Thymosin α1 maksahaiguste puhul: tulemused hepatiidi, tsirroosi, hepatotsellulaarse kartsinoomi ja maksapuudulikkuse korral

Kirjanduse põhjal Thymosin α1 võimalike mõjude kirjeldus. (See ei ole tootekirjeldus, vastutuse välistamine lehe allosas)

Tymosiin α1 (Tα1) on 28 aminohappest koosnev peptiid, mida on juba pikka aega ohutult kasutatud ja millel on hästi tuntud immunomoduleeriv toime. Tymosiin α1 maksahaiguste ravis on olnud paljude uuringute teemaks, mis käsitlevad kroonilist B- ja C-tüüpi viiruslikku hepatiiti, maksatsirroosi, hepatotsellulaarset kartsinoomi (HCC) ja ägedat maksapuudulikkust. Oluline on see, et see on saanud 35 arengumaas heakskiidu kroonilise B- ja C-tüüpi viirushepatiidi raviks, näidates oma tunnustatud viirusevastast ja immuunsüsteemi toetavat toimet. 

B- ja C-hepatiidi (HBV/HCV) puhul näitavad randomiseeritud uuringud ja metaanalüüsid, et Tα1 lisamine võib suurendada viroloogilist ja biokeemilist ravivastust ravi ajal, eriti kui seda kombineeritakse standardraviga. Lisaks sellele näitavad mitmed uuringud, et Tα1 võib aidata säilitada viiruse kontrolli pärast ravi, olles samas paremini talutav kui interferoon üksi. Tα1 on testitud koos interferoonil põhinevate raviskeemidega, kus see vähendas retsidiivide arvu ja parandas viroloogilist vastust ravi lõpus või püsivat viroloogilist vastust mõnel raskesti ravitaval patsiendil. HBV-ga seotud tsirroosi puhul näib Tα1 kombinatsioon nukleosiidanaloogidega, nagu entekaviir, olevat ohutu, võib kiirendada viiruse replikatsiooni varajast inhibeerimist ja võib veidi vähendada lühiajalist HCC riski, kuigi pikaajalised tulemused on sageli kooskõlas ainult viirusevastase raviga.

Lisaks kroonilisele hepatiidile on Tα1-i uuritud ka HCC ja ACLF-i puhul. Varajased kliinilised uuringud näitavad, et Tα1 manustamine perioperatiivsel perioodil või arteriaalse kemoemboliseerimise (TACE) ajal võib kiirendada varajast immuunsüsteemi taastumist ja viivitada kasvaja taastumist või parandada elulemust. Lisaks on HBV Tα1-ga seotud ACLF seotud kõrgema transplantaadivaba elulemusega ja vähemate infektsioonidega. Oluline on see, et ohutustulemused olid kõigis tingimustes soodsad. Kokkuvõttes näitavad tõendid, et Tα1 on üldiselt hästi talutav immuunsüsteemi tugevdaja, mis kombineerituna standardraviga võib suurendada või stabiliseerida viirusevastast ja kasvajavastast toimet. Siiski sõltub selle kasulikkus haiguse staadiumist, raviskeemist ja jälgimise kestusest.

Tymosiin α1 tsirroosiga seotud maksahaiguste puhul

Tümosiin α1 (Tα1) on immuunsust tugevdav peptiid, mida mõnikord kombineeritakse viirusevastase ravimiga entekaviir (ETV) B-hepatiidiga seotud tsirroosi raviks. Peng et al (2020) leidsid seitsme randomiseeritud uuringu koondanalüüsis, milles osales 1144 patsienti, et Tα1 lisamine ETV-le parandas mitmeid varaseid ravitulemusi: rohkem patsiente saavutas täieliku kliinilise ravivastuse, rohkematel patsientidel oli HBV DNA tase 24 nädala pärast määramata ja rohkematel patsientidel oli HBeAg kadu sel hetkel. Kui ravi jätkus 48-52 nädala jooksul, vähenesid erinevused viroloogilistes tulemustes ja HBsAg kadu jäi mõlemas rühmas sarnaseks. Kombineeritud ravi puhul täheldati maksafunktsiooni testide ja fibroosi näitajate mõningast paranemist, kuigi kasu ulatus oli uuringuti erinev. Oluline on see, et ETV + Tα1 kombinatsiooni puhul esines kõrvaltoimeid harvemini kui ETV puhul, mis näitab head talutavust. Kokkuvõttes viitavad need tulemused viiruse replikatsiooni kiiremale varajasele pärssimisele ja võimalikule kasule maksa tervisele, kuid jääb ebaselgeks, kas need lühiajalised eelised väljenduvad selgesõnaliselt pikaajalises kliinilises kasus [1].

Täiendavad tõendid pärinevad Wu jt (2018) suurest mitmekeskuselisest uuringust kompenseeritud tsirroosiga patsientidel. Selles võrreldi ETV monoteraapiat ja ETV-d koos Tα1-ga (1,6 mg manustatuna kaks korda nädalas subkutaanselt 52 nädala jooksul). 38,2 kuu pikkuse mediaanse jälgimisperioodi jooksul oli maksafunktsiooni dekompensatsiooni, hepatotsellulaarse kartsinoomi (HCC) või surma kombineeritud tulemus mõlemas rühmas sarnane. Tα1-ravi ühe aasta möödudes oli HCC esinemissagedus kombineeritud rühmas veidi väiksem (1,7% vs. 2,1%) ja selles rühmas ei teatatud ühestki uuest HCC juhtumist ajavahemikul 39. kuni 77. nädalani, mis viitab võimalikule kaitsvale toimele. Nädalal 104 olid viiruse supressiooni, vere biomarkerite ja maksafunktsiooni tulemused mõlemas ravigrupis võrreldavad. Ohutus oli soodne ja mõlemad raviskeemid olid hästi talutavad. Kokkuvõttes tundub Tα1 kombinatsioonis ETV-ga ohutu ja võib lähitulevikus veidi vähendada HCC riski [2].

Timosiin α1 (Tα1) ja C-hepatiidi ravi

Tümosiin α1 (Tα1) lisamine C-hepatiidi standardravile võib vähendada retsidiivi riski ja toetada viroloogilise ravivastuse säilitamist patsientidel, kelle eelnev ravi on ebaõnnestunud. Ciancio jt (2012) viisid läbi suure randomiseeritud kontrollitud uuringu, milles osales 552 osalejat, kes ei olnud reageerinud varasematele viirusevastastele ravikuuridele. Patsiendid said Tα1 1,6 mg subkutaanselt kaks korda nädalas koos standardse peginterferoon alfa-2a ja ribaviriiniga 48 nädala jooksul. Üldises analüüsis oli pikaajaline viiruse vähenemine - mõõdetuna püsiva viroloogilise vastusena (SVR) - Tα1- ja kontrollrühmas sarnane (12,7% vs 10,5%; p = 0,407). Kuid patsientide seas, kes lõpetasid täieliku ravikuuri, oli SVR määr Tα1 puhul oluliselt kõrgem (41,0% vs 26,3%; p = 0,048). Oluline on see, et kuigi Tα1 ei kiirendanud varajast viiruse vabanemist, näis see aitavat säilitada viiruse supressiooni ja vähendada retsidiivi riski pärast ravi. Kõrvaltoimed olid mõlemas rühmas võrreldavad, mis näitab, et Tα1 lisamine oli ohutu ja hästi talutav [3].

Teises uuringus näitas Tα1 kombinatsioon interferooniga paljulubavamaid tulemusi. Kullavanuaya jt (2001) ravisid 52 nädalat kestnud avatud uuringus 12 patsienti interferoon alfa-2a (3 miljonit ühikut kolm korda nädalas) kombinatsioonis Tα1-ga (1,6 mg kaks korda nädalas). 24. nädalal oli kolmandik (33,3%) patsientidest viirusvabad ja 41,7% oli normaalse maksaensüümide tasemega. 48. nädalaks oli peaaegu pooltel patsientidest (45,5%) saavutatud nii viiruse kõrvaldamine kui ka ALT taseme normaliseerumine. Huvitaval kombel saavutasid neli patsienti viiest, kes ei olnud kunagi varem ravi saanud, täieliku ravivastuse, samas kui varem ravitud patsientidel oli kasu vähem. Laboratoorsed tulemused (AST, ALT ja HCV RNA) vähenesid märkimisväärselt võrreldes algväärtustega (p < 0,05). Kõrvaltoimed olid enamasti kerged, nagu lihasvalu ja kerge juuste hõrenemine. Need tulemused viitavad sellele, et Tα1 võib tõhustada interferoonravi, eriti varem ravimata patsientidel, kuigi on vaja pikemat jälgimist [4]. Lisaks sellele viitasid varajased randomiseeritud uuringud ka sellele, et tümalfasiini (Tα1 teine nimetus) lisamine peginterferoonile võib aidata patsiente, kelle puhul eelnev ravi ei ole andnud tulemusi. Rustgi (2004) tegi kokkuvõtte randomiseeritud uuringust, mille esialgsed tulemused eelistasid kombinatsiooni peginterferooniga võrreldes ainult peginterferooniga ja näitasid vastuvõetavat ohutusprofiili [5]. Nende tulemuste põhjal võib Tα1 kombinatsioonis interferoonipõhise raviga vähendada retsidiivi riski ja parandada ravivastust ravi lõpus mõnel C-hepatiidi patsiendil, eriti raskesti ravitavatel patsientidel.

Lisaks näitavad uuringud, et tümosiin-α1 (Tα1) lisamine võib parandada varajast ravivastust, kuigi pikaajaline raviprotsent ei ole alati paranenud. Moscarella jt (1998) uurisid patsiente, kes ei olnud varem kunagi ravi saanud. Ühele rühmale manustati kuue kuu jooksul interferoon-α2b (3 miljonit ühikut, kolm korda nädalas) pluss Tα1 (1 mg, kaks korda nädalas). Teine rühm sai ainult interferooni. Ravi lõpus olid Tα1 saanud rühmal paremad varajased tulemused. Rohkematel patsientidel paranesid maksaensüümide testid (ALT) ja C-hepatiidi viiruse RNA kliirens (p < 0,05). Kuid pärast patsientide jälgimist veel 12 kuu jooksul oli pikaajaline paranemismäär Tα1 puhul vaid veidi kõrgem [6]. Täiendav analüüs ei näidanud selget kasu HCV-1b patsientidel, kuid HCV-2c patsientidel näis ravi suhtes paremini reageerivat. Ravi oli hästi talutav ja ootamatuid kõrvaltoimeid ei esinenud. Teistes uuringutes on katsetatud lühemaid Tα1-ravi skeeme. Andreone jt (2004) viisid läbi pilootuuringu, milles kasutati ravi mitte saanud patsientidega interferoon-α2b koos Tα1-ga või ilma selleta (900 µg/m², kaks korda nädalas) kuue kuu jooksul ja seejärel jälgiti patsiente veel kuus kuud. Tα1 lisamine suurendas oluliselt nende patsientide arvu, kellel viirus oli ravi lõpuks kõrvaldatud (p = 0,03). Kuid kuus kuud pärast ravi lõppu ei olnud rühmade vahel olulist erinevust püsiva paranemise või maksaensüümide paranemise osas. Mõlemad ravimid olid hästi talutavad [7]. Autorid viitavad, et varajase kasu muutmiseks püsivaks raviks võib olla vajalik suuremad Tα1 annused, pikem kasutamine või kombinatsioon pegüleeritud interferoonidega.

Raskesti ravitavate patsientide, eriti 1. genotüübi infektsiooniga patsientide puhul on kolmikravi, mis sisaldab tümalfasiini (Tα1-vorm), näidanud paljulubavamaid pikaajalisi tulemusi. Poo jt (2008) ravisid 40 hispaania päritolu patsienti, kes ei olnud varasemale ravile reageerinud. Patsiendid said 48 nädala jooksul tümalfasiini (1,6 mg kaks korda nädalas), peginterferoon-α2a (180 μg nädalas) ja ribaviriini (800-1000 mg/päevas) ning neid jälgiti kuni 72. nädalani. Varajane viroloogiline vastus ilmnes 52,5% patsiendil 12. nädalal ja 50% patsiendil 24. nädalal. Ravi lõpuks oli 52,6%-patsienti (vastavalt protokollile) viiruse kaotanud ja nende maksaensüümide tase paranenud. Oluline on, et 21,1% saavutas püsiva viroloogilise ravivastuse (SVR) 72. nädalal, sealhulgas 23,5% patsienti genotüübiga 1. Mõned patsiendid vajasid peginterferooni või ribaviriini annuse kohandamist, kuid ainult tümalfasiin oli hästi talutav [8]. Varajased kontrollitud uuringud kinnitavad samuti, et Tα1 suurendab interferooni maksa- ja viirusefekti, kuigi selle pikaajaline mõju jääb mõõdukaks. Sherman jt (1998) viisid läbi randomiseeritud topeltpimeda platseebokontrolliga uuringu, milles võrreldi Tα1 (1,6 mg kaks korda nädalas) kombinatsioonis interferoon-α (3 miljonit ühikut kolm korda nädalas) ja interferooni üksi või platseeboga. Kombinatsioon parandas maksaensüümide normaliseerumist (37,1% vs 16,2%), viiruse kliirensit (37,1% vs 18,9%) ja maksakoe tervist (histoloogilise aktiivsusindeksi suurem vähenemine). Viiruse tase vähenes märkimisväärselt 8., 16. ja 24. nädalal ainult Tα1 rühmas. Sellest hoolimata jäi püsiva paranemisega patsientide arv pärast ravi väheseks (14,2% vs 8,1%). Ohutus oli hea, ootamatutest kõrvaltoimetest ei teatatud [9].

Lisaks sellele võib tümalfassiin (teine nimetus tümosiin α1, Tα1) koos peginterferooni ja ribaviriiniga aidata raskesti ravitava C-hepatiidiga inimestel viiruse taset kiiremini vähendada. Poo jt (2004) tegid 24-nädalases pilootuuringus 23 patsiendile, kellel eelnev ravi oli ebaõnnestunud, kolmikravi peginterferoon α-2a, ribaviriini ja tümalfassiiniga. 12. nädalal vähenes viiruste tiiter 60,8% patsiendil ja 24. nädalal säilitasid 47,8% patsienti selle ravivastuse. Ravi oli üldiselt ohutu ja hästi talutav. Need esialgsed tulemused viitavad sellele, et tümalfassiin võib suurendada viirusevastast toimet ravi ajal raskesti ravitavate C-hepatiidi juhtude puhul, kuigi püsiva kasu kinnitamiseks on vaja veel suuremaid ja pikemaid uuringuid [10].

Timosiin α1 (Tα1) ja B-hepatiidi ravi

Kuuekuuline ravi tümosiin α1-ga (Tα1) võib anda pärast ravi kestvamat paranemist kui interferoon, kuigi üldine ravivastuse määr jääb tagasihoidlikuks. You et al (2006) viisid läbi randomiseeritud kontrollitud uuringu, milles osales 62 patsienti, kes olid B-hepatiidi viiruse e antigeeni (HBeAg) ja HBV DNA suhtes positiivsed. Osalejad said Tα1 annuses 1,6 mg kaks korda nädalas või interferoon α kuue kuu jooksul ning tulemusi võrreldi ka ajaloolise, ravimata kontrollrühmaga. Ravi lõpus oli täielik ravivastus, mida defineeritakse kui ALT normaliseerumist koos HBV DNA ja HBeAg kadumisega, Tα1 puhul 31,0% ja interferooni puhul 45,5% (erinevus ei olnud statistiliselt oluline). Pärast kuuekuulist jälgimist suurenes üldine ravivastus siiski 48,3%-ni Tα1-grupis võrreldes 27,3%-ga interferoonigrupis (endiselt mitte statistiliselt oluline). ALT ja HBV DNA püsiv paranemine oli Tα1 puhul peaaegu kolm korda tõenäolisem. Nii Tα1 kui ka interferoon toimisid paremini kui ravimata kontrollrühmas. Oluline on see, et Tα1 oli hästi talutav ja kõrvaltoimeid ei esinenud, samas kui interferoon põhjustas tüüpilisi gripilaadseid sümptomeid ja muid oodatavaid kõrvaltoimeid. Need tulemused viitavad sellele, et Tα1 võib aidata säilitada pikaajalist kasu pärast ravi, kuigi üldise ravivastuse määra suurendamiseks võib olla vajalik kombineeritud ravi [11].

On märkimisväärne, et tümosiin α1 (Tα1) kombinatsioon interferooniga andis HBeAg-negatiivse kroonilise B-hepatiidi puhul oluliselt paremaid pikaajalisi tulemusi viiruse supressiooni ja maksaensüümide normaliseerumise osas kui interferoon üksi või interferoon koos lamivudiiniga. Saruc jt (2003) viisid läbi uuringu 52 patsiendiga, kes olid jagatud kolme ravigruppi: Tα1 kombinatsioonis interferoon-α2b-ga, millele järgnes interferooni säilitusravi, interferoon üksi või interferoon kombinatsioonis lamivudiiniga, millele järgnes lamivudiini säilitusravi. 12-kuulise jälgimise ajal oli püsiv ravivastus, mida määratleti kui ALT normaliseerumine koos HBV DNA supressiooniga, 70,3% Tα1 pluss interferoon grupis, võrreldes 20,0% ainult interferooniga ja 26,6% interferooniga koos lamivudiiniga (p = 0,036). Pärast 18 kuud kestnud jälgimist jäi püsiv vastus 71,4% kõrgeks Tα1 kombinatsioonis interferooniga, kuid langes järsult 10% ja 20%-ni teistes rühmades (p = 0,0003). Tα1 kombinatsioon oli hästi talutav ja ootamatutest ohutusprobleemidest ei teatatud [12]. Kokkuvõttes andis Tα1 kasutamine kombinatsioonis interferooniga HBeAg-negatiivse kroonilise B-hepatiidi puhul oluliselt tugevama ja pikemaajalise viiruse ja maksaensüümide kontrolli, millel oli soodne ohutusprofiil.

Tümosiin α1 (Tα1) võib aidata HBeAg-positiivsetel B-hepatiidi patsientidel taaskäivitada organismi viirusevastast kaitset, tugevdades olulisi immuunsignaale. Randomiseeritud uuringus määrasid Jiang et al (2010) 25 patsienti rühmadesse, kes said 52 nädala jooksul 1,6 mg või 3,2 mg rekombinantset Tα1. Aja jooksul suurendas Tα1 peamiste tsütokiinide, sealhulgas IFN-γ, IL-2, TNF-α ja IL-4 taset. Samuti suurendas see neid kaitsvaid signaale tootvate immuunrakkude arvu, mis sageli taastas ja mõnikord ületas tervetel isikutel täheldatud tasemeid. Suurem annus 3,2 mg kutsus esile tugevama immuunvastuse kui 1,6 mg annus [13]. Need tulemused näitavad, et Tα1 tugevdab antiviiruslikku immuunsust annusest sõltuvalt, mis muudab selle paljulubavaks immuunraviks kroonilise HBV puhul. Lisaks sellele aitas interferooni väikeste annuste kasutamine koos Tα1-ga ka patsiente, kelle puhul interferoonravi oli varem ebaõnnestunud, näidates paranenud viiruskontrolli, maksaensüümide paranemist ja kudede regenereerimist. Rasi jt (1996) ravisid 15 kroonilise HBV DNA-positiivse infektsiooniga patsienti, sealhulgas 11 patsienti, kes ei olnud varem interferoonile reageerinud. Raviskeemi alustati Tα1-ga (1 mg päevas nelja päeva jooksul) koos madala annusega interferoon-α lümfoblastiga (3 MU), millele järgnes kaks korda nädalas Tα1 ja interferooni manustamine 25 nädala jooksul. Kokku 60% (9/15) patsiendil täheldati HBV-DNA eliminatsiooni ja maksaensüümide taseme normaliseerumist (ALT). Patsientidest, kes varem ei olnud ravile reageerinud, paranes 55% ja kuus patsienti kaotas täielikult HBsAg. Biopsia näitas ka maksakoe paranemist (madalam Knodelli indeks). Ravi oli hästi talutav, ootamatuid ohutusprobleeme ei esinenud [14]. Need tulemused viitavad sellele, et Tα1 lisamine madala annusega interferoonile võib aidata saavutada ravivastust raskesti ravitavatel HBV-juhtudel.

Võrreldes interferoon-α-ga võib tümosiin α1 (Tα1) pakkuda pikemat ravijärgset viiruskontrolli, mis on paremini talutav. You et al (2005) jaotasid 56 anti-HBe-positiivset ja HBV DNA-positiivset patsienti juhuslikult rühma, kes said Tα1 (1,6 mg kaks korda nädalas) või interferoon-α kuue kuu jooksul, ning võrdlesid neid kahte rühma 30 ravimata patsiendiga. Ravi lõpus oli üldine ravivastus, mida määratleti ALT normaliseerumise ja HBV DNA kadumisena, Tα1 puhul 30,8% ja interferooni puhul 46,7% (statistiliselt ebaoluline erinevus). Kuus kuud hiljem oli olukord muutunud: 42,3% Tα1-ga ravitud patsientidest säilitas täieliku ravivastuse võrreldes 23,3% interferooniga ravitud patsientidega. Mõlema rühma tulemused olid paremad kui ravimata kontrollrühmas (3,3%, p < 0,0001). Oluline on see, et Tα1 puhul oli hilinenud viirusvastus märkimisväärselt sagedasem (42,9% versus 0% interferooniga). Interferooniga ravitud patsientidel esines rohkem retsidiive, samas kui Tα1 oli paremini talutav [15]. Lühidalt öeldes andis Tα1 pärast ravi pikemat viiruskontrolli ja põhjustas vähem kõrvaltoimeid. Mitmetes randomiseeritud uuringutes ei ole tümosiin α1 (Tα1) aktiivse ravi ajal interferoonist parem, kuid saavutab paremad ravijärgsed tulemused, eriti HBeAg-negatiivse B-hepatiidi puhul. Yang jt (2008) viisid läbi nelja randomiseeritud kontrollitud uuringu (n = 199) metaanalüüsi, milles võrreldi Tα1 ja interferoon-α. Pärast kuuekuulist ravi ei olnud kahe ravimi vahel olulisi erinevusi viirusliku, biokeemilise või kumulatiivse ravivastuse määra osas. Kuue kuuajalise jälgimise ajal oli Tα1 puhul siiski suurem tõenäosus püsivaks viirussupressiooniks (OR 3,71), maksaensüümide normaliseerumiseks (OR 3,12) ja täielikuks ravivastuseks (OR 2,69) võrreldes interferooniga. Kuna enamik kaasatud uuringutest hõlmas HBeAg-negatiivseid patsiente, näib see kasu olevat selles rühmas kõige suurem [16]. Need tulemused näitavad, et Tα1 näib soodustavat püsivat kontrolli viiruse üle pärast ravi, mis muudab selle väärtuslikuks võimaluseks kroonilise HBV pikaajalise immuunravi puhul.

Lisaks sellele võib tümosiin α1 (Tα1) kombinatsioonis interferooniga parandada nii lühi- kui ka pikaajalisi tulemusi HBeAg-positiivsetel B-hepatiidi patsientidel, ilma et see suurendaks kõrvaltoimeid. Mao ja Shi (2011) analüüsisid seitset randomiseeritud uuringut, milles osales 535 patsienti. Nad leidsid, et Tα1 kombinatsioonis interferooniga saavutas ravi lõpus ja jälgimise ajal paremad tulemused kui interferoon üksi. Rohkem patsiente, kes kasutasid kombinatsiooni, said HBV-DNA negatiivseks (54,9% versus 36,3% ravi lõpus; 58,6% versus 30,7% jälgimise ajal). Ka ALT normaliseerus oli suurem (74,5% versus 60,9% ravi lõpus; 74,0% versus 55,6% jälgimise ajal). HBeAg kaotus (56,9% vs. 36,7% ravi lõpus; 62,2% vs. 33,2% jälgimise ajal) ja serokonversioon (40,1% vs. 29,0% ravi lõpus; 47,0% vs. 29,5% jälgimise ajal) toimus sagedamini Tα1 puhul. Lisaks oli HBsAg kaotus jälgimise ajal suurem Tα1 puhul (9,8% vs. 3,7%). Oluline on, et ohutus oli mõlemas rühmas sarnane. Üldiselt andis see kombinatsioon tugevama ja püsivama paranemise viiruse, maksaensüümide ja immuunsusmarkerite osas [17].

Timosiin α1 (Tα1) üksi võib samuti aidata kroonilise B-hepatiidi patsientidel ning suuremad annused tunduvad olevat eriti kasulikud kaugelearenenud maksafibroosiga patsientidele. Iino jt (2005) määrasid 316 Jaapani patsienti juhuslikult rühma, kes said 24 nädala jooksul kaks korda nädalas Tα1 annuses 0,8 mg või 1,6 mg, ning jälgisid neid seejärel 12 kuud. Ravi lõppedes normaliseerus ALT tase ligikaudu 36% patsiendil, kes said suuremat 1,6 mg annust, samasugused näitajad olid 0,8 mg annuse puhul. HBV DNA kliirens saavutas ligikaudu 30% bDNA analüüsis ja 15% TMA analüüsis, samas kui HBeAg kliirens oli 22,8% patsiendil. Huvitaval kombel reageerisid raskema maksafibroosiga patsiendid paremini suuremale 1,6 mg annusele. Kõrvaltoimed olid kerged ja võrreldavad mõlema annuse puhul. Need tulemused näitavad, et Tα1 tagab olulise maksa- ja viiruse paranemise hea ohutusprofiiliga ning et suuremad annused võivad olla kasulikud kaugelearenenud haigusega patsientidele [18]. Igapäevases kliinilises praktikas näib tümosiin α1 (Tα1) olevat ohutu ja võib pakkuda mõõdukat, kuid püsivat kasu isegi patsientidele, kellel interferoonravi on ebaõnnestunud. Amarapurkar ja Das (2002) uurisid 20 patsienti Indiast, 15 kroonilise hepatiidiga ja viis tsirroosiga patsienti. Kõik said Tα1'i annuses 1,6 mg kaks korda nädalas kuue kuu jooksul. Ravi lõppedes olid neli patsienti ravile reageerinud; veel kaks patsienti saavutasid hilinenud ravivastuse kuue kuu jooksul pärast ravi lõppu; ühel patsiendil esines aasta pärast retsidiiv. Üldiselt oli püsiv ravivastus 25% (5/20). Kuigi ühelgi patsiendil ei toimunud HBsAg lahustumist, vähenesid ALT tasemed märkimisväärselt ja jäid pärast ühte aastat paranenud tasemele. Tõsiseid kõrvaltoimeid ei täheldatud. Kuigi efektiivsus oli mõõdukas, näitas Tα1 head ohutust ja andis stabiilse paranemise maksa seisundis, isegi patsientidel, kes ei reageerinud interferoonile [19].

Varajased platseebokontrolliga uuringud toetavad ka tümosiin α1 (Tα1) potentsiaali immuunsüsteemi kontrolli taastamisel ja pikaajalise remissiooni edendamisel. Mutchnick jt (1991) määrasid 12 kroonilise HBV-ga patsienti juhuslikult saama tümosiini (fraktsioon 5 või Tα1) või platseebot kaks korda nädalas kuue kuu jooksul. Ühe aasta möödudes oli tümosiiniga ravitud patsientidel suurem ALT paranemine ja oluliselt suurem HBV-DNA kliirens (86% [6/7] vs 20% [1/5], p < 0,04). Maksa biopsiad näitasid replikatiivse HBV-DNA vähenemist (1/7 vs 4/5, p < 0,04). Samuti paranes immuunsüsteemi aktiivsus, kusjuures suurenesid lümfotsüütide arv, CD3/CD4 rakkude ja interferoon-γ tootmine. Kasu püsis keskmiselt 26 kuud ja olulisi kõrvaltoimeid ei esinenud. Need tulemused näitavad, et tümosiin võib suurendada viirusevastast immuunsust, vähendada viiruse replikatsiooni ja säilitada pikaajalist remissiooni ilma ohutust ohustamata [20].

Timosiin α1 (Tα1) kombinatsioonis interferooniga võib suurendada B-hepatiidi viiruse e antigeeni (HBeAg) kadumist, kuid üldine kasu võrreldes interferooniga üksi on endiselt ebaselge. Lim jt (2006) viisid läbi topeltpimeda uuringu, milles osales 98 HBeAg-positiivset patsienti, kellel ei olnud eelnevat ravi. Kõik osalejad said interferooni; pooled said 24 nädala jooksul ka Tα1 (1,6 mg kolm korda nädalas). 72. nädalal oli HBeAg kadu suurem kombinatsiooni korral (45,8% vs. 28,0%). See erinevus (17,8%, 95% CI -1,2%-35,3%; p = 0,067) ei saavutanud siiski statistilist olulisust. Muud tulemused - sealhulgas HBeAg serokonversioon, ALT normaliseerumine, HBV DNA eemaldamine ja maksa histoloogia - olid mõlemas rühmas sarnased. Raviskeem oli hästi talutav. Kokkuvõttes näitas Tα1 soodsat suundumust HBeAg vähenemise osas, kuid ei näidanud olulist üldist eelist [21]. Tα1 võib soodustada ka pikemat viiruskontrolli ja paremat laboratoorsete tulemuste paranemist võrreldes interferooniga, kusjuures kõrvaltoimeid on vähem. You et al (2001) määrasid 81 kroonilise B-hepatiidi patsienti juhuslikult saama Tα1 (1,6 mg kaks korda nädalas kuue kuu jooksul), interferoon-α (standardne kuuekuuline raviskeem) või varasemat ravimata kontrollgruppi. Ravi lõpus oli HBV DNA kliirens Tα1 puhul 55,6%, interferooni puhul 66,7% ja ravi puudumisel 6,7%. Pärast kuuekuulist jälgimist näitas Tα1 rühm edasist paranemist ja HBV DNA kliirens suurenes 72,2%-ni, ületades interferooni (39,4%) ja kontrollrühma (6,7%). HBeAg serokonversioon pärast vaatlusperioodi oli Tα1-grupis 55,6%, interferoonigrupis 27,3% ja kontrollgrupis 3,3%. ALT normaliseerumine saavutas 61,1% Tα1 puhul, 30,3% interferooni puhul ja 10% kontrollrühmas. Täielik ravivastus (ALT normaliseerumine ning HBV DNA ja HBeAg kadumine) oli samuti suurem Tα1 puhul (55,6%) kui interferooni puhul (27,3%). Tα1 põhjustas ainult kerget ebamugavustunnet süstekohas, samas kui interferoon kutsus esile gripitaolisi sümptomeid. Üldiselt andis Tα1 tugevama ja kauem kestva vastuse parema talutavusega [22].

Lühikesed tsüklid tümosiin α1 (Tα1) ravi võivad aidata mõnda B-hepatiidi patsienti, eriti neid, kellel on madalam algtiter või ravi ajal mööduv ALT tõus. Arase jt (2003) viisid 16 patsiendiga läbi randomiseeritud pilootuuringu. Nad võrdlesid kahte annustamisstrateegiat: 0,8 mg vs 1,6 mg Tα1 (manustati intensiivselt kaks nädalat, seejärel kaks korda nädalas kuni 24 nädala jooksul). Pärast 24 kuud oli 37,5% saavutanud täieliku ravivastuse (HBeAg kliirens, HBV DNA negatiivsus ja ALT normaliseerumine). Patsientidel, kellel esines ravi ajal ajutine ALT tõus üle 300 IU/l, oli suurem tõenäosus saavutada ravivastus (p = 0,0029). Patsientidel, kes alustasid ravi madalama HBV DNA tasemega (<100 Meq/ml), olid samuti paremad tulemused (p = 0,0063). Kahe Tα1-annuse vahel ei olnud olulist erinevust (p = 0,608). Ravi oli hästi talutav. Need tulemused viitavad sellele, et Tα1 võib olla kõige tõhusam patsientidel, kellel on teatud lähteprofiil ja immuunsüsteemi aktiivsus ravi ajal [23]. 

Nukleiinhappe polümeerid (NAP) võivad märkimisväärselt pärssida B-hepatiidi viirust ja võivad veelgi paremini toimida kombinatsioonis tümosiin α1 (Tα1). Al-Mahtab jt (2016) avaldasid kahe uuringu tulemused HBeAg-positiivsetel, varem ravimata patsientidel. REP-2055 monoteraapia (n = 8) ja REP-2139-Ca monoteraapia (n = 12) vähendasid märkimisväärselt B-hepatiidi viiruse pindmise antigeeni (HBsAg) taset 2-7 logi võrra ja HBV DNA-d 3-9 logi võrra, indutseerides samal ajal HBs-vastaste antikehade produktsiooni (10-1712 mIU/ml). Üheksa patsienti said seejärel lühiajalist immuunravi pegüleeritud interferooni või Tα1-ga. Pärast nende immunoloogiliste ainete lisamist kaotas 8 patsienti 9-st HBsAg ja kõigil oli enne ravi lõppu tugevalt suurenenud anti-HBs antikehade tase. Püsivus varieerus: mõnedel püsis väga madal HBV DNA tase 52-290 nädalat, samas kui teistel tekkis tagasilangus 12-123 nädala jooksul. REP-2139-Ca oli paremini talutav kui REP-2055, kuigi teatati kõrvaltoimetest, nagu juuste väljalangemine, neelamisraskused ja maitse muutumine. Kokkuvõttes näitavad need tulemused, et NAP-d põhjustavad märkimisväärset viiruse valgu ja DNA taseme vähenemist ning nende kombineerimine Tα1 või pegüleeritud interferooniga suurendab veelgi HBsAg eliminatsiooni ja antikehade vastust [24]. 

Lisaks sellele võib tümosiin α1 (Tα1) saavutada interferooni lühiajalise mõju ja säilitada selle mõju kauem, põhjustades vähem kõrvaltoimeid. Andreone jt (1996) määrasid 33 kroonilise B-hepatiidi patsienti, kellel oli HBe antigeen ja HBV-DNA, juhuslikult rühma, kes said kuue kuu jooksul Tα1 või interferoon-α (IFN-α). Viisteist ravimata patsienti moodustasid kontrollrühma. Ravi lõpus oli üldine ravivastus, mida määratleti normaalse ALT tasemena ja HBV-DNA kadumisena, Tα1 puhul 29,4% ja IFN-α puhul 43,8%. Pärast kuuekuulist jälgimist oli püsivus soodsam Tα1 puhul, kus 41,2% patsiendil püsis täielik ravivastus võrreldes 25% IFN-α puhul. Mõlemad aktiivsed ravimid saavutasid paremaid tulemusi kui ravi puudumine. Ka kõrvaltoimed erinesid: IFN-α põhjustas tüüpilisi gripitaolisi sümptomeid, samas kui Tα1 oli hästi talutav, põhjustades ainult kerget ebamugavustunnet süstekohas. Tulemuste põhjal pakkus Tα1 ohutumat ravi ja püsivamat ravijärgset kontrolli [25]. Lisaks võib tümosiin α1 (Tα1) kasutamine koos famtsikloviiriga aidata immuunsusega patsientidel saavutada immuunsüsteemi kontrolli. Lau jt (2002) jaotasid 96 HBeAg-positiivset patsienti immuunsüsteemi taluvuse faasis juhuslikult rühma, kes said 26 nädala jooksul Tα1 koos famtsikloviiriga, ainult famtsikloviiri või ei saanud ravi, ning seejärel jälgiti neid kuni 52 nädala jooksul. 26. nädalal langes HBV-DNA tase kombineeritud ravi korral rohkem (-0,94 log10) kui ainult famtsikloviiri korral (-0,70 log10; p < 0,001). 52. nädalal toimus HBeAg serokonversioon 15,6% patsiendil, kes said kombinatsioonravi, võrreldes 0% patsiendiga, kes said ainult famtsikloviiri või ei saanud ravi (p = 0,053, tugev trend). Patsientidel, kes reageerisid ravile, ilmnes ka tugevam HBV-spetsiifiline CD4⁺ (Th1) T-rakkude aktiivsus, mis viitab paranenud immuunsüsteemi funktsioonile. Ohutus oli kõigis rühmades sarnane. Üldiselt põhjustas Tα1 kombinatsioonis famtsikloviiriga immuunvastuse reaktiveerimise kaudu viiruse replikatsiooni sügavamat pärssimist ja varajast serokonversiooni [26].

Uuringus reageerisid mõned B-hepatiidi patsiendid paremini tümosiin α1 (Tα1) ravile. Chien jt (2006) määrasid 98 kroonilise HBV-ga patsienti juhuslikult saama Tα1 26 nädala jooksul (T6), Tα1 52 nädala jooksul (T12) või mitte mingit ravi. Täielik ravivastus (normaalne ALT tase koos HBeAg ja HBV-DNA eemaldamisega) oli tugevalt seotud Tα1 kasutamisega (OR 12,05), B-genotüübiga võrreldes C-genotüübiga (OR 3,75) ja eellaste mutatsioonidega (OR 6,29). B-genotüübiga patsiendid reageerisid paremini kui C-genotüübiga patsiendid (52% vs 24%; p = 0,036). Precore-mutatsiooniga haigetel oli samuti parem ravivastus kui metsikut tüüpi haigetel (64% vs 19%; p = 0,002). Tα1 kasutamise pikendamine 26 nädalalt 52 nädalani ( ) ei andnud siiski olulist eelist sõltuvalt genotüübist või mutatsioonistaatusest. Need tulemused näitavad, et patsientide valimine viiruse genotüübi ja mutatsiooni alusel võib parandada Tα1-ravi tulemusi [27]. Lisaks võib 26-nädalane ravi tümosiin α1-ga (Tα1) põhjustada hilinenud ja püsivat paranemist, jäädes samal ajal ohutuks. Chien et al (1998) määrasid 98 kroonilise HBV-ga patsienti juhuslikult rühma, kes said Tα1 26 nädala jooksul (T6), Tα1 52 nädala jooksul (T12) või vaatlusrühma. Pärast 18 kuud oli üldine viroloogiline vastus, mida määratleti HBV-DNA ja HBeAg kliirensina, T6 puhul 40,6%, T12 puhul 26,5% ja ravi puudumisel 9,4%. Erinevus T6 ja kontrollrühma vahel oli statistiliselt oluline (p = 0,004), samas kui T12 puhul täheldati tugevat suundumust (p = 0,068). Vastus püsis pärast ravi, mis viitab immuunsuse järkjärgulisele taastumisele. Maksa biopsiad näitasid põletiku paranemist, eriti lobulites, kuigi fibroosi vähenemine oli väiksem. HBsAg-i ei hävinud. Ohutus oli suurepärane, tõsiseid kõrvaltoimeid ei esinenud. Üldiselt oli Tα1 tõhus, hästi talutav ja näis aitavat immuunsüsteemil kontrollida viirust ka pärast ravi lõppu [28].

Timosiin α1 (Tα1) maksavähi ja raske B-hepatiidi korral

Oluline on, et tümosiin α1 kasutamine koos lamivudiiniga pärast hepatektoomiat võib pärssida B-hepatiidi viirust ja aeglustada maksavähi taastekkimist. Cheng jt (2006) jälgisid 33 B-hepatiidi viirusega seotud hepatotsellulaarse kartsinoomiga (HCC) patsienti pärast operatsiooni, võrreldes operatsiooni üksi ja operatsiooni kombinatsioonis lamivudiini ja Tα1-ga. Ühe aasta pärast saavutas kombinatsioon 100% HBV-DNA inhibeerimise võrreldes ainult 6%-ga ainult operatsiooni rühmas (p = 0,0016). Lisaks oli HBeAg serokonversioon suurem (62,5% vs 5,9%, p = 0,0157). Ka kasvaja retsidiiv tekkis ravi korral hiljem (mediaan 7,0 vs 5,0 kuud, p = 0,0052). Lisaks oli üldine elulemuse mediaan suurem (10,0 vs 7,0 kuud, p = 0,1005), mis viitab potentsiaalsele ellujäämise eelisele, mis väärib edasist uurimist [29]. Sarnaselt kinnitas seda kasu ka teine randomiseeritud uuring. Cheng et al (2005) võrdlesid taas operatsiooni üksi ja operatsiooni kombinatsioonis lamivudiini ja Tα1-ga 33 aktiivse HBV-ga seotud HCC-ga patsiendil. Ühe aasta möödudes saavutati kombinatsiooniteraapiaga 100% HBV-DNA supressiooni võrreldes 6% ainult operatsiooni puhul (p < 0,01) ja HBeAg serokonversioon saavutas 62,5% võrreldes 5,9% (p < 0,05). Lisaks taastusid kasvajad harvemini (81,3% vs 95,5%) ja hiljem (mediaan 7,0 vs 5,0 kuud, p < 0,01). Selle tulemusena paranes elulemus 7,0 kuult 10,0 kuuni (p < 0,01). Need tulemused toetavad viirusevastase ja immunomoduleeriva ravi lisamist pärast operatsiooni, et pärssida HBV-d, lükata retsidiivi teket edasi ja pikendada elulemust [30].

Väärib märkimist, et tümosiin-α1 lisamine pärast transkatsetaarset kemoemboliseerimist (TACE) võib suurendada lühiajalist immuunregenereerimist kaugelearenenud HCC korral. Fang et al (2017) määrasid 30 patsienti juhuslikult saama TACE-d üksi või TACE-d koos Tα1-ga (1,6 mg subkutaanselt kaks korda nädalas nelja nädala jooksul). Võrreldes TACEga üksi, tõstis nende ravimeetodite kombinatsioon immuunsüsteemi rakkude taset. Pärast nelja nädalat oli CD4⁺ T-rakkude arv suurem kui p u (43,2% vs 31,2%, p < 0,05) ning CD3⁺ ja CD8⁺ T-rakkude arv suurenes samuti. Lisaks suurenesid varakult autofaagia markerid (Beclin-1 ja LC3), kuid kolme kuu möödudes pöördusid tagasi algtasemele. Oluline on see, et uusi ohutusprobleeme ei esinenud, mis kinnitab, et Tα1 on ohutu ravi varajase immuunsüsteemi taastumiseks pärast TACE-d [31]. Lisaks võib tümosiin-α1 kasutamine koos TACE-ga parandada pikaajalisi tulemusi, suurendades immuunsüsteemi aktiveerimist. Stefanini jt (1998) uurisid 12 kaugelearenenud HCCga patsienti, keda raviti Tα1-ga (900 μg/m² kaks korda nädalas kuue kuu jooksul) koos TACEga, ning võrdlesid neid sobiva kontrollrühmaga, keda raviti ainult TACEga. Kombinatsioon oli hästi talutav ja parandas üldist elulemust, kusjuures kasu muutus oluliseks alates seitsmendast kuust (p < 0,05). Lisaks näitas immunoloogiline analüüs CD3⁺ ja CD8⁺ T-rakkude suurenemist kolme kuu pärast ja NK-rakkude (CD16⁺/CD56⁺) kõrgemat taset ühe kuu pärast, mis viitab immuunsüsteemi tugevamale aktiveerimisele kombinatsioonis TACE-ga [32].

Thymosin-α1 võib kiirendada taastumist ja vähendada kroonilise B-hepatiidi (ACLF) eluohtliku ägeda maksapuudulikkuse tüsistusi. Chen jt (2022) määrasid 120 patsienti juhuslikult saama standardravi või standardravi koos Tα1-ga (1,6 mg päevas ühe nädala jooksul, seejärel kaks korda nädalas kuni 12. nädalani). Pärast 90 päeva oli siirdamisvaba elulemus Tα1-ga suurem (75,0% vs 53,4%, p = 0,030). Lisaks esines uusi infektsioone harvemini (32,1% vs 58,6%, p = 0,005), samuti esinesid hepaatiline entsefalopaatia (8,9% vs 24,1%, p = 0,029) ja infektsiooniga seotud surmajuhtumid (8,9% vs 24,1%, p = 0,029). Oluline on see, et ravi oli hästi talutav, mis kinnitab, et Tα1 on väärtuslik immuunsüsteemi tugevdaja HBV-ga seotud raske maksapuudulikkuse korral [33].

Timosiin α1 (Tα1) tüüpiline kliiniline annus

Enamikus kliinilistes uuringutes kasutati tümosiin-α1 (Tα1) subkutaanset (SC) annust 1,6 mg kaks korda nädalas., tavaliselt 24-52 nädalat. Mõnedes uuringutes on katsetatud annust 0,8 mg SC kaks korda nädalas või annust, mis põhineb kehapinnal (ligikaudu 900 µg/m² SC kaks korda nädalas). Valitud ägedatel juhtudel, näiteks HBV-ga seotud maksapuudulikkuse korral, on teatatud lühikestest "koormusravi" skeemidest (igapäevane manustamine 1 nädala jooksul enne üleminekut kaks korda nädalas manustamisele).

Kroonilise B-hepatiidi (HBV) puhul raviti nii HBeAg-positiivseid kui ka HBeAg-negatiivseid patsiente tavaliselt annusega 1,6 mg SC kaks korda nädalas 6-12 kuu jooksul; Jaapani uuring näitas paremat ravivastust 1,6 mg annusele kui 0,8 mg annusele. Kombineeritud ravi viirusevastaste ravimitega (nt entekaviir, famtsikloviir, interferoon) puhul kasutati samuti tavaliselt annust 1,6 mg kaks korda nädalas. HBV põhjustatud tsirroosi puhul lisati suurtes uuringutes standardse nukleosiidanaloogravi juurde annus 1,6 mg kaks korda nädalas ligikaudu 52 nädala jooksul. HBV-ga seotud ägeda maksapuudulikkuse (ACLF) puhul manustati ühes uuringus annust 1,6 mg ööpäevas esimesel nädalal ja seejärel kaks korda nädalas kuni 12. nädalani. Pärast HBV-ga seotud hepatotsellulaarse kartsinoomi (HCC) maksakirurgiat või transkatsetaarset kemoemboliseerimist (TACE) manustati Tα1 samuti annuses 1,6 mg subkutaanselt kaks korda nädalas, samas kui mõnes varasemas uuringus kasutati annust 900 µg/m² subkutaanselt kaks korda nädalas.

Kroonilise C-hepatiidi (HCV) puhul kombineeriti Tα1 interferoonil põhineva raviga annuses 1-1,6 mg kaks korda nädalas 24-48 nädala jooksul; monoteraapia annuses 900 µg/m² kaks korda nädalas 6 kuu jooksul oli ebaefektiivne. Annuse-vastuse uuringud on näidanud tugevamat immuunsüsteemi toimet annuses 3,2 mg kaks korda nädalas subkutaanselt võrreldes 1,6 mg annusega, kuid 1,6 mg annustamisskeem on endiselt kõige sagedamini kasutatav.

Praktilised järeldused

B- ja C-hepatiidi puhul on kõige sagedamini kasutatav ja kõige paremini uuritud raviskeem 1,6 mg kaks korda nädalas 24-52 nädala jooksul. Kohandused sõltuvad patsiendi seisundist:

• Iga päev 1 nädala jooksul ja seejärel kaks korda nädalas HBV-ga seotud raske maksapuudulikkuse (ACLF) korral.
• Lühikesed tsüklid kaks korda nädalas pärast TACE-d maksavähi puhul.
• Annustamine põhineb kehapinnal (~900 µg/m²) vanemates uuringutes.

Üldiselt on 1,6 mg kaks korda nädalas standardne alus enamiku kliiniliste rakenduste puhul.

Vastutusnõue

Käesolev artikkel on kirjutatud hariduslikel eesmärkidel ja selle eesmärk on tõsta teadlikkust arutatavast ainest. Oluline on märkida, et artikkel käsitleb ainet üldiselt - see ei ole konkreetse toote (keemilise reaktiivi) kirjeldus. Me ei soovita keemiliste reagentide kasutamist inimestel - see on seadusega keelatud, raviks kasutamiseks peab toode olema registreeritud ravimina. Tekstis sisalduv teave põhineb olemasolevatel teaduslikel uuringutel ja ei ole mõeldud meditsiinilise nõustamisena ega enesearstiabi propageerimiseks. Lugeja peaks konsulteerima kvalifitseeritud tervishoiutöötajaga kõigi tervise- ja raviotsuste tegemisel.

Viited

1. Peng, D., Xing, H. Y., Li, C., Wang, X. F., Hou, M., Li, B. ja Chen, J. H. (2020). Entekaviiri ja tümosiin alfa-1 kombinatsioonravi kliiniline efektiivsus ja kõrvaltoimed võrreldes entekaviiri monoteraapiaga HBV-ga seotud tsirroosi korral: süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. BMC Gastroenterology, 20(1), 348. https://doi.org/10.1186/s12876-020-01477-8https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33076834/ 
2. Wu, X., Shi, Y., Zhou, J., Sun, Y., Piao, H., Jiang, W., Ma, A., Chen, Y., Xu, M., Xie, W., Cheng, J., Xie, S., Shang, J., Cheng, J., Xie, Q., Ding, H., Zhang, X., Bai, L., Zhang, M., Wang, B., Chen, S., Ma, H., Ou, X., Jia, J. ja You, H. (2018). Entekaviiri kombineerimine tümosiin alfa-1-ga kompenseeritud HBV-ga seotud tsirroosi korral: prospektiivne, mitmekeskuseline, randomiseeritud avatud uuring. Bioloogilise ravi ekspertarvamus, 18(sup1), 61-69. https://doi.org/10.1080/14712598.2018.1451511 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30063860/
3. Ciancio, A., Andreone, P., Kaiser, S., Mangia, A., Milella, M., Solà, R., Pol, S., Tsianos, E., De Rosa, A., Camerini, R., McBeath, R. ja Rizzetto, M. (2012). Thymosin alfa-1 koos peginterferoon alfa-2a/ribaviriiniga IFN/ribaviriinile tundmatu kroonilise C-hepatiidi ravis: adjuvandi roll? Journal of Viral Hepatitis, 19(Suppl 1), 52-59. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2011.01524.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22233415/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22233415/
4. Kullavanuaya, P., Treeprasertsuk, S., Thong-Ngam, D., Chaermthai, K., Gonlachanvit, S. ja Suwanagool, P. (2001). Kombineeritud ravi interferoon alfa-2a ja tümosiin alfa 1-ga kroonilise C-hepatiidi korral: tulemused pärast 48-nädalast ravi. Journal of the Medical Association of Thailand, 84(Suppl 1), S462-S468. PMID: 11529376 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11529376/
5. Rustgi, V. (2004). Kombineeritud ravi tümalfassiiniga (tümosiin alfa-1) ja peginterferoon alfa-2a kroonilise C-hepatiidi patsientidel, kes ei ole reageerinud standardravile. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 19(Suppl 6), S76-S78. https://doi.org/10.1111/j.1440-1746.2004.03632.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15546255/
6. Moscarella, S., Buzzelli, G., Romanelli, R. G., Monti, M., Giannini, C., Careccia, G., Marrocchi, E. M. ja Zignego, A. L. (1998). Kombineeritud ravi interferooni ja tümosiiniga eelnevalt ravimata kroonilise C-hepatiidi patsientidel: esialgsed tulemused. Maksa, 18(5), 366–369. https://doi.org/10.1111/j.1600-0676.1998.tb00819.x. PMID: 9831367. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9831367/
7. Andreone, P., Gramenzi, A., Cursaro, C., Felline, F., Loggi, E., D'Errico, A., Spinosa, M., Lorenzini, S., Biselli, M., Bernardi, M. (2004). Thymosin alfa 1 kombinatsioonis interferoon alfa'ga eelnevalt ravimata kroonilise C-hepatiidi patsientidel: randomiseeritud kontrollitud pilootuuringu tulemused. Journal of Viral Hepatitis, 11(1), 69-73. https://doi.org/10.1046/j.1365-2893.2003.00470.xhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14738560/ 
8. Poo, J. L., Sánchez Avila, F., Kershenobich, D., García Samper, X., Torress-Ibarra, R., Góngora, J., Cano, C., Parada, M. ja Uribe, M. (2008). Kolmikravi tõhusus tümalfasiini, peginterferoon alfa-2a ja ribaviriiniga kroonilise C-hepatiidi ravile mittevastanud Hispaania patsientide ravis. Annals of Hepatology, 7(4), 369-375. PMID: 19034238. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19034238/
9. Sherman, K. E., Sjogren, M., Creager, R. L., Damiano, M. A., Freeman, S., Lewey, S., Davis, D., Root, S., Weber, F. L., Ishak, K. G. ja Goodman, Z. D. (1998). Kombineeritud ravi tümosiin alfa1 ja interferooniga kroonilise C-hepatiidi raviks: randomiseeritud, platseebokontrolliga topeltpime uuring. Hepatoloogia, 27(4), 1128-1135. https://doi.org/10.1002/hep.510270430 【PMID: 9537454】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9537454/ 
10. Poo, J. L., Sánchez-Avila, F., Kershenobich, D., García-Samper, X., Gongora, J. ja Uribe, M. (2004). Tümalfasiini, peginterferoon alfa-2a ja ribaviriini kolmekordne kombinatsioon kroonilise C-hepatiidi patsientidel, kelle eelnev ravi interferooni ja ribaviriiniga ebaõnnestus: Pilootuuringu 24-nädalased vahetulemused. J Gastroenterol Hepatol, 19(Suppl 6), S79-S81. doi:10.1111/j.1440-1746.2004.03634.x. PMID: 15546256 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15546256/
11. You, J., Zhuang, L., Cheng, H. Y., Yan, S. M., Yu, L., Huang, J. H., Tang, B. Z., Huang, M. L., Ma, Y. L., Chongsuvivatwong, V., Sriplung, H., Geater, A., Qiao, Y. W. ja Wu, R. X. (2006). Tümosiin alfa-1 ja interferoon alfa efektiivsus kroonilise B-hepatiidi ravis: randomiseeritud kontrollitud uuring. World Journal of Gastroenterology, 12(41), 6715-6721. https://doi.org/10.3748/wjg.v12.i41.6715 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17075991/
12. Saruc, M., Ozden, N., Turkel, N., Ayhan, S., Hock, L. M., Tuzcuoglu, I. ja Yuceyar, H. (2003). Timosiin alfa 1 ja interferoon alfa-2b kombinatsioonravi pikaajalised tulemused kroonilise B-hepatiidi patsientidel, kellel puudub HBeAg antigeen. Journal of Pharmaceutical Sciences, 92(7), 1386-1395. https://doi.org/10.1002/jps.10401 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12820143/
13. Jiang, Y. F., Ma, Z. H., Zhao, P. W., Pan, Y., Liu, Y. Y., Feng, J. Y. ja Niu, J. Q. (2010). Timosiin-α1 mõju T-abilise 1 rakkude ja T-abilise 2 rakkude tsütokiinide sünteesile B-hepatiidi kroonilistel patsientidel, kellel on positiivne B-hepatiidi viiruse e antigeeni test. Journal of International Medical Research, 38(6), 2053–2062. https://doi.org/10.1177/147323001003800620https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21227010/ 
14. Rasi, G., Mutchnick, M. G., Di Virgilio, D., Sinibaldi-Vallebona, P., Pierimarchi, P., Colella, F., Favalli, C. ja Garaci, E. (1996). Kroonilise B-hepatiidi ravi madala annuse lümfoblastilise interferooni ja tümosiin alfa 1 kombinatsiooniga. Journal of Viral Hepatitis, 3(4), 191–196. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.1996.tb00094.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8871880/
15. You, J., Zhuang, L., Cheng, H. Y., Yan, S. M., Qiao, Y. W., Huang, J. H., Tang, B. Z., Ma, Y. L., Wu, G. B., Qu, J. Y. ja Wu, R. X. (2005). Randomiseeritud kontrollitud kliiniline uuring, milles võrreldi tümosiin alfa-1 ja interferoon alfa kroonilise B-hepatiidi patsientidel, kellel puudub HBeAg Hiinas. Journal of the Chinese Medical Association, 68(2), 65-72. https://doi.org/10.1016/s1726-4901(09)70137-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15759817/
16. Yang, Y. F., Zhao, W., Zhong, Y. D., Yang, Y. J., Shen, L., Zhang, N. ja Huang, P. (2008). Timosiin alfa-1 ja interferoon alfa efektiivsuse võrdlus kroonilise B-hepatiidi ravis: metaanalüüs. Antiviirusuuringud, 77(2), 136-141. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2007.10.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18078676/
17. Mao, H. Y. ja Shi, T. D. (2011). [Ravi interferooni ja alfa-1-tiümosiiniga võrreldes interferooni monoteraapiaga HBeAg-positiivse kroonilise B-hepatiidi puhul: metaanalüüs]. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi, 19(1), 29–33. https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2011.01.009 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21272455/
18. Iino, S., Toyota, J., Kumada, H., Kiyosawa, K., Kakumu, S., Sata, M., Suzuki, H. ja Martins, E. B. (2005). Tümosiin alfa-1 efektiivsus ja ohutus kroonilise B-hepatiidi Jaapani patsientidel; randomiseeritud kliinilise uuringu tulemused. Journal of Viral Hepatitis, 12(3), 300-306. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2005.00633.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15850471/
19. Amarapurkar, D. ja Das, H. S. (2002). Thymosin alfa kroonilise B-hepatiidi ravis: kontrollimata avatud uuring. Indian Journal of Gastroenterology, 21(2), 59-61. PMID: 11990327https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11990327/ 
20. Mutchnick, M. G., Appelman, H. D., Chung, H. T., Aragona, E., Gupta, T. P., Cummings, G. D., Waggoner, J. G., Hoofnagle, J. H., & Shafritz, D. A. (1991). Kroonilise B-hepatiidi ravi tümosiiniga: platseebokontrollitud pilootuuring. Hepatoloogia, 14(3), 409-415. https://doi.org/10.1002/hep.1840140305. PMID: 1874487. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1874487/
21. Lim, S. G., Wai, C. T., Lee, Y. M., Dan, Y. Y., Sutedja, D. S., Wee, A., Suresh, S., Wu, Y. J., Machin, D., Lim, C. C., Fock, K. M., Koay, E., Bowden, S., Locarnini, S. ja Ishaque, S. M. (2006). Timosiin alfa-1 ja lümfiinterferooni randomiseeritud, platseebokontrollitud uuring HBeAg-positiivse kroonilise B-hepatiidi ravis. Viirusevastane ravi, 11(2), 245-253. PMID: 16640105 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16640105/
22. You, J., Zhuang, L., Tang, B. Z., Yang, W. B., Ding, S. Y., Li, W., Wu, R. X., Zhang, H. L., Zhang, Y. M. ja Yan, S. M. (2001). Randomiseeritud kontrollitud kliiniline uuring ravi kohta tümosiin-α1 versus interferoon-α B-hepatiidi patsientidel. World Journal of Gastroenterology, 7(3), 411-414. https://doi.org/10.3748/wjg.v7.i3.411https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4688733/ 
23. Arase, Y., Tsubota, A., Suzuki, Y., Suzuki, F., Kobayashi, M., Someya, T., Akuta, N., Hosaka, T., Saitoh, S., Ikeda, K., Kobayashi, M. ja Kumada, H. (2003). Katseuuring tümosiin alfa-1 ravi kohta kroonilise B-hepatiidi patsientidel. Sisemeditsiin, 42(10), 941-946. https://doi.org/10.2169/internalmedicine.42.941 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14606705/
24. Al-Mahtab, M., Bazinet, M. ja Vaillant, A. (2016). Nukleiinhappe polümeeride ohutus ja efektiivsus monoteraapiana ja kombinatsioonis immunoteraapiaga eelnevalt ravimata bangladeshi patsientidel, kellel on HBeAg+ krooniline B-hepatiit . PLoS One, 11(6), e0156667. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0156667https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27257978/
25. Andreone, P., Cursaro, C., Gramenzi, A., Zavagliz, C., Rezakovic, I., Altomare, E., Severini, R., Franzone, J. S., Albano, O., Ideo, G., Bernardi, M. ja Gasbarrini, G. (1996). Randomiseeritud kontrollitud uuring, milles võrreldi tümosiin alfa-1 ravi interferoon alfa raviga kroonilise B-hepatiidi patsientidel, kellel on B-hepatiidi viiruse e antigeeni ja B-hepatiidi viiruse DNA antikehad. Hepatoloogia, 24(4), 774-777. https://doi.org/10.1002/hep.510240404 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8855175/
26. Lau, G. K. K., Nanji, A., Hou, J., Fong, D. Y. T., Au, W.-S., Yuen, S.-T., Lin, M., Kung, H.-F. ja Lam, S.-K. (2002). Kombineeritud ravi tümosiin alfa-1 ja famtsikloviiriga aktiveerib T-rakkude vastuseid kroonilise B-hepatiidi viirusinfektsiooniga patsientidel immuunsüsteemi tolerantsuse faasis. Journal of Viral Hepatitis, 9(4), 280–287. https://doi.org/10.1046/j.1365-2893.2002.00361.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12081605/ 
27. Chien, R.-N., Lin, C.-Y., Yeh, C.-T. ja Liaw, Y.-F. (2006). B-hepatiidi viiruse genotüüp B on seotud parema ravivastusega tümosiin alfa1 ravile kui genotüüp C. Journal of Viral Hepatitis, 13(12), 845-850. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2006.00761.x (PMID: 17109685) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17109685/
28. Chien, R. N., Liaw, Y. F., Chen, T. C., Yeh, C. T. ja Sheen, I. S. (1998). Tümosiin alfa1 tõhusus kroonilise B-hepatiidi patsientidel: randomiseeritud kontrollitud uuring. Hepatoloogia, 27(5), 1383-1387. https://doi.org/10.1002/hep.510270527 (PMID: 9581695) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9581695/
29. Cheng, S., Wu, M., Chen, H., Shen, F., Yang, J., Cong, W., Yin, Z., Zhao, Y. ja Wang, P. (2006). Viirusevastane ravi lamivudiini ja tümosiin alfa1-ga hepatotsellulaarse kartsinoomi puhul, mis kaasneb kroonilise B-hepatiidi viirusinfektsiooniga. Hepatogastroenteroloogia, 53(68), 249-252. PMID: 16608033. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16608033/
30. Cheng, S., Wu, M., Chen, H., Shen, F., Yang, J., Cong, W., Zhao, Y. ja Wang, P. (2005). Viirusevastane ravi lamivudiini ja tümosiiniga aitab vältida hepatotsellulaarse kartsinoomi taastekkimist samaaegselt esineva aktiivse B-hepatiidi korral. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi, 27(2), 114-116. PMID: 15946554. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15946554/
31. Fang, S. J., Zheng, L. Y., Zhao, Z. W., Fan, X. X., Xu, M. ja Ji, J. S. (2017). [Transkateetri arteriaalse kemoemboliseerimise mõju koos tümosiin alfa 1 -ga immuunraku autofaagiale kaugelearenenud hepatotsellulaarse kartsinoomi korral]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 97(25), 1942-1946. https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2017.25.005 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28693071/
32. Stefanini, G. F., Foschi, F. G., Castelli, E., Marsigli, L., Biselli, M., Mucci, F., Bernardi, M., Van Thiel, D. H. ja Gasbarrini, G. (1998). Alfa-1-tümosiin ja transkatsetaarne arteriaalne kemoemboliseerimine hepatotsellulaarse kartsinoomiga patsientidel: esialgsed kogemused. Hepatogastroenteroloogia, 45(19), 209-215. PMID: 9496515 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9496515/
33. Chen, J. F., Chen, S. R., Lei, Z. Y., Cao, H. J., Zhang, S. Q., Weng, W. Z., Xiong, J., Lin, D. N., Zhang, J., Zheng, Y. B., Gao, Z. L. ja Lin, B. L. (2022). Thymosin α1 ohutus ja efektiivsus B-hepatiidi viirusega seotud ägeda maksapuudulikkuse ravis: randomiseeritud kontrollitud uuring. Hepatology International, 16(4), 775–788. https://doi.org/10.1007/s12072-022-10335-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35616850/