Timozinas α1 sergant kepenų ligomis: hepatito, kepenų cirozės, hepatocelulinės karcinomos ir kepenų nepakankamumo rezultatai

Galimo timozino α1 poveikio aprašymas remiantis literatūra. (Tai nėra produkto aprašymas, atsisakymas dėl atsakomybės pateikiamas puslapio apačioje)

Timozinas α1 (Tα1) – tai iš 28 aminorūgščių sudarytas peptidas, kuris jau seniai saugiai vartojamas ir pasižymi gerai žinomu imunomoduliuojančiu poveikiu. Timozinas α1 kepenų ligų gydyme yra daugelio tyrimų, susijusių su lėtiniu B ir C tipo virusiniu hepatitu, kepenų ciroze, kepenų ląstelių vėžiu (HCC) ir ūmiu kepenų nepakankamumu, tema. Svarbu tai, kad jis buvo patvirtintas 35 besivystančiose šalyse lėtinio B ir C tipo virusinio hepatito gydymui, įrodydamas savo pripažintą antivirusinį poveikį ir imuninę sistemą stiprinančias savybes. 

Hepatito B ir C (HBV/HCV) atsitiktinių imčių tyrimai ir metaanalizės rodo, kad Tα1 gali pagerinti virusologinį ir biocheminį atsaką gydymo metu, ypač kai jis vartojamas kartu su standartiniu gydymu. Be to, keli tyrimai rodo, kad Tα1 gali padėti palaikyti viruso kontrolę po gydymo, kartu jis geriau toleruojamas nei vien interferonas. Tα1 buvo išbandytas kartu su interferonu pagrįstais gydymo režimais, kai jis sumažino atkryčių skaičių ir pagerino virusologinį atsaką gydymo pabaigoje arba palaikė virusologinį atsaką kai kuriems sunkiai gydomiems pacientams. Sergant su HBV susijusia ciroze, Tα1 derinys su nukleozidų analogais, tokiais kaip entekaviras, atrodo saugus, gali paspartinti ankstyvą viruso replikacijos slopinimą ir šiek tiek sumažinti trumpalaikę HCC riziką, nors ilgalaikiai rezultatai dažnai atitinka vien tik antivirusinį gydymą.

Be lėtinio hepatito, Tα1 taip pat buvo tiriamas kaip papildoma priemonė HCC ir ACLF gydyti. Ankstyvieji klinikiniai tyrimai rodo, kad Tα1 vartojimas perioperaciniu laikotarpiu arba arterinės chemoembolizacijos (TACE) metu gali pagreitinti ankstyvąjį imuninės sistemos atsistatymą ir atitolinti naviko atsinaujinimą arba pagerinti išgyvenamumą. Be to, su HBV Tα1 susijusi AKLF yra susijusi su ilgesniu išgyvenamumu be transplantato ir mažesniu infekcijų skaičiumi. Svarbu tai, kad saugumo rezultatai išliko palankūs įvairiomis sąlygomis. Apskritai duomenys rodo, kad Tα1 yra paprastai gerai toleruojamas imuninės sistemos stiprintojas, kuris, derinamas su standartiniu gydymu, gali sustiprinti arba stabilizuoti antivirusinį ir priešvėžinį poveikį. Tačiau jo nauda skiriasi priklausomai nuo ligos stadijos, gydymo režimo ir stebėjimo trukmės.

Timozinas α1 sergant kepenų ciroze

Timozinas α1 (Tα1) yra imunitetą stiprinantis peptidas, kartais derinamas su antivirusiniu vaistu entekaviru (ETV) hepatito B sukeltai cirozei gydyti. Atlikę septynių atsitiktinių imčių tyrimų, kuriuose dalyvavo 1144 pacientai, jungtinę analizę, Pengas ir kiti (2020) nustatė, kad prie ETV pridėjus Tα1 pagerėjo keli ankstyvieji gydymo rezultatai: daugiau pacientų pasiekė visišką klinikinį atsaką, daugiau pacientų po 24 savaičių turėjo neaptinkamą HBV DNR kiekį ir daugiau pacientų tuo metu prarado HBeAg. Tačiau tęsiant gydymą iki 48-52 savaičių, virusologinių rezultatų skirtumai sumažėjo, o HBsAg netekimas abiejose grupėse išliko panašus. Taikant kombinuotą gydymą pastebėtas tam tikras kepenų funkcijos tyrimų ir fibrozės rodiklių pagerėjimas, nors naudos dydis įvairiuose tyrimuose skyrėsi. Svarbu tai, kad nepageidaujami poveikiai rečiau pasireiškė vartojant ETV + Tα1 derinį nei vartojant tik ETV, o tai rodo gerą toleravimą. Apskritai šie rezultatai rodo greitesnį ankstyvą viruso replikacijos slopinimą ir galimą naudą kepenų sveikatai, tačiau lieka neaišku, ar ši trumpalaikė nauda virsta aiškia ilgalaike klinikine nauda [1].

Daugiau įrodymų pateikiamas iš didelio daugiacentrio tyrimo, kurį atliko Wu ir kt. (2018 m.) ir kuriame dalyvavo pacientai, sergantys kompensuota kepenų ciroze. Jame buvo lyginama monoterapija ETV su ETV kartu su Tα1 (1,6 mg du kartus per savaitę po oda 52 savaites). Per vidutinį 38,2 mėn. stebėjimo laikotarpį abiejose grupėse bendra kepenų funkcijos dekompensacijos, hepatocelulinės karcinomos (HCC) ar mirties baigtis buvo panaši. Po vienerių metų gydymo Tα1 dažnis HCC buvo šiek tiek mažesnis kombinuoto gydymo grupėje (1,7% prieš 2,1%), o nuo 39 iki 77 savaitės šioje grupėje nebuvo užregistruota nė vieno naujo HCC atvejo, o tai rodo galimą apsauginį poveikį. Po 104 savaitės viruso slopinimo, kraujo biomarkerių ir kepenų funkcijos rezultatai abiejose gydymo grupėse buvo panašūs. Saugumas buvo palankus, abu režimai buvo gerai toleruojami. Apskritai Tα1 derinys su ETV atrodo saugus ir artimiausiu metu gali šiek tiek sumažinti HCC riziką [2].

Timozinas α1 (Tα1) ir hepatito C gydymas

Timozino α1 (Tα1) pridėjimas prie standartinio hepatito C gydymo gali sumažinti ligos pasikartojimo riziką ir padėti išlaikyti virusologinį atsaką pacientams, kuriems ankstesnis gydymas buvo nesėkmingas. Ciancio ir kiti (2012) atliko didelį atsitiktinių imčių kontroliuojamąjį tyrimą, kuriame dalyvavo 552 dalyviai, kuriems nepavyko gauti atsako į ankstesnius antivirusinio gydymo režimus. Pacientai 48 savaites kartu su standartiniu peginterferonu alfa-2a ir ribavirinu gavo Tα1 1,6 mg po oda du kartus per savaitę. Atlikus bendrą analizę, ilgalaikis viruso išvalymas, vertinamas kaip ilgalaikis virusologinis atsakas (SVR), Tα1 grupėje ir kontrolinėje grupėje buvo panašus (12,7% ir 10,5%; p = 0,407). Tačiau tarp pacientų, kurie baigė visą gydymo kursą, SVR dažnis buvo gerokai didesnis Tα1 grupėje (41,0% palyginti su 26,3%; p = 0,048). Svarbu, kad tai reiškia, jog nors Tα1 nepaspartino ankstyvojo viruso išvalymo, pasirodė, kad jis padeda išlaikyti viruso slopinimą ir sumažinti atkryčio riziką po gydymo. Šalutinis poveikis abiejose grupėse buvo panašus, o tai rodo, kad Tα1 papildymas buvo saugus ir gerai toleruojamas [3].

Kitame tyrime Tα1 derinys su interferonu davė daugiau vilčių. Kullavanuaya ir kiti (2001) atvirame 52 savaites trukusiame tyrime 12 pacientų buvo gydomi interferonu alfa-2a (3 mln. vienetų tris kartus per savaitę) kartu su Tα1 (1,6 mg du kartus per savaitę). Po 24 savaitės trečdalis (33,3%) pacientų buvo be viruso, o 41,7% pacientų kepenų fermentų kiekis buvo normalus. Iki 48 savaitės beveik pusė pacientų (45,5%) buvo pašalinę ir virusą, ir normalizavę ALT koncentraciją. Įdomu tai, kad keturi iš penkių pacientų, kurie niekada anksčiau nebuvo gydyti, pasiekė visišką atsaką, tuo tarpu anksčiau gydytiems pacientams naudos buvo mažiau. Laboratorinių tyrimų rezultatai (AST, ALT ir HCV RNR) reikšmingai sumažėjo, palyginti su pradinėmis vertėmis (p < 0,05). Šalutinis poveikis dažniausiai buvo lengvas, pavyzdžiui, raumenų skausmas ir nedidelis plaukų retėjimas. Šie rezultatai rodo, kad Tα1 gali sustiprinti gydymą interferonu, ypač anksčiau negydytiems pacientams, nors reikalingas ilgesnis stebėjimas [4]. Be to, ankstyvieji atsitiktinių imčių tyrimai taip pat parodė, kad timalfascino (kitas Tα1 pavadinimas) pridėjimas prie peginterferono gali padėti pacientams, kuriems ankstesnis gydymas buvo nesėkmingas. Rustgi (2004) apibendrino atsitiktinių imčių tyrimą, kurio preliminarūs rezultatai buvo palankesni deriniui su peginterferonu, o ne vien peginterferonui, ir parodė priimtiną saugumo profilį [5]. Remiantis šiais rezultatais, Tα1 derinys su interferonu pagrįstu gydymu gali sumažinti atkryčio riziką ir pagerinti atsaką gydymo pabaigoje kai kuriems hepatitu C sergantiems pacientams, ypač tiems, kuriuos sunku gydyti.

Be to, tyrimai rodo, kad timozino-α1 (Tα1) vartojimas gali pagerinti ankstyvą atsaką į gydymą, nors ilgalaikis pasveikimo rodiklis ne visada pagerėja. Moscarella ir kiti (1998) tyrė pacientus, kurie niekada anksčiau nebuvo gydyti. Vienai grupei šešis mėnesius buvo skiriamas interferonas-α2b (3 mln. vienetų, tris kartus per savaitę) ir Tα1 (1 mg, du kartus per savaitę). Kita grupė gavo tik interferoną. Gydymo pabaigoje Tα1 gavusios grupės ankstyvieji rezultatai buvo geresni. Daugiau pacientų pagerėjo kepenų fermentų tyrimai (ALT) ir hepatito C viruso RNR išvalymas (p < 0,05). Tačiau, stebint pacientus dar 12 mėnesių, ilgalaikis pasveikimo rodiklis buvo tik šiek tiek didesnis Tα1 grupėje [6]. Tolesnė analizė neparodė aiškios naudos pacientams, sergantiems HCV-1b, tačiau atrodė, kad pacientai, sergantys HCV-2c, geriau reagavo į gydymą. Gydymas buvo gerai toleruojamas, netikėtų šalutinių poveikių nebuvo. Kituose tyrimuose buvo išbandyti trumpesni gydymo Tα1 režimai. 2004 m. Andreone ir kiti (Andreone et al) atliko bandomąjį tyrimą su negydytais pacientais, šešis mėnesius naudodami interferoną-α2b su arba be Tα1 (900 µg/m², du kartus per savaitę), o paskui stebėdami pacientus dar šešis mėnesius. Pridėjus Tα1, reikšmingai padidėjo pacientų, kuriems virusas buvo pašalintas iki gydymo pabaigos, skaičius (p = 0,03). Tačiau praėjus šešiems mėnesiams po gydymo pabaigos, ilgalaikio pasveikimo ar kepenų fermentų pagerėjimo rodikliai tarp grupių reikšmingai nesiskyrė. Abu vaistai buvo gerai toleruojami [7]. Autoriai teigia, kad norint ankstyvą naudą paversti ilgalaikiu išgijimu, gali prireikti didesnių Tα1 dozių, ilgesnio vartojimo arba derinio su pegiliuotais interferonais.

Sunkiai gydomiems pacientams, ypač tiems, kurie užsikrėtę 1 genotipo infekcija, trigubas gydymas, įskaitant timalfašciną (Tα1 forma), davė daug žadančių ilgalaikių rezultatų. Poo ir kiti (2008) gydė 40 ispanų kilmės pacientų, kurie nereagavo į ankstesnį gydymą. Pacientai 48 savaites gavo timalfascino (1,6 mg du kartus per savaitę), peginterferono-α2a (180 μg per savaitę) ir ribavirino (800-1000 mg per dieną) ir buvo stebimi iki 72 savaitės. Ankstyvasis virusologinis atsakas 12 savaitę pasireiškė 52,5% pacientams, o 24 savaitę - 50% pacientui. Gydymo pabaigoje 52,6% pacientų (pagal protokolą) virusas išnyko ir pagerėjo kepenų fermentų kiekis. Svarbu tai, kad 21,1% pacientų 72 savaitę buvo pasiektas ilgalaikis virusologinis atsakas (SVR), įskaitant 23,5% pacientų, kurių genotipas buvo 1. Kai kuriems pacientams reikėjo koreguoti peginterferono arba ribavirino dozę, tačiau vien tik timalfasinas buvo gerai toleruojamas [8]. Ankstyvieji kontroliuojamieji tyrimai taip pat patvirtina, kad Tα1 sustiprina interferono poveikį kepenims ir virusams, nors jo ilgalaikis poveikis išlieka vidutinis. Shermanas ir kiti (1998) atliko atsitiktinių imčių, dvigubai aklą, placebu kontroliuojamą tyrimą, kuriame Tα1 (1,6 mg du kartus per savaitę) kartu su interferonu-α (3 mln. vnt. tris kartus per savaitę) buvo lyginamas su vienu interferonu arba placebu. Šių vaistų derinys pagerino kepenų fermentų normalizavimą (37,1% palyginti su 16,2%), viruso klirensą (37,1% palyginti su 18,9%) ir kepenų audinio būklę (labiau sumažėjo histologinio aktyvumo indeksas). Viruso kiekis 8, 16 ir 24 savaitę reikšmingai sumažėjo tik Tα1 grupėje. Nepaisant to, pacientų, kuriems po gydymo išliko ilgalaikis pasveikimas, skaičius išliko mažas (14,2% palyginti su 8,1%). Saugumas buvo geras, nepastebėta jokių netikėtų nepageidaujamų reiškinių [9].

Be to, timalfascinas (kitas pavadinimas - timozinas α1, Tα1) kartu su peginterferonu ir ribavirinu gali padėti greičiau sumažinti viruso kiekį žmonėms, sergantiems sunkiai gydomu hepatitu C. Poo ir kiti (2004) 24 savaičių bandomajame tyrime 23 pacientams, kuriems ankstesnis gydymas buvo nesėkmingas, taikė trigubą gydymą peginterferonu α-2a, ribavirinu ir timalfascinu. Dvyliktą savaitę 60,8% pacientų viruso titras sumažėjo, o 24 savaitę 47,8% pacientų šis atsakas išliko. Gydymas iš esmės buvo saugus ir gerai toleruojamas. Šie preliminarūs rezultatai rodo, kad timalfascinas gali sustiprinti antivirusinį aktyvumą gydant sunkiai pagydomus hepatito C atvejus, nors dar reikia didesnių ir ilgesnių tyrimų, kad būtų galima patvirtinti ilgalaikę naudą [10].

Timozinas α1 (Tα1) ir hepatito B gydymas

Šešių mėnesių gydymas timozinu α1 (Tα1) gali užtikrinti tvaresnį pagerėjimą po gydymo nei gydymas interferonu, nors bendras atsako dažnis išlieka vidutinis. You et al (2006) atliko atsitiktinių imčių kontroliuojamąjį tyrimą, kuriame dalyvavo 62 pacientai, kurių hepatito B viruso e antigeno (HBeAg) ir HBV DNR rezultatai buvo teigiami. Dalyviai šešis mėnesius gavo Tα1 po 1,6 mg dozę du kartus per savaitę arba interferoną α. Rezultatai taip pat buvo palyginti su istoriškai negydoma kontroline grupe. Gydymo pabaigoje visiškas atsakas, apibrėžiamas kaip ALT normalizavimas kartu su HBV DNR ir HBeAg kiekio sumažėjimu, buvo 31,0% su Tα1 ir 45,5% su interferonu (skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas). Tačiau po šešių mėnesių stebėjimo bendras atsakas padidėjo iki 48,3% Tα1 grupėje, palyginti su 27,3% interferono grupėje (vis dar statistiškai nereikšmingas). Tęstinis ALT ir HBV DNR pagerėjimas buvo beveik tris kartus labiau tikėtinas Tα1 grupėje. Tiek Tα1, tiek interferono rezultatai buvo geresni nei negydomos kontrolinės grupės. Svarbu tai, kad Tα1 buvo gerai toleruojamas ir nepastebėta jokio šalutinio poveikio, o interferonas sukėlė tipiškus į gripą panašius simptomus ir kitus tikėtinus šalutinius poveikius. Šie rezultatai rodo, kad Tα1 gali padėti išlaikyti ilgalaikę naudą po gydymo, nors bendram atsako rodikliui padidinti gali prireikti kombinuotos terapijos [11].

Pažymėtina, kad timozino α1 (Tα1) derinys su interferonu davė daug geresnių ilgalaikių rezultatų viruso slopinimo ir kepenų fermentų normalizavimosi požiūriu nei vien interferonas arba interferonas kartu su lamivudinu HBeAg neigiamam lėtiniam hepatitui B gydyti. Saruc ir kiti (2003) atliko tyrimą, kuriame dalyvavo 52 pacientai, suskirstyti į tris gydymo grupes: Tα1 kartu su interferonu-α2b, po kurio taikytas palaikomasis gydymas interferonu, vienas interferonas arba interferonas kartu su lamivudinu, po kurio taikytas palaikomasis gydymas lamivudinu. Po 12 stebėjimo mėnesių tvarus atsakas, apibrėžiamas kaip ALT normalizavimas su HBV DNR slopinimu, Tα1 ir interferono grupėje buvo 70,3%, palyginti su 20,0% taikant vien interferoną ir 26,6% taikant interferoną kartu su lamivudinu (p = 0,036). Po 18 mėnesių stebėjimo ilgalaikis atsakas išliko aukštas - 71,4% Tα1 kartu su interferonu, tačiau kitose grupėse jis smarkiai sumažėjo iki 10% ir 20% (p = 0,0003). Tα1 derinys buvo gerai toleruojamas, apie netikėtus saugumo sutrikimus nepranešta [12]. Apskritai, naudojant Tα1 derinį su interferonu, užtikrinta gerokai stipresnė ir ilgesnė viruso ir kepenų fermentų kontrolė HBeAg neigiamam lėtiniam hepatitui B ir palankus saugumo profilis.

Timozinas α1 (Tα1) gali padėti atnaujinti HBeAg teigiamų hepatito B pacientų organizmo antivirusinę apsaugą, nes sustiprina svarbius imuninius signalus. Jiang ir kiti (2010) atsitiktinės atrankos tyrimo metu 25 pacientai buvo suskirstyti į grupes, kurioms 52 savaites buvo skiriama 1,6 mg arba 3,2 mg rekombinantinio Tα1. Ilgainiui Tα1 padidino pagrindinių citokinų, įskaitant IFN-γ, IL-2, TNF-α ir IL-4, kiekį. Jis taip pat padidino imuninių ląstelių, gaminančių šiuos apsauginius signalus, skaičių, dažnai atstatydamas, o kartais ir viršydamas sveikų žmonių lygį. Didesnė 3,2 mg dozė sukėlė stipresnį imuninį atsaką nei 1,6 mg dozė [13]. Šie rezultatai rodo, kad Tα1 stiprina antivirusinį imunitetą priklausomai nuo dozės, todėl jis yra perspektyvus imuninės terapijos būdas lėtiniam HBV gydyti. Be to, mažų interferono dozių vartojimas kartu su Tα1 taip pat padėjo pacientams, kuriems anksčiau gydymas interferonu buvo nesėkmingas, ir parodė geresnę viruso kontrolę, kepenų fermentų pagerėjimą ir audinių regeneraciją. Rasi ir kiti (1996) gydė 15 pacientų, sergančių lėtine HBV DNR teigiama infekcija, įskaitant 11 pacientų, kurie anksčiau nereagavo į interferoną. Gydymo schema buvo pradėta Tα1 (1 mg per parą keturias dienas) kartu su mažomis limfoblastinio interferono-α dozėmis (3 MU), po to 25 savaites du kartus per savaitę buvo skiriamas Tα1 ir interferonas. Iš viso 60% (9/15) pacientų buvo pašalinta HBV DNR ir normalizuotas kepenų fermentų kiekis (ALT). Tarp pacientų, kurie anksčiau nereagavo į gydymą, 55% pagerėjo, o šeši pacientai visiškai prarado HBsAg. Biopsijos metu taip pat nustatytas kepenų audinio pagerėjimas (mažesnis Knodellio indeksas). Gydymas buvo gerai toleruojamas, netikėtų saugumo problemų nekilo [14]. Šie rezultatai rodo, kad Tα1 papildymas mažomis interferono dozėmis gali padėti pasiekti atsaką sunkiai gydomais HBV atvejais.

Palyginti su interferonu-α, timozinas α1 (Tα1) gali užtikrinti ilgesnę viruso kontrolę po gydymo ir būti geriau toleruojamas. You et al (2005) atsitiktine tvarka paskirstė 56 anti-HBe teigiamus ir HBV DNR teigiamus pacientus į grupę, šešis mėnesius gavusią Tα1 (1,6 mg du kartus per savaitę) arba interferoną-α, ir palygino šias dvi grupes su 30 negydomų pacientų. Gydymo pabaigoje bendras atsakas, apibrėžtas kaip ALT normalizavimasis ir HBV DNR netekimas, buvo 30,8% su Tα1 ir 46,7% su interferonu (statistiškai nereikšmingas skirtumas). Praėjus šešiems mėnesiams situacija pasikeitė: 42,3% pacientų, gydytų Tα1, išlaikė visišką atsaką, palyginti su 23,3% pacientų, gydytų interferonu. Abiejų grupių rezultatai buvo geresni nei negydomos kontrolinės grupės (3,3%, p < 0,0001). Svarbu tai, kad uždelstas viruso atsakas buvo gerokai dažnesnis vartojant Tα1 (42,9%, palyginti su 0% vartojant interferoną). Pacientai, gydyti interferonu, patyrė daugiau atkryčių, o Tα1 buvo geriau toleruojamas [15]. Trumpai tariant, Tα1 užtikrino ilgesnę viruso kontrolę po gydymo ir sukėlė mažiau šalutinių poveikių. Daugelyje atsitiktinių imčių tyrimų nustatyta, kad timozinas α1 (Tα1) nėra pranašesnis už interferoną aktyvaus gydymo metu, tačiau pasiekiama geresnių rezultatų po gydymo, ypač HBeAg neigiamo hepatito B atveju. Yang ir kiti (2008) atliko keturių atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų (n = 199), kuriuose Tα1 buvo lyginamas su interferonu-α, metaanalizę. Po šešių mėnesių gydymo reikšmingų skirtumų tarp šių dviejų vaistų virusinio, biocheminio ar suminio atsako rodiklių nebuvo nustatyta. Tačiau po šešių mėnesių Tα1 užtikrino didesnę tikimybę, kad viruso slopinimas išliks ilgalaikis (OR 3,71), kepenų fermentų normalizavimasis (OR 3,12) ir visiškas atsakas (OR 2,69), palyginti su interferonu. Kadangi daugumoje įtrauktų tyrimų dalyvavo HBeAg neigiami pacientai, panašu, kad šioje grupėje ši nauda buvo didžiausia [16]. Šie rezultatai rodo, kad Tα1, atrodo, skatina ilgalaikę viruso kontrolę po gydymo, todėl jis yra vertinga ilgalaikės lėtinio HBV imunoterapijos galimybė.

Be to, timozinas α1 (Tα1) kartu su interferonu gali pagerinti trumpalaikius ir ilgalaikius HBeAg teigiamo hepatito B pacientų gydymo rezultatus, nedidindamas šalutinio poveikio. Mao ir Shi (2011) išanalizavo septynis atsitiktinių imčių tyrimus, kuriuose dalyvavo 535 pacientai. Jie nustatė, kad Tα1 derinyje su interferonu pasiekta geresnių rezultatų nei vartojant tik interferoną gydymo pabaigoje ir stebėjimo metu. Daugiau pacientų, vartojusių derinį, tapo neigiami dėl HBV DNR (54,9%, palyginti su 36,3% gydymo pabaigoje; 58,6%, palyginti su 30,7% stebėjimo metu). ALT normalizavosi taip pat dažniau (74,5%, palyginti su 60,9% gydymo pabaigoje; 74,0%, palyginti su 55,6% stebėjimo metu). HBeAg netekimas (56,9% palyginti su 36,7% gydymo pabaigoje; 62,2% palyginti su 33,2% stebėjimo metu) ir serokonversija (40,1% palyginti su 29,0% gydymo pabaigoje; 47,0% palyginti su 29,5% stebėjimo metu) dažniau pasireiškė Tα1. Be to, HBsAg netekimas stebėjimo metu buvo didesnis Tα1 (9,8% palyginti su 3,7%). Svarbu tai, kad saugumas abiejose grupėse buvo panašus. Apskritai šis derinys užtikrino stipresnį ir tvaresnį viruso, kepenų fermentų ir imuninių žymenų pagerėjimą [17].

Lėtiniu hepatitu B sergantiems pacientams taip pat gali padėti vien tik timozinas α1 (Tα1), o didesnės jo dozės ypač naudingos sergantiesiems išplitusia kepenų fibroze. Iino ir kiti (2005) atsitiktinės atrankos būdu priskyrė 316 japonų pacientų į grupę, kuriai 24 savaites buvo skiriama 0,8 mg arba 1,6 mg Tα1 dozė du kartus per savaitę, o po to juos stebėjo 12 mėnesių. Gydymo pabaigoje ALT koncentracija normalizavosi maždaug 36% pacientų, gavusių didesnę 1,6 mg dozę, o vartojusių 0,8 mg dozę - panašiai. HBV DNR klirensas pasiekė maždaug 30% bDNA tyrimu ir 15% TMA tyrimu, o HBeAg buvo išvalytas 22,8% pacientų. Įdomu tai, kad pacientai, kuriems buvo sunkesnė kepenų fibrozė, geriau reagavo į didesnę 1,6 mg dozę. Šalutinis poveikis buvo lengvas ir panašus vartojant abi dozes. Šie rezultatai rodo, kad Tα1 užtikrina reikšmingą kepenų ir viruso būklės pagerėjimą, pasižymint geru saugumo profiliu, o didesnės dozės gali būti naudingos pacientams, sergantiems pažengusia liga [18]. Kasdienėje klinikinėje praktikoje timozinas α1 (Tα1) atrodo saugus ir gali suteikti vidutinio sunkumo, bet ilgalaikę naudą net ir tiems pacientams, kuriems gydymas interferonu nedavė rezultatų. Amarapurkar ir Das (2002) ištyrė 20 pacientų iš Indijos, 15 sergančių lėtiniu hepatitu ir penkis sergančius kepenų ciroze. Visi jie šešis mėnesius gavo Tα1 po 1,6 mg dozę du kartus per savaitę. Gydymo pabaigoje keturi pacientai reagavo į gydymą; dar du pasiekė uždelstą atsaką per šešis mėnesius nuo gydymo pabaigos; vienam pacientui po metų įvyko atkrytis. Iš viso ilgalaikis atsakas buvo 25% (5/20). Nors nė vienam pacientui HBsAg neišnyko, ALT koncentracija reikšmingai sumažėjo ir po vienerių metų išliko geresnė. Rimto šalutinio poveikio nepastebėta. Nors veiksmingumas buvo vidutinis, Tα1 pasižymėjo geru saugumu ir užtikrino stabilų kepenų būklės pagerėjimą net ir tiems pacientams, kurie nereagavo į interferoną [19].

Ankstyvieji placebu kontroliuojami tyrimai taip pat patvirtina, kad timozinas α1 (Tα1) gali padėti atkurti imuninę kontrolę ir paskatinti ilgalaikę remisiją. Mutchnickas ir kiti (1991) atsitiktinės atrankos būdu paskyrė 12 pacientų, sergančių lėtine HBV, šešis mėnesius du kartus per savaitę gauti timozino (5 frakcija arba Tα1) arba placebo. Po vienerių metų pacientams, gydytiems timozinu, labiau pagerėjo ALT ir reikšmingai padidėjo HBV DNR klirensas (86% [6/7] palyginti su 20% [1/5], p < 0,04). Kepenų biopsijos metu nustatyta, kad replikatyvinės HBV DNR sumažėjo (1/7 vs 4/5, p < 0,04). Imuninis aktyvumas taip pat pagerėjo: padidėjo limfocitų skaičius, CD3/CD4 ląstelių ir interferono-γ gamyba. Poveikis išliko vidutiniškai 26 mėnesius, reikšmingo šalutinio poveikio nebuvo. Šie rezultatai rodo, kad timozinas gali sustiprinti antivirusinį imunitetą, sumažinti viruso replikaciją ir palaikyti ilgalaikę remisiją nepakenkiant saugumui [20].

Timozinas α1 (Tα1) kartu su interferonu gali padidinti hepatito B viruso e antigeno (HBeAg) netekimą, tačiau bendra nauda, palyginti su vien interferonu, lieka neaiški. Lim ir kiti (2006) atliko dvigubai aklą tyrimą, kuriame dalyvavo 98 HBeAg teigiami pacientai, kurie anksčiau nebuvo gydyti. Visi dalyviai gavo interferono; pusė jų taip pat gavo Tα1 (1,6 mg tris kartus per savaitę) 24 savaites. Po 72 savaitės HBeAg kiekio sumažėjimas buvo didesnis vartojant derinį (45,8% palyginti su 28,0%). Tačiau šis skirtumas (17,8%, 95% CI -1,2%-35,3%; p = 0,067) nepasiekė statistinio reikšmingumo. Kiti rezultatai, įskaitant HBeAg serokonversiją, ALT normalizavimą, HBV DNR išvalymą ir kepenų histologiją, abiejose grupėse buvo panašūs. Gydymo režimas buvo gerai toleruojamas. Apibendrinant galima daryti išvadą, kad Tα1 parodė palankią HBeAg netekimo tendenciją, tačiau neparodė reikšmingo bendro pranašumo [21]. Tα1 taip pat gali būti palankus ilgesnei viruso kontrolei ir geresniam laboratorinių rezultatų pagerėjimui, palyginti su interferonu, bei mažesniam šalutiniam poveikiui. You et al (2001) atsitiktinės atrankos būdu 81 lėtiniu hepatitu B sergančiam pacientui paskyrė Tα1 (1,6 mg du kartus per savaitę šešis mėnesius), interferoną-α (standartinis šešių mėnesių režimas) arba istoriškai negydytą kontrolinę grupę. Gydymo pabaigoje HBV DNR klirensas buvo 55,6% Tα1 atveju, 66,7% interferono atveju ir 6,7% negydymo atveju. Po šešių stebėjimo mėnesių Tα1 grupės būklė dar labiau pagerėjo ir HBV DNR klirensas padidėjo iki 72,2%, pranokdamas interferono (39,4%) ir kontrolinės grupės (6,7%) rodiklius. HBeAg serokonversija po stebėjimo laikotarpio Tα1 grupėje buvo 55,6%, interferono grupėje - 27,3%, o kontrolinėje grupėje - 3,3%. ALT normalizavimas siekė 61,1% Tα1, 30,3% interferono ir 10% kontrolinėje grupėje. Visiškas atsakas (ALT normalizavimasis ir HBV DNR bei HBeAg netekimas) taip pat buvo didesnis naudojant Tα1 (55,6%) nei interferoną (27,3%). Tα1 sukėlė tik lengvą diskomfortą injekcijos vietoje, o interferonas - į gripą panašius simptomus. Apskritai Tα1 davė stipresnį ir ilgiau trunkantį atsaką bei buvo geriau toleruojamas [22].

Trumpi gydymo timozinu α1 (Tα1) ciklai gali padėti kai kuriems hepatitu B sergantiems pacientams, ypač tiems, kurių pradinis viruso titras yra mažesnis arba gydymo metu laikinai padidėja ALT. Arase ir kiti (2003) atliko atsitiktinių imčių bandomąjį tyrimą su 16 pacientų. Jie lygino dvi dozavimo strategijas: 0,8 mg ir 1,6 mg Tα1 (intensyviai du kartus per savaitę, vėliau du kartus per savaitę iki 24 savaičių). Praėjus 24 mėnesiams, 37,5% pasiekė visišką atsaką (HBeAg išvalymas, HBV DNR neigiamumas ir ALT normalizavimas). Pacientai, kuriems gydymo metu ALT laikinai padidėjo daugiau nei 300 IU/l, dažniau pasiekė atsaką (p = 0,0029). Pacientai, kurie gydymą pradėjo esant mažesniam HBV DNR kiekiui (<100 Meq/ml), taip pat pasiekė geresnių rezultatų (p = 0,0063). Reikšmingo skirtumo tarp dviejų Tα1 dozių nebuvo (p = 0,608). Gydymas buvo gerai toleruojamas. Šie rezultatai rodo, kad Tα1 gali būti veiksmingiausias pacientams, kuriems gydymo metu nustatytas tam tikras pradinis profilis ir imuninis aktyvumas [23]. 

Nukleorūgščių polimerai (NAP) gali reikšmingai slopinti hepatito B virusą, o kartu su timozinu α1 (Tα1) gali veikti dar geriau. Al-Mahtab ir kiti (2016) paskelbė dviejų tyrimų su HBeAg teigiamais, anksčiau negydytais pacientais rezultatus. Monoterapija REP-2055 (n = 8) ir REP-2139-Ca (n = 12) reikšmingai sumažino hepatito B viruso paviršinio antigeno (HBsAg) kiekį 2-7 log, o HBV DNR - 3-9 log, kartu sukeldami antikūnų prieš HBs gamybą (10-1712 mIU/ml). Vėliau devyniems pacientams buvo taikomas trumpalaikis imunologinis gydymas pegiliuotu interferonu arba Tα1. Pridėjus šių imunologinių preparatų, 8 iš 9 pacientų neteko HBsAg, o visų pacientų anti-HBs antikūnų kiekis iki gydymo pabaigos stipriai padidėjo. Gydymo tęstinumas buvo įvairus: vieniems labai mažas HBV DNR kiekis išsilaikė 52-290 savaičių, kitiems per 12-123 savaites liga atsinaujino. REP-2139-Ca buvo geriau toleruojamas nei REP-2055, nors buvo pranešta apie šalutinį poveikį, pavyzdžiui, plaukų slinkimą, rijimo sunkumus ir skonio pokyčius. Apibendrinant galima teigti, kad šie rezultatai rodo, jog NAP sukelia reikšmingą viruso baltymų ir DNR kiekio sumažėjimą, o jų derinimas su Tα1 arba pegiliuotu interferonu dar labiau sustiprina HBsAg pašalinimą ir antikūnų atsaką [24]. 

Be to, timozinas α1 (Tα1) gali prilygti trumpalaikiam interferono poveikiui ir ilgiau išlaikyti poveikį, todėl sukelia mažiau šalutinių poveikių. Andreone ir kiti (1996) atsitiktinės atrankos būdu 33 lėtiniu hepatitu B sergančius pacientus, turinčius HBe antigeną ir HBV DNR, šešis mėnesius priskyrė grupei, gaunančiai Tα1 arba interferoną-α (IFN-α). Penkiolika negydomų pacientų sudarė kontrolinę grupę. Gydymo pabaigoje bendras atsakas, apibrėžiamas kaip normalus ALT kiekis ir HBV-DNA sumažėjimas, buvo 29,4% Tα1 ir 43,8% IFN-α. Po šešių mėnesių stebėjimo išlikimas buvo palankesnis Tα1 atveju, kai 41,2% pacientų išlaikė visišką atsaką, palyginti su 25% IFN-α atveju. Abiejų veikliųjų vaistų vartojimo rezultatai buvo geresni nei negydymo. Šalutinis poveikis taip pat skyrėsi: IFN-α sukėlė tipiškus į gripą panašius simptomus, o Tα1 buvo gerai toleruojamas, sukeldamas tik nedidelį diskomfortą injekcijos vietoje. Remiantis rezultatais, Tα1 užtikrino saugesnį gydymą ir patvaresnę kontrolę po gydymo [25]. Be to, timozino α1 (Tα1) vartojimas kartu su famcikloviru gali padėti pacientams, kuriems yra imuninė tolerancija, pasiekti imuninę kontrolę. Lau ir kiti (2002) atsitiktinės atrankos būdu paskirstė 96 HBeAg teigiamus pacientus, esančius imuninės tolerancijos fazėje, į grupę, kuriai 26 savaites buvo skiriamas Tα1 kartu su famcikloviru, tik famcikloviras arba gydymas nebuvo skiriamas, o vėliau buvo stebimi iki 52 savaičių. 26 savaitę HBV DNR kiekis labiau sumažėjo taikant kombinuotą gydymą (-0,94 log10) nei gydant vien famcikloviru (-0,70 log10; p < 0,001). 52 savaitę HBeAg serokonversija įvyko 15,6% pacientų, gavusių kombinuotą gydymą, palyginti su 0% pacientų, gavusių tik famciklovirą arba negavusių jokio gydymo (p = 0,053, stipri tendencija). Pacientams, kurie atsakė į gydymą, taip pat buvo nustatytas stipresnis HBV specifinis CD4⁺ (Th1) T ląstelių aktyvumas, rodantis pagerėjusią imuninę funkciją. Saugumas visose grupėse buvo panašus. Apskritai, Tα1 kartu su famcikloviru stipriau slopino viruso replikaciją ir ankstyvą serokonversiją dėl imuninio atsako reaktyvacijos [26].

Mokslinio tyrimo metu nustatyta, kad kai kurie hepatitu B sergantys pacientai geriau reagavo į gydymą timozinu α1 (Tα1). Chien ir kiti (2006) atsitiktinės atrankos būdu 98 lėtiniu HBV sergantiems pacientams paskyrė Tα1 26 savaites (T6), Tα1 52 savaites (T12) arba jokio gydymo. Visiškas atsakas (normalus ALT kiekis su HBeAg ir HBV DNR išvalymu) buvo glaudžiai susijęs su Tα1 vartojimu (OR 12,05), B genotipu, palyginti su C genotipu (OR 3,75), ir prekursorinėmis mutacijomis (OR 6,29). B genotipo pacientų reakcija buvo geresnė nei C genotipo pacientų (52% palyginti su 24%; p = 0,036). Prekoreninę mutaciją turinčių pacientų atsakas taip pat buvo geresnis nei laukinio tipo pacientų (64% vs 19%; p = 0,002). Tačiau pratęsus Tα1 vartojimą nuo 26 iki 52 savaičių ( ), reikšmingo pranašumo, atsižvelgiant į genotipą ar mutacijos būklę, nebuvo. Šie rezultatai rodo, kad pacientų atranka pagal viruso genotipą ir mutaciją gali pagerinti gydymo Tα1 rezultatus [27]. Be to, 26 savaičių gydymas timozinu α1 (Tα1) gali duoti uždelstą ir ilgalaikį pagerėjimą, išlikdamas saugus. Chien ir kiti (1998) atsitiktinės atrankos būdu 98 pacientus, sergančius lėtine HBV, priskyrė grupei, kuriai 26 savaites buvo skiriamas Tα1 (T6), 52 savaites Tα1 (T12) arba stebėjimo grupei. Po 18 mėnesių bendras virusologinis atsakas, apibrėžtas kaip HBV DNR ir HBeAg išvalymas, buvo 40,6% T6 grupėje, 26,5% T12 grupėje ir 9,4% negydymo grupėje. Skirtumas tarp T6 ir kontrolinės grupės buvo statistiškai reikšmingas (p = 0,004), o T12 atveju pastebėta stipri tendencija (p = 0,068). Po gydymo atsakas išliko, o tai rodo laipsnišką imuniteto atkūrimą. Kepenų biopsijos parodė uždegimo pagerėjimą, ypač skilveliuose, nors fibrozė sumažėjo mažiau. HBsAg išvalymo nebuvo. Saugumas buvo puikus, rimtų nepageidaujamų reiškinių nepastebėta. Apskritai Tα1 buvo veiksmingas, gerai toleruojamas ir, atrodo, padėjo imuninei sistemai kontroliuoti virusą net ir baigus gydymą [28].

Timozinas α1 (Tα1) kepenų vėžio ir sunkaus hepatito B atvejais

Svarbu tai, kad po hepatektomijos kartu su lamivudinu vartojamas timozinas α1 gali slopinti hepatito B virusą ir sulėtinti kepenų vėžio atsinaujinimą. Chengas ir kiti (2006) stebėjo 33 pacientus, sergančius hepatito B viruso sukelta hepatoceluline karcinoma (HCC), po operacijos, lygindami operaciją atskirai ir operaciją kartu su lamivudinu ir Tα1. Po vienerių metų taikant šį derinį buvo pasiektas 100% HBV DNR slopinimas, palyginti su tik 6% vien operacijos grupėje (p = 0,0016). Be to, HBeAg serokonversija buvo didesnė (62,5% palyginti su 5,9%, p = 0,0157). Gydant vėžys atsinaujino taip pat vėliau (mediana 7,0 vs 5,0 mėnesio, p = 0,0052). Be to, bendro išgyvenamumo mediana buvo ilgesnė (10,0 vs 7,0 mėn., p = 0,1005), o tai rodo galimą išgyvenamumo naudą, kurią verta toliau tirti [29]. Panašiai šią naudą patvirtino ir kitas atsitiktinių imčių tyrimas. Chengas ir kiti (2005) vėlgi palygino vien tik operaciją ir operaciją kartu su lamivudinu ir Tα1 33 pacientams, sergantiems aktyviu su HBV susijusiu HCC. Po vienerių metų taikant kombinuotą gydymą buvo pasiektas 100% HBV DNR slopinimas, palyginti su 6% taikant vien tik operaciją (p < 0,01), o HBeAg serokonversija pasiekė 62,5%, palyginti su 5,9% (p < 0,05). Be to, navikai atsinaujindavo rečiau (81,3% palyginti su 95,5%) ir vėliau (mediana 7,0 palyginti su 5,0 mėnesiais, p < 0,01). Dėl to išgyvenamumas pagerėjo nuo 7,0 iki 10,0 mėnesių (p < 0,01). Šie rezultatai patvirtina, kad po operacijos reikia papildomai taikyti antivirusinį ir imunomoduliuojamąjį gydymą, siekiant slopinti HBV, atitolinti recidyvą ir pailginti išgyvenamumą [30].

Verta paminėti, kad po transkateeterinės chemoembolizacijos (TACE) pridėjus timozino-α1, gali sustiprėti trumpalaikė imuninė regeneracija pažengusio HCC atveju. Fang ir kiti (2017) atsitiktinės atrankos būdu paskyrė 30 pacientų gauti vien TACE arba TACE kartu su Tα1 (1,6 mg po oda du kartus per savaitę keturias savaites). Palyginti su vien TACE, šių terapijų derinys padidino imuninių ląstelių kiekį. Po keturių savaičių CD4⁺ T ląstelių skaičius buvo didesnis nei p u (43,2% vs 31,2%, p < 0,05), taip pat padidėjo CD3⁺ ir CD8⁺ T ląstelių skaičius. Be to, autofagijos žymenų (Beclin-1 ir LC3) kiekis padidėjo ankstyvuoju laikotarpiu, tačiau po trijų mėnesių grįžo į pradinį lygį. Svarbu tai, kad nebuvo pranešta apie jokias naujas saugumo problemas, o tai patvirtina, kad Tα1 yra saugus gydymas ankstyvam imuniniam atsigavimui po TACE [31]. Be to, naudojant timoziną-α1 kartu su TACE gali pagerėti ilgalaikiai rezultatai, nes sustiprėja imuninės sistemos aktyvinimas. Stefanini ir kiti (1998) ištyrė 12 pacientų, sergančių pažengusia HCC, gydytų Tα1 (900 μg/m² du kartus per savaitę šešis mėnesius) kartu su TACE, ir palygino juos su atitinkama kontroline grupe, gydyta tik TACE. Šis derinys buvo gerai toleruojamas ir pagerino bendrą išgyvenamumo laiką, o nauda tapo reikšminga nuo septinto mėnesio (p < 0,05). Be to, imunologinė analizė parodė, kad po trijų mėnesių padaugėjo CD3⁺ ir CD8⁺ T ląstelių, o po vieno mėnesio - NK ląstelių (CD16⁺/CD56⁺), o tai rodo stipresnį imuninės sistemos suaktyvėjimą derinyje su TACE [32].

Timozinas-α1 gali pagreitinti atsigavimą ir sumažinti komplikacijas, kai gyvybei pavojingas ūminis kepenų nepakankamumas, susijęs su lėtiniu hepatitu B (ACLF). Chen ir kiti (2022) atsitiktinės atrankos būdu paskyrė 120 pacientų gauti standartinę priežiūrą arba standartinę priežiūrą kartu su Tα1 (1,6 mg per parą vieną savaitę, vėliau du kartus per savaitę iki 12 savaitės). Po 90 dienų išgyvenamumas be transplantacijos buvo ilgesnis vartojant Tα1 (75,0% vs 53,4%, p = 0,030). Be to, rečiau pasitaikė naujų infekcijų (32,1% vs 58,6%, p = 0,005), taip pat rečiau pasireiškė kepenų encefalopatija (8,9% vs 24,1%, p = 0,029) ir su infekcijomis susijusios mirtys (8,9% vs 24,1%, p = 0,029). Svarbu tai, kad gydymas buvo gerai toleruojamas, o tai patvirtina, kad Tα1 yra vertinga imuniteto stiprinimo priemonė HBV sukelto sunkaus kepenų nepakankamumo atveju [33].

Įprastinė klinikinė timozino α1 (Tα1) dozė

Daugumoje klinikinių timozino-α1 (Tα1) tyrimų buvo naudojama poodinė (SC) 1,6 mg dozė du kartus per savaitę., paprastai 24-52 savaites. Kai kuriuose tyrimuose buvo išbandyta 0,8 mg SC dozė du kartus per savaitę arba dozė, apskaičiuota pagal kūno paviršiaus plotą (maždaug 900 µg/m² SC du kartus per savaitę). Trumpalaikiai "įkrovos" režimai (kasdienė dozė 1 savaitę prieš pereinant prie dozavimo du kartus per savaitę) buvo taikomi atrinktais ūminiais atvejais, pavyzdžiui, esant HBV sukeltam kepenų nepakankamumui.

Lėtinio hepatito B (HBV) atveju tiek HBeAg teigiami, tiek HBeAg neigiami pacientai paprastai buvo gydomi 1,6 mg SC doze du kartus per savaitę 6-12 mėnesių; Japonijoje atliktas tyrimas parodė geresnį atsaką į 1,6 mg dozę nei į 0,8 mg dozę. Kombinuotam gydymui antivirusiniais vaistais (pvz., entekaviru, famcikloviru, interferonu) taip pat paprastai buvo naudojama 1,6 mg dozė du kartus per savaitę. Dideliuose tyrimuose HBV sukeltos kepenų cirozės atveju prie standartinio gydymo nukleozidų analogais (t) buvo pridėta 1,6 mg dozė po oda du kartus per savaitę maždaug 52 savaites. Dėl HBV sukelto ūminio kepenų nepakankamumo (angl. acute liver failure, ACLF) viename tyrime pirmąją savaitę buvo skiriama 1,6 mg dozė per parą, o vėliau du kartus per savaitę iki 12 savaitės. Po kepenų operacijos arba transkateeterinės chemoembolizacijos (TACE) dėl su HBV susijusios hepatocelulinės karcinomos (HCC) Tα1 taip pat buvo skiriama 1,6 mg po oda du kartus per savaitę, o kai kuriuose ankstesniuose tyrimuose buvo naudojama 900 µg/m² po oda du kartus per savaitę.

Sergant lėtiniu hepatitu C (HCV), Tα1 buvo derinamas su interferonu pagrįstu gydymu 1-1,6 mg po oda du kartus per savaitę 24-48 savaites; monoterapija 900 µg/m² du kartus per savaitę 6 mėnesius buvo neveiksminga. Dozės ir atsako tyrimai parodė stipresnį imuninį poveikį, kai po oda du kartus per savaitę skiriama 3,2 mg dozė, palyginti su 1,6 mg doze, tačiau 1,6 mg dozavimo schema išlieka dažniausiai naudojama.

Praktinės išvados

Dažniausiai naudojama ir geriausiai ištirta hepatito B ir C gydymo schema yra 1,6 mg poodinė dozė du kartus per savaitę 24-52 savaites. Koregavimas priklauso nuo paciento būklės:

• Kasdien 1 savaitę, o po to du kartus per savaitę, jei sergama HBV sukeltu sunkiu kepenų nepakankamumu (ACLF).
• Trumpi ciklai du kartus per savaitę po TACE dėl kepenų vėžio.
• Dozavimas pagal kūno paviršiaus plotą (~900 µg/m²) senesniuose tyrimuose.

Apskritai 1,6 mg du kartus per savaitę yra standartinis pagrindas daugeliui klinikinių atvejų.

Atsakomybės apribojimas

Šis straipsnis parašytas švietimo tikslais ir skirtas informuoti apie aptariamą medžiagą. Svarbu pažymėti, kad straipsnyje kalbama apie medžiagą apskritai - tai nėra konkretaus gaminio (cheminio reagento) aprašymas. Nesiūlome naudoti cheminių reagentų žmonėms - tai draudžia įstatymai, kad produktas būtų naudojamas gydymui, jis turi būti registruotas kaip vaistas. Tekste pateikta informacija pagrįsta turimais moksliniais tyrimais ir nėra skirta kaip medicininis patarimas ar savigydos skatinimas. Skaitytojas dėl visų sprendimų, susijusių su sveikata ir gydymu, turėtų konsultuotis su kvalifikuotu sveikatos priežiūros specialistu.

Nuorodos

1. Peng, D., Xing, H. Y., Li, C., Wang, X. F., Hou, M., Li, B. ir Chen, J. H. (2020). Entekaviro ir timozino alfa-1 derinio terapijos klinikinis veiksmingumas ir nepageidaujamas poveikis, palyginti su monoterapija entekaviru, sergant su HBV susijusia kepenų ciroze: sisteminė apžvalga ir metaanalizė. BMC Gastroenterologija, 20(1), 348. https://doi.org/10.1186/s12876-020-01477-8https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33076834/ 
2. Wu, X., Shi, Y., Zhou, J., Sun, Y., Piao, H., Jiang, W., Ma, A., Chen, Y., Xu, M., Xie, W., Cheng, J., Xie, S., Shang, J., Cheng, J., Xie, Q., Ding, H., Zhang, X., Bai, L., Zhang, M., Wang, B., Chen, S., Ma, H., Ou, X., Jia, J. ir You, H. (2018). Entekaviro ir timozino alfa-1 derinys sergant kompensuota su HBV susijusia kepenų ciroze: perspektyvus, daugiacentris, atsitiktinių imčių atviras tyrimas. Biologinės terapijos ekspertų nuomonė, 18(sup1), 61-69. https://doi.org/10.1080/14712598.2018.1451511 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30063860/
3. Ciancio, A., Andreone, P., Kaiser, S., Mangia, A., Milella, M., Solà, R., Pol, S., Tsianos, E., De Rosa, A., Camerini, R., McBeath, R. ir Rizzetto, M. (2012). Timozinas alfa-1 su peginterferonu alfa-2a/ribavirinu gydant IFN/ribavirinui nejautrų lėtinį hepatitą C: adjuvanto vaidmuo? Virusinio hepatito žurnalas, 19(Suppl 1), 52-59. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2011.01524.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22233415/
4. Kullavanuaya, P., Treeprasertsuk, S., Thong-Ngam, D., Chaermthai, K., Gonlachanvit, S. ir Suwanagool, P. (2001). Kombinuotas gydymas interferonu alfa-2a ir timozinu alfa 1 sergant lėtiniu hepatitu C: rezultatai po 48 savaičių gydymo. Tailando medicinos asociacijos žurnalas, 84(Suppl 1), S462-S468. PMID: 11529376 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11529376/
5. Rustgi, V. (2004). Lėtiniu hepatitu C sergančių pacientų, kurie nereagavo į standartinį gydymą, kombinuotas gydymas timalfascinu (timozinu alfa-1) ir peginterferonu alfa-2a. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 19(Suppl 6), S76-S78. https://doi.org/10.1111/j.1440-1746.2004.03632.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15546255/
6. Moscarella, S., Buzzelli, G., Romanelli, R. G., Monti, M., Giannini, C., Careccia, G., Marrocchi, E. M. ir Zignego, A. L. (1998). Kombinuotas gydymas interferonu ir timozinu anksčiau negydytiems lėtiniu hepatitu C sergantiems pacientams: preliminarūs rezultatai. Kepenys, 18(5), 366–369. https://doi.org/10.1111/j.1600-0676.1998.tb00819.x. PMID: 9831367. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9831367/
7. Andreone, P., Gramenzi, A., Cursaro, C., Felline, F., Loggi, E., D'Errico, A., Spinosa, M., Lorenzini, S., Biselli, M., Bernardi, M. (2004). Thymosin alfa 1 kartu su interferonu alfa anksčiau negydytiems lėtiniu hepatitu C sergantiems pacientams: atsitiktinių imčių kontroliuojamo bandomojo tyrimo rezultatai. Journal of Viral Hepatitis, 11(1), 69-73. https://doi.org/10.1046/j.1365-2893.2003.00470.xhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14738560/ 
8. Poo, J. L., Sánchez Avila, F., Kershenobich, D., García Samper, X., Torress-Ibarra, R., Góngora, J., Cano, C., Parada, M. ir Uribe, M. (2008). Trigubo gydymo timalfascinu, peginterferonu alfa-2a ir ribavirinu veiksmingumas gydant Ispanijos pacientus, sergančius lėtiniu hepatitu C, kurie nereagavo į gydymą. Hepatologijos metraštis, 7(4), 369-375. PMID: 19034238. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19034238/
9. Sherman, K. E., Sjogren, M., Creager, R. L., Damiano, M. A., Freeman, S., Lewey, S., Davis, D., Root, S., Weber, F. L., Ishak, K. G. ir Goodman, Z. D. (1998). Kombinuotas gydymas timozinu alfa1 ir interferonu lėtiniam hepatitui C gydyti: atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamas, dvigubai aklas tyrimas. Hepatologija, 27(4), 1128-1135. https://doi.org/10.1002/hep.510270430 【PMID: 9537454】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9537454/ 
10. Poo, J. L., Sánchez-Avila, F., Kershenobich, D., García-Samper, X., Gongora, J. ir Uribe, M. (2004). Trigubas timalfascino, peginterferono alfa-2a ir ribavirino derinys lėtiniu hepatitu C sergantiems pacientams, kurių ankstesnis gydymas interferonu ir ribavirinu buvo nesėkmingas: 24 savaičių tarpiniai bandomojo tyrimo rezultatai. J Gastroenterol Hepatol, 19(Suppl 6), S79-S81. doi:10.1111/j.1440-1746.2004.03634.x. PMID: 15546256 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15546256/
11. You, J., Zhuang, L., Cheng, H. Y., Yan, S. M., Yu, L., Huang, J. H., Tang, B. Z., Huang, M. L., Ma, Y. L., Chongsuvivatwong, V., Sriplung, H., Geater, A., Qiao, Y. W. ir Wu, R. X. (2006). Timozino alfa-1 ir interferono alfa veiksmingumas gydant lėtinį hepatitą B: atsitiktinių imčių kontroliuojamasis tyrimas. World Journal of Gastroenterology, 12(41), 6715-6721. https://doi.org/10.3748/wjg.v12.i41.6715 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17075991/
12. Saruc, M., Ozden, N., Turkel, N., Ayhan, S., Hock, L. M., Tuzcuoglu, I. ir Yuceyar, H. (2003). Lėtiniu hepatitu B sergančių pacientų, neturinčių HBeAg antigeno, ilgalaikio kombinuotojo gydymo timozinu alfa 1 ir interferonu alfa-2b rezultatai. Journal of Pharmaceutical Sciences, 92(7), 1386-1395. https://doi.org/10.1002/jps.10401 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12820143/
13. Jiang, Y. F., Ma, Z. H., Zhao, P. W., Pan, Y., Liu, Y. Y., Feng, J. Y. ir Niu, J. Q. (2010). Timozino-α1 poveikis T pagalbininkų 1 ląstelių ir T pagalbininkų 2 ląstelių citokinų sintezei lėtiniu hepatitu B sergantiems pacientams, kurių hepatito B viruso e antigeno testas teigiamas. Tarptautinių medicinos tyrimų žurnalas, 38(6), 2053–2062. https://doi.org/10.1177/147323001003800620https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21227010/ 
14. Rasi, G., Mutchnick, M. G., Di Virgilio, D., Sinibaldi-Vallebona, P., Pierimarchi, P., Colella, F., Favalli, C. ir Garaci, E. (1996). Lėtinio hepatito B gydymas mažų dozių limfoblastinio interferono ir timozino alfa 1 deriniu. Journal of Viral Hepatitis, 3(4), 191–196. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.1996.tb00094.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8871880/
15. You, J., Zhuang, L., Cheng, H. Y., Yan, S. M., Qiao, Y. W., Huang, J. H., Tang, B. Z., Ma, Y. L., Wu, G. B., Qu, J. Y. ir Wu, R. X. (2005). Atsitiktinės atrankos būdu kontroliuojamas klinikinis tyrimas, lyginantis timoziną alfa-1 su interferonu alfa lėtiniu hepatitu B be HBeAg sergantiems pacientams Kinijoje. Kinijos medicinos asociacijos žurnalas, 68(2), 65-72. https://doi.org/10.1016/s1726-4901(09)70137-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15759817/
16. Yang, Y. F., Zhao, W., Zhong, Y. D., Yang, Y. J., Shen, L., Zhang, N. ir Huang, P. (2008). Timozino alfa-1 ir interferono alfa veiksmingumo palyginimas gydant lėtinį hepatitą B: metaanalizė. Antivirusiniai tyrimai, 77(2), 136-141. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2007.10.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18078676/
17. Mao, H. Y. ir Shi, T. D. (2011). [Gydymas interferonu ir alfa-1 timozinu, palyginti su interferono monoterapija HBeAg teigiamam lėtiniam hepatitui B gydyti: metaanalizė]. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi, 19(1), 29–33. https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2011.01.009 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21272455/
18. Iino, S., Toyota, J., Kumada, H., Kiyosawa, K., Kakumu, S., Sata, M., Suzuki, H. ir Martins, E. B. (2005). Timozino alfa-1 veiksmingumas ir saugumas Japonijos pacientams, sergantiems lėtiniu hepatitu B; atsitiktinių imčių klinikinio tyrimo rezultatai. Journal of Viral Hepatitis, 12(3), 300-306. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2005.00633.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15850471/
19. Amarapurkar, D. ir Das, H. S. (2002). Timozinas alfa lėtiniam hepatitui B gydyti: nekontroliuojamas atviras tyrimas. Indian Journal of Gastroenterology, 21(2), 59-61. PMID: 11990327https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11990327/ 
20. Mutchnick, M. G., Appelman, H. D., Chung, H. T., Aragona, E., Gupta, T. P., Cummings, G. D., Waggoner, J. G., Hoofnagle, J. H., & Shafritz, D. A. (1991). Lėtinio hepatito B gydymas timozinu: bandomasis placebu kontroliuojamas tyrimas. Hepatologija, 14(3), 409-415. https://doi.org/10.1002/hep.1840140305. PMID: 1874487. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1874487/
21. Lim, S. G., Wai, C. T., Lee, Y. M., Dan, Y. Y., Sutedja, D. S., Wee, A., Suresh, S., Wu, Y. J., Machin, D., Lim, C. C., Fock, K. M., Koay, E., Bowden, S., Locarnini, S. ir Ishaque, S. M. (2006). Atsitiktinės atrankos būdu atliktas placebu kontroliuojamas timozino alfa-1 ir limfoblastinio interferono tyrimas gydant HBeAg teigiamą lėtinį hepatitą B. Antivirusinė terapija, 11(2), 245-253. PMID: 16640105 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16640105/
22. You, J., Zhuang, L., Tang, B. Z., Yang, W. B., Ding, S. Y., Li, W., Wu, R. X., Zhang, H. L., Zhang, Y. M. ir Yan, S. M. (2001). Atsitiktinių imčių kontroliuojamas klinikinis gydymo timozinu-α1, palyginti su interferonu-α, tyrimas pacientams, sergantiems hepatitu B. World Journal of Gastroenterology, 7(3), 411-414. https://doi.org/10.3748/wjg.v7.i3.411https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4688733/ 
23. Arase, Y., Tsubota, A., Suzuki, Y., Suzuki, F., Kobayashi, M., Someya, T., Akuta, N., Hosaka, T., Saitoh, S., Ikeda, K., Kobayashi, M. ir Kumada, H. (2003). Bandomasis tyrimas dėl gydymo timozinu alfa-1 pacientams, sergantiems lėtiniu hepatitu B. Vidaus medicina, 42(10), 941-946. https://doi.org/10.2169/internalmedicine.42.941 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14606705/
24. Al-Mahtab, M., Bazinet, M. ir Vaillant, A. (2016). Nukleorūgščių polimerų saugumas ir veiksmingumas monoterapijoje ir derinyje su imunoterapija anksčiau negydytiems Bangladešo pacientams, sergantiems HBeAg+ lėtiniu hepatitu B . PLoS Vienas, 11(6), e0156667. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0156667https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27257978/
25. Andreone, P., Cursaro, C., Gramenzi, A., Zavagliz, C., Rezakovic, I., Altomare, E., Severini, R., Franzone, J. S., Albano, O., Ideo, G., Bernardi, M. ir Gasbarrini, G. (1996). Atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas, lyginantis gydymą timozinu alfa-1 su gydymu interferonu alfa pacientams, sergantiems lėtiniu hepatitu B ir turintiems antikūnų prieš hepatito B viruso e antigeną ir hepatito B viruso DNR. Hepatologija, 24(4), 774-777. https://doi.org/10.1002/hep.510240404 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8855175/
26. Lau, G. K. K., Nanji, A., Hou, J., Fong, D. Y. T., Au, W.-S., Yuen, S.-T., Lin, M., Kung, H.-F. ir Lam, S.-K. (2002). Kombinuotas gydymas timozinu alfa-1 ir famcikloviru suaktyvina T ląstelių atsaką pacientams, sergantiems lėtine hepatito B viruso infekcija imuninės tolerancijos fazėje. Journal of Viral Hepatitis, 9(4), 280–287. https://doi.org/10.1046/j.1365-2893.2002.00361.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12081605/ 
27. Chien, R.-N., Lin, C.-Y., Yeh, C.-T. ir Liaw, Y.-F. (2006). Hepatito B viruso B genotipas yra susijęs su geresniu atsaku į gydymą timozinu alfa1 nei C genotipas. Virusinio hepatito žurnalas, 13(12), 845-850. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2006.00761.x (PMID: 17109685) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17109685/
28. Chien, R. N., Liaw, Y. F., Chen, T. C., Yeh, C. T. ir Sheen, I. S. (1998). Timozino alfa1 veiksmingumas lėtiniu hepatitu B sergantiems pacientams: atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas. Hepatologija, 27(5), 1383-1387. https://doi.org/10.1002/hep.510270527 (PMID: 9581695) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9581695/
29. Cheng, S., Wu, M., Chen, H., Shen, F., Yang, J., Cong, W., Yin, Z., Zhao, Y. ir Wang, P. (2006). Antivirusinis gydymas lamivudinu ir timozinu alfa1 sergant hepatoceluline karcinoma kartu su lėtine hepatito B viruso infekcija. Hepatogastroenterologija, 53(68), 249-252. PMID: 16608033. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16608033/
30. Cheng, S., Wu, M., Chen, H., Shen, F., Yang, J., Cong, W., Zhao, Y. ir Wang, P. (2005). Antivirusinis gydymas lamivudinu ir timozinu padeda užkirsti kelią hepatocelulinės karcinomos su kartu esančiu aktyviu hepatitu B recidyvui. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi, 27(2), 114-116. PMID: 15946554. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15946554/
31. Fang, S. J., Zheng, L. Y., Zhao, Z. W., Fan, X. X., Xu, M. ir Ji, J. S. (2017). Transkateterinės arterinės chemoembolizacijos kartu su timozinu alfa 1 poveikis imuninių ląstelių autofagijai sergant pažengusia hepatoceluline karcinoma [Effects of transcatheter arterial chemoembolization combined with thymosin alpha 1 on immune cell autophagy in advanced hepatocellular carcinoma]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 97(25), 1942-1946. https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2017.25.005 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28693071/
32. Stefanini, G. F., Foschi, F. G., Castelli, E., Marsigli, L., Biselli, M., Mucci, F., Bernardi, M., Van Thiel, D. H. ir Gasbarrini, G. (1998). Alfa-1-timozinas ir transkateterinė arterinė chemoembolizacija pacientams, sergantiems hepatoceluline karcinoma: preliminari patirtis. Hepatogastroenterologija, 45(19), 209-215. PMID: 9496515 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9496515/
33. Chen, J. F., Chen, S. R., Lei, Z. Y., Cao, H. J., Zhang, S. Q., Weng, W. Z., Xiong, J., Lin, D. N., Zhang, J., Zheng, Y. B., Gao, Z. L. ir Lin, B. L. (2022). Timozino α1 saugumas ir veiksmingumas gydant su hepatito B virusu susijusį ūminį kepenų nepakankamumą: atsitiktinių imčių kontroliuojamasis tyrimas. Hepatology International, 16(4), 775–788. https://doi.org/10.1007/s12072-022-10335-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35616850/