Timosina α1 en la enfermedad hepática: resultados en hepatitis, cirrosis, carcinoma hepatocelular e insuficiencia hepática

Descripción de los efectos potenciales de Thymosin α1 basada en la literatura. (Esto no es una descripción del producto, descargo de responsabilidad en la parte inferior de la página).

La timosina α1 (Tα1) es un péptido de 28 aminoácidos que se ha utilizado de forma segura durante mucho tiempo y tiene efectos inmunomoduladores bien establecidos. La timosina α1 en enfermedades hepáticas es el tema de numerosas investigaciones sobre la hepatitis viral crónica B y C, la cirrosis hepática, el carcinoma hepatocelular (CHC) y la insuficiencia hepática aguda. Es importante destacar que ha sido aprobada en 35 países en desarrollo para el tratamiento de la hepatitis viral crónica B y C, demostrando sus reconocidos efectos antivirales y de apoyo inmunológico. 

En el caso de la hepatitis B y C (VHB/VHC), los ensayos aleatorizados y los metaanálisis muestran que la adición de Tα1 puede mejorar las respuestas virológicas y bioquímicas durante el tratamiento, especialmente cuando se combina con el tratamiento estándar. Además, varios estudios sugieren que Tα1 puede ayudar a mantener el control vírico después del tratamiento, al tiempo que se tolera mejor que el interferón solo. Tα1 se ha probado junto con regímenes basados en interferón, en los que redujo las recaídas y mejoró la respuesta virológica al final del tratamiento o la respuesta virológica sostenida en algunos pacientes difíciles de tratar. Para la cirrosis relacionada con el VHB, la combinación de Tα1 con análogos de nucleósidos como entecavir parece segura, puede acelerar la inhibición precoz de la replicación vírica y puede reducir ligeramente el riesgo a corto plazo de CHC, aunque los resultados a largo plazo suelen coincidir con la terapia antivírica sola.

Además de la hepatitis crónica, Tα1 también se ha estudiado como coadyuvante en el CHC y la ACLF. Los primeros estudios clínicos indican que la administración de Tα1 en el periodo perioperatorio o durante la quimioembolización arterial (TACE) puede acelerar la recuperación inmunitaria temprana y retrasar la recidiva tumoral o mejorar la supervivencia. Además, la ACLF asociada a Tα1 del VHB se asocia a una mayor supervivencia libre de injerto y a menos infecciones. Es importante destacar que los resultados de seguridad siguieron siendo favorables en todas las condiciones. En general, las pruebas sugieren que Tα1 es un potenciador inmunitario generalmente bien tolerado que, cuando se combina con el tratamiento estándar, puede potenciar o estabilizar los efectos antivirales y antitumorales. Sin embargo, sus beneficios varían en función del estadio de la enfermedad, el régimen de tratamiento y la duración del seguimiento.

Timozina α1 en enfermedades hepáticas asociadas a cirrosis

La timosina α1 (Tα1) es un péptido potenciador de la inmunidad que a veces se combina con el fármaco antivírico entecavir (ETV) para tratar la cirrosis relacionada con la hepatitis B. En un análisis conjunto de siete ensayos aleatorizados en los que participaron 1144 pacientes, Peng et al (2020) descubrieron que la adición de Tα1 a ETV mejoraba varios resultados tempranos del tratamiento: más pacientes lograban una respuesta clínica completa, más tenían niveles indetectables de ADN VHB tras 24 semanas y más lograban la pérdida de HBeAg en este punto. Sin embargo, a medida que el tratamiento se prolongaba hasta las 48-52 semanas, las diferencias en los resultados virológicos disminuían y la pérdida de HBsAg seguía siendo similar en ambos grupos. Se observó cierta mejoría en las pruebas de función hepática y en las puntuaciones de fibrosis con el tratamiento combinado, aunque la magnitud del beneficio varió entre los distintos estudios. Es importante destacar que los efectos adversos se produjeron con menos frecuencia con la combinación ETV + Tα1 que con ETV sola, lo que indica una buena tolerabilidad. En general, estos resultados sugieren una inhibición precoz más rápida de la replicación viral y un beneficio potencial para la salud hepática, pero sigue siendo incierto si estos beneficios a corto plazo se traducen en beneficios clínicos claros a largo plazo [1].

Otras pruebas proceden de un gran estudio multicéntrico de Wu et al (2018) en pacientes con cirrosis compensada. En él se comparó la monoterapia con ETV en combinación con Tα1 (1,6 mg administrados por vía subcutánea dos veces por semana durante 52 semanas). Durante una mediana de seguimiento de 38,2 meses, el resultado combinado de descompensación de la función hepática, carcinoma hepatocelular (CHC) o muerte fue similar en ambos grupos. Al año de tratamiento con Tα1, la incidencia de CHC fue ligeramente inferior en el grupo combinado (1,7% frente a 2,1%), y no se notificaron nuevos casos de CHC en este grupo entre las semanas 39 y 77, lo que sugiere un posible efecto protector. En la semana 104, los resultados de supresión viral, biomarcadores sanguíneos y función hepática fueron comparables en ambos grupos de tratamiento. La seguridad fue favorable y ambos regímenes se toleraron bien. En general, Tα1 en combinación con ETV parece seguro y puede reducir ligeramente el riesgo de CHC en un futuro próximo [2].

La timosina α1 (Tα1) y el tratamiento de la hepatitis C

La adición de timosina α1 (Tα1) al tratamiento estándar de la hepatitis C puede reducir el riesgo de recurrencia y favorecer el mantenimiento de la respuesta virológica en pacientes en los que ha fracasado el tratamiento previo. Ciancio et al (2012) llevaron a cabo un amplio ensayo controlado aleatorizado en el que participaron 552 personas que no habían respondido a regímenes de tratamiento antiviral previos. Los pacientes recibieron Tα1 1,6 mg por vía subcutánea dos veces por semana junto con peginterferón alfa-2a estándar y ribavirina durante 48 semanas. En el análisis global, el aclaramiento viral a largo plazo -medido como respuesta virológica sostenida (RVS)- fue similar en el grupo de Tα1 y en el grupo de control (12,7% frente a 10,5%; p = 0,407). Sin embargo, entre los pacientes que completaron un ciclo completo de tratamiento, las tasas de RVS fueron significativamente superiores para Tα1 (41,0% frente a 26,3%; p = 0,048). Es importante destacar que esto significa que, aunque el Tα1 no aceleró el aclaramiento vírico precoz, pareció ayudar a mantener la supresión vírica y a reducir el riesgo de recaída tras el tratamiento. Los efectos secundarios fueron comparables en ambos grupos, lo que indica que la adición de Tα1 fue segura y bien tolerada [3].

En otro estudio, la combinación de Tα1 con interferón mostró resultados más prometedores. En un estudio abierto de 52 semanas de duración, Kullavanuaya et al (2001) trataron a 12 pacientes con interferón alfa-2a (3 millones de unidades tres veces por semana) en combinación con Tα1 (1,6 mg dos veces por semana). En la semana 24, un tercio (33,3%) de los pacientes estaban libres de virus y 41,7% tenían niveles normales de enzimas hepáticas. En la semana 48, casi la mitad de los pacientes (45,5%) habían conseguido tanto la eliminación del virus como la normalización de los niveles de ALT. Curiosamente, cuatro de cada cinco pacientes que nunca antes habían recibido tratamiento lograron una respuesta completa, mientras que los pacientes tratados previamente mostraron menos beneficios. Los resultados de laboratorio (AST, ALT y ARN del VHC) disminuyeron significativamente en comparación con los valores basales (p < 0,05). Los efectos secundarios fueron en su mayoría leves, como dolor muscular y ligero debilitamiento del cabello. Estos resultados sugieren que la Tα1 puede potenciar el tratamiento con interferón, especialmente en pacientes no tratados previamente, aunque se necesita un seguimiento más prolongado [4]. Además, los primeros ensayos aleatorizados también sugirieron que añadir timalfascina (otro nombre de Tα1) al peginterferón puede ayudar a los pacientes en los que ha fracasado el tratamiento anterior. Rustgi (2004) resumió un ensayo aleatorizado en el que los resultados preliminares favorecían la combinación con peginterferón frente al peginterferón solo y mostraban un perfil de seguridad aceptable [5]. Basándose en estos resultados, el Tα1 en combinación con la terapia basada en interferón puede reducir el riesgo de recaída y mejorar la respuesta al final del tratamiento en algunos pacientes con hepatitis C, especialmente en aquellos que son difíciles de tratar.

Además, los estudios muestran que la adición de timosina-α1 (Tα1) puede mejorar la respuesta temprana al tratamiento, aunque no siempre mejoran las tasas de curación a largo plazo. Moscarella et al (1998) estudiaron a pacientes que nunca antes habían recibido tratamiento. Un grupo recibió interferón-α2b (3 millones de unidades, tres veces por semana) más Tα1 (1 mg, dos veces por semana) durante seis meses. El otro grupo recibió interferón solo. Al final del tratamiento, el grupo que recibió Tα1 obtuvo mejores resultados iniciales. Más pacientes mostraron mejoría en las pruebas de enzimas hepáticas (ALT) y en el aclaramiento del ARN del virus de la hepatitis C (p < 0,05). Sin embargo, tras el seguimiento de los pacientes durante otros 12 meses, las tasas de curación a largo plazo fueron sólo ligeramente superiores para Tα1 [6]. Otros análisis no mostraron ningún beneficio claro en los pacientes con VHC-1b, pero los pacientes con VHC-2c parecían responder mejor al tratamiento. El tratamiento se toleró bien y no hubo efectos secundarios inesperados. Otros estudios han probado regímenes de tratamiento con Tα1 más cortos. Andreone et al (2004) realizaron un estudio piloto con pacientes no tratados en el que utilizaron interferón-α2b con o sin Tα1 (900 µg/m², dos veces por semana) durante seis meses y luego observaron a los pacientes durante otros seis meses. La adición de Tα1 aumentó significativamente el número de pacientes en los que se eliminó el virus al final del tratamiento (p = 0,03). Sin embargo, seis meses después del final de la terapia, no hubo diferencias significativas en la curación sostenida o la mejora de las enzimas hepáticas entre los grupos. Ambos fármacos fueron bien tolerados [7]. Los autores sugieren que pueden ser necesarias dosis más altas de Tα1, un uso más prolongado o una combinación con interferones pegilados para convertir el beneficio temprano en una curación duradera.

En el caso de los pacientes difíciles de tratar, especialmente los infectados por el genotipo 1, la terapia triple que incluye timalfascina (la forma Tα1) ha mostrado resultados más prometedores a largo plazo. Poo et al (2008) trataron a 40 pacientes de origen hispano que no habían respondido al tratamiento anterior. Los pacientes recibieron timalfascina (1,6 mg dos veces por semana), peginterferón-α2a (180 μg semanales) y ribavirina (800-1000 mg/día) durante 48 semanas y se les realizó un seguimiento hasta la semana 72. Se produjo una respuesta virológica precoz en 52,51 pacientesTP21T en la semana 12 y en 501 pacientesTP21T en la semana 24. Al final del tratamiento, 52,61 pacientesTP21T (según el protocolo) habían eliminado el virus y habían mejorado los niveles de enzimas hepáticas. Cabe destacar que 21,1% lograron una respuesta virológica sostenida (RVS) en la semana 72, incluidos 23,51 pacientesTP21T con genotipo 1. Algunos pacientes necesitaron un ajuste de la dosis de peginterferón o ribavirina, pero la timalfasina sola se toleró bien [8]. Los primeros estudios controlados también confirman que la Tα1 potencia los efectos hepáticos y virales del interferón, aunque su efecto a largo plazo sigue siendo moderado. Sherman et al (1998) llevaron a cabo un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en el que se comparó Tα1 (1,6 mg dos veces por semana) en combinación con interferón-α (3 millones de unidades tres veces por semana) con interferón solo o placebo. La combinación de estos fármacos mejoró la normalización de las enzimas hepáticas (37,1% frente a 16,2%), el aclaramiento vírico (37,1% frente a 18,9%) y la salud del tejido hepático (mayor disminución del índice de actividad histológica). Los niveles de virus disminuyeron significativamente en las semanas 8, 16 y 24 sólo en el grupo Tα1. No obstante, el número de pacientes con recuperación sostenida tras la terapia siguió siendo bajo (14,2% frente a 8,1%). La seguridad fue buena y no se notificaron acontecimientos adversos inesperados [9].

Además, la timalfascina (otro nombre de la timosina α1, Tα1) en combinación con peginterferón y ribavirina puede ayudar a reducir más rápidamente los niveles de virus en personas con hepatitis C difícil de tratar. En un estudio piloto de 24 semanas, Poo et al (2004) sometieron a 23 pacientes, en los que había fracasado la terapia anterior, a una terapia triple con peginterferón α-2a, ribavirina y timalfascina. En la semana 12, 60,81 pacientesTP21T mostraron una disminución del título viral y en la semana 24, 47,81 pacientesTP21T mantuvieron esta respuesta. En general, el tratamiento fue seguro y bien tolerado. Estos resultados preliminares sugieren que la timalfascina puede potenciar la actividad antivírica durante el tratamiento en casos de hepatitis C difíciles de tratar, aunque aún se necesitan estudios más amplios y prolongados para confirmar un beneficio sostenido [10].

La timosina α1 (Tα1) y el tratamiento de la hepatitis B

El tratamiento de seis meses con timosina α1 (Tα1) puede proporcionar una mejoría más sostenida tras el tratamiento que el interferón, aunque las tasas de respuesta global siguen siendo moderadas. You et al (2006) llevaron a cabo un ensayo controlado aleatorizado en el que participaron 62 pacientes positivos para el antígeno e del virus de la hepatitis B (HBeAg) y el ADN del VHB. Los participantes recibieron Tα1 a una dosis de 1,6 mg dos veces por semana o interferón α durante seis meses, y los resultados también se compararon con un grupo de control histórico no tratado. Al final de la terapia, la respuesta completa, definida como la normalización de ALT junto con la pérdida de ADN del VHB y HBeAg, fue de 31,0% con Tα1 y de 45,5% con interferón (la diferencia no fue estadísticamente significativa). Sin embargo, tras seis meses de seguimiento, la respuesta global aumentó a 48,3% en el grupo de Tα1 frente a 27,3% en el grupo de interferón (aún sin significación estadística). La mejora sostenida en ALT y ADN VHB fue casi tres veces más probable con Tα1. Tanto Tα1 como el interferón obtuvieron mejores resultados que el grupo de control no tratado. Es importante destacar que Tα1 se toleró bien y no se notificaron efectos secundarios, mientras que el interferón provocó los típicos síntomas gripales y otros efectos secundarios esperados. Estos resultados sugieren que Tα1 puede ayudar a mantener los beneficios a largo plazo tras el tratamiento, aunque puede ser necesaria una terapia combinada para aumentar la tasa de respuesta global [11].

Cabe destacar que la combinación de timosina α1 (Tα1) con interferón produjo resultados significativamente mejores a largo plazo en términos de supresión viral y normalización de las enzimas hepáticas que el interferón solo o el interferón combinado con lamivudina en la hepatitis B crónica HBeAg-negativa. Saruc et al (2003) realizaron un estudio con 52 pacientes divididos en tres grupos de tratamiento: Tα1 en combinación con interferón-α2b seguido de tratamiento de mantenimiento con interferón, interferón solo o interferón en combinación con lamivudina seguido de tratamiento de mantenimiento con lamivudina. A los 12 meses de seguimiento, la respuesta sostenida, definida como la normalización de ALT con supresión del ADN del VHB, fue de 70,3% en el grupo de Tα1 más interferón, en comparación con 20,0% con interferón solo y 26,6% con interferón combinado con lamivudina (p = 0,036). Tras 18 meses de seguimiento, la respuesta sostenida se mantuvo alta en 71,4% para Tα1 en combinación con interferón, pero descendió bruscamente a 10% y 20% en los otros grupos (p = 0,0003). La combinación de Tα1 fue bien tolerada y no se notificaron problemas de seguridad inesperados [12]. En general, el uso de Tα1 en combinación con interferón proporcionó un control viral y de las enzimas hepáticas significativamente mayor y más prolongado en la hepatitis B crónica HBeAg-negativa, con un perfil de seguridad favorable.

La timosina α1 (Tα1) puede ayudar a reactivar las defensas antivirales del organismo en pacientes con hepatitis B positivos para el HBeAg al potenciar importantes señales inmunitarias. En un ensayo aleatorizado, Jiang et al (2010) asignaron a 25 pacientes a grupos que recibieron 1,6 mg o 3,2 mg de Tα1 recombinante durante 52 semanas. Con el tiempo, Tα1 aumentó los niveles de citocinas clave, como IFN-γ, IL-2, TNF-α e IL-4. También aumentó el número de células inmunitarias productoras de estas señales protectoras, a menudo restaurando y a veces superando los niveles observados en sujetos sanos. La dosis más alta de 3,2 mg provocó una respuesta inmunitaria más potente que la dosis de 1,6 mg [13]. Estos resultados demuestran que la Tα1 potencia la inmunidad antivírica de forma dependiente de la dosis, lo que la convierte en una terapia inmunológica prometedora para el VHB crónico. Además, el uso de dosis bajas de interferón junto con Tα1 también ayudó a pacientes en los que la terapia con interferón había fracasado previamente, mostrando un mejor control viral, una mejora de las enzimas hepáticas y una regeneración tisular. Rasi et al (1996) trataron a 15 pacientes con infección crónica por VHB con ADN positivo, de los cuales 11 no habían respondido previamente al interferón. El régimen de tratamiento comenzó con Tα1 (1 mg diario durante cuatro días) combinado con dosis bajas de interferón-α linfoblástico (3 MU), seguido de la administración dos veces por semana de Tα1 e interferón durante 25 semanas. Un total de 60% (9/15) pacientes experimentaron la eliminación del ADN del VHB y la normalización de los niveles de enzimas hepáticas (ALT). Entre los pacientes que anteriormente no habían respondido al tratamiento, 55% mejoraron y seis pacientes perdieron completamente el HBsAg. La biopsia también mostró una mejora del tejido hepático (índice de Knodell más bajo). El tratamiento fue bien tolerado, sin problemas de seguridad inesperados [14]. Estos resultados sugieren que la adición de Tα1 a dosis bajas de interferón puede ayudar a conseguir una respuesta en casos de VHB difíciles de tratar.

En comparación con el interferón-α, la timosina α1 (Tα1) puede proporcionar un control viral posterapia más prolongado, con mejor tolerabilidad. You et al (2005) asignaron aleatoriamente a 56 pacientes con anti-HBe positivo y ADN VHB positivo a un grupo que recibió Tα1 (1,6 mg dos veces por semana) o interferón-α durante seis meses y compararon los dos grupos con 30 pacientes no tratados. Al final del tratamiento, la respuesta global, definida como la normalización de la ALT y la pérdida de ADN del VHB, fue de 30,8% con Tα1 y de 46,7% con interferón (diferencia estadísticamente insignificante). Seis meses después, la situación había cambiado: 42,3% de los pacientes tratados con Tα1 mantuvieron una respuesta completa frente a 23,3% de los tratados con interferón. Ambos grupos obtuvieron mejores resultados que el grupo de control no tratado (3,3%, p < 0,0001). Es importante destacar que las respuestas virales retardadas fueron significativamente más frecuentes con Tα1 (42,9% frente a 0% con interferón). Los pacientes tratados con interferón experimentaron más recaídas, mientras que Tα1 se toleró mejor [15]. En resumen, el Tα1 proporcionó un control viral más prolongado tras la terapia y causó menos efectos secundarios. En una serie de ensayos aleatorizados, la timosina α1 (Tα1) no es superior al interferón durante el tratamiento activo, pero consigue mejores resultados tras la terapia, especialmente para la hepatitis B HBeAg-negativa. Yang et al (2008) realizaron un metanálisis de cuatro ensayos controlados aleatorizados (n = 199) en los que se comparaba el Tα1 con el interferón-α. Tras seis meses de tratamiento, no hubo diferencias significativas entre los dos fármacos en cuanto a las tasas de respuesta vírica, bioquímica o acumulada. Sin embargo, a los seis meses de seguimiento, el Tα1 proporcionó una mayor probabilidad de supresión viral sostenida (OR 3,71), normalización de las enzimas hepáticas (OR 3,12) y respuesta completa (OR 2,69) en comparación con el interferón. Dado que en la mayoría de los estudios incluidos participaron pacientes HBeAg negativos, este beneficio parece ser mayor en este grupo [16]. Estos resultados indican que el Tα1 parece promover un control sostenido del virus tras la terapia, lo que lo convierte en una opción valiosa para la inmunoterapia a largo plazo del VHB crónico.

Además, la timosina α1 (Tα1) en combinación con interferón puede mejorar los resultados a corto y largo plazo en pacientes con hepatitis B HBeAg positivos, sin aumentar los efectos secundarios. Mao y Shi (2011) analizaron siete ensayos aleatorizados en los que participaron 535 pacientes. Descubrieron que Tα1 en combinación con interferón lograba mejores resultados que el interferón solo al final de la terapia y durante el seguimiento. Más pacientes que utilizaron la combinación se volvieron negativos para el ADN-VHB (54,9% frente a 36,3% al final del tratamiento; 58,6% frente a 30,7% durante el seguimiento). La normalización de ALT también fue mayor (74,5% frente a 60,9% al final del tratamiento; 74,0% frente a 55,6% durante el seguimiento). La pérdida de HBeAg (56,9% frente a 36,7% al final del tratamiento; 62,2% frente a 33,2% durante el seguimiento) y la seroconversión (40,1% frente a 29,0% al final del tratamiento; 47,0% frente a 29,5% durante el seguimiento) se produjeron con mayor frecuencia con Tα1. Además, la pérdida de HBsAg durante el seguimiento fue mayor con Tα1 (9,8% frente a 3,7%). Cabe destacar que la seguridad fue similar en ambos grupos. En general, esta combinación proporcionó mejoras más fuertes y sostenidas del virus, las enzimas hepáticas y los marcadores inmunitarios [17].

La timosina α1 (Tα1) por sí sola también puede ayudar a los pacientes con hepatitis B crónica, y las dosis más altas parecen ser especialmente útiles para aquellos con fibrosis hepática avanzada. Iino et al (2005) asignaron aleatoriamente a 316 pacientes japoneses a un grupo que recibía Tα1 a una dosis de 0,8 mg o 1,6 mg dos veces por semana durante 24 semanas, y luego les hicieron un seguimiento durante 12 meses. Al final de la terapia, los niveles de ALT se normalizaron en aproximadamente 361 pacientesTP21T que recibieron la dosis más alta de 1,6 mg, con tasas similares en la dosis de 0,8 mg. El aclaramiento del ADN del VHB alcanzó aproximadamente 30% en el ensayo de ADNb y 15% en el ensayo de MAT, mientras que el HBeAg se aclaró en 22,8% pacientes. Curiosamente, los pacientes con fibrosis hepática más grave respondieron mejor a la dosis más alta de 1,6 mg. Los efectos secundarios fueron leves y comparables en ambas dosis. Estos resultados muestran que la Tα1 proporciona una mejoría hepática y viral significativa con un buen perfil de seguridad, y que dosis más altas pueden ser beneficiosas para pacientes con enfermedad avanzada [18]. En la práctica clínica diaria, la timosina α1 (Tα1) parece segura y puede proporcionar un beneficio moderado pero sostenido, incluso en pacientes en los que ha fracasado el tratamiento con interferón. Amarapurkar y Das (2002) estudiaron a 20 pacientes de la India, 15 con hepatitis crónica y cinco con cirrosis. Todos recibieron Tα1 a una dosis de 1,6 mg dos veces por semana durante seis meses. Al final del tratamiento, cuatro pacientes habían respondido a la terapia; dos más lograron una respuesta retardada en los seis meses siguientes al final de la terapia; un paciente tuvo una recaída al cabo de un año. En general, la respuesta sostenida fue de 25% (5/20). Aunque ningún paciente experimentó una resolución del HBsAg, los niveles de ALT disminuyeron significativamente y se mantuvieron en niveles mejorados al cabo de un año. No se observaron efectos secundarios graves. Aunque la eficacia fue moderada, el Tα1 mostró una buena seguridad y proporcionó una mejora estable del estado hepático, incluso en pacientes que no respondieron al interferón [19].

Los primeros estudios controlados con placebo también respaldan el potencial de la timosina α1 (Tα1) para restablecer el control inmunitario y promover la remisión a largo plazo. Mutchnick et al (1991) asignaron aleatoriamente a 12 pacientes con VHB crónica a recibir timosina (fracción 5 o Tα1) o placebo dos veces por semana durante seis meses. Al cabo de un año, los pacientes tratados con timosina mostraron una mayor mejoría de la ALT y un aclaramiento del ADN-VHB significativamente superior (86% [6/7] frente a 20% [1/5], p < 0,04). Las biopsias hepáticas mostraron una reducción del ADN VHB replicativo (1/7 frente a 4/5, p < 0,04). La actividad inmunitaria también mejoró, con aumentos en los recuentos de linfocitos, células CD3/CD4 y producción de interferón-γ. Los beneficios persistieron durante una media de 26 meses y no hubo efectos secundarios significativos. Estos resultados indican que la timosina puede mejorar la inmunidad antivírica, reducir la replicación viral y mantener la remisión a largo plazo sin comprometer la seguridad [20].

La timosina α1 (Tα1) en combinación con interferón puede aumentar la pérdida del antígeno e del virus de la hepatitis B (HBeAg), pero el beneficio global respecto al interferón solo sigue siendo incierto. Lim et al (2006) realizaron un estudio doble ciego en el que participaron 98 pacientes con HBeAg positivo sin tratamiento previo. Todos los participantes recibieron interferón; la mitad también recibió Tα1 (1,6 mg tres veces por semana) durante 24 semanas. En la semana 72, la pérdida de HBeAg fue mayor con la combinación (45,8% frente a 28,0%). Sin embargo, esta diferencia (17,8%, IC 95% -1,2%-35,3%; p = 0,067) no alcanzó significación estadística. Otros resultados -incluida la seroconversión del HBeAg, la normalización de la ALT, la eliminación del ADN del VHB y la histología hepática- fueron similares en ambos grupos. El régimen de tratamiento fue bien tolerado. En conclusión, el Tα1 mostró una tendencia favorable a la pérdida de HBeAg, pero no mostró una ventaja global significativa [21]. El Tα1 también puede favorecer un control viral más prolongado y una mejoría de los resultados de laboratorio en comparación con el interferón, con menos efectos secundarios. You et al (2001) asignaron aleatoriamente a 81 pacientes con hepatitis B crónica a recibir Tα1 (1,6 mg dos veces por semana durante seis meses), interferón-α (régimen estándar de seis meses) o un grupo de control histórico no tratado. Al final del tratamiento, el aclaramiento del ADN del VHB fue de 55,6% para el Tα1, 66,7% para el interferón y 6,7% para la ausencia de tratamiento. Tras seis meses de seguimiento, el grupo Tα1 mostró una mayor mejoría y el aclaramiento del ADN del VHB aumentó a 72,2%, superando al interferón (39,4%) y al grupo de control (6,7%). La seroconversión del HBeAg tras el periodo de observación fue de 55,6% para el Tα1, 27,3% para el interferón y 3,3% en el grupo de control. La normalización de ALT alcanzó 61,1% para Tα1, 30,3% para interferón y 10% en el grupo de control. La respuesta completa (normalización de ALT y pérdida de ADN VHB y HBeAg) también fue mayor con Tα1 (55,6%) que con interferón (27,3%). Tα1 sólo causó molestias leves en el lugar de la inyección, mientras que el interferón indujo síntomas similares a los de la gripe. En general, Tα1 proporcionó una respuesta más fuerte y duradera con mejor tolerabilidad [22].

Los ciclos cortos de tratamiento con timosina α1 (Tα1) pueden ayudar a algunos pacientes con hepatitis B, especialmente a aquellos con un título viral basal más bajo o un aumento transitorio de ALT durante el tratamiento. Arase et al (2003) realizaron un estudio piloto aleatorizado con 16 pacientes. Compararon dos estrategias de dosificación: 0,8 mg frente a 1,6 mg de Tα1 (administrado de forma intensiva durante quince días y, a continuación, dos veces por semana durante un máximo de 24 semanas). Al cabo de 24 meses, 37,5% habían logrado una respuesta completa (eliminación del HBeAg, negatividad del ADN del VHB y normalización de la ALT). Los pacientes que experimentaron una elevación temporal de la ALT por encima de 300 UI/l durante el tratamiento tuvieron más probabilidades de lograr una respuesta (p = 0,0029). Los pacientes que iniciaron el tratamiento con niveles más bajos de ADN del VHB (<100 Meq/ml) también obtuvieron mejores resultados (p = 0,0063). No hubo diferencias significativas entre las dos dosis de Tα1 (p = 0,608). El tratamiento fue bien tolerado. Estos resultados sugieren que Tα1 puede ser más eficaz en pacientes con un determinado perfil de base y actividad inmunitaria durante la terapia [23]. 

Los polímeros de ácido nucleico (NAP) pueden inhibir significativamente el virus de la hepatitis B y pueden funcionar incluso mejor en combinación con timosina α1 (Tα1). Al-Mahtab et al (2016) publicaron los resultados de dos estudios en pacientes HBeAg-positivos no tratados previamente. La monoterapia REP-2055 (n = 8) y la monoterapia REP-2139-Ca (n = 12) redujeron significativamente los niveles de antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) en 2-7 log y el ADN del VHB en 3-9 log, al tiempo que indujeron la producción de anticuerpos anti-HBs (10-1712 mIU/ml). Nueve pacientes recibieron posteriormente terapia inmunológica a corto plazo con interferón pegilado o Tα1. Tras la adición de estos agentes inmunológicos, 8 de los 9 pacientes perdieron el HBsAg, y todos presentaron un fuerte aumento de anticuerpos anti-HBs antes de finalizar el tratamiento. La persistencia varió: en algunos, los niveles muy bajos de ADN del VHB persistieron durante 52-290 semanas, mientras que otros recayeron en 12-123 semanas. REP-2139-Ca se toleró mejor que REP-2055, aunque se notificaron efectos secundarios como caída del cabello, dificultad para tragar y cambios en el gusto. En resumen, estos resultados demuestran que los NAP provocan una reducción significativa de los niveles de proteínas y ADN virales, y su combinación con Tα1 o interferón pegilado mejora aún más la eliminación del HBsAg y la respuesta de anticuerpos [24]. 

Además, la timosina α1 (Tα1) puede igualar los efectos a corto plazo del interferón y puede mantener los efectos durante más tiempo, causando menos efectos secundarios. Andreone et al (1996) asignaron aleatoriamente a 33 pacientes con hepatitis B crónica con antígeno HBe y ADN-VHB a un grupo que recibió Tα1 o interferón-α (IFN-α) durante seis meses. Quince pacientes no tratados constituyeron el grupo de control. Al final de la terapia, la respuesta global, definida como niveles normales de ALT y pérdida de ADN-VHB, fue de 29,4% para Tα1 y 43,8% para IFN-α. Tras seis meses de seguimiento, la persistencia fue más favorable para Tα1, donde 41,2% pacientes mantuvieron una respuesta completa en comparación con 25% para IFN-α. Ambos fármacos activos lograron mejores resultados que la ausencia de terapia. Los efectos secundarios también difirieron: el IFN-α causó los típicos síntomas gripales, mientras que el Tα1 se toleró bien, causando sólo molestias leves en el lugar de la inyección. Según los resultados, Tα1 proporcionó un tratamiento más seguro y un control postratamiento más duradero [25]. Además, el uso de timosina α1 (Tα1) junto con famciclovir puede ayudar a los pacientes con tolerancia inmunitaria a lograr el control inmunitario. Lau et al (2002) asignaron aleatoriamente a 96 pacientes HBeAg-positivos en fase de tolerancia inmunitaria a un grupo que recibía Tα1 junto con famciclovir, famciclovir solo o ningún tratamiento durante 26 semanas y, a continuación, realizaron un seguimiento de hasta 52 semanas. En la semana 26, los niveles de ADN-VHB descendieron más con el tratamiento combinado (-0,94 log10) que con famciclovir solo (-0,70 log10; p < 0,001). En la semana 52, se produjo seroconversión del HBeAg en 15,61 pacientesTP21T que recibieron el tratamiento combinado, en comparación con 01 pacientesTP21T que recibieron famciclovir solo o ningún tratamiento (p = 0,053, tendencia fuerte). Los pacientes que respondieron al tratamiento también mostraron una mayor actividad de las células T CD4⁺ (Th1) específicas del VHB, lo que indica una mejora de la función inmunitaria. La seguridad fue similar en todos los grupos. En general, Tα1 en combinación con famciclovir produjo una inhibición más profunda de la replicación viral y una seroconversión precoz a través de la reactivación de la respuesta inmunitaria [26].

En un estudio de investigación, algunos pacientes con hepatitis B respondieron mejor al tratamiento con timosina α1 (Tα1). Chien et al (2006) asignaron aleatoriamente a 98 pacientes con VHB crónica a recibir Tα1 durante 26 semanas (T6), Tα1 durante 52 semanas (T12) o ningún tratamiento. La respuesta completa (niveles normales de ALT con HBeAg y aclaramiento del ADN-VHB) se asoció fuertemente con el uso de Tα1 (OR 12,05), el genotipo B frente al genotipo C (OR 3,75) y las mutaciones precore (OR 6,29). Los pacientes con genotipo B respondieron mejor que los pacientes con genotipo C (52% frente a 24%; p = 0,036). Los casos con la mutación precore también mostraron una mejor respuesta que los casos de tipo salvaje (64% frente a 19%; p = 0,002). Sin embargo, la ampliación del uso de Tα1 de 26 a 52 semanas ( ) no dio lugar a una ventaja significativa con respecto al genotipo o al estado de la mutación. Estos resultados muestran que la selección de pacientes en función del genotipo y la mutación virales puede mejorar los resultados del tratamiento con Tα1 [27]. Además, un tratamiento de 26 semanas con timosina α1 (Tα1) puede producir mejoras retardadas y sostenidas sin dejar de ser seguro. Chien et al (1998) asignaron aleatoriamente a 98 pacientes con VHB crónica a un grupo que recibía Tα1 durante 26 semanas (T6), Tα1 durante 52 semanas (T12) o a un grupo de observación. Después de 18 meses, la respuesta virológica global, definida como la eliminación del ADN-VHB y del HBeAg, fue de 40,6% para el T6, 26,5% para el T12 y 9,4% para la ausencia de tratamiento. La diferencia entre T6 y el grupo de control fue estadísticamente significativa (p = 0,004), mientras que se observó una fuerte tendencia para T12 (p = 0,068). La respuesta persistió tras el tratamiento, lo que sugiere un restablecimiento gradual de la inmunidad. Las biopsias hepáticas mostraron una mejoría de la inflamación, especialmente en los lobulillos, aunque la reducción de la fibrosis fue menor. No hubo aclaramiento del HBsAg. La seguridad fue excelente y no se notificaron acontecimientos adversos graves. En general, el Tα1 fue eficaz, bien tolerado y pareció ayudar al sistema inmunitario a controlar el virus incluso después de finalizar el tratamiento [28].

Timosina α1 (Tα1) en el cáncer de hígado y la hepatitis B grave

Es importante destacar que el uso de timosina α1 junto con lamivudina después de la hepatectomía puede inhibir el virus de la hepatitis B y ralentizar la recurrencia del cáncer de hígado. Cheng et al (2006) realizaron un seguimiento de 33 pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC) asociado al virus de la hepatitis B después de la cirugía, comparando la cirugía sola con la cirugía en combinación con lamivudina y Tα1. Después de un año, la combinación consiguió una inhibición de 100% del ADN-VHB en comparación con sólo 6% en el grupo de cirugía sola (p = 0,0016). Además, la seroconversión del HBeAg fue mayor (62,5% frente a 5,9%, p = 0,0157). La recidiva tumoral también se produjo más tarde con el tratamiento (mediana de 7,0 frente a 5,0 meses, p = 0,0052). Además, la mediana del tiempo de supervivencia global fue mayor (10,0 frente a 7,0 meses, p = 0,1005), lo que sugiere un posible beneficio para la supervivencia que merece la pena seguir estudiando [29]. De forma similar, otro ensayo aleatorizado confirmó este beneficio. Cheng et al (2005) compararon de nuevo la cirugía sola con la cirugía en combinación con lamivudina y Tα1 en 33 pacientes con CHC activo relacionado con el VHB. Al cabo de un año, el tratamiento combinado consiguió una supresión del ADN-VHB de 100% frente a 6% con la cirugía sola (p < 0,01), y la seroconversión del HBeAg alcanzó 62,5% frente a 5,9% (p < 0,05). Además, los tumores recidivaron con menor frecuencia (81,3% frente a 95,5%) y más tarde (mediana de 7,0 frente a 5,0 meses, p < 0,01). Como resultado, la supervivencia mejoró de 7,0 a 10,0 meses (p < 0,01). Estos resultados apoyan la adición de terapia antiviral e inmunomoduladora después de la cirugía para suprimir el VHB, retrasar la recurrencia y prolongar la supervivencia [30].

Cabe destacar que la adición de timosina-α1 tras la quimioembolización transcatéter (TACE) puede mejorar la regeneración inmunitaria a corto plazo en el CHC avanzado. Fang et al (2017) asignaron aleatoriamente a 30 pacientes para recibir TACE solo o TACE en combinación con Tα1 (1,6 mg por vía subcutánea dos veces por semana durante cuatro semanas). En comparación con TACE solo, la combinación de estas terapias elevó los niveles de células inmunitarias. Después de cuatro semanas, los recuentos de células T CD4⁺ eran superiores a los de p u (43,2% frente a 31,2%, p < 0,05), y los recuentos de células T CD3⁺ y CD8⁺ también aumentaron. Además, los marcadores de autofagia (Beclin-1 y LC3) aumentaron al principio, pero volvieron a los niveles iniciales al cabo de tres meses. Es importante destacar que no se notificaron nuevos problemas de seguridad, lo que confirma que Tα1 es un tratamiento seguro para la recuperación inmunitaria temprana tras TACE [31]. Además, el uso de timosina-α1 junto con TACE puede mejorar los resultados a largo plazo al potenciar la activación del sistema inmunitario. Stefanini et al (1998) estudiaron a 12 pacientes con CHC avanzado tratados con Tα1 (900 μg/m² dos veces por semana durante seis meses) en combinación con TACE y los compararon con un grupo de control emparejado tratado únicamente con TACE. La combinación fue bien tolerada y mejoró el tiempo de supervivencia global, siendo los beneficios significativos a partir del séptimo mes (p < 0,05). Además, el análisis inmunológico mostró un aumento de las células T CD3⁺ y CD8⁺ después de tres meses y niveles más altos de células NK (CD16⁺/CD56⁺) después de un mes, lo que indica una activación más fuerte del sistema inmunitario en combinación con TACE [32].

La timosina-α1 puede acelerar la recuperación y reducir las complicaciones en la insuficiencia hepática aguda potencialmente mortal asociada a la hepatitis B crónica (HACB). Chen et al (2022) asignaron aleatoriamente a 120 pacientes a recibir atención estándar o atención estándar combinada con Tα1 (1,6 mg diarios durante una semana, y luego dos veces por semana hasta la semana 12). Después de 90 días, la supervivencia sin trasplante fue mayor con Tα1 (75,0% frente a 53,4%, p = 0,030). Además, se produjeron con menos frecuencia nuevas infecciones (32,1% frente a 58,6%, p = 0,005), así como encefalopatía hepática (8,9% frente a 24,1%, p = 0,029) y muertes relacionadas con infecciones (8,9% frente a 24,1%, p = 0,029). Es importante destacar que el tratamiento fue bien tolerado, lo que confirma que el Tα1 es un valioso refuerzo inmunitario para la insuficiencia hepática grave relacionada con el VHB [33].

Dosis clínica típica de timosina α1 (Tα1)

La mayoría de los ensayos clínicos de timosina-α1 (Tα1) utilizaron una dosis subcutánea (SC) de 1,6 mg dos veces por semana, normalmente durante 24-52 semanas. Algunos estudios han probado una dosis de 0,8 mg SC dos veces por semana o una dosis basada en la superficie corporal (aproximadamente 900 µg/m² SC dos veces por semana). Se han notificado regímenes cortos de "carga" (dosificación diaria durante 1 semana antes de pasar a la dosificación bisemanal) en casos agudos seleccionados, como la insuficiencia hepática relacionada con el VHB.

En la hepatitis B crónica (VHB), tanto los pacientes HBeAg positivos como los HBeAg negativos solían tratarse con una dosis de 1,6 mg SC dos veces por semana durante 6-12 meses; un estudio japonés demostró una mejor respuesta a la dosis de 1,6 mg que a la de 0,8 mg. La terapia combinada con fármacos antivirales (por ejemplo, entecavir, famciclovir, interferón) también solía utilizar una dosis de 1,6 mg dos veces por semana. Para la cirrosis inducida por el VHB, se añadió una dosis de 1,6 mg por vía subcutánea dos veces por semana durante aproximadamente 52 semanas al tratamiento estándar con análogos de nucleósidos (t) en grandes estudios. Para la insuficiencia hepática aguda asociada al VHB (IHCA), en un estudio se administró una dosis de 1,6 mg al día durante la primera semana y luego dos veces por semana hasta la 12ª semana. Tras la cirugía hepática o la quimioembolización transcatéter (TACE) para el carcinoma hepatocelular (CHC) asociado al VHB, también se administró Tα1 a una dosis de 1,6 mg por vía subcutánea dos veces por semana, mientras que en algunos estudios anteriores se utilizó una dosis de 900 µg/m² por vía subcutánea dos veces por semana.

En la hepatitis C crónica (VHC), el Tα1 se combinó con una terapia basada en interferón a una dosis de 1-1,6 mg por vía subcutánea dos veces por semana durante 24-48 semanas; la monoterapia a 900 µg/m² dos veces por semana durante 6 meses resultó ineficaz. Los estudios de dosis-respuesta han demostrado un efecto inmunitario mayor con una dosis de 3,2 mg por vía subcutánea dos veces por semana en comparación con 1,6 mg, pero la pauta de 1,6 mg sigue siendo la más utilizada.

Conclusiones prácticas

Para la hepatitis B y C, el régimen más utilizado y mejor estudiado es una dosis de 1,6 mg por vía subcutánea dos veces por semana durante 24 a 52 semanas. Los ajustes dependen del estado del paciente:

• Diariamente durante 1 semana y después dos veces por semana para la insuficiencia hepática grave relacionada con el VHB (IHGV).
• Ciclos cortos dos veces por semana después de TACE para el cáncer de hígado.
• Dosis basada en la superficie corporal (~900 µg/m²) en estudios más antiguos.

En general, 1,6 mg dos veces por semana es la base estándar para la mayoría de las aplicaciones clínicas.

Descargo de responsabilidad

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Referencias

1. Peng, D., Xing, H. Y., Li, C., Wang, X. F., Hou, M., Li, B. y Chen, J. H. (2020). Clinical efficacy and adverse effects of entecavir and thymosin alfa-1 combination therapy compared with entecavir monotherapy in HBV-related cirrhosis: a systematic review and meta-analysis. BMC Gastroenterología, 20(1), 348. https://doi.org/10.1186/s12876-020-01477-8https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33076834/ 
2. Wu, X., Shi, Y., Zhou, J., Sun, Y., Piao, H., Jiang, W., Ma, A., Chen, Y., Xu, M., Xie, W., Cheng, J., Xie, S., Shang, J., Cheng, J., Xie, Q., Ding, H., Zhang, X., Bai, L., Zhang, M., Wang, B., Chen, S., Ma, H., Ou, X., Jia, J. y You, H. (2018). Combinación de entecavir con timosina alfa-1 en cirrosis compensada relacionada con el VHB: un estudio prospectivo, multicéntrico, aleatorizado y abierto. Opinión de expertos sobre terapia biológica, 18(sup1), 61-69. https://doi.org/10.1080/14712598.2018.1451511 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30063860/
3. Ciancio, A., Andreone, P., Kaiser, S., Mangia, A., Milella, M., Solà, R., Pol, S., Tsianos, E., De Rosa, A., Camerini, R., McBeath, R. y Rizzetto, M. (2012). Thymosin alfa-1 with peginterferon alfa-2a/ribavirin in the treatment of IFN/ribavirin-insensitive chronic hepatitis C: role of an adjuvant? Revista de Hepatitis Virales, 19(Suppl 1), 52-59. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2011.01524.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22233415/
4. Kullavanuaya, P., Treeprasertsuk, S., Thong-Ngam, D., Chaermthai, K., Gonlachanvit, S. y Suwanagool, P. (2001). Combination treatment with interferon alfa-2a and thymosin alfa 1 in chronic hepatitis C: results after 48 weeks of treatment. Revista de la Asociación Médica de Tailandia, 84(Suppl 1), S462-S468. PMID: 11529376 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11529376/
5. Rustgi, V. (2004). Tratamiento combinado con timalfascina (timosina alfa-1) y peginterferón alfa-2a en pacientes con hepatitis C crónica que no han respondido al tratamiento estándar. Revista de Gastroenterología y Hepatología, 19(Suppl 6), S76-S78. https://doi.org/10.1111/j.1440-1746.2004.03632.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15546255/
6. Moscarella, S., Buzzelli, G., Romanelli, R. G., Monti, M., Giannini, C., Careccia, G., Marrocchi, E. M. y Zignego, A. L. (1998). Terapia combinada con interferón y timosina en pacientes con hepatitis C crónica no tratados previamente: resultados preliminares. Hígado, 18(5), 366–369. https://doi.org/10.1111/j.1600-0676.1998.tb00819.x. PMID: 9831367. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9831367/
7. Andreone, P., Gramenzi, A., Cursaro, C., Felline, F., Loggi, E., D'Errico, A., Spinosa, M., Lorenzini, S., Biselli, M., Bernardi, M. (2004). Thymosin alfa 1 in combination with interferon alfa in previously untreated patients with chronic hepatitis C: results of a randomised controlled pilot study. Revista de Hepatitis Virales, 11(1), 69-73. https://doi.org/10.1046/j.1365-2893.2003.00470.xhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14738560/ 
8. Poo, J. L., Sánchez Avila, F., Kershenobich, D., García Samper, X., Torress-Ibarra, R., Góngora, J., Cano, C., Parada, M. y Uribe, M. (2008). Eficacia de la triple terapia con timalfascina, peginterferón alfa-2a y ribavirina en el tratamiento de pacientes españoles no respondedores a la hepatitis C crónica. Anales de Hepatología, 7(4), 369-375. PMID: 19034238. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19034238/
9. Sherman, K. E., Sjogren, M., Creager, R. L., Damiano, M. A., Freeman, S., Lewey, S., Davis, D., Root, S., Weber, F. L., Ishak, K. G. y Goodman, Z. D. (1998). Combination therapy with thymosin alpha1 and interferon for the treatment of chronic hepatitis C: a randomised, placebo-controlled, double-blind study. Hepatología, 27(4), 1128-1135. https://doi.org/10.1002/hep.510270430 【PMID: 9537454】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9537454/ 
10. Poo, J. L., Sánchez-Avila, F., Kershenobich, D., García-Samper, X., Gongora, J. y Uribe, M. (2004). Triple combinación de timalfascina, peginterferón alfa-2a y ribavirina en pacientes con hepatitis C crónica cuyo tratamiento previo con interferón y ribavirina fracasó: Resultados intermedios de 24 semanas de un estudio piloto. J Gastroenterol Hepatol, 19(Suppl 6), S79-S81. doi:10.1111/j.1440-1746.2004.03634.x. PMID: 15546256 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15546256/
11. You, J., Zhuang, L., Cheng, H. Y., Yan, S. M., Yu, L., Huang, J. H., Tang, B. Z., Huang, M. L., Ma, Y. L., Chongsuvivatwong, V., Sriplung, H., Geater, A., Qiao, Y. W. y Wu, R. X. (2006). Efficacy of thymosin alfa-1 and interferon alfa in the treatment of chronic hepatitis B: a randomised controlled trial. Revista Mundial de Gastroenterología, 12(41), 6715-6721. https://doi.org/10.3748/wjg.v12.i41.6715 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17075991/
12. Saruc, M., Ozden, N., Turkel, N., Ayhan, S., Hock, L. M., Tuzcuoglu, I. y Yuceyar, H. (2003). Long-term results of combination therapy with thymosin alfa 1 and interferon alfa-2b in patients with chronic hepatitis B without HBeAg antigen. Revista de Ciencias Farmacéuticas, 92(7), 1386-1395. https://doi.org/10.1002/jps.10401 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12820143/
13. Jiang, Y. F., Ma, Z. H., Zhao, P. W., Pan, Y., Liu, Y. Y., Feng, J. Y. y Niu, J. Q. (2010). Efectos de la timosina-α1 en la síntesis de citoquinas de las células T helper 1 y T helper 2 en pacientes con hepatitis B crónica con prueba positiva de antígeno e del virus de la hepatitis B. Revista de Investigación Médica Internacional, 38(6), 2053–2062. https://doi.org/10.1177/147323001003800620https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21227010/ 
14. Rasi, G., Mutchnick, M. G., Di Virgilio, D., Sinibaldi-Vallebona, P., Pierimarchi, P., Colella, F., Favalli, C. y Garaci, E. (1996). Tratamiento de la hepatitis B crónica con una combinación de dosis bajas de interferón linfoblástico y timosina alfa 1. Revista de Hepatitis Virales, 3(4), 191–196. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.1996.tb00094.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8871880/
15. You, J., Zhuang, L., Cheng, H. Y., Yan, S. M., Qiao, Y. W., Huang, J. H., Tang, B. Z., Ma, Y. L., Wu, G. B., Qu, J. Y. y Wu, R. X. (2005). Randomised controlled clinical trial comparing thymosin alfa-1 with interferon alfa in patients with chronic hepatitis B without HBeAg in China. Revista de la Asociación Médica China, 68(2), 65-72. https://doi.org/10.1016/s1726-4901(09)70137-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15759817/
16. Yang, Y. F., Zhao, W., Zhong, Y. D., Yang, Y. J., Shen, L., Zhang, N. y Huang, P. (2008). Comparison of the efficacy of thymosin alfa-1 and interferon alfa in the treatment of chronic hepatitis B: a meta-analysis. Investigación antivírica, 77(2), 136-141. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2007.10.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18078676/
17. Mao, H. Y. y Shi, T. D. (2011). [Treatment with interferon and alpha-1 thymosin versus interferon monotherapy for HBeAg-positive chronic hepatitis B: a meta-analysis]. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi, 19(1), 29–33. https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2011.01.009 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21272455/
18. Iino, S., Toyota, J., Kumada, H., Kiyosawa, K., Kakumu, S., Sata, M., Suzuki, H. y Martins, E. B. (2005). Efficacy and safety of thymosin alfa-1 in Japanese patients with chronic hepatitis B; results of a randomised clinical trial. Revista de Hepatitis Virales, 12(3), 300-306. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2005.00633.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15850471/
19. Amarapurkar, D. y Das, H. S. (2002). Thymosin alfa in the treatment of chronic hepatitis B: an uncontrolled open-label study. Revista india de gastroenterología, 21(2), 59-61. PMID: 11990327https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11990327/ 
20. Mutchnick, M. G., Appelman, H. D., Chung, H. T., Aragona, E., Gupta, T. P., Cummings, G. D., Waggoner, J. G., Hoofnagle, J. H., & Shafritz, D. A. (1991). Tratamiento de la hepatitis B crónica con timosina: estudio piloto controlado con placebo. Hepatología, 14(3), 409-415. https://doi.org/10.1002/hep.1840140305. PMID: 1874487. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1874487/
21. Lim, S. G., Wai, C. T., Lee, Y. M., Dan, Y. Y., Sutedja, D. S., Wee, A., Suresh, S., Wu, Y. J., Machin, D., Lim, C. C., Fock, K. M., Koay, E., Bowden, S., Locarnini, S. and Ishaque, S. M. (2006). Ensayo aleatorizado y controlado con placebo de timosina alfa-1 e interferón linfoblástico en el tratamiento de la hepatitis B crónica HBeAg-positiva. Terapia antiviral, 11(2), 245-253. PMID: 16640105 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16640105/
22. You, J., Zhuang, L., Tang, B. Z., Yang, W. B., Ding, S. Y., Li, W., Wu, R. X., Zhang, H. L., Zhang, Y. M. y Yan, S. M. (2001). Ensayo clínico controlado aleatorizado del tratamiento con timosina-α1 frente a interferón-α en pacientes con hepatitis B. Revista Mundial de Gastroenterología, 7(3), 411-414. https://doi.org/10.3748/wjg.v7.i3.411https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4688733/ 
23. Arase, Y., Tsubota, A., Suzuki, Y., Suzuki, F., Kobayashi, M., Someya, T., Akuta, N., Hosaka, T., Saitoh, S., Ikeda, K., Kobayashi, M. y Kumada, H. (2003). Estudio piloto sobre la terapia con timosina alfa-1 en pacientes con hepatitis B crónica. Medicina Interna, 42(10), 941-946. https://doi.org/10.2169/internalmedicine.42.941 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14606705/
24. Al-Mahtab, M., Bazinet, M. y Vaillant, A. (2016). Safety and efficacy of nucleic acid polymers in monotherapy and in combination with immunotherapy in previously untreated Bangladeshi patients with HBeAg+ chronic hepatitis B . PLoS Uno, 11(6), e0156667. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0156667https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27257978/
25. Andreone, P., Cursaro, C., Gramenzi, A., Zavagliz, C., Rezakovic, I., Altomare, E., Severini, R., Franzone, J. S., Albano, O., Ideo, G., Bernardi, M. y Gasbarrini, G. (1996). Randomised controlled trial comparing thymosin alfa-1 treatment with interferon alfa treatment in patients with chronic hepatitis B with antibodies to hepatitis B virus e antigen and hepatitis B virus DNA. Hepatología, 24(4), 774-777. https://doi.org/10.1002/hep.510240404 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8855175/
26. Lau, G. K. K., Nanji, A., Hou, J., Fong, D. Y. T., Au, W.-S., Yuen, S.-T., Lin, M., Kung, H.-F. y Lam, S.-K. (2002). Combination therapy with thymosin alpha-1 and famcyclovir activates T-cell responses in patients with chronic hepatitis B virus infection in the immune tolerance phase. Revista de Hepatitis Virales, 9(4), 280–287. https://doi.org/10.1046/j.1365-2893.2002.00361.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12081605/ 
27. Chien, R.-N., Lin, C.-Y., Yeh, C.-T. y Liaw, Y.-F. (2006). El genotipo B del virus de la hepatitis B se asocia con una mejor respuesta al tratamiento con timosina alfa1 que el genotipo C. Revista de Hepatitis Virales, 13(12), 845-850. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2006.00761.x (PMID: 17109685) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17109685/
28. Chien, R. N., Liaw, Y. F., Chen, T. C., Yeh, C. T. y Sheen, I. S. (1998). Efficacy of thymosin alfa1 in patients with chronic hepatitis B: a randomised controlled trial. Hepatología, 27(5), 1383-1387. https://doi.org/10.1002/hep.510270527 (PMID: 9581695) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9581695/
29. Cheng, S., Wu, M., Chen, H., Shen, F., Yang, J., Cong, W., Yin, Z., Zhao, Y. y Wang, P. (2006). Antiviral therapy with lamivudine and thymosin alfa1 for hepatocellular carcinoma coexisting with chronic hepatitis B virus infection. Hepatogastroenterología, 53(68), 249-252. PMID: 16608033. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16608033/
30. Cheng, S., Wu, M., Chen, H., Shen, F., Yang, J., Cong, W., Zhao, Y. y Wang, P. (2005). La terapia antiviral con lamivudina y timosina es útil para prevenir la recurrencia del carcinoma hepatocelular con hepatitis B activa coexistente. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi, 27(2), 114-116. PMID: 15946554. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15946554/
31. Fang, S. J., Zheng, L. Y., Zhao, Z. W., Fan, X. X., Xu, M. and Ji, J. S. (2017). [Efectos de la quimioembolización arterial transcatéter combinada con timosina alfa 1 sobre la autofagia de las células inmunitarias en el carcinoma hepatocelular avanzado]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 97(25), 1942-1946. https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2017.25.005 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28693071/
32. Stefanini, G. F., Foschi, F. G., Castelli, E., Marsigli, L., Biselli, M., Mucci, F., Bernardi, M., Van Thiel, D. H. y Gasbarrini, G. (1998). Alfa-1-timosina y quimioembolización arterial transcatéter en pacientes con carcinoma hepatocelular: experiencia preliminar. Hepatogastroenterología, 45(19), 209-215. PMID: 9496515 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9496515/
33. Chen, J. F., Chen, S. R., Lei, Z. Y., Cao, H. J., Zhang, S. Q., Weng, W. Z., Xiong, J., Lin, D. N., Zhang, J., Zheng, Y. B., Gao, Z. L. y Lin, B. L. (2022). Safety and efficacy of thymosin α1 in the treatment of hepatitis B virus-related acute liver failure: a randomized controlled trial. Hepatología Internacional, 16(4), 775–788. https://doi.org/10.1007/s12072-022-10335-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35616850/