder onderzoek waard is [29]. Een andere gerandomiseerde studie bevestigde dit voordeel. Cheng et al. (2005) vergeleken opnieuw chirurgie alleen met chirurgie in combinatie met lamivudine en Tα1 bij 33 patiënten met actief HBV-gerelateerd HCC. Na één jaar bereikte combinatietherapie 100% onderdrukking van HBV-DNA vergeleken met 6% voor chirurgie alleen (p < 0,01), en HBeAg-seroconversie bereikte 62,5% vergeleken met 5,9% (p < 0,05). Bovendien recidiveerden tumoren minder vaak (81,3% vs 95,5%) en later (mediaan 7,0 vs 5,0 maanden, p < 0,01). Als gevolg hiervan verbeterde de overleving van 7,0 naar 10,0 maanden (p < 0,01). Deze resultaten ondersteunen de toevoeging van antivirale en immunomodulerende therapie na chirurgie om HBV te onderdrukken, recidief te vertragen en overleving te verlengen [30].

Het is vermeldenswaard dat de toevoeging van thymosine-α1 na transcatheter chemoembolisatie (TACE) op korte termijn de immuunregeneratie in gevorderd HCC kan verbeteren. Fang et al. (2017) wezen 30 patiënten willekeurig toe om alleen TACE of TACE in combinatie met Tα1 (1,6 mg subcutaan tweemaal per week gedurende vier weken) te ontvangen. Vergeleken met alleen TACE verhoogde de combinatie van deze therapieën de immuuncelniveaus. Na vier weken was het aantal CD4⁺ T-cellen hoger dan p u (43,2% vs 31,2%, p <0,05), en het aantal CD3⁺ en CD8⁺ T-cellen nam ook toe. Bovendien namen autofagiemarkers (Beclin-1 en LC3) al vroeg toe, maar na drie maanden keerden ze terug naar de uitgangsniveaus. Belangrijk is dat er geen nieuwe veiligheidsproblemen werden gemeld, wat bevestigt dat Tα1 een veilige behandeling is voor vroeg immuunherstel na TACE [31]. Bovendien kan het gebruik van thymosine-α1 samen met TACE de resultaten op lange termijn verbeteren door de activering van het immuunsysteem te versterken. Stefanini et al. (1998) bestudeerden 12 patiënten met gevorderd HCC die werden behandeld met Tα1 (900 μg/m² tweemaal per week gedurende zes maanden) in combinatie met TACE en vergeleken hen met een gematchte controlegroep die alleen met TACE werd behandeld. De combinatie werd goed verdragen en verbeterde de algehele overlevingstijd, waarbij de voordelen significant werden vanaf de zevende maand (p <0,05). Daarnaast toonde immunologische analyse een toename van CD3⁺ en CD8⁺ T-cellen na drie maanden en hogere niveaus van NK-cellen (CD16⁺/CD56⁺) na één maand, wat duidt op een sterkere activering van het immuunsysteem in combinatie met TACE [32].

Thymosine-α1 kan het herstel versnellen en complicaties verminderen bij levensbedreigend acuut leverfalen geassocieerd met chronische hepatitis B (ACLF). Chen et al. (2022) wezen willekeurig 120 patiënten toe aan standaardzorg of standaardzorg gecombineerd met Tα1 (1,6 mg per dag gedurende één week, daarna tweemaal per week tot week 12). Na 90 dagen was de transplantatievrije overleving hoger met Tα1 (75,0% vs 53,4%, p = 0,030). Daarnaast traden er minder nieuwe infecties op (32,1% vs 58,6%, p = 0,005), evenals hepatische encefalopathie (8,9% vs 24,1%, p = 0,029) en infectiegerelateerde sterfte (8,9% vs 24,1%, p = 0,029). Belangrijk is dat de behandeling goed werd verdragen, wat bevestigt dat Tα1 een waardevolle immuunbooster is voor HBV-gerelateerd ernstig leverfalen [33].

Typische klinische dosering van thymosine α1 (Tα1)

De meeste klinische onderzoeken met thymosine-α1 (Tα1) gebruikten een subcutane (SC) dosis van 1,6 mg tweemaal per week., meestal voor 24-52 weken. Sommige studies hebben een dosis getest van 0,8 mg SC tweemaal per week of een dosis gebaseerd op lichaamsoppervlak (ongeveer 900 µg/m² SC tweemaal per week). Korte 'laad'-regimes (dagelijkse dosering gedurende 1 week voordat wordt overgegaan op tweemaal per week doseren) zijn gerapporteerd in geselecteerde acute gevallen, zoals HBV-gerelateerd leverfalen.

Bij chronische hepatitis B (HBV) werden zowel HBeAg-positieve als HBeAg-negatieve patiënten gewoonlijk behandeld met een dosis van 1,6 mg SC tweemaal per week gedurende 6-12 maanden; een Japanse studie toonde een betere respons op de dosis van 1,6 mg dan op de dosis van 0,8 mg. Bij combinatietherapie met antivirale middelen (bijv. entecavir, famciclovir, interferon) werd ook meestal een dosis van 1,6 mg tweemaal per week gebruikt. Voor HBV-geïnduceerde cirrose werd in grote onderzoeken een dosis van 1,6 mg subcutaan tweemaal per week gedurende ongeveer 52 weken toegevoegd aan de standaardbehandeling met nucleoside-analogen (t). Voor HBV-geassocieerd acuut leverfalen (ACLF) werd in één onderzoek een dosis van 1,6 mg per dag toegediend gedurende de eerste week en vervolgens tweemaal per week tot week 12. Na leverchirurgie of transcatheter chemoembolisatie (TACE) voor HBV-geassocieerd hepatocellulair carcinoom (HCC) werd Tα1 ook toegediend in een dosis van 1,6 mg subcutaan tweemaal per week, terwijl sommige eerdere onderzoeken een dosis van 900 µg/m² subcutaan tweemaal per week gebruikten.

Bij chronische hepatitis C (HCV) werd Tα1 gecombineerd met op interferon gebaseerde therapie in een dosis van 1-1,6 mg subcutaan tweemaal per week gedurende 24-48 weken; monotherapie met 900 µg/m² tweemaal per week gedurende 6 maanden was niet effectief. Dosis-responsstudies hebben een sterker immuuneffect aangetoond bij een dosis van 3,2 mg subcutaan tweemaal per week in vergelijking met 1,6 mg, maar het doseringsschema van 1,6 mg blijft het meest gebruikt.

Praktische conclusies

Voor hepatitis B en C is de meest gebruikte en best bestudeerde behandeling een dosis van 1,6 mg subcutaan tweemaal per week gedurende 24 tot 52 weken. Aanpassingen zijn afhankelijk van de toestand van de patiënt:

• Dagelijks gedurende 1 week en daarna tweemaal per week voor HBV-gerelateerd ernstig leverfalen (ACLF).
• Korte cycli tweemaal per week na TACE voor leverkanker.
• Dosering gebaseerd op lichaamsoppervlak (~900 µg/m²) in oudere onderzoeken.

In het algemeen is twee keer per week 1,6 mg de standaardbasis voor de meeste klinische toepassingen.

Disclaimer

Dit artikel is geschreven voor educatieve doeleinden en is bedoeld om het bewustzijn over de stof in kwestie te vergroten. Het is belangrijk op te merken dat het artikel gaat over de stof in het algemeen - het is geen beschrijving van een specifiek product (chemisch reagens). We suggereren niet het gebruik van chemische reagentia op mensen - dit is bij wet verboden, om een product te kunnen gebruiken voor behandeling moet het geregistreerd zijn als geneesmiddel. De informatie in de tekst is gebaseerd op beschikbare wetenschappelijke studies en is niet bedoeld als medisch advies of om zelfmedicatie te bevorderen. De lezer moet een gekwalificeerde gezondheidsdeskundige raadplegen voor alle beslissingen over gezondheid en behandeling.

Referenties

1. Peng, D., Xing, H. Y., Li, C., Wang, X. F., Hou, M., Li, B. en Chen, J. H. (2020). Clinical efficacy and adverse effects of entecavir and thymosin alfa-1 combination therapy compared with entecavir monotherapy in HBV-related cirrhosis: a systematic review and meta-analysis. BMC Gastroenterologie, 20(1), 348. https://doi.org/10.1186/s12876-020-01477-8https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33076834/ 
2. Wu, X., Shi, Y., Zhou, J., Sun, Y., Piao, H., Jiang, W., Ma, A., Chen, Y., Xu, M., Xie, W., Cheng, J., Xie, S., Shang, J., Cheng, J., Xie, Q., Ding, H., Zhang, X., Bai, L., Zhang, M., Wang, B., Chen, S., Ma, H., Ou, X., Jia, J. en You, H. (2018). Combinatie van entecavir met thymosine alfa-1 in gecompenseerde HBV-gerelateerde cirrose: een prospectieve, multicentrische, gerandomiseerde open-labelstudie. Advies van deskundigen inzake biologische therapie, 18(sup1), 61-69. https://doi.org/10.1080/14712598.2018.1451511 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30063860/
3. Ciancio, A., Andreone, P., Kaiser, S., Mangia, A., Milella, M., Solà, R., Pol, S., Tsianos, E., De Rosa, A., Camerini, R., McBeath, R. en Rizzetto, M. (2012). Thymosine alfa-1 met peginterferon alfa-2a/ribavirine bij de behandeling van IFN/ribavirine-ongevoelige chronische hepatitis C: rol van een adjuvans? Tijdschrift voor Virale Hepatitis, 19(Suppl 1), 52-59. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2011.01524.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22233415/
4. Kullavanuaya, P., Treeprasertsuk, S., Thong-Ngam, D., Chaermthai, K., Gonlachanvit, S. and Suwanagool, P. (2001). Combinatiebehandeling met interferon alfa-2a en thymosine alfa 1 bij chronische hepatitis C: resultaten na 48 weken behandeling. Tijdschrift van de Medische Vereniging van Thailand, 84(Suppl 1), S462-S468. PMID: 11529376 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11529376/
5. Rustgi, V. (2004). Combinatiebehandeling met thymalfascine (thymosine alfa-1) en peginterferon alfa-2a bij patiënten met chronische hepatitis C die niet hebben gereageerd op standaardbehandeling. Tijdschrift voor Gastro-enterologie en Hepatologie, 19(Suppl. 6), S76-S78. https://doi.org/10.1111/j.1440-1746.2004.03632.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15546255/
6. Moscarella, S., Buzzelli, G., Romanelli, R. G., Monti, M., Giannini, C., Careccia, G., Marrocchi, E. M. en Zignego, A. L. (1998). Combinatietherapie met interferon en thymosine bij eerder onbehandelde patiënten met chronische hepatitis C: voorlopige resultaten. Lever, 18(5), 366–369. https://doi.org/10.1111/j.1600-0676.1998.tb00819.x. PMID: 9831367. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9831367/
7. Andreone, P., Gramenzi, A., Cursaro, C., Felline, F., Loggi, E., D'Errico, A., Spinosa, M., Lorenzini, S., Biselli, M., Bernardi, M. (2004). Thymosine alfa 1 in combinatie met interferon alfa bij eerder onbehandelde patiënten met chronische hepatitis C: resultaten van een gerandomiseerde gecontroleerde pilotstudie. Tijdschrift voor Virale Hepatitis, 11(1), 69-73. https://doi.org/10.1046/j.1365-2893.2003.00470.xhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14738560/ 
8. Poo, J. L., Sánchez Avila, F., Kershenobich, D., García Samper, X., Torress-Ibarra, R., Góngora, J., Cano, C., Parada, M. en Uribe, M. (2008). Efficacy of triple therapy with thymalfascin, peginterferon alfa-2a and ribavirin in the treatment of Spanish patients with non-responders to chronic hepatitis C. Annalen van de hepatologie, 7(4), 369-375. PMID: 19034238. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19034238/
9. Sherman, K.E., Sjogren, M., Creager, R.L., Damiano, M.A., Freeman, S., Lewey, S., Davis, D., Root, S., Weber, F.L., Ishak, K.G. and Goodman, Z.D. (1998). Combinatietherapie met thymosine alfa1 en interferon voor de behandeling van chronische hepatitis C: een gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde studie. Hepatologie, 27(4), 1128-1135. https://doi.org/10.1002/hep.510270430 【PMID: 9537454】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9537454/ 
10. Poo, J. L., Sánchez-Avila, F., Kershenobich, D., García-Samper, X., Gongora, J. en Uribe, M. (2004). Triple combination of thymalfascin, peginterferon alfa-2a and ribavirin in patients with chronic hepatitis C whose previous treatment with interferon and ribavirin failed: 24 weken tussentijdse resultaten van een pilotstudie. J Gastroenterol Hepatol, 19(Suppl 6), S79-S81. doi:10.1111/j.1440-1746.2004.03634.x. PMID: 15546256 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15546256/
11. You, J., Zhuang, L., Cheng, H. Y., Yan, S. M., Yu, L., Huang, J. H., Tang, B. Z., Huang, M. L., Ma, Y. L., Chongsuvivatwong, V., Sriplung, H., Geater, A., Qiao, Y. W. en Wu, R. X. (2006). Doeltreffendheid van thymosine alfa-1 en interferon alfa bij de behandeling van chronische hepatitis B: een gerandomiseerde gecontroleerde trial. World Journal of Gastroenterology, 12(41), 6715-6721. https://doi.org/10.3748/wjg.v12.i41.6715 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17075991/
12. Saruc, M., Ozden, N., Turkel, N., Ayhan, S., Hock, L. M., Tuzcuoglu, I. and Yuceyar, H. (2003). Long-term results of combination therapy with thymosin alfa 1 and interferon alfa-2b in patients with chronic hepatitis B without HBeAg antigen. Tijdschrift voor Farmaceutische Wetenschappen, 92(7), 1386-1395. https://doi.org/10.1002/jps.10401 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12820143/
13. Jiang, Y. F., Ma, Z. H., Zhao, P. W., Pan, Y., Liu, Y. Y., Feng, J. Y. en Niu, J. Q. (2010). Effects of thymosin-α1 on cytokine synthesis of T helper 1 cells and T helper 2 cells in chronic hepatitis B patients with positive hepatitis B virus e antigen test. Tijdschrift voor internationaal medisch onderzoek, 38(6), 2053–2062. https://doi.org/10.1177/147323001003800620https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21227010/ 
14. Rasi, G., Mutchnick, M. G., Di Virgilio, D., Sinibaldi-Vallebona, P., Pierimarchi, P., Colella, F., Favalli, C. and Garaci, E. (1996). Behandeling van chronische hepatitis B met een combinatie van laaggedoseerd lymfoblastisch interferon en thymosine alfa 1. Tijdschrift voor Virale Hepatitis, 3(4), 191–196. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.1996.tb00094.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8871880/
15. You, J., Zhuang, L., Cheng, H.Y., Yan, S.M., Qiao, Y. W., Huang, J. H., Tang, B. Z., Ma, Y. L., Wu, G. B., Qu, J. Y. en Wu, R. X. (2005). Randomised controlled clinical trial comparing thymosin alfa-1 with interferon alfa in patients with chronic hepatitis B without HBeAg in China. Tijdschrift van de Chinese Medische Vereniging, 68(2), 65-72. https://doi.org/10.1016/s1726-4901(09)70137-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15759817/
16. Yang, Y. F., Zhao, W., Zhong, Y. D., Yang, Y. J., Shen, L., Zhang, N. en Huang, P. (2008). Vergelijking van de werkzaamheid van thymosine alfa-1 en interferon alfa bij de behandeling van chronische hepatitis B: een meta-analyse. Antiviraal onderzoek, 77(2), 136-141. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2007.10.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18078676/
17. Mao, H. Y. en Shi, T. D. (2011). [Behandeling met interferon en alfa-1 thymosine versus monotherapie met interferon voor HBeAg-positieve chronische hepatitis B: een meta-analyse]. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi, 19(1), 29–33. https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2011.01.009 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21272455/
18. Iino, S., Toyota, J., Kumada, H., Kiyosawa, K., Kakumu, S., Sata, M., Suzuki, H. en Martins, E. B. (2005). Efficacy and safety of thymosin alfa-1 in Japanese patients with chronic hepatitis B; results of a randomised clinical trial. Tijdschrift voor Virale Hepatitis, 12(3), 300-306. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2005.00633.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15850471/
19. Amarapurkar, D. en Das, H. S. (2002). Thymosine alfa bij de behandeling van chronische hepatitis B: een ongecontroleerde open-labelstudie. Indiaas Tijdschrift voor Gastro-enterologie, 21(2), 59-61. PMID: 11990327https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11990327/ 
20. Mutchnick, M.G., Appelman, H.D., Chung, H.T., Aragona, E., Gupta, T.P., Cummings, G.D., Waggoner, J.G., Hoofnagle, J.H., & Shafritz, D.A. (1991). Behandeling van chronische hepatitis B met thymosine: een pilot placebogecontroleerd onderzoek. Hepatologie, 14(3), 409-415. https://doi.org/10.1002/hep.1840140305. PMID: 1874487. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1874487/
21. Lim, S. G., Wai, C. T., Lee, Y. M., Dan, Y. Y., Sutedja, D. S., Wee, A., Suresh, S., Wu, Y. J., Machin, D., Lim, C. C., Fock, K. M., Koay, E., Bowden, S., Locarnini, S. en Ishaque, S. M. (2006). Randomised, placebo-controlled trial of thymosin alfa-1 and lymphoblastic interferon in the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B. Antivirale therapie, 11(2), 245-253. PMID: 16640105 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16640105/
22. You, J., Zhuang, L., Tang, B. Z., Yang, W. B., Ding, S. Y., Li, W., Wu, R. X., Zhang, H. L., Zhang, Y. M. en Yan, S. M. (2001). M. en Yan, S. M. (2001). Randomized controlled clinical trial of treatment with thymosin-α1 versus interferon-α in patients with hepatitis B. Wereldtijdschrift voor Gastro-enterologie, 7(3), 411-414. https://doi.org/10.3748/wjg.v7.i3.411https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4688733/ 
23. Arase, Y., Tsubota, A., Suzuki, Y., Suzuki, F., Kobayashi, M., Someya, T., Akuta, N., Hosaka, T., Saitoh, S., Ikeda, K., Kobayashi, M. en Kumada, H. (2003). Pilotstudie naar thymosine alfa-1-therapie bij patiënten met chronische hepatitis B. Interne Geneeskunde, 42(10), 941-946. https://doi.org/10.2169/internalmedicine.42.941 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14606705/
24. Al-Mahtab, M., Bazinet, M. en Vaillant, A. (2016). Safety and efficacy of nucleic acid polymers in monotherapy and in combination with immunotherapy in previously untreated Bangladeshi patients with HBeAg+ chronic hepatitis B . PLoS Eén, 11(6), e0156667. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0156667https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27257978/
25. Andreone, P., Cursaro, C., Gramenzi, A., Zavagliz, C., Rezakovic, I., Altomare, E., Severini, R., Franzone, J. S., Albano, O., Ideo, G., Bernardi, M. and Gasbarrini, G. (1996). Randomised controlled trial comparing thymosin alfa-1 treatment with interferon alfa treatment in patients with chronic hepatitis B with antibodies to hepatitis B virus e antigen and hepatitis B virus DNA. Hepatologie, 24(4), 774-777. https://doi.org/10.1002/hep.510240404 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8855175/
26. Lau, G. K. K., Nanji, A., Hou, J., Fong, D. Y. T., Au, W.-S., Yuen, S.-T., Lin, M., Kung, H.-F. en Lam, S.-K. (2002). Combinatietherapie met thymosine alfa-1 en famcyclovir activeert T-celresponsen bij patiënten met chronische hepatitis B-virusinfectie in de immuuntolerantiefase. Tijdschrift voor Virale Hepatitis, 9(4), 280–287. https://doi.org/10.1046/j.1365-2893.2002.00361.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12081605/ 
27. Chien, R.-N., Lin, C.-Y., Yeh, C.-T. en Liaw, Y.-F. (2006). Hepatitis B-virusgenotype B is geassocieerd met een betere respons op thymosine alfa1-therapie dan genotype C. Tijdschrift voor Virale Hepatitis, 13(12), 845-850. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2006.00761.x (PMID: 17109685) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17109685/
28. Chien, R. N., Liaw, Y. F., Chen, T. C., Yeh, C. T. and Sheen, I. S. (1998). Werkzaamheid van thymosine alfa1 bij patiënten met chronische hepatitis B: een gerandomiseerde gecontroleerde trial. Hepatologie, 27(5), 1383-1387. https://doi.org/10.1002/hep.510270527 (PMID: 9581695) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9581695/
29. Cheng, S., Wu, M., Chen, H., Shen, F., Yang, J., Cong, W., Yin, Z., Zhao, Y. en Wang, P. (2006). Antivirale therapie met lamivudine en thymosine alfa1 voor hepatocellulair carcinoom dat gepaard gaat met chronische hepatitis B-virusinfectie. Hepatogastroenterologie, 53(68), 249-252. PMID: 16608033. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16608033/
30. Cheng, S., Wu, M., Chen, H., Shen, F., Yang, J., Cong, W., Zhao, Y. en Wang, P. (2005). Antivirale therapie met lamivudine en thymosine is nuttig bij het voorkomen van terugkeer van hepatocellulair carcinoom met coëxistente actieve hepatitis B. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi, 27(2), 114-116. PMID: 15946554. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15946554/
31. Fang, S. J., Zheng, L. Y., Zhao, Z. W., Fan, X. X., Xu, M. en Ji, J. S. (2017). [Effecten van transcatheter arteriële chemoembolisatie gecombineerd met thymosine alfa 1 op autofagie van immuuncellen in gevorderd hepatocellulair carcinoom]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 97(25), 1942-1946. https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2017.25.005 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28693071/
32. Stefanini, G. F., Foschi, F. G., Castelli, E., Marsigli, L., Biselli, M., Mucci, F., Bernardi, M., Van Thiel, D. H. en Gasbarrini, G. (1998). Alfa-1-thymosine en transcatheteriële arteriële chemo-embolisatie bij patiënten met hepatocellulair carcinoom: preliminaire ervaring. Hepatogastroenterologie, 45(19), 209-215. PMID: 9496515 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9496515/
33. Chen, J. F., Chen, S. R., Lei, Z. Y., Cao, H. J., Zhang, S. Q., Weng, W. Z., Xiong, J., Lin, D. N., Zhang, J., Zheng, Y. B., Gao, Z. L. en Lin, B. L. (2022). Safety and efficacy of thymosin α1 in the treatment of hepatitis B virus-related acute liver failure: a randomized controlled trial. Hepatologie Internationaal, 16(4), 775–788. https://doi.org/10.1007/s12072-022-10335-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35616850/