انتقل إلى المحتوى

الثيموسين ألفا 1 في أمراض الكبد: النتائج في التهاب الكبد وتليف الكبد وسرطان الخلايا الكبدية وفشل الكبد

مؤلف تحديث 41 مدة القراءة

وصف التأثيرات المحتملة للثيموسين ألفا 1 بناءً على الأدبيات. (هذا ليس وصفاً للمنتج، يوجد تنويه في أسفل الصفحة)

التيموزين α1 (Tα1) هو ببتيد يتكون من 28 حمضًا أمينيًا، ويُستخدم منذ فترة طويلة بأمان وله تأثير معروف جيدًا في تعديل المناعة. تيموسين α1 في أمراض الكبد هو موضوع العديد من الأبحاث المتعلقة بالتهاب الكبد الفيروسي المزمن من النوعين B و C، وتليف الكبد، وسرطان الخلايا الكبدية (HCC)، وفشل الكبد الحاد. والأهم من ذلك، أنه حصل على الموافقة في 35 دولة نامية لعلاج التهاب الكبد الفيروسي المزمن من النوعين B و C، مما يدل على فعاليته المعترف بها كمضاد للفيروسات ومقوي للجهاز المناعي. 

بالنسبة لالتهاب الكبد B و C (HBV/HCV)، تُظهر التجارب العشوائية والتحليلات التلوية أن إضافة Tα1 يمكن أن يعزز الاستجابات الفيروسية والكيميائية الحيوية أثناء العلاج، خاصةً عندما يقترن بالعلاج القياسي. بالإضافة إلى ذلك، تشير العديد من الدراسات إلى أن Tα1 يمكن أن يساعد في الحفاظ على السيطرة على الفيروس بعد العلاج، مع إمكانية تحمله بشكل أفضل من الإنترفيرون وحده. تم اختبار Tα1 جنبًا إلى جنب مع الأنظمة القائمة على الإنترفيرون، حيث قلل من الانتكاسات وحسّن الاستجابة الفيروسية في نهاية العلاج أو الاستجابة الفيروسية المستمرة لدى بعض المرضى الذين يصعب علاجهم. بالنسبة لتليف الكبد المرتبط بفيروس التهاب الكبد B، يبدو أن الجمع بين Tα1 مع نظائر النيوكليوسيد مثل إنتكافير يبدو آمنًا، وقد يسرع من التثبيط المبكر للتكاثر الفيروسي وقد يقلل بشكل طفيف من خطر الإصابة بسرطان الكبد على المدى القصير، على الرغم من أن النتائج طويلة الأجل غالبًا ما تكون متسقة مع العلاج المضاد للفيروسات وحده.

بالإضافة إلى التهاب الكبد المزمن، تمت دراسة Tα1 أيضًا كعامل مساعد في التهاب الكبد المزمن والتهاب الكبد الوبائي المزمن. تشير الدراسات السريرية المبكرة إلى أن إعطاء Tα1 في الفترة المحيطة بالجراحة أو أثناء الإصمام الكيميائي الشرياني (TACE) يمكن أن يسرع من التعافي المناعي المبكر ويؤخر عودة الورم أو يحسن البقاء على قيد الحياة. بالإضافة إلى ذلك، يرتبط الانصمام الكيميائي الشرياني الشرياني Tα1 المرتبط بفيروس HBV Tα1 ببقاء أعلى بدون طعم وعدد أقل من الالتهابات. والأهم من ذلك، ظلت نتائج السلامة مواتية في جميع الحالات. وعموماً، تشير الأدلة إلى أن Tα1 هو معزز مناعي جيد التحمل بشكل عام يمكن أن يعزّز أو يثبّت التأثيرات المضادة للفيروسات والأورام عند دمجه مع العلاج القياسي. ومع ذلك، تختلف فوائده باختلاف مرحلة المرض ونظام العلاج ومدة المتابعة.

التيموزين α1 في أمراض الكبد المرتبطة بالتليف الكبدي

إن الثيموسين ألفا 1 (Tα1) هو ببتيد معزز للمناعة يُجمع أحيانًا مع عقار إنتكافير (ETV) المضاد للفيروسات لعلاج تليف الكبد المرتبط بالتهاب الكبد B. في تحليل مجمع لسبع تجارب عشوائية شملت 1144 مريضًا، وجد بينج وآخرون (2020) أن إضافة Tα1 إلى ETV حسّن العديد من نتائج العلاج المبكرة: حقق المزيد من المرضى استجابة سريرية كاملة، وكان لدى المزيد من المرضى مستويات الحمض النووي لفيروس التهاب الكبد B غير قابلة للكشف بعد 24 أسبوعًا، وحقق المزيد من المرضى فقدان HBeAg في هذه المرحلة. ومع ذلك، مع استمرار العلاج لمدة 48-52 أسبوعًا، تضاءلت الفروق في النتائج الفيروسية وظل فقدان HBsAg متشابهًا في كلا المجموعتين. وقد لوحظ بعض التحسن في اختبارات وظائف الكبد ودرجات التليف مع العلاج المركب، على الرغم من أن حجم الفائدة تفاوت بين الدراسات. والأهم من ذلك، حدثت الآثار الضارة بشكل أقل تواترًا مع تركيبة ETV + Tα1 مقارنةً بالعلاج المركب ETV وحده، مما يشير إلى قدرة تحمل جيدة. بشكل عام، تشير هذه النتائج إلى تثبيط مبكر أكثر سرعة لتكاثر الفيروس وفائدة محتملة لصحة الكبد، ولكن لا يزال من غير المؤكد ما إذا كانت هذه الفوائد قصيرة الأجل تترجم إلى فوائد سريرية واضحة على المدى الطويل [1].

يأتي المزيد من الأدلة من دراسة كبيرة متعددة المراكز أجراها وو وآخرون (2018) على المرضى الذين يعانون من تليف الكبد التعويضي. قارنت هذه الدراسة بين العلاج الأحادي بعقار ETV والعلاج الأحادي بعقار ETV مع Tα1 (1.6 ملغ يُعطى تحت الجلد مرتين أسبوعيًا لمدة 52 أسبوعًا). على مدى فترة متابعة متوسطها 38.2 شهرًا، كانت النتيجة المجمعة لتعويض وظائف الكبد أو سرطان الخلايا الكبدية أو الوفاة متشابهة في كلا المجموعتين. في عام واحد من العلاج بعقار Tα1، كان معدل الإصابة بسرطان الخلايا الكبدية أقل قليلاً في المجموعة المركبة (1.7% مقابل 2.1%)، ولم يتم الإبلاغ عن أي حالات جديدة لسرطان الخلايا الكبدية في هذه المجموعة بين الأسبوعين 39 و77، مما يشير إلى تأثير وقائي محتمل. في الأسبوع 104، كانت نتائج تثبيط الفيروس والمؤشرات الحيوية في الدم ووظائف الكبد متشابهة في مجموعتي العلاج. كانت السلامة مواتية وتم تحمل كلا النظامين بشكل جيد. بشكل عام، يبدو أن Tα1 بالاشتراك مع ETV آمنًا وقد يقلل بشكل طفيف من خطر الإصابة بسرطان الكبد HCC في المستقبل القريب [2].

الثيموسين α1 (Tα1) وعلاج التهاب الكبد C

قد تقلل إضافة الثيموسين ألفا 1 (Tα1) إلى العلاج القياسي لالتهاب الكبد C من خطر تكرار الإصابة بالمرض وتدعم الحفاظ على الاستجابة الفيروسية لدى المرضى الذين فشل العلاج السابق لديهم. أجرى شيانسيو وآخرون (2012) تجربة عشوائية كبيرة مضبوطة شملت 552 مشاركًا فشلوا في الاستجابة لأنظمة العلاج السابقة المضادة للفيروسات. تلقى المرضى دواء Tα1 1.6 مجم تحت الجلد مرتين أسبوعيًا إلى جانب بيغنترفيرون ألفا-2أ القياسي وريبافيرين لمدة 48 أسبوعًا. في التحليل الإجمالي، كان التخلّص من الفيروس على المدى الطويل - الذي تم قياسه كاستجابة فيروسية مستدامة - متشابهًا في مجموعة Tα1 ومجموعة التحكم (12.7% مقابل 10.5%؛ p = 0.407). ومع ذلك، من بين المرضى الذين أكملوا دورة كاملة من العلاج، كانت معدلات المضاعفات الجانبية للشفاء من فيروس كورونا المستجد أعلى بكثير في مجموعة Tα1 (41.0% مقابل 26.3%؛ p = 0.048). والأهم من ذلك، هذا يعني أنه على الرغم من أن Tα1 لم يسرع من التخلص المبكر من الفيروس، إلا أنه يبدو أنه يساعد في الحفاظ على قمع الفيروس ويقلل من خطر الانتكاس بعد العلاج. كانت الآثار الجانبية قابلة للمقارنة في كلا المجموعتين، مما يشير إلى أن إضافة Tα1 كانت آمنة وجيدة التحمل [3].

في دراسة أخرى، أظهر الجمع بين Tα1 مع الإنترفيرون نتائج واعدة أكثر. في دراسة مفتوحة التسمية استمرت 52 أسبوعًا، عالج كولافانوايا وآخرون (2001) 12 مريضًا بالإنترفيرون ألفا-2أ (3 ملايين وحدة ثلاث مرات في الأسبوع) مع Tα1 (1.6 ملغ مرتين في الأسبوع). في الأسبوع 24، كان ثلث المرضى (33.3%) خاليين من الفيروس و41.7% لديهم مستويات إنزيمات كبد طبيعية. في الأسبوع 48، كان نصف المرضى تقريبًا (45.5%) قد حققوا كلاً من القضاء على الفيروس وتطبيع مستويات ALT. ومن المثير للاهتمام أن أربعة من أصل خمسة مرضى لم يسبق لهم العلاج من قبل حققوا استجابة كاملة، بينما أظهر المرضى الذين سبق علاجهم فائدة أقل. انخفضت النتائج المخبرية (AST وALT وALT والحمض النووي الريبي لفيروس التهاب الكبد الوبائي سي) بشكل ملحوظ مقارنة بقيم خط الأساس (p <0.05). كانت الآثار الجانبية خفيفة في الغالب، مثل آلام العضلات وترقق الشعر الطفيف. تشير هذه النتائج إلى أن Tα1 قد يعزز العلاج بالإنترفيرون، خاصة في المرضى الذين لم يسبق لهم العلاج، على الرغم من الحاجة إلى متابعة أطول [4]. بالإضافة إلى ذلك، أشارت التجارب العشوائية المبكرة أيضًا إلى أن إضافة الثيمالفاسكين (اسم آخر لـ Tα1) إلى البيجين إنترفيرون قد يساعد المرضى الذين فشل علاجهم السابق. لخص روستجي (2004) تجربة عشوائية فضلت النتائج الأولية فيها الجمع مع البيجين إنترفيرون على البيجين إنترفيرون وحده وأظهرت نتائجها سلامة مقبولة [5]. واستناداً إلى هذه النتائج، قد يقلل Tα1 مع العلاج القائم على الإنترفيرون من خطر الانتكاس ويحسن الاستجابة في نهاية العلاج لدى بعض مرضى التهاب الكبد C، خاصةً لدى المرضى الذين يصعب علاجهم.

علاوة على ذلك، تشير الدراسات إلى أن إضافة الثيموسين ألفا 1 (Tα1) يمكن أن يعزز الاستجابة المبكرة للعلاج، على الرغم من عدم تحسن معدلات الشفاء على المدى الطويل دائمًا. قام موسكاريلا وآخرون (1998) بدراسة المرضى الذين لم يتلقوا العلاج من قبل. تم إعطاء إحدى المجموعتين الإنترفيرون ألفا 2ب (3 مليون وحدة، ثلاث مرات في الأسبوع) بالإضافة إلى Tα1 (1 مجم، مرتين في الأسبوع) لمدة ستة أشهر. تلقت المجموعة الأخرى الإنترفيرون وحده. في نهاية العلاج، كان لدى المجموعة التي تلقت Tα1 نتائج مبكرة أفضل. أظهر عدد أكبر من المرضى تحسنًا في اختبارات إنزيمات الكبد (ALT) وإزالة الحمض النووي الريبي لفيروس التهاب الكبد C (p <0.05). ومع ذلك، بعد متابعة المرضى لمدة 12 شهرًا أخرى، كانت معدلات الشفاء على المدى الطويل أعلى قليلاً فقط بالنسبة لـ Tα1 [6]. أظهر المزيد من التحليل عدم وجود فائدة واضحة في المرضى المصابين بفيروس التهاب الكبد الوبائي سي-1ب، ولكن بدا أن المرضى المصابين بفيروس التهاب الكبد الوبائي سي-2ج يستجيبون بشكل أفضل للعلاج. كان العلاج جيد التحمل ولم تكن هناك آثار جانبية غير متوقعة. وقد اختبرت دراسات أخرى نظم علاج Tα1 الأقصر. أجرى أندريون وآخرون (2004) دراسة تجريبية على المرضى غير المعالجين باستخدام الإنترفيرون ألفا 2ب مع أو بدون Tα1 (900 ميكروغرام/م²، مرتين أسبوعيًا) لمدة ستة أشهر ثم مراقبة المرضى لمدة ستة أشهر أخرى. أدت إضافة Tα1 إلى زيادة كبيرة في عدد المرضى الذين تم القضاء على الفيروس لديهم بنهاية العلاج (p = 0.03). ومع ذلك، بعد ستة أشهر من نهاية العلاج، لم يكن هناك فرق كبير في الشفاء المستمر أو التحسن في إنزيمات الكبد بين المجموعتين. كان كلا الدواءين جيد التحمل [7]. يقترح المؤلفون أن الجرعات الأعلى من Tα1 أو الاستخدام لفترة أطول أو الجمع بين الإنترفيرون الخماسي قد يكون ضروريًا لتحويل الفائدة المبكرة إلى شفاء دائم.

بالنسبة للمرضى الذين يصعب علاجهم، خاصة أولئك الذين يعانون من عدوى النمط الجيني 1، أظهر العلاج الثلاثي بما في ذلك الثيمالفاسكين (شكل Tα1) نتائج واعدة على المدى الطويل. عالج بو وآخرون (2008) 40 مريضًا من أصل إسباني لم يستجيبوا للعلاج السابق. تلقى المرضى ثيمالفاسكين (1.6 مجم مرتين أسبوعيًا) وبيجينتيرفيرون ألفا 2 أ (180 ميكروجرام أسبوعيًا) وريبافيرين (800-1000 مجم/يوم) لمدة 48 أسبوعًا وتمت متابعتهم حتى الأسبوع 72. حدثت استجابة فيروسية مبكرة لدى 52.51 مريضًا من مرضى TP21T في الأسبوع 12 ولدى 501 مريضًا من مرضى TP21T في الأسبوع 24. وفي نهاية العلاج، تخلص 52.61 مريضًا من مرضى TP2% (وفقًا للبروتوكول) من الفيروس وتحسنت مستويات إنزيمات الكبد لديهم. والأهم من ذلك، حقق 21.11 مريضًا من مرضى TTP21T استجابة فيروسية مستدامة (SVR) في الأسبوع 72، بما في ذلك 23.51 مريضًا من مرضى TTP21T الذين يعانون من النمط الجيني 1. احتاج بعض المرضى إلى تعديل جرعة البيجين إنترفيرون أو الريبافيرين، لكن الثيمالفاسين وحده كان جيد التحمل [8]. كما أكدت الدراسات المضبوطة المبكرة أيضًا أن الثيمالفاسين يعزز التأثيرات الكبدية والفيروسية للإنترفيرون، على الرغم من أن تأثيره على المدى الطويل لا يزال معتدلًا. وأجرى شيرمان وآخرون (1998) تجربة عشوائية مزدوجة التعمية خاضعة للتحكم الوهمي قارنوا فيها بين عقار Tα1 (1.6 ملغ مرتين أسبوعيًا) مع الإنترفيرون ألفا (3 ملايين وحدة ثلاث مرات أسبوعيًا) مع الإنترفيرون وحده أو الدواء الوهمي. وقد أدى الجمع بين هذه الأدوية إلى تحسين تطبيع إنزيمات الكبد (37.11 وحدة من الإنترفيرون ألفا 1 مقابل 16.21 وحدة من الإنترفيرون ألفا)، والتخلص من الفيروس (37.11 وحدة من الإنترفيرون ألفا مقابل 18.91 وحدة من الإنترفيرون ألفا) وصحة أنسجة الكبد (انخفاض أكبر في مؤشر النشاط النسيجي). انخفضت مستويات الفيروس بشكل ملحوظ في الأسابيع 8 و16 و24 في مجموعة Tα1 فقط. ومع ذلك، ظل عدد المرضى الذين تعافوا بشكل مستمر بعد العلاج منخفضًا (14.2% مقابل 8.1%). كانت السلامة جيدة، مع عدم الإبلاغ عن أي أحداث سلبية غير متوقعة [9].

بالإضافة إلى ذلك، قد يساعد الثيمالفاسكين (اسم آخر للثيموسين ألفا 1، Tα1) مع بيغين إنترفيرون وريبافيرين على خفض مستويات الفيروس بسرعة أكبر لدى الأشخاص المصابين بالتهاب الكبد C الذي يصعب علاجه. في دراسة تجريبية مدتها 24 أسبوعًا، أخضع بو وآخرون (2004) 23 مريضًا ممن فشل علاجهم السابق للعلاج الثلاثي بالبيجينتيرفيرون ألفا-2أ والريبافيرين والثيمالفاسين. في الأسبوع 12، أظهر 60.81 مريضًا من مرضى TTP21T انخفاضًا في العيار الفيروسي، وفي الأسبوع 24، حافظ 47.81 مريضًا من مرضى TP21T على هذه الاستجابة. كان العلاج آمنًا بشكل عام وجيد التحمل. تشير هذه النتائج الأولية إلى أن الثيمالفاسكين قد يعزز النشاط المضاد للفيروسات أثناء العلاج في الحالات التي يصعب علاجها من التهاب الكبد C، على الرغم من أنه لا تزال هناك حاجة إلى دراسات أكبر وأطول لتأكيد الفائدة المستدامة [10].

الثيموسين ألفا 1 (Tα1) وعلاج التهاب الكبد B

قد يوفر العلاج لمدة ستة أشهر باستخدام الثيموسين ألفا 1 (Tα1) تحسنًا مستدامًا بعد العلاج أكثر من الإنترفيرون، على الرغم من أن معدلات الاستجابة الإجمالية لا تزال معتدلة. أجرت يو وآخرون (2006) تجربة عشوائية مضبوطة شملت 62 مريضًا كانوا إيجابيين لمستضد فيروس التهاب الكبد B e (HBeAg) والحمض النووي لفيروس التهاب الكبد B. تلقى المشاركون جرعة 1.6 مجم بجرعة 1.6 مجم مرتين في الأسبوع أو الإنترفيرون ألفا لمدة ستة أشهر، وتمت مقارنة النتائج أيضًا مع مجموعة تحكم تاريخية غير معالجة. في نهاية العلاج، كانت الاستجابة الكاملة، التي تم تعريفها على أنها تطبيع ALT مع فقدان الحمض النووي لفيروس التهاب الكبد BV و HBeAg، 31.0% مع Tα1 و 45.5% مع الإنترفيرون (لم يكن الفرق ذو دلالة إحصائية). ومع ذلك، بعد ستة أشهر من المتابعة، زادت الاستجابة الإجمالية إلى 48.31TPTP21T في مجموعة Tα1 مقارنة ب 27.31TPTP21T في مجموعة الإنترفيرون (لم يكن الفرق ذو دلالة إحصائية). كانت التحسينات المستمرة في ALT والحمض النووي لفيروس HBV أكثر احتمالًا بثلاث مرات تقريبًا مع Tα1. كان أداء كل من Tα1 والإنترفيرون أفضل من مجموعة التحكم غير المعالجة. والأهم من ذلك، كان Tα1 جيد التحمل ولم يتم الإبلاغ عن أي آثار جانبية، في حين تسبب الإنترفيرون في ظهور أعراض نموذجية تشبه أعراض الإنفلونزا وغيرها من الآثار الجانبية المتوقعة. تشير هذه النتائج إلى أن Tα1 قد يساعد في الحفاظ على الفوائد طويلة الأمد بعد العلاج، على الرغم من أن العلاج المركب قد يكون مطلوبًا لزيادة معدل الاستجابة الكلي [11].

وتجدر الإشارة إلى أن الجمع بين الثيموسين ألفا 1 (Tα1) مع الإنترفيرون قد أدى إلى نتائج أفضل بكثير على المدى الطويل من حيث قمع الفيروس وتطبيع إنزيم الكبد مقارنة بالإنترفيرون وحده أو الإنترفيرون مع اللاميفودين في التهاب الكبد B المزمن سالب HBeAg. أجرى ساروك وآخرون (2003) دراسة على 52 مريضًا مقسمين إلى ثلاث مجموعات علاجية: الإنترفيرون ألفا 1 مع الإنترفيرون ألفا 2ب متبوعًا بعلاج المداومة على الإنترفيرون، أو الإنترفيرون وحده أو الإنترفيرون مع لاميفودين متبوعًا بعلاج المداومة على لاميفودين. في 12 شهرًا من المتابعة، كانت الاستجابة المستدامة، التي تم تعريفها على أنها تطبيع ALT مع قمع الحمض النووي لفيروس التهاب الكبد B، 70.3% في مجموعة Tα1 بالإضافة إلى الإنترفيرون، مقارنة ب 20.0% مع الإنترفيرون وحده و26.6% مع الإنترفيرون مع لاميفودين (p = 0.036). بعد 18 شهرًا من المتابعة، ظلت الاستجابة المستمرة عالية عند 71.4% لـ Tα1 مع الإنترفيرون، ولكنها انخفضت بشكل حاد إلى 10% و20% في المجموعات الأخرى (p = 0.0003). كان مزيج Tα1 جيد التحمل ولم يتم الإبلاغ عن أي مشاكل غير متوقعة تتعلق بالسلامة [12]. بشكل عام، وفر استخدام Tα1 بالاشتراك مع الإنترفيرون تحكمًا أقوى وأطول بكثير في الفيروس وإنزيم الكبد في التهاب الكبد B المزمن سالب HBeAg مع ملف سلامة مواتٍ.

قد يساعد الثيموسين ألفا 1 (Tα1) في إعادة تشغيل دفاع الجسم المضاد للفيروسات لدى مرضى التهاب الكبد B الإيجابي لفيروس HBeAg من خلال تعزيز الإشارات المناعية المهمة. في تجربة عشوائية، خصص جيانغ وآخرون (2010) 25 مريضًا لمجموعات تتلقى 1.6 مجم أو 3.2 مجم من Tα1 المؤتلف لمدة 52 أسبوعًا. وبمرور الوقت، زادت جرعة Tα1 من مستويات السيتوكينات الرئيسية، بما في ذلك IFN-γ وILF-α وILF-α وIL-4، كما زادت من عدد الخلايا المناعية التي تنتج هذه الإشارات الوقائية، وغالبًا ما تستعيد المستويات التي لوحظت في الأشخاص الأصحاء وتتجاوزها في بعض الأحيان. أثارت جرعة أعلى من 3.2 ملغ استجابة مناعية أقوى من جرعة 1.6 ملغ [13]. تُظهر هذه النتائج أن Tα1 يعزز المناعة المضادة للفيروسات بطريقة تعتمد على الجرعة، مما يجعله علاجًا مناعيًا واعدًا لفيروس التهاب الكبد B المزمن. بالإضافة إلى ذلك، فإن استخدام جرعات منخفضة من الإنترفيرون مع Tα1 ساعد أيضًا المرضى الذين فشل علاجهم بالإنترفيرون سابقًا، حيث أظهر تحسنًا في السيطرة على الفيروس وتحسنًا في إنزيمات الكبد وتجديد الأنسجة. عالج راسي وآخرون (1996) 15 مريضًا مصابًا بعدوى مزمنة إيجابية الحمض النووي لفيروس التهاب الكبد BV، من بينهم 11 مريضًا فشلوا سابقًا في الاستجابة للإنترفيرون. بدأ نظام العلاج بعقار Tα1 (1 مجم يوميًا لمدة أربعة أيام) مع جرعة منخفضة من الإنترفيرون الليمفاوي (3 ميكرومتر)، ثم أعطي المرضى جرعتين أسبوعيًا من Tα1 والإنترفيرون لمدة 25 أسبوعًا. عانى ما مجموعه 601 مريضًا (9/15) من التخلص من الحمض النووي لفيروس التهاب الكبد BV وتطبيع مستويات إنزيمات الكبد (A%). من بين المرضى الذين فشلوا في السابق في الاستجابة للعلاج، تحسّن 551 مريضًا من بين المرضى الذين فشلوا في السابق في الاستجابة للعلاج، وفقد ستة مرضى تمامًا من HBsAg. كما أظهرت الخزعة أيضًا تحسنًا في أنسجة الكبد (انخفاض مؤشر كنوديل). كان العلاج جيد التحمل مع عدم وجود مشاكل سلامة غير متوقعة [14]. تشير هذه النتائج إلى أن إضافة Tα1 إلى جرعة منخفضة من الإنترفيرون قد يساعد في تحقيق استجابة في حالات فيروس التهاب الكبد BV الذي يصعب علاجه.

بالمقارنة مع الإنترفيرون ألفا، قد يوفر الثيموسين ألفا (Tα1) سيطرة فيروسية أطول بعد العلاج، مع قدرة تحمل أفضل. قام يو وآخرون (2005) بتوزيع 56 مريضاً مصاباً بفيروس التهاب الكبد BBB والحمض النووي لفيروس HBV بشكل عشوائي على مجموعة تتلقى Tα1 (1.6 ملغ مرتين أسبوعياً) أو الإنترفيرون ألفا لمدة ستة أشهر وقارنوا المجموعتين مع 30 مريضاً لم يتلقوا العلاج. في نهاية العلاج، كانت الاستجابة الإجمالية، التي تم تعريفها على أنها تطبيع ALT وفقدان الحمض النووي لفيروس التهاب الكبد B، 30.8% مع Tα1 و46.7% مع الإنترفيرون (فرق غير مهم إحصائيًا). بعد مرور ستة أشهر، تغير الوضع: حافظ 42.3% من المرضى الذين عولجوا بـ Tα1 على استجابة كاملة مقارنة بـ 23.3% من المرضى الذين عولجوا بالإنترفيرون. كان أداء كلتا المجموعتين أفضل من المجموعة الضابطة غير المعالجة (3.3%، p <0.0001). الأهم من ذلك، كانت الاستجابات الفيروسية المتأخرة أكثر تواترًا بشكل ملحوظ مع Tα1 (42.9% مقابل 0% مع الإنترفيرون). عانى المرضى الذين عولجوا بالإنترفيرون من انتكاسات أكثر، في حين كان Tα1 أكثر تحملاً [15]. وباختصار، وفّر Tα1 سيطرة أطول على الفيروس بعد العلاج وتسبب في آثار جانبية أقل. في عدد من التجارب العشوائية، لا يتفوق الثيموسين ألفا 1 (Tα1) على الإنترفيرون أثناء العلاج النشط، ولكنه يحقق نتائج أفضل بعد العلاج، خاصةً بالنسبة لالتهاب الكبد B السلبي HBeAg. أجرى يانغ وآخرون (2008) تحليلاً تلويًا لأربع تجارب عشوائية مضبوطة (ن = 199) تقارن بين Tα1 والإنترفيرون ألفا. بعد ستة أشهر من العلاج، لم تكن هناك اختلافات كبيرة بين العقارين من حيث معدلات الاستجابة الفيروسية أو الكيميائية الحيوية أو التراكمية. ومع ذلك، عند المتابعة لمدة ستة أشهر، وفر عقار Tα1 احتمالية أعلى للقمع الفيروسي المستمر (أو 3.71)، وتطبيع إنزيمات الكبد (أو 3.12) والاستجابة الكاملة (أو 2.69) مقارنة بالإنترفيرون. وبما أن معظم الدراسات المشمولة شملت مرضى غير مصابين بفيروس HBeAg، يبدو أن هذه الفائدة كانت أقوى في هذه المجموعة [16]. تشير هذه النتائج إلى أن Tα1 يبدو أنه يعزز السيطرة المستمرة على الفيروس بعد العلاج، مما يجعله خيارًا قيمًا للعلاج المناعي طويل الأمد لفيروس التهاب الكبد B المزمن.

وعلاوة على ذلك، يمكن لعقار ثيموسين ألفا 1 (Tα1) مع الإنترفيرون أن يحسن النتائج قصيرة وطويلة الأجل لدى مرضى التهاب الكبد B الإيجابي لمرض التهاب الكبد B، دون زيادة الآثار الجانبية. حلل ماو وشي (2011) سبع تجارب عشوائية شملت 535 مريضًا. ووجدوا أن تركيبة Tα1 مع الإنترفيرون حققت نتائج أفضل من الإنترفيرون وحده في نهاية العلاج وأثناء المتابعة. أصبح المزيد من المرضى الذين استخدموا التركيبة سالبًا لفيروس HBV-DNA (54.9% مقابل 36.3% في نهاية العلاج؛ و58.6% مقابل 30.7% أثناء المتابعة). كان تطبيع ALT أعلى أيضًا (74.5% مقابل 60.9% في نهاية العلاج؛ 74.0% مقابل 55.6% أثناء المتابعة). حدث فقدان HBeAg (56.9% مقابل 36.7% في نهاية العلاج؛ و62.2% مقابل 33.2% أثناء المتابعة) والتحويل المصلي (40.1% مقابل 29.0% في نهاية العلاج؛ و47.0% مقابل 29.5% أثناء المتابعة) بشكل أكثر تواترًا مع Tα1. علاوة على ذلك، كان فقدان HBsAg أثناء المتابعة أكبر مع Tα1 (9.8% مقابل 3.7%). والأهم من ذلك، كانت السلامة متشابهة في كلا المجموعتين. بشكل عام، وفرت هذه التركيبة تحسينات أقوى وأكثر استدامة في الفيروس وإنزيمات الكبد والعلامات المناعية [17].

كما يمكن أن يساعد الثيموسين ألفا 1 (Tα1) وحده المرضى الذين يعانون من التهاب الكبد المزمن B، ويبدو أن الجرعات الأعلى مفيدة بشكل خاص لأولئك الذين يعانون من تليف الكبد المتقدم. قام إينو وآخرون (2005) بتوزيع 316 مريضًا يابانيًا بشكل عشوائي على مجموعة تتلقى Tα1 بجرعة 0.8 مجم أو 1.6 مجم مرتين في الأسبوع لمدة 24 أسبوعًا، ثم تابعهم لمدة 12 شهرًا. في نهاية العلاج، عادت مستويات ALT إلى طبيعتها لدى حوالي 361 مريضاً تلقوا جرعة 1.6 ملغ الأعلى، مع معدلات مماثلة عند جرعة 0.8 ملغ. وبلغت نسبة إزالة الحمض النووي لفيروس التهاب الكبد BBV حوالي 30% في اختبار الحمض النووي الثنائي و15% في اختبار TMA، في حين تم إزالة HBeAg لدى 22.8% لدى المرضى الذين تلقوا جرعة 1.6 ملغ. ومن المثير للاهتمام أن المرضى الذين يعانون من تليف كبدي أكثر حدة استجابوا بشكل أفضل للجرعة الأعلى البالغة 1.6 ملغ. كانت الآثار الجانبية خفيفة ومتشابهة لكلا الجرعتين. تُظهر هذه النتائج أن Tα1 يوفر تحسنًا كبيرًا في الكبد والفيروسات مع ملف تعريف جيد للسلامة، وأن الجرعات الأعلى قد تكون مفيدة للمرضى الذين يعانون من مرض متقدم [18]. في الممارسة السريرية اليومية، يبدو أن الثيموسين ألفا 1 (Tα1) آمن وقد يوفر فائدة معتدلة ولكن مستدامة، حتى بالنسبة للمرضى الذين فشل علاج الإنترفيرون لديهم. قام أمارابوركار وداس (2002) بدراسة 20 مريضًا من الهند، 15 منهم مصابون بالتهاب الكبد المزمن وخمسة مصابون بتليف الكبد. وتلقى جميعهم Tα1 بجرعة 1.6 مجم مرتين أسبوعيًا لمدة ستة أشهر. في نهاية العلاج، استجاب أربعة مرضى للعلاج؛ وحقق اثنان آخران استجابة متأخرة في غضون ستة أشهر بعد انتهاء العلاج؛ وأصيب مريض واحد بانتكاسة بعد عام واحد. بشكل عام، كانت الاستجابة المستمرة 25% (5/20). على الرغم من أنه لم يشهد أي مريض شفاءً من فيروس HBsAg، فقد انخفضت مستويات ALT بشكل ملحوظ وظلت عند مستويات محسنة بعد عام واحد. لم تُلاحظ أي آثار جانبية خطيرة. على الرغم من أن الفعالية كانت معتدلة، إلا أن Tα1 أظهر سلامة جيدة ووفر تحسنًا مستقرًا في حالة الكبد، حتى في المرضى الذين لم يستجيبوا للإنترفيرون [19].

كما تدعم الدراسات المبكرة المضبوطة بالعلاج الوهمي إمكانية الثيموسين ألفا 1 (Tα1) في استعادة السيطرة المناعية وتعزيز الهدوء على المدى الطويل. قام موتشنيك وآخرون (1991) بتعيين 12 مريضاً مصاباً بفيروس التهاب الكبد B المزمن عشوائياً لتلقي الثيموسين (الجزء 5 أو Tα1) أو العلاج الوهمي مرتين أسبوعياً لمدة ستة أشهر. بعد عام واحد، أظهر المرضى الذين عولجوا بالثيموزين تحسنًا أكبر في ALT وإزالة الحمض النووي لفيروس التهاب الكبد B-دي إن إيه (86% [6/7] مقابل 20% [1/5]، p <0.04). أظهرت خزعات الكبد انخفاضًا في الحمض النووي التكاثري لفيروس HBV (1/7 مقابل 4/5، p <0.04). كما تحسن النشاط المناعي أيضًا، مع زيادة في عدد الخلايا اللمفاوية وخلايا CD3/CD4 وإنتاج الإنترفيرون-γ. استمرت الفوائد لمدة 26 شهرًا في المتوسط ولم تكن هناك آثار جانبية كبيرة. تشير هذه النتائج إلى أن الثيموسين يمكن أن يعزز المناعة المضادة للفيروسات ويقلل من تكاثر الفيروس ويحافظ على مغفرة طويلة الأمد دون المساس بالسلامة [20].

قد يؤدي استخدام الثيموسين ألفا 1 (Tα1) مع الإنترفيرون إلى زيادة فقدان مستضد فيروس التهاب الكبد B (HBeAg)، ولكن الفائدة الإجمالية التي تتجاوز الإنترفيرون وحده لا تزال غير مؤكدة. أجرى ليم وآخرون (2006) دراسة مزدوجة التعمية شملت 98 مريضًا مصابًا بفيروس التهاب الكبد B (HBeAg) دون علاج سابق. وتلقى جميع المشاركين الإنترفيرون، وتلقى نصفهم أيضًا عقار Tα1 (1.6 مجم ثلاث مرات أسبوعيًا) لمدة 24 أسبوعًا. في الأسبوع 72، كان فقدان فيروس HBeAg أكبر مع التركيبة (45.8% مقابل 28.0%). ومع ذلك، لم يصل هذا الاختلاف (17.8%، 95% CI -1.2%-35.3%؛ p = 0.067) إلى دلالة إحصائية. كانت النتائج الأخرى - بما في ذلك التحول المصلي لفيروس HBeAg، وتطبيع ALT، وإزالة الحمض النووي لفيروس HBV، وأنسجة الكبد - متشابهة في كلا المجموعتين. كان نظام العلاج جيد التحمل. في الختام، أظهر Tα1 اتجاهًا إيجابيًا لفقدان HBeAg، لكنه لم يُظهر ميزة عامة كبيرة [21]. قد يفضل Tα1 أيضًا السيطرة على الفيروس لفترة أطول وتحسنًا أفضل في النتائج المختبرية مقارنة بالإنترفيرون، مع آثار جانبية أقل. قام يو وآخرون (2001) بتعيين 81 مريضًا مصابًا بالتهاب الكبد B المزمن عشوائيًا لتلقي Tα1 (1.6 مجم مرتين أسبوعيًا لمدة ستة أشهر) أو الإنترفيرون ألفا (نظام قياسي لمدة ستة أشهر) أو مجموعة مراقبة تاريخية غير معالجة. في نهاية العلاج، كان معدل شفاء الحمض النووي لفيروس التهاب الكبد BBV 55.6% لـ Tα1، و66.7% للإنترفيرون و6.7% لعدم العلاج. بعد ستة أشهر من المتابعة، أظهرت مجموعة Tα1 مزيدًا من التحسن وزادت نسبة زوال الحمض النووي لفيروس التهاب الكبد BV إلى 72.2%، متفوقة على مجموعة الإنترفيرون (39.4%) ومجموعة التحكم (6.7%). كان التحول المصلي لمرض HBeAg بعد فترة الملاحظة 55.6% في مجموعة Tα1، و27.3% في مجموعة الإنترفيرون و3.3% في مجموعة التحكم. وصل تطبيع ALT إلى 61.1% لـ Tα1 و30.3% للإنترفيرون و10% في مجموعة التحكم. كما كانت الاستجابة الكاملة (تطبيع ALT وفقدان الحمض النووي لفيروس التهاب الكبد BV و HBeAg) أعلى أيضًا مع Tα1 (55.6%) مقارنة بالإنترفيرون (27.3%). تسبب Tα1 في الشعور بانزعاج خفيف فقط في موقع الحقن، بينما تسبب الإنترفيرون في ظهور أعراض شبيهة بأعراض الإنفلونزا. بشكل عام، قدم Tα1 استجابة أقوى وأطول أمدًا مع قدرة تحمل أفضل [22].

قد تساعد الدورات القصيرة من علاج الثيموسين ألفا 1 (Tα1) بعض المرضى الذين يعانون من التهاب الكبد B، خاصة أولئك الذين يعانون من عيار فيروسي منخفض في خط الأساس أو زيادة عابرة في عيار ALT أثناء العلاج. أجرى أراس وآخرون (2003) دراسة تجريبية عشوائية على 16 مريضًا. وقارنوا بين استراتيجيتين للجرعات: 0.8 مجم مقابل 1.6 مجم Tα1 (تُعطى بشكل مكثف لمدة أسبوعين، ثم مرتين أسبوعيًا لمدة تصل إلى 24 أسبوعًا). بعد مرور 24 شهرًا، حقق 37.51 مريضًا استجابة كاملة (شفاء من HBeAg، وسلبية الحمض النووي لفيروس التهاب الكبد B، وتطبيع ALT). كان المرضى الذين عانوا من ارتفاع مؤقت في مستوى ALT فوق 300 وحدة دولية/لتر أثناء العلاج أكثر عرضة لتحقيق استجابة (p = 0.0029). كما كان المرضى الذين بدأوا العلاج بمستويات أقل من الحمض النووي لفيروس التهاب الكبد BV (أقل من 100 ميكرومتر/مل) حققوا نتائج أفضل (p = 0.0063). لم يكن هناك فرق كبير بين جرعتي Tα1 (p = 0.608). كان العلاج جيد التحمل. تشير هذه النتائج إلى أن جرعة Tα1 قد تكون أكثر فعالية في المرضى الذين لديهم ملف أساسي معين ونشاط مناعي معين أثناء العلاج [23]. 

يمكن أن تثبط بوليمرات الحمض النووي (NAPs) بشكل كبير فيروس التهاب الكبد B وقد تعمل بشكل أفضل بالاشتراك مع الثيموسين ألفا 1 (Tα1). نشر المهتاب وآخرون (2016) نتائج دراستين على المرضى المصابين بفيروس التهاب الكبد B الإيجابي وغير المعالجين سابقًا. وقد أدى العلاج الأحادي REP-2055 (ن = 8) والعلاج الأحادي REP-2139-Ca (ن = 12) إلى خفض مستويات المستضد السطحي لفيروس التهاب الكبد B (HBsAg) بشكل ملحوظ بنسبة 2-7 لوغاريتم والحمض النووي لفيروس التهاب الكبد B بنسبة 3-9 لوغاريتم، مع تحفيز إنتاج الأجسام المضادة لفيروس التهاب الكبد B (10-1712 وحدة دولية/مل). تلقى تسعة مرضى بعد ذلك علاجًا مناعيًا قصير الأجل باستخدام الإنترفيرون المثلي أو Tα1. بعد إضافة هذه العوامل المناعية، فقد 8 من 9 مرضى خلايا HBsAg، وكان لديهم جميعًا زيادة قوية في الأجسام المضادة ل HBs قبل نهاية العلاج. تباين الثبات: في بعض الحالات، استمرت مستويات الحمض النووي لفيروس التهاب الكبد BV منخفضة جدًا لدى البعض لمدة 52-290 أسبوعًا، بينما انتكس البعض الآخر في غضون 12-123 أسبوعًا. كان تحمل REP-2139-Ca أفضل من REP-2055، على الرغم من الإبلاغ عن آثار جانبية مثل تساقط الشعر وصعوبة البلع وتغيرات في التذوق. وخلاصة القول، تُظهر هذه النتائج أن مضادات الفيروسات غير الفعالة تسبب انخفاضًا كبيرًا في مستويات البروتين الفيروسي والحمض النووي، كما أن الجمع بينها وبين الإنترفيرون المشابه للتيفو ألفا 1 أو الإنترفيرون المثقوب يعزز التخلص من HBsAg والاستجابة للأجسام المضادة [24]. 

بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن يضاهي الثيموسين ألفا 1 (Tα1) التأثيرات قصيرة المدى للإنترفيرون وقد يحافظ على التأثيرات لفترة أطول، مما يسبب آثارًا جانبية أقل. قام أندريون وآخرون (1996) بتوزيع 33 مريضًا من مرضى التهاب الكبد B المزمن الذين يعانون من مستضد HBe والحمض النووي لفيروس HBV-DNA عشوائيًا على مجموعة تتلقى Tα1 أو الإنترفيرون ألفا (IFN-α) لمدة ستة أشهر. وشكل خمسة عشر مريضاً لم يتلقوا العلاج المجموعة الضابطة. في نهاية العلاج، كانت الاستجابة الإجمالية، التي تم تعريفها على أنها مستويات ALT طبيعية وفقدان الحمض النووي لفيروس التهاب الكبد BV-DNA، 29.4% ل Tα1 و43.8% ل IFN-α. بعد ستة أشهر من المتابعة، كان الثبات أكثر ملاءمة لمرضى Tα1، حيث حافظ 41.21TPT21T على استجابة كاملة مقارنة بـ 251TPT21T بالنسبة إلى IFN-α. حقق كلا الدواءين النشطين نتائج أفضل من عدم العلاج. كما اختلفت الآثار الجانبية أيضًا: تسبب IFN-α في حدوث أعراض نموذجية تشبه أعراض الإنفلونزا، بينما كان Tα1 جيد التحمل، مما تسبب في شعور بعدم الراحة الخفيف فقط في موقع الحقن. واستنادًا إلى النتائج، وفّر Tα1 علاجًا أكثر أمانًا وتحكمًا أكثر ديمومة بعد العلاج [25]. بالإضافة إلى ذلك، قد يساعد استخدام الثيموسين ألفا 1 (Tα1) مع فامسيكلوفير المرضى الذين يعانون من التحمل المناعي على تحقيق السيطرة المناعية. قام لاو وآخرون (2002) بتوزيع 96 مريضاً إيجابياً لفيروس HBeAg بشكل عشوائي في مرحلة التحمل المناعي على مجموعة تتلقى Tα1 مع فامسيكلوفير أو فامسيكلوفير وحده أو بدون علاج لمدة 26 أسبوعاً ثم تمت متابعتهم لمدة تصل إلى 52 أسبوعاً. في الأسبوع 26، انخفضت مستويات الحمض النووي لفيروس HBV-DNA مع العلاج المركب (-0.94 لوغاريتم 10) أكثر من فامسيكلوفير وحده (-0.70 لوغاريتم 10؛ p <0.001). في الأسبوع 52، حدث تحول مصلي لفيروس HBeAg لدى 15.61 مريضًا من مرضى فيروس HBeAg الذين يتلقون العلاج المركب مقارنة بـ 01 مريضًا من مرضى فيروس HBeAg الذين يتلقون فامسيكلوفير وحده أو بدون علاج (p = 0.053، اتجاه قوي). وأظهر المرضى الذين استجابوا للعلاج أيضًا نشاطًا أقوى للخلايا التائية CD4⁺ (Th1) الخاصة بفيروس التهاب الكبد B، مما يشير إلى تحسن الوظيفة المناعية. كانت السلامة متشابهة في جميع المجموعات. بشكل عام، أدى استخدام Tα1 بالاشتراك مع فامسيكلوفير إلى تثبيط أكثر عمقًا للتكاثر الفيروسي والتحويل المصلي المبكر من خلال إعادة تنشيط الاستجابة المناعية [26].

في دراسة بحثية، استجاب بعض المرضى المصابين بالتهاب الكبد B بشكل أفضل للعلاج بالثيموسين ألفا 1 (Tα1). قام تشين وآخرون (2006) بتعيين 98 مريضًا مصابًا بفيروس التهاب الكبد B المزمن عشوائيًا لتلقي علاج الثيموسين ألفا 1 لمدة 26 أسبوعًا (T6) أو Tα1 لمدة 52 أسبوعًا (T12) أو بدون علاج. ارتبطت الاستجابة الكاملة (مستويات ALT الطبيعية مع إزالة HBeAg و HBV-DNA) ارتباطًا وثيقًا باستخدام Tα1 (أو 12.05)، والنمط الجيني B مقابل النمط الجيني C (أو 3.75) والطفرات الأولية (أو 6.29). استجاب المرضى الذين يعانون من النمط الجيني B بشكل أفضل من المرضى الذين يعانون من النمط الجيني C (52% مقابل 24%؛ p = 0.036). كما أظهرت الحالات المصابة بالطفرة الوراثية "ب" استجابة أفضل من الحالات ذات النمط الوراثي "ب" (64% مقابل 19%؛ p = 0.002). ومع ذلك، لم يؤد تمديد استخدام Tα1 من 26 إلى 52 أسبوعًا ( ) إلى ميزة كبيرة على النمط الجيني أو حالة الطفرة. تظهر هذه النتائج أن اختيار المرضى بناءً على النمط الجيني الفيروسي والطفرة يمكن أن يحسن نتائج علاج Tα1 [27]. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن يؤدي العلاج بعقار الثيموسين ألفا 1 (Tα1) لمدة 26 أسبوعًا إلى تحسينات متأخرة ومستمرة مع الحفاظ على سلامته. قام تشين وآخرون (1998) بتوزيع 98 مريضًا مصابًا بفيروس التهاب الكبد B المزمن عشوائيًا على مجموعة تتلقى الثيموسين ألفا 1 لمدة 26 أسبوعًا (T6) أو Tα1 لمدة 52 أسبوعًا (T12) أو مجموعة مراقبة. بعد 18 شهرًا، كانت الاستجابة الفيروسية الإجمالية، التي تم تعريفها على أنها إزالة الحمض النووي لفيروس التهاب الكبد BB-DNA و HBeAg، 40.6% ل T6، و26.5% ل T12 و9.4% لعدم العلاج. كان الفرق بين T6 والمجموعة الضابطة ذا دلالة إحصائية كبيرة (p = 0.004)، في حين لوحظ اتجاه قوي بالنسبة لـ T12 (p = 0.068). استمرت الاستجابة بعد العلاج، مما يشير إلى استعادة المناعة تدريجيًا. أظهرت خزعات الكبد تحسنًا في الالتهاب، خاصة في الفصيصات، على الرغم من وجود انخفاض أقل في التليف. لم يكن هناك اختفاء لمرض HBsAg. كانت السلامة ممتازة، مع عدم الإبلاغ عن أي أحداث سلبية خطيرة. بشكل عام، كان Tα1 فعالاً وجيد التحمل ويبدو أنه ساعد الجهاز المناعي على السيطرة على الفيروس حتى بعد انتهاء العلاج [28].

الثيموسين α1 (Tα1) في سرطان الكبد والتهاب الكبد الوخيم B

والأهم من ذلك، يمكن أن يؤدي استخدام الثيموسين ألفا 1 مع لاميفودين بعد استئصال الكبد إلى تثبيط فيروس التهاب الكبد B وإبطاء عودة سرطان الكبد. تابع تشينج وآخرون (2006) 33 مريضًا مصابًا بسرطان الخلايا الكبدية المرتبط بفيروس التهاب الكبد B بعد الجراحة، وقارنوا بين الجراحة وحدها والجراحة مع لاميفودين وتي ألفا 1. بعد عام واحد، حقق المزيج 100% تثبيطًا لفيروس HBV-DNA مقارنة بـ 6% فقط في مجموعة الجراحة وحدها (p = 0.0016). بالإضافة إلى ذلك، كان التحول المصلي لـ HBeAg أعلى (62.5% مقابل 5.9%، p = 0.0157). حدث تكرار الورم أيضًا في وقت لاحق مع العلاج (متوسط 7.0 مقابل 5.0 أشهر، p = 0.0052). وعلاوة على ذلك، كان متوسط وقت البقاء على قيد الحياة الكلي أعلى (10.0 مقابل 7.0 أشهر، p = 0.1005)، مما يشير إلى فائدة محتملة للبقاء على قيد الحياة تستحق المزيد من الدراسة [29]. وبالمثل، أكدت تجربة عشوائية أخرى هذه الفائدة. قارن تشينج وآخرون (2005) مرة أخرى بين الجراحة وحدها والجراحة مع لاميفودين و Tα1 في 33 مريضًا مصابًا بالسرطان الكبدي الوبائي النشط المرتبط بفيروس التهاب الكبد B. بعد عام واحد، حقق العلاج المركب إخماد 100% للحمض النووي الريبي المنزوع فيروس HBV-DNA مقارنة بـ 6% للجراحة وحدها (p <0.01)، وبلغت نسبة التحول المصلي لـ HBeAg 62.5% مقارنة بـ 5.9% (p <0.05). بالإضافة إلى ذلك، تكرر ظهور الأورام بشكل أقل (81.3% مقابل 95.5%) وفي وقت لاحق (متوسط 7.0 مقابل 5.0 أشهر، p <0.01). ونتيجة لذلك، تحسنت مدة البقاء على قيد الحياة من 7.0 إلى 10.0 أشهر (p <0.01). تدعم هذه النتائج إضافة العلاج المضاد للفيروسات والعلاج المناعي بعد الجراحة لقمع فيروس التهاب الكبد B، وتأخير عودة المرض وإطالة البقاء على قيد الحياة [30].

وتجدر الإشارة إلى أن إضافة الثيموسين ألفا 1 بعد الإصمام الكيميائي عبر القسطرة (TACE) قد يعزز التجدد المناعي قصير الأجل في حالات سرطان الكبد HCC المتقدمة. قام فانج وآخرون (2017) بتعيين 30 مريضًا عشوائيًا لتلقي العلاج بالجرعات العلاجية بالجرعات العلاجية عبر القسطرة الكيماوية وحدها أو العلاج بالجرعات العلاجية بالجرعات العلاجية عبر القسطرة الكيماوية مع Tα1 (1.6 ملغ تحت الجلد مرتين أسبوعيًا لمدة أربعة أسابيع). وبالمقارنة مع TACE وحده، أدى الجمع بين هذين العلاجين إلى رفع مستويات الخلايا المناعية. بعد أربعة أسابيع، كان تعداد الخلايا التائية CD4⁺ أعلى من تعداد الخلايا التائية (43.2% مقابل 31.2%، p <0.05)، كما زاد تعداد الخلايا التائية CD3⁺ وCD8⁺ ت. بالإضافة إلى ذلك، ازدادت علامات الالتهام الذاتي (Beclin-1 و LC3) في وقت مبكر، ولكنها عادت إلى مستويات خط الأساس بعد ثلاثة أشهر. والأهم من ذلك، لم يتم الإبلاغ عن أي مشاكل جديدة تتعلق بالسلامة، مما يؤكد أن Tα1 هو علاج آمن للتعافي المناعي المبكر بعد العلاج بالتيموفل [31]. علاوة على ذلك، قد يؤدي استخدام الثيموسين-α1 مع TACE إلى تحسين النتائج على المدى الطويل من خلال تعزيز تنشيط الجهاز المناعي. قام ستيفانيني وآخرون (1998) بدراسة 12 مريضًا مصابًا بسرطان الكبد الوبائي المتقدم عولجوا بعقار ثيموسين-α1 (900 ميكروجرام/م² مرتين أسبوعيًا لمدة ستة أشهر) مع العلاج بالعدوى بالعدوى بالعدوى بالسرطان التاجي، وقارنوهم بمجموعة ضابطة متطابقة عولجت بعلاج العدوى بالعدوى بالعدوى بالسرطان التاجي وحده. كان هذا المزيج جيد التحمل وحسّن وقت البقاء على قيد الحياة بشكل عام، مع فوائد كبيرة من الشهر السابع فصاعدًا (p <0.05). وبالإضافة إلى ذلك، أظهر التحليل المناعي زيادة في الخلايا التائية CD3⁺ وCD8⁺ والخلايا التائية CD8⁺ بعد ثلاثة أشهر ومستويات أعلى من الخلايا القاتلة غير القاتلة (CD16⁺/CD56⁺) بعد شهر واحد، مما يشير إلى تنشيط أقوى للجهاز المناعي بالاشتراك مع العلاج بالعدوى بالعدوى بالعدوى بالعدوى بالعدوى بالعدوى بالعدوى بالأنسولين [32].

قد يسرع الثيموسين-α1 من التعافي ويقلل من المضاعفات في حالات فشل الكبد الحاد المهدد للحياة المرتبط بالتهاب الكبد B المزمن (ACLF). قام تشين وآخرون (2022) بتخصيص 120 مريضًا عشوائيًا لتلقي الرعاية القياسية أو الرعاية القياسية مع Tα1 (1.6 مجم يوميًا لمدة أسبوع واحد، ثم مرتين أسبوعيًا حتى الأسبوع 12). بعد 90 يومًا، كان البقاء على قيد الحياة بدون زرع أعلى مع Tα1 (75.0% مقابل 53.4%، p = 0.030). بالإضافة إلى ذلك، حدثت إصابات جديدة بشكل أقل (32.1% مقابل 58.6%، p = 0.005)، وكذلك اعتلال الدماغ الكبدي (8.9% مقابل 24.1%، p = 0.029) والوفيات المرتبطة بالعدوى (8.9% مقابل 24.1%، p = 0.029). والأهم من ذلك أن العلاج كان جيد التحمل، مما يؤكد أن Tα1 هو معزز مناعي قيم لفشل الكبد الحاد المرتبط بفيروس التهاب الكبد BBV [33].

الجرعة السريرية النموذجية من الثيموسين ألفا 1 (Tα1)

استخدمت معظم التجارب السريرية للثيموسين-α1 (Tα1) جرعة تحت الجلد (SC) بمقدار 1.6 ملغ مرتين أسبوعيًا, عادةً لمدة 24-52 أسبوعًا. اختبرت بعض الدراسات جرعة قدرها 0.8 ملغم من SC مرتين أسبوعيًا أو جرعة تعتمد على مساحة سطح الجسم (حوالي 900 ميكروغرام/م² SC مرتين أسبوعيًا). وقد تم الإبلاغ عن نظم "تحميل" قصيرة (جرعات يومية لمدة أسبوع واحد قبل التحول إلى الجرعات مرتين أسبوعيًا) في حالات حادة مختارة، مثل فشل الكبد المرتبط بفيروس التهاب الكبد B.

في حالات التهاب الكبد B المزمن (HBV)، عادةً ما يتم علاج المرضى الذين يعانون من التهاب الكبد B المزمن (HBV) سواءً من ذوي المناعة الإيجابية أو السلبية بجرعة 1.6 ملغ من جرعة 1.6 ملغ من SC مرتين أسبوعيًا لمدة 6-12 شهرًا؛ وأظهرت دراسة يابانية استجابة أفضل لجرعة 1.6 ملغ من جرعة 0.8 ملغ. كما يميل العلاج المركب بالأدوية المضادة للفيروسات (مثل إنتكافير وفامسيكلوفير وإنترفيرون) إلى استخدام جرعة 1.6 ملغ مرتين أسبوعيًا. بالنسبة لتليف الكبد الناجم عن فيروس التهاب الكبد B، تمت إضافة جرعة 1.6 ملغ تحت الجلد مرتين أسبوعيًا لمدة 52 أسبوعًا تقريبًا إلى العلاج القياسي بنظير النيوكليوسيد (ر) في دراسات كبيرة. بالنسبة للفشل الكبدي الحاد المرتبط بفيروس التهاب الكبد B (ACLF)، تم إعطاء جرعة 1.6 ملغ يوميًا للأسبوع الأول ثم مرتين أسبوعيًا حتى الأسبوع 12 في إحدى الدراسات. بعد جراحة الكبد أو الانصمام الكيميائي عبر القسطرة (TACE) لسرطان الخلايا الكبدية المرتبط بفيروس التهاب الكبد BB، تم إعطاء Tα1 أيضًا بجرعة 1.6 مجم تحت الجلد مرتين في الأسبوع، بينما استخدمت بعض الدراسات السابقة جرعة 900 ميكروجرام/م² تحت الجلد مرتين في الأسبوع.

في التهاب الكبد الوبائي المزمن بفيروس التهاب الكبد الوبائي سي، تم الجمع بين جرعة Tα1 والعلاج القائم على الإنترفيرون بجرعة 1-1.6 ملغم تحت الجلد مرتين أسبوعيًا لمدة 24-48 أسبوعًا؛ أما العلاج الأحادي بجرعة 900 ميكروغرام/م² مرتين أسبوعيًا لمدة 6 أشهر فلم يكن فعالاً. أظهرت دراسات الاستجابة للجرعة تأثيرًا مناعيًا أقوى عند جرعة 3.2 مجم تحت الجلد مرتين أسبوعيًا مقارنة بـ 1.6 مجم، لكن نظام الجرعات 1.6 مجم لا يزال الأكثر استخدامًا.

الاستنتاجات العملية

بالنسبة لالتهاب الكبد B وC، فإن النظام الأكثر استخدامًا والأفضل دراسة هو جرعة 1.6 ملغم تحت الجلد مرتين أسبوعيًا لمدة 24 إلى 52 أسبوعًا. تعتمد التعديلات على حالة المريض:

  • يوميًّا لمدة أسبوع واحد ثم مرتين أسبوعيًّا في حالات الفشل الكبدي الحاد المرتبط بفيروس التهاب الكبد BB (ACLF).
  • دورات قصيرة مرتين أسبوعيًا بعد علاج سرطان الكبد بالعدسات التاجية (TACE) لسرطان الكبد.
  • تعتمد الجرعة على مساحة سطح الجسم (حوالي 900 ميكروغرام/م²) في الدراسات القديمة.

بشكل عام، 1.6 ملغ مرتين في الأسبوع هو الأساس القياسي لمعظم التطبيقات السريرية.

إخلاء المسؤولية

تمت كتابة هذه المقالة لأغراض تعليمية وتهدف إلى زيادة الوعي بالمادة قيد المناقشة. من المهم ملاحظة أن المقال يتعلق بالمادة بشكل عام - وليس وصفاً لمنتج معين (كاشف كيميائي). نحن لا نقترح استخدام كواشف كيميائية على البشر - فهذا محظور بموجب القانون، ولكي يتم استخدام المنتج للعلاج يجب أن يكون مسجلاً كدواء. تستند المعلومات الواردة في النص على الدراسات العلمية المتاحة وليس المقصود منها أن تكون نصيحة طبية أو أن تروج للتداوي الذاتي. يجب على القارئ استشارة أخصائي صحي مؤهل لاتخاذ جميع القرارات الصحية والعلاجية.

المراجع

  1. Peng, D., D., Xing, H. Y., Li, C., Wang, X. F., Hou, M., Li, B. and Chen, J. H. (2020). الفعالية السريرية والآثار الضارة للعلاج المركب للإينتيكافير والثيموسين ألفا-1 مقارنة بالعلاج الأحادي للإينتيكافير في حالات تليف الكبد المرتبط بفيروس التهاب الكبد B: مراجعة منهجية وتحليل تلوي. BMC Gastroenterology, 20(1), 348. https://doi.org/10.1186/s12876-020-01477-8https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33076834/ 
  2. Wu, X., Shi, Y., Zhou, J., J., Sun, Y., Piao, H., Jiang, W., Ma, A., Chen, Y., Xu, M., Xie, W., Cheng, J., Xie, S., Shang, J, Cheng, J., J., Xie, Q., Ding, H., Zhang, X., Bai, L., Zhang, M., Wang, B., Chen, S., Ma, H., Ou, X., Jia, J. and You, H. (2018). مزيج من إنتكافير مع ثيموسين ألفا-1 في حالات التليف الكبدي المرتبط بفيروس التهاب الكبد B: دراسة عشوائية مفتوحة التسمية عشوائية متعددة المراكز. رأي الخبراء في العلاج البيولوجي، ١٨(سوب1)، 61-69. https://doi.org/10.1080/14712598.2018.1451511 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30063860/
  3. Ciancio, A., Andreone, P., Kaiser, S., Mangia, A., Milella, M., Solà, R., Pol, S., Tsianos, E., De Rosa, A., Camerini, R., McBeath, R. and Rizzetto, M. (2012). ثيموسين ألفا 1 مع بيغنترفيرون ألفا-2أ/ريبافيرين في علاج التهاب الكبد المزمن غير الحساس للإيفين/ريبافيرين سي: دور مساعد؟ مجلة التهاب الكبد الفيروسي، ١٩(Suppl 1), 52-59. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2011.01524.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22233415/
  4. Kullavanuaya, P., Treeprasertsuk, S., Thong-Ngam, D., Chaermthai, K., Gonlachanvit, S. and Suwanagool, P. (2001). الجمع بين العلاج بالإنترفيرون ألفا-2أ والثيموسين ألفا 1 في التهاب الكبد الوبائي المزمن C: النتائج بعد 48 أسبوعًا من العلاج. مجلة الجمعية الطبية في تايلاند، ٨٤(ملحق 1)، S462-S468. PMID: 11529376 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11529376/
  5. روستجي، ف. (2004). الجمع بين العلاج بالثيمالفاسكين (ثيموسين ألفا-1) وبيجينتيرفيرون ألفا-2أ في المرضى المصابين بالتهاب الكبد الوبائي المزمن C الذين لم يستجيبوا للعلاج القياسي. مجلة أمراض الجهاز الهضمي والكبد، 19(ملحق 6)، S76-S78). https://doi.org/10.1111/j.1440-1746.2004.03632.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15546255/
  6. Moscarella, S., Buzzelli, G., Romanelli, R. G., Monti, M., Giannini, C., Careccia, G., Marrocchi, E. M. and Zignego, A. L. (1998). الجمع بين العلاج بالإنترفيرون والثيموسين في المرضى الذين لم يسبق علاجهم من التهاب الكبد الوبائي المزمن C: النتائج الأولية. الكبد، 18(5), 366–369. https://doi.org/10.1111/j.1600-0676.1998.tb00819.x. PMID: 9831367. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9831367/
  7. Andreone, P., Gramenzi, A., Cursaro, C., Felline, F., Loggi, E., D'Errico, A., Spinosa, M., Lorenzini, S., Biselli, M., Bernardi, M. (2004). Thymosin alfa 1 بالاشتراك مع الإنترفيرون ألفا في المرضى الذين لم يسبق علاجهم من التهاب الكبد C المزمن: نتائج دراسة تجريبية عشوائية مضبوطة. مجلة التهاب الكبد الفيروسي، ١١(1), 69-73. https://doi.org/10.1046/j.1365-2893.2003.00470.xhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14738560/ 
  8. Poo, J. L., Sánchez Avila, F., Kershenobich, D., García Samper, X., Torress-Ibarra, R., Góngora, J., Cano, C., Parada, M. and Uribe, M. (2008). فعالية العلاج الثلاثي مع الثيمالفاسين وبيجينتيرفيرون ألفا-2أ وريبافيرين في علاج المرضى الإسبان الذين لا يستجيبون لالتهاب الكبد الوبائي المزمن C. حوليات طب الكبد، ٧(4)، 369-375. pmid: 19034238. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19034238/
  9. Sherman, K. E., Sjogren, M., Creager, R. L., Damiano, M. A., Freeman, S., Lewey, S., Davis, D., Root, S., Weber, F. L., Ishak, K. G. and Goodman, Z. D. (1998). العلاج المركب مع ثيموسين ألفا 1 والإنترفيرون لعلاج التهاب الكبد الوبائي المزمن C: دراسة عشوائية مزدوجة التعمية خاضعة للتحكم الوهمي. علم الكبد، 27(4), 1128-1135. https://doi.org/10.1002/hep.510270430 【PMID: 9537454】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9537454/ 
  10. Poo, J. L., Sánchez-Avila, F., Kershenobich, D., García-Samper, X., Gongora, J. and Uribe, M. (2004). مزيج ثلاثي من الثيمالفاسكين وبيجينتيرفيرون ألفا-2أ وريبافيرين في المرضى المصابين بالتهاب الكبد الوبائي المزمن C الذين فشل علاجهم السابق بالإنترفيرون والريبافيرين: نتائج متوسطة لمدة 24 أسبوعًا لدراسة تجريبية. J أمراض الجهاز الهضمي والكبد، 19((Suppl 6), S79-S81. doi:10.1111/j.1440-1746.2004.03634.x. PMID: 15546256 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15546256/
  11. You, J., Zhuang, L., Cheng, H. Y., Yan, S. M., Yu, L., Huang, J. H., Tang, B. Z., Huang, M. L., Ma, Y. L., Chongsuvivatwong, V., Sriplung, H., Geater, A., Qiao, Y. وو ووو، ر. إكس. (2006). فعالية الثيموسين ألفا 1 والإنترفيرون ألفا في علاج التهاب الكبد الوبائي المزمن ب: تجربة عشوائية مضبوطة. المجلة العالمية لأمراض الجهاز الهضمي، ١٢(41), 6715-6721. https://doi.org/10.3748/wjg.v12.i41.6715 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17075991/
  12. Saruc, M., Ozden, N., Turkel, N., Ayhan, S., Hock, L. M., Tuzcuoglu, I. and Yuceyar, H. (2003). النتائج طويلة الأمد للعلاج المركب مع ثيموسين ألفا 1 وإنترفيرون ألفا-2ب على المدى الطويل في المرضى الذين يعانون من التهاب الكبد B المزمن بدون مستضد HBeAg. مجلة العلوم الصيدلانية، 92(7), 1386-1395. https://doi.org/10.1002/jps.10401 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12820143/
  13. Jiang, Y. F., Ma, Z. H., Zhao, P. W., Pan, Y., Liu, Y. Y., Feng, J. Y. and Niu, J. Q. (2010). تأثيرات الثيموسين-α1 على تخليق السيتوكين للخلايا التائية المساعدة 1 والخلايا التائية المساعدة 2 في مرضى التهاب الكبد B المزمن الذين يعانون من اختبار مستضد فيروس التهاب الكبد B e الإيجابي. مجلة الأبحاث الطبية الدولية، 38(6), 2053–2062. https://doi.org/10.1177/147323001003800620https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21227010/ 
  14. Rasi, G., Mutchnick, M. G., Di Virgilio, D., Sinibaldi-Vallebona, P., Pierimarchi, P., Colella, F., F., Favalli, C. and Garaci, E. (1996). علاج التهاب الكبد الوبائي المزمن B بمزيج من جرعة منخفضة من الإنترفيرون اللمفاوي والثيموسين ألفا 1. مجلة التهاب الكبد الفيروسي، 3((4), 191–196. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.1996.tb00094.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8871880/
  15. You, J., J., Zhuang, L., Cheng, H. Y., Yan, S. M., Qiao, Y. W., Huang, J. H., Tang, B. Z., Ma, Y. L., Wu, G. B., Qu, J. Y. and Wu, R. X. (2005). تجربة سريرية عشوائية مضبوطة تقارن بين الثيموسين ألفا-1 والإنترفيرون ألفا في المرضى المصابين بالتهاب الكبد الوبائي المزمن B بدون HBeAg في الصين. مجلة الجمعية الطبية الصينية، 68(2), 65-72. https://doi.org/10.1016/s1726-4901(09)70137-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15759817/
  16. يانغ، ي. F.، تشاو، W.، تشونغ، Y. D., Yang, Y. J. J., Shen, L., Zhang, N. and Huang, P. (2008). مقارنة بين فعالية الثيموسين ألفا 1 والإنترفيرون ألفا في علاج التهاب الكبد الوبائي المزمن ب: تحليل تلوي. أبحاث مضادات الفيروسات، 77(2), 136-141. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2007.10.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18078676/
  17. Mao, H. Y. and Shi, T. D. (2011). [العلاج بالإنترفيرون وألفا 1 ثيموسين مقابل العلاج بالإنترفيرون الأحادي لالتهاب الكبد B المزمن الإيجابي لمرض التهاب الكبد B المزمن HBeAg: تحليل تلوي]. تشونغهوا جان جان زانغ بينغ زا تشي، 19(1), 29–33. https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2011.01.009 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21272455/
  18. Iino, S., Toyota, J., Kumada, H., Kiyosawa, K., Kiyosawa, K., Kakumu, S., Sata, M., Suzuki, H. and Martins, E. B. (2005). فاعلية وسلامة الثيموسين ألفا-1 في المرضى اليابانيين المصابين بالتهاب الكبد الوبائي المزمن ب؛ نتائج تجربة سريرية عشوائية. مجلة التهاب الكبد الفيروسي، ١٢(3), 300-306. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2005.00633.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15850471/
  19. Amarapurkar, D. and Das, H. S. (2002). Thymosin alfa في علاج التهاب الكبد الوبائي المزمن B: دراسة مفتوحة التسمية غير خاضعة للرقابة. المجلة الهندية لأمراض الجهاز الهضمي، 21(2)، 59-61: 11990327https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11990327/ 
  20. Mutchnick, M. G., Appelman, H. D., Chung, H. T., Aragona, E., Gupta, T. P., Cummings, G. D., Waggoner, J. G., Hoofnagle, J. H., & Shafritz, D. A. (1991). علاج التهاب الكبد المزمن B باستخدام الثيموسين: دراسة تجريبية مضبوطة بالعلاج الوهمي. أمراض الكبد، 14(3)، 409-415. https://doi.org/10.1002/hep.1840140305. pmid: 1874487. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1874487/
  21. Lim, S. G., Wai, C. T., Lee, Y. م.، دان، ي. Y.، Sutedja, D. S. S., Wee, A., Suresh, S. S., Wu, Y. J. J., Machin, D., Lim, C. C., Fock, K. M., Koay, E., Bowden, S., Locarnini, S. and Ishaque, S. M. (2006). تجربة عشوائية مضبوطة بالعلاج الوهمي للثيموسين ألفا 1 والإنترفيرون اللمفاوي في علاج التهاب الكبد B المزمن الإيجابي لـ HBeAg. العلاج المضاد للفيروسات، 11(2)، 245-253. pmid: 16640105 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16640105/
  22. You, J. J., Zhuang, L., Tang, B. Z., Yang, W. B., Ding, S. Y., Li, W. W., W. W., Wu, R. X., Zhang, H. L., Zhang, Y. م. ويان، س. م. (2001). تجربة سريرية عشوائية مضبوطة للعلاج بالثيموسين-α1 مقابل الإنترفيرون-α في مرضى التهاب الكبد B. المجلة العالمية لأمراض الجهاز الهضمي، 7((3), 411-414. https://doi.org/10.3748/wjg.v7.i3.411https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4688733/ 
  23. Arase, Y., Tsubota, A., Suzuki, Y., Suzuki, F., Suzuki, F., Kobayashi, M., Someya, T., Akuta, N., Hosaka, T., Saitoh, S., Ikeda, K., K., Kobayashi, M. and Kumada, H. (2003). دراسة تجريبية على علاج ثيموسين ألفا-1 في المرضى المصابين بالتهاب الكبد المزمن ب. الطب الباطني، 42(10), 941-946. https://doi.org/10.2169/internalmedicine.42.941 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14606705/
  24. Al-Mahtab, M., Bazinet, M. and Vaillant, A. (2016). سلامة وفعالية بوليمرات الأحماض النووية في العلاج الأحادي وبالاقتران مع العلاج المناعي لدى مرضى بنغلاديش الذين لم يسبق علاجهم من التهاب الكبد B المزمن HBeAg+ . PLoS واحد، 11(6), e0156667. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0156667https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27257978/
  25. Andreone, P., Cursaro, C., Gramenzi, A., Zavagliz, C., Rezakovic, I., Altomare, E., Severini, R., Franzone, J. S., Albano, O., Ideo, G., Bernardi, M. and Gasbarrini, G. (1996). تجربة عشوائية مضبوطة تقارن بين العلاج بالثيموسين ألفا 1 والعلاج بالإنترفيرون ألفا في المرضى المصابين بالتهاب الكبد الوبائي المزمن B مع وجود أجسام مضادة لمستضد فيروس التهاب الكبد B e والحمض النووي لفيروس التهاب الكبد B. طب الكبد، ٢٤(4), 774-777. https://doi.org/10.1002/hep.510240404 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8855175/
  26. Lau, G. K. K. K., Nanji, A., Hou, J., Fong, D. Y. T., Au, W. -S., Yuen, S. -T., Lin, M., Kung, H. -F. and Lam, S. -K. (2002). العلاج المركب مع ثيموسين ألفا-1 وفامسيكلوفير ينشط استجابات الخلايا التائية لدى المرضى المصابين بعدوى فيروس التهاب الكبد B المزمن في مرحلة التحمل المناعي. مجلة التهاب الكبد الفيروسي، 9(4), 280–287. https://doi.org/10.1046/j.1365-2893.2002.00361.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12081605/ 
  27. Chien, R.-N., Lin, C.-Y., Yeh, C.-T. وLiaw, Y.-F. (2006). يرتبط النمط الجيني لفيروس الالتهاب الكبدي الوبائي ب بالنمط الجيني ب باستجابة أفضل للعلاج بالثيموسين ألفا 1 مقارنة بالنمط الجيني ج. مجلة التهاب الكبد الفيروسي، 13(12), 845-850. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2006.00761.x (pmid: 17109685) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17109685/
  28. Chien, R. N., Liaw, Y. Y. F., Chen, T. C., Yeh, C. T. and Sheen, I. S. (1998). فعالية الثيموسين ألفا 1 في المرضى الذين يعانون من التهاب الكبد المزمن B: تجربة عشوائية مضبوطة. طب الكبد، 27(5), 1383-1387. https://doi.org/10.1002/hep.510270527 (pmid: 9581695) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9581695/
  29. Cheng, S., Wu, M., Chen, H., Shen, F., Yang, J., Cong, W., Yin, Z., Z., Zhao, Y. and Wang, P. (2006). العلاج المضاد للفيروسات مع لاميفودين وثيموسين ألفا 1 لسرطان الخلايا الكبدية المتعايش مع عدوى فيروس التهاب الكبد B المزمن. أمراض الكبد والجهاز الهضمي، 53(68)، 249-252. pmid: 16608033. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16608033/
  30. Cheng, S., S., Wu, M., Chen, H., Shen, F., Yang, J., Cong, W., Zhao, Y. and Wang, P. (2005). العلاج المضاد للفيروسات باللاميفودين والثيموسين مفيد في منع تكرار الإصابة بسرطان الخلايا الكبدية مع وجود التهاب الكبد النشط B. تشونغهوا تشونغ ليو زا تشي، 27(2)، 114-116. pmid: 15946554. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15946554/
  31. Fang, S. J., Zheng, L. Y., Zhao, Z. W., Fan, X. X., Xu, M. and Ji, J. S. (2017). [آثار الانصمام الكيميائي الشرياني الشرياني عبر القسطرة مع ثيموسين ألفا 1 على الالتهام الذاتي للخلايا المناعية في سرطان الخلايا الكبدية المتقدم]. تشونغهوا يي شوي زا تشي، 97(25), 1942-1946. https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2017.25.005 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28693071/
  32. Stefanini, G. F. F., Foschi, F. G., Castelli, E., Marsigli, L., Biselli, M., Mucci, F., Bernardi, M., Van Thiel, D. H. and Gasbarrini, G. (1998). الانصمام الكيميائي الشرياني الشرياني عبر القسطرة في المرضى الذين يعانون من سرطان الخلايا الكبدية: تجربة أولية. أمراض الكبد والجهاز الهضمي، 45(19), 209-215. pmid: 949656515 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9496515/
  33. Chen, J. F., Chen, S. R., Lei, Z. Y., Cao, H. J., Zhang, S. Q., Weng, W. Z., Xiong, J., Lin, D. N., Zhang, J., Zheng, Y. B. B., Gao, Z. L. and Lin, B. L. (2022). سلامة وفعالية الثيموسين α1 في علاج الفشل الكبدي الحاد المرتبط بفيروس التهاب الكبد B: تجربة عشوائية مضبوطة. علم الكبد الدولي، 16(4), 775–788. https://doi.org/10.1007/s12072-022-10335-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35616850/
BioEvidenceHub
مدعوم من  الامتثال للائحة العامة لحماية البيانات العامة (GDPR)
نظرة عامة على الخصوصية

يستخدم هذا الموقع الإلكتروني ملفات تعريف الارتباط حتى نتمكن من تزويدك بأفضل تجربة مستخدم ممكنة. تُخزَّن معلومات ملفات تعريف الارتباط في متصفحك وتؤدي وظائف مثل التعرف عليك عند عودتك إلى موقعنا الإلكتروني ومساعدة فريقنا على فهم أقسام الموقع التي تجدها أكثر إثارة للاهتمام وفائدة.