Timosiini α1 maksasairauksissa: tulokset hepatiitissa, kirroosissa, hepatosellulaarisessa karsinoomassa ja maksan vajaatoiminnassa.

Kirjallisuuteen perustuva kuvaus tymosiini α1:n mahdollisista vaikutuksista. (Tämä ei ole tuotekuvaus, vastuuvapauslauseke sivun alareunassa.)

Tymosiini α1 (Tα1) on 28 aminohaposta koostuva peptidi, jota on käytetty turvallisesti jo pitkään ja jolla on tunnettu immunomoduloiva vaikutus. Tymosiini α1:n käyttöä maksasairauksien hoidossa on tutkittu laajasti kroonisen B- ja C-tyypin virushepatiitin, maksakirroosin, maksasyövän (HCC) ja akuutin maksan vajaatoiminnan yhteydessä. Merkittävää on, että se on saanut hyväksynnän 35 kehitysmaassa kroonisen B- ja C-tyypin virushepatiitin hoitoon, mikä osoittaa sen tunnustetun antiviraalisen ja immuunijärjestelmää tukevan vaikutuksen. 

B- ja C-hepatiitin (HBV/HCV) hoidossa satunnaistetut tutkimukset ja meta-analyysit osoittavat, että Tα1-valmisteen lisääminen voi parantaa virologista ja biokemiallista vastetta hoidon aikana, erityisesti kun se yhdistetään tavanomaiseen hoitoon. Lisäksi useat tutkimukset viittaavat siihen, että Tα1 voi auttaa ylläpitämään viruksen hallintaa hoidon jälkeen ja että se on paremmin siedetty kuin pelkkä interferoni. Tα1:tä on testattu interferonipohjaisten hoitojen rinnalla, jolloin se vähensi relapseja ja paransi virologista vastetta hoidon päättyessä tai jatkuvaa virologista vastetta joillakin vaikeasti hoidettavilla potilailla. HBV:hen liittyvän kirroosin hoidossa Tα1:n yhdistelmä nukleosidianalogien, kuten entekaviirin, kanssa vaikuttaa turvalliselta, saattaa nopeuttaa viruksen replikaation varhaista estämistä ja saattaa hieman vähentää HCC:n lyhyen aikavälin riskiä, vaikka pitkäaikaistulokset vastaavat usein pelkkää antiviraalista hoitoa.

Kroonisen hepatiitin lisäksi Tα1:tä on tutkittu myös HCC:n ja ACLF:n lisälääkkeenä. Varhaiset kliiniset tutkimukset viittaavat siihen, että Tα1:n antaminen perioperatiivisena aikana tai valtimoperäisen kemoembolisaation (TACE) aikana voi nopeuttaa immuunijärjestelmän varhaista toipumista ja viivästyttää kasvaimen uusiutumista tai parantaa eloonjäämistä. Lisäksi HBV Tα1:n aiheuttamaan ACLF:ään liittyy korkeampi siirtovapaa elossaoloaika ja vähemmän infektioita. Tärkeää on, että turvallisuustulokset pysyivät suotuisina kaikissa olosuhteissa. Kaiken kaikkiaan todisteet viittaavat siihen, että Tα1 on yleisesti ottaen hyvin siedetty immuunijärjestelmän tehostajana, joka yhdistettynä tavanomaiseen hoitoon voi tehostaa tai vakauttaa viruslääkkeiden ja kasvainten vastaisia vaikutuksia. Sen hyödyt vaihtelevat kuitenkin taudin vaiheesta, hoito-ohjelmasta ja seurannan kestosta riippuen.

Tymosiini α1 maksakirroosiin liittyvissä maksasairauksissa

Timosiini α1 (Tα1) on immuunijärjestelmää vahvistava peptidi, joka yhdistetään joskus antiviraaliseen entekaviiriin (ETV) hepatiitti B:hen liittyvän kirroosin hoitoon. Seitsemän satunnaistetun, 1144 potilasta käsittäneen tutkimuksen yhdistetyssä analyysissä Peng ja muut (2020) havaitsivat, että Tα1:n lisääminen ETV:hen paransi useita varhaisia hoitotuloksia: useammat potilaat saavuttivat täydellisen kliinisen vasteen, useammalla potilaalla HBV-DNA-arvot eivät olleet havaittavissa 24 viikon jälkeen ja useammalla potilaalla HBeAg hävisi tässä vaiheessa. Hoidon jatkuessa 48-52 viikkoon erot virologisissa tuloksissa kuitenkin pienenivät, ja HBsAg:n häviäminen pysyi samanlaisena molemmissa ryhmissä. Yhdistelmähoidolla havaittiin jonkin verran parannusta maksan toimintakokeissa ja fibroosiarvoissa, vaikka hyödyn suuruus vaihteli tutkimusten välillä. Tärkeää on, että haittavaikutuksia esiintyi harvemmin ETV + Tα1 -yhdistelmällä kuin pelkällä ETV:llä, mikä viittaa hyvään siedettävyyteen. Kaiken kaikkiaan nämä tulokset viittaavat viruksen replikaation nopeampaan alkuvaiheen estoon ja mahdolliseen hyötyyn maksan terveydelle, mutta on edelleen epävarmaa, muuttuvatko nämä lyhyen aikavälin hyödyt selkeiksi pitkän aikavälin kliinisiksi hyödyiksi [1].

Lisänäyttöä saadaan Wun ja muiden (2018) tekemästä laajasta monikeskustutkimuksesta, joka koski potilaita, joilla oli kompensoitu kirroosi. Siinä verrattiin ETV-monoterapiaa ETV:hen yhdessä Tα1:n kanssa (1,6 mg annettuna ihon alle kahdesti viikossa 52 viikon ajan). Mediaaniseuranta-aikana, joka oli 38,2 kuukautta, yhdistetty lopputulos eli maksan toiminnan heikkeneminen, hepatosellulaarinen karsinooma (HCC) tai kuolema oli samanlainen molemmissa ryhmissä. Yhden vuoden Tα1-hoidon jälkeen HCC:n ilmaantuvuus oli hieman pienempi yhdistelmäryhmässä (1,7% vs. 2,1%), eikä tässä ryhmässä raportoitu yhtään uutta HCC-tapausta viikkojen 39 ja 77 välillä, mikä viittaa mahdolliseen suojaavaan vaikutukseen. Viikolla 104 viruksen suppressiota, veren biomarkkereita ja maksan toimintaa koskevat tulokset olivat vertailukelpoisia molemmissa hoitoryhmissä. Turvallisuus oli suotuisa ja molemmat hoitomuodot olivat hyvin siedettyjä. Kaiken kaikkiaan Tα1 yhdessä ETV:n kanssa vaikuttaa turvalliselta, ja se saattaa hieman vähentää HCC:n riskiä lähitulevaisuudessa [2].

Timosiini α1 (Tα1) ja C-hepatiitin hoito.

Timosiini α1:n (Tα1) lisääminen tavanomaiseen C-hepatiittihoitoon voi vähentää uusiutumisriskiä ja tukea virologisen vasteen ylläpitämistä potilailla, joiden aiempi hoito on epäonnistunut. Ciancio ja muut (2012) tekivät laajan satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen, johon osallistui 552 henkilöä, jotka eivät olleet saaneet vastetta aiempiin viruslääkehoitoihin. Potilaat saivat Tα1-valmistetta 1,6 mg ihonalaisesti kahdesti viikossa yhdessä tavanomaisen peginterferoni alfa-2a:n ja ribaviriinin kanssa 48 viikon ajan. Kokonaisanalyysissä pitkäaikainen viruspuhdistuma - mitattuna kestävänä virologisena vasteena (SVR) - oli samanlainen Tα1-ryhmässä ja kontrolliryhmässä (12,7% vs. 10,5%; p = 0,407). Koko hoitojakson loppuun saattaneiden potilaiden SVR-aste oli kuitenkin huomattavasti korkeampi Tα1-ryhmässä (41,0% vs. 26,3%; p = 0,048). Tämä tarkoittaa sitä, että vaikka Tα1 ei nopeuttanut viruksen varhaista häviämistä, se näytti auttavan ylläpitämään virussuppressiota ja vähentävän uusiutumisriskiä hoidon jälkeen. Haittavaikutukset olivat vertailukelpoisia molemmissa ryhmissä, mikä osoittaa, että Tα1:n lisääminen oli turvallista ja hyvin siedettyä [3].

Toisessa tutkimuksessa Tα1:n ja interferonin yhdistelmällä saatiin lupaavampia tuloksia. Avoimessa 52 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa Kullavanuaya ja muut (2001) hoitivat 12 potilasta interferoni alfa-2a:lla (3 miljoonaa yksikköä kolme kertaa viikossa) yhdessä Tα1:n (1,6 mg kahdesti viikossa) kanssa. Viikolla 24 kolmasosa (33,3%) potilaista oli virusvapaita ja 41,7%:n maksaentsyymiarvot olivat normaalit. Viikolla 48 lähes puolet potilaista (45,5%) oli saavuttanut sekä viruksen poistumisen että ALT-tasojen normalisoitumisen. Mielenkiintoista oli, että neljä viidestä potilaasta, joita ei ollut koskaan aiemmin hoidettu, saavutti täydellisen vasteen, kun taas aiemmin hoidettujen potilaiden hyöty oli vähäisempi. Laboratoriotulokset (AST, ALT ja HCV-RNA) laskivat merkittävästi lähtöarvoihin verrattuna (p < 0,05). Haittavaikutukset olivat enimmäkseen lieviä, kuten lihaskipua ja hiusten lievää ohenemista. Nämä tulokset viittaavat siihen, että Tα1 voi tehostaa interferonihoitoa erityisesti aiemmin hoitamattomilla potilailla, vaikka pidempi seuranta onkin tarpeen [4]. Lisäksi varhaiset satunnaistetut tutkimukset viittasivat myös siihen, että tymalfassiinin (toinen nimi Tα1:lle) lisääminen peginterferoniin voi auttaa potilaita, joilla aiempi hoito on epäonnistunut. Rustgi (2004) teki yhteenvedon satunnaistetusta tutkimuksesta, jonka alustavat tulokset suosivat yhdistelmää peginterferonin kanssa pelkkään peginterferoniin verrattuna ja jonka turvallisuusprofiili oli hyväksyttävä [5]. Näiden tulosten perusteella Tα1 yhdessä interferonipohjaisen hoidon kanssa voi vähentää uusiutumisriskiä ja parantaa hoitovastetta hoidon päättyessä joillakin C-hepatiittipotilailla, erityisesti vaikeahoitoisilla potilailla.

Lisäksi tutkimukset osoittavat, että tymosiini-α1:n (Tα1) lisääminen voi parantaa varhaista hoitovastetta, vaikkakaan pitkäaikainen paranemisaste ei aina parane. Moscarella ja muut (1998) tutkivat potilaita, jotka eivät olleet koskaan aiemmin saaneet hoitoa. Yksi ryhmä sai interferoni-α2b:tä (3 miljoonaa yksikköä, kolme kertaa viikossa) sekä Tα1:tä (1 mg, kahdesti viikossa) kuuden kuukauden ajan. Toinen ryhmä sai pelkkää interferonia. Hoidon päättyessä Tα1:tä saaneen ryhmän alkuvaiheen tulokset olivat paremmat. Enemmän potilaiden maksaentsyymitestit (ALT) ja hepatiitti C -viruksen RNA-puhdistuma paranivat (p < 0,05). Kun potilaita seurattiin vielä 12 kuukautta, pitkäaikaiset paranemisprosentit olivat kuitenkin vain hieman korkeammat Tα1-hoidon osalta [6]. Lisäanalyysi ei osoittanut selvää hyötyä HCV-1b-potilailla, mutta HCV-2c-potilaat näyttivät reagoivan paremmin hoitoon. Hoito oli hyvin siedetty, eikä odottamattomia sivuvaikutuksia ilmennyt. Muissa tutkimuksissa on testattu lyhyempiä Tα1-hoitoohjelmia. Andreone ja muut (2004) tekivät pilottitutkimuksen, jossa hoitamattomille potilaille annettiin interferoni-α2b:tä Tα1:n kanssa tai ilman sitä (900 µg/m², kahdesti viikossa) kuuden kuukauden ajan, minkä jälkeen potilaita seurattiin vielä kuuden kuukauden ajan. Tα1:n lisääminen lisäsi merkittävästi niiden potilaiden määrää, joilla virus oli eliminoitunut hoidon loppuun mennessä (p = 0,03). Kuusi kuukautta hoidon päättymisen jälkeen ryhmien välillä ei kuitenkaan ollut merkittävää eroa pysyvän paranemisen tai maksaentsyymien paranemisen suhteen. Molemmat lääkkeet olivat hyvin siedettyjä [7]. Kirjoittajat ehdottavat, että suuremmat Tα1-annokset, pidempi käyttö tai yhdistelmä pegyloidun interferonin kanssa saattavat olla tarpeen varhaisen hyödyn muuttamiseksi pysyväksi parannukseksi.

Vaikeasti hoidettavilla potilailla, erityisesti genotyypin 1 infektiota sairastavilla potilailla, kolmoishoito, johon sisältyy tymalfassiinia (Tα1-muoto), on tuottanut lupaavampia tuloksia pitkällä aikavälillä. Poo ja muut (2008) hoitivat 40 latinalaisamerikkalaista potilasta, jotka eivät olleet vastanneet aiempaan hoitoon. Potilaat saivat tymalfassiinia (1,6 mg kahdesti viikossa), peginterferoni-α2a:ta (180 μg viikossa) ja ribaviriinia (800-1000 mg/vrk) 48 viikon ajan, ja heitä seurattiin viikkoon 72 asti. Varhainen virologinen vaste ilmeni 52,5%-potilaalla viikolla 12 ja 50%-potilaalla viikolla 24. Hoidon päättyessä 52,6%-potilasta (protokollan mukaisesti) oli hävittänyt viruksen ja maksaentsyymiarvot olivat parantuneet. Tärkeää on, että 21,1%-potilasta saavutti pysyvän virologisen vasteen (SVR) viikolla 72, mukaan lukien 23,5%-potilasta, joilla oli genotyyppi 1. Jotkut potilaat tarvitsivat peginterferonin tai ribaviriinin annoksen säätämistä, mutta pelkkä tymalfasiini oli hyvin siedetty [8]. Varhaiset kontrolloidut tutkimukset vahvistavat myös, että Tα1 tehostaa interferonin maksan ja viruksen vaikutuksia, vaikka sen pitkäaikaisvaikutus jääkin kohtalaiseksi. Sherman ja muut (1998) tekivät satunnaistetun, kaksoissokkoutetun, lumekontrolloidun tutkimuksen, jossa verrattiin Tα1:tä (1,6 mg kahdesti viikossa) yhdessä interferoni-α:n (3 miljoonaa yksikköä kolmesti viikossa) kanssa pelkkään interferoniin tai lumelääkkeeseen. Näiden lääkkeiden yhdistelmä paransi maksaentsyymien normalisoitumista (37,1% vs. 16,2%), viruspuhdistumaa (37,1% vs. 18,9%) ja maksakudoksen terveyttä (histologisen aktiivisuusindeksin suurempi lasku). Virusarvot laskivat merkittävästi viikoilla 8, 16 ja 24 vain Tα1-ryhmässä. Niiden potilaiden määrä, jotka paranivat pysyvästi hoidon jälkeen, oli kuitenkin edelleen pieni (14,2% vs. 8,1%). Turvallisuus oli hyvä, eikä odottamattomia haittavaikutuksia raportoitu [9].

Lisäksi tymalfasiini (toinen nimi tymosiini α1:lle, Tα1) yhdessä peginterferonin ja ribaviriinin kanssa voi auttaa vähentämään viruksen määrää nopeammin vaikeasti hoidettavassa C-hepatiitissa. Poo ja muut (2004) tekivät 24 viikkoa kestäneessä pilottitutkimuksessa 23 potilaalle, joilla aiempi hoito oli epäonnistunut, kolmoishoidon, jossa käytettiin peginterferoni α-2a:ta, ribaviriinia ja tymalfassiinia. Viikolla 12 60,8%-potilailla virustitteri laski, ja viikolla 24 47,8%-potilailla tämä vaste säilyi. Hoito oli yleisesti ottaen turvallinen ja hyvin siedetty. Nämä alustavat tulokset viittaavat siihen, että tymalfasiini saattaa tehostaa viruslääkkeen aktiivisuutta hoidon aikana vaikeasti hoidettavissa C-hepatiittitapauksissa, vaikka suurempia ja pidempiä tutkimuksia tarvitaan vielä pysyvän hyödyn vahvistamiseksi [10].

Timosiini α1 (Tα1) ja B-hepatiitin hoito

Kuusi kuukautta kestävä hoito tymosiini α1:llä (Tα1) saattaa parantaa hoitoa kestävämmin kuin interferonihoito, vaikka kokonaisvasteet ovat edelleen kohtalaisia. You ja muut (2006) tekivät satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen, johon osallistui 62 potilasta, joilla oli positiivinen hepatiitti B -viruksen e-Antigeeni (HBeAg) ja HBV-DNA. Osallistujat saivat Tα1-valmistetta annoksella 1,6 mg kahdesti viikossa tai interferoni α:ta kuuden kuukauden ajan, ja tuloksia verrattiin myös historialliseen hoitamattomaan kontrolliryhmään. Hoidon lopussa täydellinen vaste, joka määritellään ALT:n normalisoitumisena sekä HBV-DNA:n ja HBeAg:n häviämisenä, oli 31,0% Tα1:llä ja 45,5% interferonilla (ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä). Kuuden kuukauden seurannan jälkeen kokonaisvaste kuitenkin kasvoi 48,3%:iin Tα1-ryhmässä verrattuna 27,3%:iin interferoniryhmässä (ei kuitenkaan tilastollisesti merkitsevästi). ALT:n ja HBV-DNA:n pysyvä paraneminen oli lähes kolme kertaa todennäköisempää Tα1:llä. Sekä Tα1 että interferoni toimivat paremmin kuin hoitamaton kontrolliryhmä. Tärkeää on, että Tα1 oli hyvin siedetty eikä haittavaikutuksia raportoitu, kun taas interferoni aiheutti tyypillisiä flunssan kaltaisia oireita ja muita odotettavissa olevia haittavaikutuksia. Nämä tulokset viittaavat siihen, että Tα1 saattaa auttaa säilyttämään pitkäaikaiset hyödyt hoidon jälkeen, vaikka yhdistelmähoitoa saatetaan tarvita kokonaisvasteasteen nostamiseksi [11].

On huomionarvoista, että tymosiini α1:n (Tα1) ja interferonin yhdistelmällä saavutettiin HBeAg-negatiivisessa kroonisessa B-hepatiitissa huomattavasti paremmat pitkäaikaistulokset viruksen suppression ja maksaentsyymien normalisoitumisen suhteen kuin pelkällä interferonilla tai interferonilla yhdessä lamivudiinin kanssa. Saruc ja muut (2003) tekivät tutkimuksen, jossa 52 potilasta jaettiin kolmeen hoitoryhmään: Tα1 yhdessä interferoni-α2b:n kanssa, jota seurasi interferonin ylläpitohoito, interferoni yksinään tai interferoni yhdessä lamivudiinin kanssa, jota seurasi lamivudiinin ylläpitohoito. Kestävä vaste, joka määriteltiin ALT:n normalisoitumisena ja HBV-DNA:n suppressiona, oli 12 kuukauden seurannassa 70,3% Tα1- ja interferoniryhmässä verrattuna 20,0%:hen pelkällä interferonilla ja 26,6%:hen interferonilla yhdistettynä lamivudiiniin (p = 0,036). 18 kuukauden seurannan jälkeen jatkuva vaste pysyi korkeana, 71,4%, Tα1:n ja interferonin yhdistelmässä, mutta laski jyrkästi 10%:hen ja 20%:hen muissa ryhmissä (p = 0,0003). Tα1-yhdistelmä oli hyvin siedetty, eikä odottamattomia turvallisuusongelmia raportoitu [12]. Kaiken kaikkiaan Tα1:n käyttö yhdessä interferonin kanssa tarjosi HBeAg-negatiivisessa kroonisessa B-hepatiitissa huomattavasti vahvemman ja pidemmän virus- ja maksaentsyymikontrollin sekä suotuisan turvallisuusprofiilin.

Tymosiini α1 (Tα1) voi auttaa käynnistämään elimistön viruksenvastaisen puolustuksen HBeAg-positiivisilla B-hepatiittipotilailla tehostamalla tärkeitä immuunisignaaleja. Satunnaistetussa tutkimuksessa Jiang ja muut (2010) jakoivat 25 potilasta ryhmiin, jotka saivat 52 viikon ajan 1,6 mg tai 3,2 mg rekombinantti-Tα1:tä. Ajan myötä Tα1 lisäsi keskeisten sytokiinien, kuten IFN-γ:n, IL-2:n, TNF-α:n ja IL-4:n, tasoja. Se lisäsi myös näitä suojaavia signaaleja tuottavien immuunisolujen määrää, mikä usein palautti terveillä koehenkilöillä havaitut tasot ja joskus ylitti ne. Suurempi 3,2 mg:n annos sai aikaan voimakkaamman immuunivasteen kuin 1,6 mg:n annos [13]. Nämä tulokset osoittavat, että Tα1 tehostaa antiviraalista immuniteettia annosriippuvaisesti, mikä tekee siitä lupaavan immuunihoidon kroonisen HBV:n hoitoon. Lisäksi pienten interferoniannosten käyttö yhdessä Tα1:n kanssa auttoi myös potilaita, joilla interferonihoito oli aiemmin epäonnistunut, sillä he osoittivat parempaa viruskontrollia, parempia maksaentsyymejä ja kudosten uusiutumista. Rasi ja muut (1996) hoitivat 15 potilasta, joilla oli krooninen HBV-DNA-positiivinen infektio, joista 11 ei ollut aiemmin vastannut interferoniin. Hoito aloitettiin Tα1:llä (1 mg päivittäin neljän päivän ajan) yhdistettynä pienen annoksen interferoni-α-lymfoblastiin (3 MU), minkä jälkeen Tα1:tä ja interferonia annettiin kahdesti viikossa 25 viikon ajan. Yhteensä 60%-potilaalla (9/15) HBV-DNA eliminoitui ja maksaentsyymiarvot normalisoituivat (ALT). Niistä potilaista, jotka eivät aiemmin olleet vastanneet hoitoon, 55% parani ja kuusi potilasta menetti HBsAg:n kokonaan. Biopsia osoitti myös maksakudoksen paranemista (alhaisempi Knodell-indeksi). Hoito oli hyvin siedetty, eikä siinä ilmennyt odottamattomia turvallisuusongelmia [14]. Nämä tulokset viittaavat siihen, että Tα1:n lisääminen matala-annoksiseen interferoniin voi auttaa saavuttamaan vasteen vaikeasti hoidettavissa HBV-tapauksissa.

Interferoni-α:aan verrattuna tymosiini α1 (Tα1) saattaa tarjota pidemmän viruksen hallinnan hoidon jälkeen ja paremman siedettävyyden. You ym. (2005) jakoivat satunnaisesti 56 anti-HBe-positiivista ja HBV-DNA-positiivista potilasta ryhmään, joka sai Tα1:tä (1,6 mg kahdesti viikossa) tai interferoni-α:ta kuuden kuukauden ajan, ja vertasivat näitä kahta ryhmää 30:een hoitamattomaan potilaaseen. Hoidon lopussa kokonaisvaste, joka määriteltiin ALT:n normalisoitumisena ja HBV-DNA:n häviämisenä, oli 30,8% Tα1:llä ja 46,7% interferonilla (ero oli tilastollisesti merkityksetön). Kuusi kuukautta myöhemmin tilanne oli muuttunut: 42,3% Tα1-hoitoa saaneilla potilailla täydellinen vaste säilyi, kun taas interferonihoitoa saaneilla potilailla se oli 23,3%. Molemmat ryhmät menestyivät paremmin kuin hoitamaton kontrolliryhmä (3,3%, p < 0,0001). Tärkeää on, että viivästyneet virusreaktiot olivat huomattavasti yleisempiä Tα1-hoidon yhteydessä (42,9% vs. 0% interferonihoidon yhteydessä). Interferonilla hoidetuilla potilailla esiintyi enemmän relapseja, kun taas Tα1 oli paremmin siedetty [15]. Lyhyesti sanottuna Tα1 tarjosi pidemmän viruskontrollin hoidon jälkeen ja aiheutti vähemmän haittavaikutuksia. Useissa satunnaistetuissa tutkimuksissa tymosiini α1 (Tα1) ei ole parempi kuin interferoni aktiivisen hoidon aikana, mutta sillä saavutetaan parempia tuloksia hoidon jälkeen, erityisesti HBeAg-negatiivisessa B-hepatiitissa. Yang ja muut (2008) tekivät meta-analyysin neljästä satunnaistetusta kontrolloidusta tutkimuksesta (n = 199), joissa verrattiin Tα1:tä interferoni-α:han. Kuuden kuukauden hoidon jälkeen näiden kahden lääkkeen välillä ei ollut merkittäviä eroja viruksen, biokemian tai kumulatiivisen vasteen suhteen. Kuuden kuukauden seurannassa Tα1:llä oli kuitenkin suurempi todennäköisyys pysyvään virussuppressioon (OR 3,71), maksaentsyymien normalisoitumiseen (OR 3,12) ja täydelliseen vasteeseen (OR 2,69) kuin interferonilla. Koska useimmissa mukana olleissa tutkimuksissa oli mukana HBeAg-negatiivisia potilaita, tämä hyöty näyttää olevan voimakkainta tässä ryhmässä [16]. Nämä tulokset osoittavat, että Tα1 näyttää edistävän viruksen pysyvää hallintaa hoidon jälkeen, mikä tekee siitä arvokkaan vaihtoehdon kroonisen HBV:n pitkäaikaisessa immunoterapiassa.

Lisäksi tymosiini α1 (Tα1) yhdessä interferonin kanssa voi parantaa HBeAg-positiivisten B-hepatiittipotilaiden lyhyen ja pitkän aikavälin hoitotuloksia ilman, että sivuvaikutukset lisääntyvät. Mao ja Shi (2011) analysoivat seitsemän satunnaistettua tutkimusta, joihin osallistui 535 potilasta. He havaitsivat, että Tα1:n ja interferonin yhdistelmällä saavutettiin parempia tuloksia kuin pelkällä interferonilla hoidon lopussa ja seurannan aikana. Useammat yhdistelmää käyttäneet potilaat tulivat HBV-DNA-negatiivisiksi (54,9% vs. 36,3% hoidon lopussa; 58,6% vs. 30,7% seurannan aikana). Myös ALT:n normalisoituminen oli suurempaa (74,5% verrattuna 60,9%:hen hoidon lopussa; 74,0% verrattuna 55,6%:hen seurannan aikana). HBeAg:n häviäminen (56,9% vs. 36,7% hoidon lopussa; 62,2% vs. 33,2% seurannan aikana) ja serokonversio (40,1% vs. 29,0% hoidon lopussa; 47,0% vs. 29,5% seurannan aikana) tapahtui useammin Tα1:llä. Lisäksi HBsAg:n häviäminen seurannan aikana oli suurempaa Tα1:llä (9,8% vs. 3,7%). Tärkeää on, että turvallisuus oli samanlainen molemmissa ryhmissä. Kaiken kaikkiaan tällä yhdistelmällä saavutettiin voimakkaampia ja kestävämpiä parannuksia viruksen, maksaentsyymien ja immuunimerkkiaineiden osalta [17].

Pelkkä tymosiini α1 (Tα1) voi myös auttaa kroonista B-hepatiittia sairastavia potilaita, ja suuremmat annokset näyttävät olevan erityisen hyödyllisiä niille, joilla on pitkälle edennyt maksafibroosi. Iino ja muut (2005) jakoivat satunnaisesti 316 japanilaista potilasta ryhmään, joka sai Tα1:tä annoksella 0,8 mg tai 1,6 mg kahdesti viikossa 24 viikon ajan, ja seurasivat heitä 12 kuukauden ajan. Hoidon lopussa ALT-tasot normalisoituivat noin 36%-potilaalla, jotka saivat suurempaa 1,6 mg:n annosta, ja 0,8 mg:n annoksella vastaava määrä. HBV-DNA:n puhdistuma saavutti noin 30% bDNA-määrityksessä ja 15% TMA-määrityksessä, kun taas HBeAg puhdistui 22,8%-potilaalla. Mielenkiintoista oli, että potilaat, joilla oli vaikeampi maksafibroosi, vastasivat paremmin suurempaan 1,6 mg:n annokseen. Haittavaikutukset olivat lieviä ja vertailukelpoisia molemmilla annoksilla. Nämä tulokset osoittavat, että Tα1 parantaa merkittävästi maksan ja viruksen tilaa hyvällä turvallisuusprofiililla ja että suuremmista annoksista voi olla hyötyä potilaille, joilla tauti on pitkälle edennyt [18]. Päivittäisessä kliinisessä käytännössä tymosiini α1 (Tα1) vaikuttaa turvalliselta, ja siitä voi olla kohtalaista mutta pysyvää hyötyä myös potilaille, joilla interferonihoito on epäonnistunut. Amarapurkar ja Das (2002) tutkivat 20 intialaista potilasta, joista 15:llä oli krooninen hepatiitti ja viidellä kirroosi. Kaikki saivat Tα1-valmistetta annoksella 1,6 mg kahdesti viikossa kuuden kuukauden ajan. Hoidon päättyessä neljä potilasta oli saanut hoitovasteen; kaksi muuta sai viivästyneen vasteen kuuden kuukauden kuluessa hoidon päättymisestä; yhdellä potilaalla oli uusiutuminen vuoden kuluttua. Kaiken kaikkiaan pysyvä vaste oli 25% (5/20). Vaikka HBsAg ei hävinnyt yhdelläkään potilaalla, ALT-tasot laskivat merkittävästi ja pysyivät parantuneina vuoden kuluttua. Vakavia haittavaikutuksia ei havaittu. Vaikka teho oli kohtalainen, Tα1 osoitti hyvää turvallisuutta ja paransi vakaasti maksan tilaa myös potilailla, jotka eivät vastanneet interferoniin [19].

Varhaiset lumelääkekontrolloidut tutkimukset tukevat myös tymosiini α1:n (Tα1) potentiaalia immuunijärjestelmän hallinnan palauttamisessa ja pitkäaikaisen remissiokehityksen edistämisessä. Mutchnick ja muut (1991) osoittivat satunnaisesti 12 kroonista HBV-potilasta saamaan tymosiinia (fraktio 5 tai Tα1) tai lumelääkettä kahdesti viikossa kuuden kuukauden ajan. Vuoden kuluttua tymosiinia saaneilla potilailla ALT-arvo parani enemmän ja HBV-DNA:n puhdistuma oli huomattavasti suurempi (86% [6/7] vs. 20% [1/5], p < 0,04). Maksabiopsiat osoittivat replikatiivisen HBV-DNA:n vähenemistä (1/7 vs. 4/5, p < 0,04). Myös immuunitoiminta parani, ja lymfosyyttien määrä, CD3/CD4-solut ja interferoni-γ-tuotanto lisääntyivät. Hyödyt säilyivät keskimäärin 26 kuukautta, eikä merkittäviä haittavaikutuksia ilmennyt. Nämä tulokset osoittavat, että tymosiini voi tehostaa viruksen vastaista immuniteettia, vähentää viruksen replikaatiota ja ylläpitää pitkäaikaista remissiota turvallisuutta vaarantamatta [20].

Timosiini α1 (Tα1) yhdessä interferonin kanssa voi lisätä hepatiitti B -viruksen e -antigeenin (HBeAg) häviämistä, mutta kokonaishyöty pelkkää interferonia suuremmaksi on edelleen epävarma. Lim ja muut (2006) tekivät kaksoissokkotutkimuksen, johon osallistui 98 HBeAg-positiivista potilasta, joilla ei ollut aiempaa hoitoa. Kaikki osallistujat saivat interferonia; puolet sai myös Tα1-hoitoa (1,6 mg kolme kertaa viikossa) 24 viikon ajan. Viikolla 72 HBeAg:n häviäminen oli suurempaa yhdistelmähoidolla (45,8% vs. 28,0%). Tämä ero (17,8%, 95% CI -1,2%-35,3%; p = 0,067) ei kuitenkaan saavuttanut tilastollista merkitsevyyttä. Muut tulokset - mukaan lukien HBeAg-serokonversio, ALT:n normalisoituminen, HBV-DNA:n puhdistuma ja maksan histologia - olivat samanlaisia molemmissa ryhmissä. Hoitoohjelma oli hyvin siedetty. Yhteenvetona voidaan todeta, että Tα1-hoito osoitti suotuisaa suuntausta HBeAg-arvon häviämisen suhteen, mutta se ei tuonut merkittävää kokonaisetua [21]. Tα1 saattaa myös suosia pidempää viruskontrollia ja parempaa laboratoriotulosten paranemista interferoniin verrattuna, ja sillä on vähemmän sivuvaikutuksia. You ym. (2001) satunnaistivat 81 kroonista B-hepatiittia sairastavaa potilasta saamaan Tα1:tä (1,6 mg kahdesti viikossa kuuden kuukauden ajan), interferoni-α:ta (tavanomainen kuuden kuukauden hoito) tai historiallisen hoitamattoman kontrolliryhmän. Hoidon lopussa HBV-DNA:n puhdistuma oli 55,6% Tα1:llä, 66,7% interferonilla ja 6,7% ilman hoitoa. Kuuden kuukauden seurannan jälkeen Tα1-ryhmä paransi edelleen, ja HBV-DNA-puhdistuma nousi 72,2%:hen, mikä oli parempi kuin interferonilla (39,4%) ja kontrolliryhmällä (6,7%). HBeAg-serokonversio seurantajakson jälkeen oli 55,6% Tα1-ryhmässä, 27,3% interferoniryhmässä ja 3,3% kontrolliryhmässä. ALT:n normalisoituminen oli 61,1% Tα1:n osalta, 30,3% interferonin osalta ja 10% kontrolliryhmässä. Täydellinen vaste (ALT:n normalisoituminen sekä HBV-DNA:n ja HBeAg:n häviäminen) oli myös suurempi Tα1:llä (55,6%) kuin interferonilla (27,3%). Tα1 aiheutti vain lievää epämukavuutta pistoskohdassa, kun taas interferoni aiheutti flunssan kaltaisia oireita. Kaiken kaikkiaan Tα1:llä saatiin voimakkaampi ja pidempikestoinen vaste, ja sen siedettävyys oli parempi [22].

Lyhyet tymosiini α1 (Tα1) -hoitojaksot voivat auttaa joitakin B-hepatiittipotilaita, erityisesti niitä, joilla on alhaisempi lähtötilanteen virustitteri tai ALT:n ohimenevä nousu hoidon aikana. Arase ja muut (2003) tekivät satunnaistetun pilottitutkimuksen, johon osallistui 16 potilasta. He vertasivat kahta annostelustrategiaa: 0,8 mg vs. 1,6 mg Tα1 (annettiin intensiivisesti kahden viikon ajan, sitten kahdesti viikossa 24 viikon ajan). 24 kuukauden kuluttua 37,5% oli saavuttanut täydellisen vasteen (HBeAg-puhdistuma, HBV-DNA-negatiivisuus ja ALT:n normalisoituminen). Potilaat, joiden ALT-arvo nousi tilapäisesti yli 300 IU/l hoidon aikana, saavuttivat todennäköisemmin vasteen (p = 0,0029). Potilailla, jotka aloittivat hoidon alhaisemmilla HBV-DNA-tasoilla (<100 Meq/ml), oli myös paremmat tulokset (p = 0,0063). Kahden Tα1-annoksen välillä ei ollut merkittävää eroa (p = 0,608). Hoito oli hyvin siedetty. Nämä tulokset viittaavat siihen, että Tα1 saattaa olla tehokkain potilailla, joilla on tietty lähtötilaprofiili ja immuniteetin aktiivisuus hoidon aikana [23]. 

Nukleiinihappopolymeerit (NAP) voivat merkittävästi estää hepatiitti B -virusta, ja ne saattavat toimia vielä paremmin yhdessä tymosiini α1:n (Tα1) kanssa. Al-Mahtab ym. (2016) julkaisivat kahden HBeAg-positiivisilla, aiemmin hoitamattomilla potilailla tehdyn tutkimuksen tulokset. REP-2055-monoterapia (n = 8) ja REP-2139-Ca-monoterapia (n = 12) vähensivät merkittävästi hepatiitti B -viruksen pinta-antigeenin (HBsAg) pitoisuuksia 2-7 logia ja HBV-DNA:ta 3-9 logia ja indusoivat samalla anti-HBs-vasta-aineiden tuotantoa (10-1712 mIU/ml). Yhdeksän potilasta sai tämän jälkeen lyhytaikaista immunologista hoitoa pegyloidulla interferonilla tai Tα1:llä. Näiden immunologisten aineiden lisäämisen jälkeen 8 potilasta 9:stä menetti HBsAg:n, ja kaikilla potilailla anti-HBs-vasta-aineet lisääntyivät voimakkaasti ennen hoidon päättymistä. Pysyvyys vaihteli: joillakin hyvin alhaiset HBV-DNA-tasot säilyivät 52-290 viikkoa, kun taas toiset uusiutuivat 12-123 viikon kuluessa. REP-2139-Ca oli paremmin siedetty kuin REP-2055, vaikka haittavaikutuksina raportoitiin hiustenlähtöä, nielemisvaikeuksia ja makumuutoksia. Yhteenvetona nämä tulokset osoittavat, että NAP-lääkkeet vähentävät merkittävästi virusproteiini- ja DNA-tasoja, ja niiden yhdistäminen Tα1:een tai pegyloidun interferonin kanssa tehostaa edelleen HBsAg:n eliminaatiota ja vasta-ainevastetta [24]. 

Lisäksi tymosiini α1 (Tα1) voi vastata interferonin lyhytaikaisia vaikutuksia ja saattaa ylläpitää vaikutuksia pidempään, mikä aiheuttaa vähemmän sivuvaikutuksia. Andreone ja muut (1996) jakoivat satunnaisesti 33 kroonista B-hepatiittipotilasta, joilla oli HBe-antigeeni ja HBV-DNA, ryhmään, joka sai Tα1:tä tai interferoni-α:ta (IFN-α) kuuden kuukauden ajan. Viisitoista hoitamatonta potilasta muodosti kontrolliryhmän. Hoidon lopussa kokonaisvaste, joka määriteltiin normaaliksi ALT-tasoksi ja HBV-DNA:n häviämiseksi, oli 29,4% Tα1:n osalta ja 43,8% IFN-α:n osalta. Kuuden kuukauden seurannan jälkeen pysyvyys oli suotuisampaa Tα1:n osalta, jolloin 41,2% potilaalla oli täydellinen vaste, kun taas IFN-α:n osalta se oli 25%. Molemmilla aktiivisilla lääkkeillä saavutettiin parempia tuloksia kuin ilman hoitoa. Myös haittavaikutukset erosivat toisistaan: IFN-α aiheutti tyypillisiä flunssan kaltaisia oireita, kun taas Tα1 oli hyvin siedetty ja aiheutti vain lievää epämukavuutta pistoskohdassa. Tulosten perusteella Tα1 tarjosi turvallisemman hoidon ja kestävämmän hoidon jälkeisen kontrollin [25]. Lisäksi tymosiini α1:n (Tα1) käyttö yhdessä famsikloviirin kanssa voi auttaa immuunisietokykyisiä potilaita saavuttamaan immuunikontrollin. Lau ja muut (2002) jakoivat satunnaisesti 96 HBeAg-positiivista potilasta, jotka olivat immuunitoleranssivaiheessa, ryhmään, joka sai Tα1:tä yhdessä famsikloviirin kanssa, pelkkää famsikloviiria tai ei mitään hoitoa 26 viikon ajan, ja seurasivat sen jälkeen hoitoa jopa 52 viikon ajan. Viikolla 26 HBV-DNA-tasot laskivat enemmän yhdistelmähoidolla (-0,94 log10) kuin pelkällä famsikloviirilla (-0,70 log10; p < 0,001). Viikolla 52 HBeAg-serokonversiota tapahtui 15,6%-potilaalla, jotka saivat yhdistelmähoitoa, verrattuna 0%-potilaaseen, jotka saivat pelkkää famsikloviiria tai ei hoitoa (p = 0,053, vahva trendi). Hoitoon vastanneilla potilailla oli myös vahvempi HBV-spesifinen CD4⁺ (Th1) T-solujen aktiivisuus, mikä viittaa immuunitoiminnan paranemiseen. Turvallisuus oli samanlainen kaikissa ryhmissä. Kaiken kaikkiaan Tα1 yhdessä famsikloviirin kanssa johti immuunivasteen uudelleenaktivoinnin kautta syvempään viruksen replikaation estoon ja varhaiseen serokonversioon [26].

Eräässä tutkimuksessa jotkut B-hepatiittipotilaat vastasivat paremmin tymosiini α1 (Tα1) -hoitoon. Chien ja muut (2006) määrittivät satunnaisesti 98 kroonista HBV-potilasta saamaan Tα1-hoitoa 26 viikon ajan (T6), Tα1-hoitoa 52 viikon ajan (T12) tai ei hoitoa. Täydellinen vaste (normaalit ALT-tasot, HBeAg- ja HBV-DNA-puhdistuma) oli vahvasti yhteydessä Tα1:n käyttöön (OR 12,05), genotyyppi B verrattuna genotyyppi C:hen (OR 3,75) ja esiydinmutaatioihin (OR 6,29). Genotyyppiä B sairastavat potilaat vastasivat paremmin kuin genotyyppiä C sairastavat potilaat (52% vs. 24%; p = 0,036). Tapaukset, joilla oli precore-mutaatio, vastasivat myös paremmin kuin villityyppiset tapaukset (64% vs. 19%; p = 0,002). Tα1-käytön pidentäminen 26 viikosta 52 viikkoon ( ) ei kuitenkaan johtanut merkittävään etuun genotyypin tai mutaatiotilanteen mukaan. Nämä tulokset osoittavat, että potilaiden valitseminen viruksen genotyypin ja mutaation perusteella voi parantaa Tα1-hoidon tuloksia [27]. Lisäksi 26 viikkoa kestävä tymosiini α1 (Tα1) -hoito voi tuottaa viivästyneitä ja pysyviä parannuksia ja olla samalla turvallinen. Chien ja muut (1998) jakoivat satunnaisesti 98 kroonista HBV-potilasta ryhmään, joka sai Tα1-hoitoa 26 viikon ajan (T6), Tα1-hoitoa 52 viikon ajan (T12) tai tarkkailuryhmään. Kokonaisvirologinen vaste, joka määriteltiin HBV-DNA:n ja HBeAg:n poistumisena, oli 18 kuukauden kuluttua 40,6% T6:ssa, 26,5% T12:ssa ja 9,4% ilman hoitoa. Ero T6:n ja kontrolliryhmän välillä oli tilastollisesti merkitsevä (p = 0,004), kun taas T12:n kohdalla havaittiin voimakas suuntaus (p = 0,068). Vaste säilyi hoidon jälkeen, mikä viittaa immuniteetin asteittaiseen palautumiseen. Maksan biopsiat osoittivat tulehduksen paranemista, erityisesti lobuloissa, vaikka fibroosi väheni vähemmän. HBsAg ei poistunut. Turvallisuus oli erinomainen, eikä vakavia haittavaikutuksia raportoitu. Kaiken kaikkiaan Tα1 oli tehokas, hyvin siedetty ja näytti auttavan immuunijärjestelmää hallitsemaan virusta myös hoidon päättymisen jälkeen [28].

Timosiini α1 (Tα1) maksasyövässä ja vaikeassa B-hepatiitissa.

Tärkeää on, että tymosiini α1:n käyttö yhdessä lamivudiinin kanssa hepatektomian jälkeen voi estää B-hepatiittivirusta ja hidastaa maksasyövän uusiutumista. Cheng ja muut (2006) seurasivat 33 potilasta, joilla oli B-hepatiittiviruksen aiheuttama hepatosellulaarinen karsinooma (HCC) leikkauksen jälkeen, ja vertasivat pelkkää leikkausta leikkaukseen yhdessä lamivudiinin ja Tα1:n yhdistelmän kanssa. Yhden vuoden kuluttua yhdistelmällä saavutettiin 100%:n HBV-DNA:n inhibitio, kun pelkän leikkauksen ryhmässä vastaava luku oli vain 6% (p = 0,0016). Lisäksi HBeAg-serokonversio oli suurempi (62,5% vs. 5,9%, p = 0,0157). Kasvaimen uusiutuminen tapahtui myös myöhemmin hoidon yhteydessä (mediaani 7,0 vs. 5,0 kuukautta, p = 0,0052). Lisäksi kokonaiselossaoloajan mediaani oli pidempi (10,0 vs. 7,0 kuukautta, p = 0,1005), mikä viittaa mahdolliseen elossaolohyötyyn, jota kannattaa tutkia lisää [29]. Samoin toinen satunnaistettu tutkimus vahvisti tämän hyödyn. Cheng ja muut (2005) vertasivat jälleen pelkkää leikkausta leikkaukseen yhdessä lamivudiinin ja Tα1:n kanssa 33 potilaalla, joilla oli aktiivinen HBV:hen liittyvä HCC. Yhden vuoden kuluttua yhdistelmähoidolla saavutettiin 100% HBV-DNA:n suppressio verrattuna 6% pelkällä leikkauksella (p < 0,01), ja HBeAg-serokonversio saavutti 62,5% verrattuna 5,9% (p < 0,05). Lisäksi kasvaimet uusiutuivat harvemmin (81,3% vs. 95,5%) ja myöhemmin (mediaani 7,0 vs. 5,0 kuukautta, p < 0,01). Tämän seurauksena elossaoloaika parani 7,0 kuukaudesta 10,0 kuukauteen (p < 0,01). Nämä tulokset tukevat antiviraalisen ja immunomodulatorisen hoidon lisäämistä leikkauksen jälkeen HBV:n tukahduttamiseksi, uusiutumisen viivästyttämiseksi ja elossaolon pidentämiseksi [30].

On syytä huomata, että tymosiini-α1:n lisääminen transkatetrisen kemoembolisaation (TACE) jälkeen voi tehostaa pitkälle edenneen HCC:n lyhyen aikavälin immuuniregeneraatiota. Fang ym. (2017) satunnaistivat 30 potilasta saamaan TACE:n yksinään tai TACE:n yhdessä Tα1:n kanssa (1,6 mg ihon alle kahdesti viikossa neljän viikon ajan). Verrattuna pelkkään TACE:een näiden hoitojen yhdistelmä nosti immuunisolujen tasoja. Neljän viikon kuluttua CD4⁺ T-solujen määrä oli korkeampi kuin p u (43,2% vs. 31,2%, p < 0,05), ja myös CD3⁺- ja CD8⁺ T-solujen määrä kasvoi. Lisäksi autofagian merkkiaineet (Beclin-1 ja LC3) lisääntyivät alkuvaiheessa, mutta palasivat lähtötasolle kolmen kuukauden kuluttua. Tärkeää on, että uusia turvallisuusongelmia ei raportoitu, mikä vahvistaa, että Tα1 on turvallinen hoitomuoto varhaisessa vaiheessa tapahtuvaan immuunijärjestelmän palautumiseen TACE:n jälkeen [31]. Lisäksi tymosiini-α1:n käyttö yhdessä TACE:n kanssa voi parantaa pitkän aikavälin tuloksia tehostamalla immuunijärjestelmän aktivoitumista. Stefanini ja muut (1998) tutkivat 12:ta pitkälle edennyttä HCC-potilasta, joita hoidettiin Tα1:llä (900 μg/m² kahdesti viikossa kuuden kuukauden ajan) yhdessä TACE:n kanssa, ja vertasivat heitä vastaavaan kontrolliryhmään, jota hoidettiin pelkällä TACE:lla. Yhdistelmä oli hyvin siedetty ja paransi kokonaiselossaoloaikaa, ja hyödyt muuttuivat merkittäviksi seitsemännestä kuukaudesta alkaen (p < 0,05). Lisäksi immunologinen analyysi osoitti CD3⁺- ja CD8⁺-T-solujen määrän lisääntyneen kolmen kuukauden kuluttua ja NK-solujen (CD16⁺/CD56⁺) korkeamman tason yhden kuukauden kuluttua, mikä viittaa immuunijärjestelmän voimakkaampaan aktivoitumiseen TACE:n kanssa yhdistettynä [32].

Thymosin-α1 voi nopeuttaa toipumista ja vähentää komplikaatioita krooniseen B-hepatiittiin (ACLF) liittyvässä hengenvaarallisessa akuutissa maksan vajaatoiminnassa. Chen ym. (2022) satunnaistivat 120 potilasta saamaan tavanomaista hoitoa tai tavanomaista hoitoa yhdistettynä Tα1:een (1,6 mg päivittäin yhden viikon ajan, sitten kahdesti viikossa viikkoon 12 asti). Siirtovapaa elossaoloaika oli 90 päivän jälkeen korkeampi Tα1:llä (75,0% vs. 53,4%, p = 0,030). Lisäksi uusia infektioita esiintyi harvemmin (32,1% vs. 58,6%, p = 0,005), samoin kuin maksan enkefalopatiaa (8,9% vs. 24,1%, p = 0,029) ja infektioon liittyviä kuolemia (8,9% vs. 24,1%, p = 0,029). Tärkeää on, että hoito oli hyvin siedetty, mikä vahvistaa, että Tα1 on arvokas immuunijärjestelmän tehostajana HBV:hen liittyvässä vakavassa maksan vajaatoiminnassa [33].

Timosiini α1:n (Tα1) tyypillinen kliininen annostus

Useimmissa kliinisissä tymosiiniα1 (Tα1) -tutkimuksissa käytettiin ihonalaista (SC) annosta 1,6 mg kahdesti viikossa., yleensä 24-52 viikkoa. Joissakin tutkimuksissa on testattu annosta 0,8 mg SC kahdesti viikossa tai annosta, joka perustuu kehon pinta-alaan (noin 900 µg/m² SC kahdesti viikossa). Lyhyitä "lataushoitoja" (päivittäinen annostus yhden viikon ajan ennen siirtymistä kahdesti viikossa annosteluun) on raportoitu tietyissä akuuteissa tapauksissa, kuten HBV:hen liittyvässä maksan vajaatoiminnassa.

Kroonisessa B-hepatiitissa (HBV) sekä HBeAg-positiivisia että HBeAg-negatiivisia potilaita hoidettiin yleensä 1,6 mg:n annoksella kahdesti viikossa 6-12 kuukauden ajan; japanilaisessa tutkimuksessa todettiin parempi vaste 1,6 mg:n annokselle kuin 0,8 mg:n annokselle. Yhdistelmähoidossa viruslääkkeiden kanssa (esim. entekaviiri, famsikloviiri, interferoni) käytettiin yleensä myös 1,6 mg:n annosta kahdesti viikossa. HBV:n aiheuttaman kirroosin hoidossa suurissa tutkimuksissa 1,6 mg:n annos ihon alle kahdesti viikossa noin 52 viikon ajan lisättiin tavanomaiseen nukleosidianalogihoitoon (t). HBV:n aiheuttaman akuutin maksan vajaatoiminnan (ACLF) hoitoon annettiin yhdessä tutkimuksessa 1,6 mg:n annos päivittäin ensimmäisen viikon ajan ja sen jälkeen kahdesti viikossa viikolle 12 asti. HBV:hen liittyvän hepatosellulaarisen karsinooman (HCC) maksaleikkauksen tai transkatetrisen kemoembolisaation (TACE) jälkeen Tα1-valmistetta annettiin myös 1,6 mg:n annoksena ihon alle kahdesti viikossa, kun taas joissakin aiemmissa tutkimuksissa annoksena käytettiin 900 µg/m²:n annosta ihon alle kahdesti viikossa.

Kroonisen C-hepatiitin (HCV) hoidossa Tα1 yhdistettiin interferonipohjaiseen hoitoon annoksella 1-1,6 mg ihon alle kahdesti viikossa 24-48 viikon ajan; monoterapia annoksella 900 µg/m² kahdesti viikossa kuuden kuukauden ajan oli tehoton. Annos-vastetutkimukset ovat osoittaneet vahvemman immuunivaikutuksen annoksella 3,2 mg ihon alle kahdesti viikossa verrattuna 1,6 mg:n annokseen, mutta 1,6 mg:n annostelu on edelleen yleisimmin käytetty.

Käytännön johtopäätökset

B- ja C-hepatiitin hoidossa yleisimmin käytetty ja parhaiten tutkittu hoito on 1,6 mg:n annos ihonalaisesti kahdesti viikossa 24-52 viikon ajan. Säädöt riippuvat potilaan tilasta:

• Päivittäin 1 viikon ajan ja sen jälkeen kahdesti viikossa HBV:hen liittyvän vaikean maksan vajaatoiminnan (ACLF) hoitoon.
• Lyhyet syklit kahdesti viikossa maksasyövän TACE-hoidon jälkeen.
• Annostus perustuu kehon pinta-alaan (~900 µg/m²) vanhemmissa tutkimuksissa.

Yleensä 1,6 mg kahdesti viikossa on vakioperuste useimmissa kliinisissä sovelluksissa.

Vastuuvapauslauseke

Tämä artikkeli on kirjoitettu koulutustarkoituksessa, ja sen tarkoituksena on lisätä tietoisuutta käsiteltävästä aineesta. On tärkeää huomata, että artikkeli koskee ainetta yleisesti - se ei ole kuvaus tietystä tuotteesta (kemiallisesta reagenssista). Emme ehdota kemiallisten reagenssien käyttöä ihmisiin - se on laissa kielletty, sillä jotta tuotetta voidaan käyttää hoitoon, se on rekisteröitävä lääkkeeksi. Tekstin sisältämät tiedot perustuvat saatavilla olevaan tieteelliseen tutkimukseen, eikä niitä ole tarkoitettu lääketieteelliseksi neuvonnaksi tai itsehoidon edistämiseksi. Lukijan tulisi neuvotella pätevän terveydenhuollon ammattilaisen kanssa kaikissa terveys- ja hoitopäätöksissä.

Viitteet

1. Peng, D., Xing, H. Y., Li, C., Wang, X. F., Hou, M., Li, B. ja Chen, J. H. (2020). Entekaviirin ja tymosiini alfa-1:n yhdistelmähoidon kliininen teho ja haittavaikutukset verrattuna entekaviirin monoterapiaan HBV:hen liittyvässä kirroosissa: systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. BMC Gastroenterology, 20(1), 348. https://doi.org/10.1186/s12876-020-01477-8https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33076834/ 
2. Wu, X., Shi, Y., Zhou, J., Sun, Y., Piao, H., Jiang, W., Ma, A., Chen, Y., Xu, M., Xie, W., Cheng, J., Xie, S., Shang, J.., Cheng, J., Xie, Q., Ding, H., Zhang, X., Bai, L., Zhang, M., Wang, B., Chen, S., Ma, H., Ou, X., Jia, J. ja You, H. (2018). Entekaviirin ja tymosiini alfa-1:n yhdistelmä kompensoidussa HBV:hen liittyvässä kirroosissa: prospektiivinen, monikeskuksinen, satunnaistettu avoin tutkimus. Biologista hoitoa koskeva asiantuntijalausunto, 18(sup1), 61-69. https://doi.org/10.1080/14712598.2018.1451511 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30063860/
3. Ciancio, A., Andreone, P., Kaiser, S., Mangia, A., Milella, M., Solà, R., Pol, S., Tsianos, E., De Rosa, A., Camerini, R., McBeath, R. ja Rizzetto, M. (2012). Timosiini alfa-1 yhdessä peginterferoni alfa-2a:n/ribaviriinin kanssa IFN/ribaviriini-ei-herkän kroonisen C-hepatiitin hoidossa: adjuvantin rooli? Journal of Viral Hepatitis, 19(Suppl 1), 52-59. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2011.01524.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22233415/.
4. Kullavanuaya, P., Treeprasertsuk, S., Thong-Ngam, D., Chaermthai, K., Gonlachanvit, S. ja Suwanagool, P. (2001). Interferoni alfa-2a:n ja tymosiini alfa 1:n yhdistelmähoito kroonisessa C-hepatiitissa: tulokset 48 viikon hoidon jälkeen. Journal of the Medical Association of Thailand, 84(Suppl 1), S462-S468. PMID: 11529376 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11529376/
5. Rustgi, V. (2004). Yhdistelmähoito tymalfassiinilla (tymosiini alfa-1) ja peginterferoni alfa-2a:lla kroonista C-hepatiittia sairastavilla potilailla, jotka eivät ole vastanneet tavanomaiseen hoitoon. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 19(Suppl 6), S76-S78. https://doi.org/10.1111/j.1440-1746.2004.03632.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15546255/
6. Moscarella, S., Buzzelli, G., Romanelli, R. G., Monti, M., Giannini, C., Careccia, G., Marrocchi, E. M. ja Zignego, A. L. (1998). Interferonin ja tymosiinin yhdistelmähoito aiemmin hoitamattomilla kroonista C-hepatiittia sairastavilla potilailla: alustavia tuloksia. Maksa, 18(5), 366–369. https://doi.org/10.1111/j.1600-0676.1998.tb00819.x. PMID: 9831367. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9831367/
7. Andreone, P., Gramenzi, A., Cursaro, C., Felline, F., Loggi, E., D'Errico, A., Spinosa, M., Lorenzini, S., Biselli, M., Bernardi, M. (2004). Timosiini alfa 1 yhdessä interferoni alfan kanssa aiemmin hoitamattomilla kroonista C-hepatiittia sairastavilla potilailla: satunnaistetun kontrolloidun pilottitutkimuksen tulokset. Journal of Viral Hepatitis, 11(1), 69-73. https://doi.org/10.1046/j.1365-2893.2003.00470.xhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14738560/ 
8. Poo, J. L., Sánchez Avila, F., Kershenobich, D., García Samper, X., Torress-Ibarra, R., Góngora, J., Cano, C., Parada, M. ja Uribe, M. (2008). Tymalfassiinia, peginterferoni alfa-2a:ta ja ribaviriinia sisältävän kolmoishoidon tehokkuus krooniseen C-hepatiittiin reagoimattomien espanjalaisten potilaiden hoidossa. Annals of Hepatology, 7(4), 369-375. PMID: 19034238. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19034238/
9. Sherman, K. E., Sjogren, M., Creager, R. L., Damiano, M. A., Freeman, S., Lewey, S., Davis, D., Root, S., Weber, F. L., Ishak, K. G. ja Goodman, Z. D. (1998). Yhdistelmähoito tymosiini alfa1:llä ja interferonilla kroonisen C-hepatiitin hoidossa: satunnaistettu, lumekontrolloitu, kaksoissokkotutkimus. Hepatologia, 27(4), 1128-1135. https://doi.org/10.1002/hep.510270430 【PMID: 9537454】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9537454/. 
10. Poo, J. L., Sánchez-Avila, F., Kershenobich, D., García-Samper, X., Gongora, J. ja Uribe, M. (2004). Timalfassiinin, peginterferoni alfa-2a:n ja ribaviriinin kolmoisyhdistelmä kroonista C-hepatiittia sairastavilla potilailla, joiden aiempi interferoni- ja ribaviriinihoito epäonnistui: Pilottitutkimuksen 24 viikon välitulokset. J Gastroenterol Hepatol, 19(Suppl 6), S79-S81. doi:10.1111/j.1440-1746.2004.03634.x. PMID: 15546256 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15546256/
11. You, J., Zhuang, L., Cheng, H. Y., Yan, S. M., Yu, L., Huang, J. H., Tang, B. Z., Huang, M. L., Ma, y. L., Chongsuvivatwong, V., Sriplung, H., Geater, A., Qiao, Y. W. ja Wu, R. X. (2006). Timosiini alfa-1:n ja interferoni alfan tehokkuus kroonisen B-hepatiitin hoidossa: satunnaistettu kontrolloitu tutkimus. World Journal of Gastroenterology, 12(41), 6715-6721. https://doi.org/10.3748/wjg.v12.i41.6715 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17075991/
12. Saruc, M., Ozden, N., Turkel, N., Ayhan, S., Hock, L. M., Tuzcuoglu, I. ja Yuceyar, H. (2003). Timosiini alfa 1:n ja interferoni alfa-2b:n yhdistelmähoidon pitkäaikaistulokset kroonista B-hepatiittia sairastavilla potilailla, joilla ei ole HBeAg-antigeenia. Journal of Pharmaceutical Sciences, 92(7), 1386-1395. https://doi.org/10.1002/jps.10401 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12820143/
13. Jiang, Y. F., Ma, Z. H., Zhao, P. W., Pan, Y., Liu, Y. Y., Feng, J. Y. ja Niu, J. Q. (2010). Timosiini-α1:n vaikutukset T- auttaja 1 -solujen ja T- auttaja 2 -solujen sytokiinisynteesiin kroonista hepatiitti B:tä sairastavilla potilailla, joilla on positiivinen hepatiitti B -viruksen e -antigeenitesti. Journal of International Medical Research, 38(6), 2053–2062. https://doi.org/10.1177/147323001003800620https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21227010/ 
14. Rasi, G., Mutchnick, M. G., Di Virgilio, D., Sinibaldi-Vallebona, P., Pierimarchi, P., Colella, F., Favalli, C. ja Garaci, E. (1996). Kroonisen B-hepatiitin hoito matala-annoksisen lymfoblasti-interferonin ja tymosiini alfa 1:n yhdistelmällä. Journal of Viral Hepatitis, 3(4), 191–196. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.1996.tb00094.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8871880/
15. You, J., Zhuang, L., Cheng, H. Y., Yan, S. M., Qiao, y. W., Huang, J. H., Tang, B. Z., Ma, Y. L., Wu, G. B., Qu, J. Y. ja Wu, R. X. (2005). Satunnaistettu kontrolloitu kliininen tutkimus, jossa verrataan tymosiini alfa-1:tä ja interferoni alfaa kroonista B-hepatiittia sairastavilla potilailla, joilla ei ole HBeAg:tä, Kiinassa. Journal of the Chinese Medical Association, 68(2), 65-72. https://doi.org/10.1016/s1726-4901(09)70137-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15759817/
16. Yang, Y. F., Zhao, W. ja Zhong, Y. D., Yang, Y. J., Shen, L., Zhang, N. ja Huang, P. (2008). Timosiini alfa-1:n ja interferoni alfan tehokkuuden vertailu kroonisen B-hepatiitin hoidossa: meta-analyysi. Antiviral Research, 77(2), 136-141. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2007.10.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18078676/
17. Mao, H. Y. ja Shi, T. D. (2011). [Hoito interferonilla ja alfa-1-tymosiinilla verrattuna interferonimonoterapiaan HBeAg-positiivisen kroonisen B-hepatiitin hoidossa: meta-analyysi]. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi, 19 vuotta.(1), 29–33. https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2011.01.009 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21272455/
18. Iino, S., Toyota, J., Kumada, H., Kiyosawa, K., Kakumu, S., Sata, M., Suzuki, H. ja Martins, E. B. (2005). Tymosiini alfa-1:n teho ja turvallisuus japanilaisilla kroonista B-hepatiittia sairastavilla potilailla; satunnaistetun kliinisen tutkimuksen tulokset. Journal of Viral Hepatitis, 12(3), 300-306. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2005.00633.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15850471/
19. Amarapurkar, D. ja Das, H. S. (2002). Timosiini alfa kroonisen B-hepatiitin hoidossa: kontrolloimaton avoin tutkimus. Indian Journal of Gastroenterology, 21(2), 59-61. PMID: 11990327https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11990327/ 
20. Mutchnick, M. G., Appelman, H. D., Chung, H. T., Aragona, E., Gupta, T. P., Cummings, G. D., Waggoner, J. G., Hoofnagle, J. H., & Shafritz, D. A. (1991). Kroonisen B-hepatiitin hoito tymosiinilla: plasebokontrolloitu pilottitutkimus. Hepatologia, 14(3), 409-415. https://doi.org/10.1002/hep.1840140305. PMID: 1874487. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1874487/
21. Lim, S. G., Wai, C. T., Lee, Y. M., Dan, Y. Y., Sutedja, D. S., Wee, A., Suresh, S., S., Wu, Y. J., Machin, D., Lim, C. C., Fock, K. M., Koay, E., Bowden, S., Locarnini, S. ja Ishaque, S. M. (2006). Satunnaistettu, lumekontrolloitu tutkimus tymosiini alfa-1:n ja lymfoblasti-interferonin käytöstä HBeAg-positiivisen kroonisen B-hepatiitin hoidossa. Antiviraalinen hoito, 11(2), 245-253. PMID: 16640105. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16640105/
22. You, J., Zhuang, L., Tang, B. Z., Yang, W. B., Ding, S. Y., Li, W., Wu, R. X., Zhang, H. L., Zhang, Y. M. ja Yan, S. M. (2001). Satunnaistettu kontrolloitu kliininen tutkimus tymosiini-α1-hoidosta verrattuna interferoni-α:aan B-hepatiittipotilailla. World Journal of Gastroenterology, 7(3), 411-414. https://doi.org/10.3748/wjg.v7.i3.411https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4688733/ 
23. Arase, Y., Tsubota, A., Suzuki, Y., Suzuki, F., Kobayashi, M., Someya, T., Akuta, N., Hosaka, T., Saitoh, S., Ikeda, K., Kobayashi, M. ja Kumada, H. (2003). Pilottitutkimus tymosiini alfa-1 -hoidosta kroonista B-hepatiittia sairastavilla potilailla. Sisätautioppi, 42(10), 941-946. https://doi.org/10.2169/internalmedicine.42.941 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14606705/
24. Al-Mahtab, M., Bazinet, M. ja Vaillant, A. (2016). Nukleiinihappopolymeerien turvallisuus ja teho monoterapiana ja yhdessä immunoterapian kanssa aiemmin hoitamattomilla bangladeshilaisilla potilailla, joilla on HBeAg+ krooninen B-hepatiitti . PLoS Yksi, 11(6), e0156667. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0156667https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27257978/
25. Andreone, P., Cursaro, C., Gramenzi, A., Zavagliz, C., Rezakovic, I., Altomare, E., Severini, R., Franzone, J. S., Albano, O., Ideo, G., Bernardi, M. ja Gasbarrini, G. (1996). Satunnaistettu kontrolloitu tutkimus, jossa verrataan tymosiini alfa-1 -hoitoa interferoni alfa -hoitoon kroonista B-hepatiittia sairastavilla potilailla, joilla on hepatiitti B -viruksen e -antigeenin ja hepatiitti B -viruksen DNA:n vasta-aineita. Hepatologia, 24(4), 774-777. https://doi.org/10.1002/hep.510240404 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8855175/
26. Lau, G. K. K., Nanji, A., Hou, J., Fong, D. Y. T., Au, W.-S., Yuen, S.-T., Lin, M., Kung, H.-F. ja Lam, S.-K. (2002). Yhdistelmähoito tymosiini alfa-1:llä ja famsikloviirilla aktivoi T-soluvasteet potilailla, joilla on krooninen hepatiitti B -virusinfektio immuunitoleranssivaiheessa. Journal of Viral Hepatitis, 9(4), 280–287. https://doi.org/10.1046/j.1365-2893.2002.00361.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12081605/ 
27. Chien, R.-N., Lin, C.-Y. ja Yeh, C.-T. ja Liaw, Y.-F. (2006). Hepatiitti B -viruksen genotyyppi B liittyy parempaan vasteeseen tymosiini alfa1 -hoitoon kuin genotyyppi C. Journal of Viral Hepatitis -lehti, 13(12), 845-850. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2006.00761.x (PMID: 17109685) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17109685/.
28. Chien, R. N., Liaw, Y. F., Chen, T. C., Yeh, C. T. ja Sheen, I. S. (1998). Tymosiini alfa1:n teho kroonista B-hepatiittia sairastavilla potilailla: satunnaistettu kontrolloitu tutkimus. Hepatologia, 27(5), 1383-1387. https://doi.org/10.1002/hep.510270527 (PMID: 9581695) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9581695/.
29. Cheng, S., Wu, M., Chen, H., Shen, F., Yang, J., Cong, W., Yin, Z., Zhao, Y. ja Wang, P. (2006). Lamivudiinilla ja tymosiini alfa1:llä annettava viruslääkehoito kroonisen B-hepatiittivirusinfektion kanssa samanaikaisen hepatosellulaarisen karsinooman hoidossa. Hepatogastroenterologia, 53(68), 249-252. PMID: 16608033. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16608033/
30. Cheng, S., Wu, M., Chen, H., Shen, F., Yang, J., Cong, W., Zhao, Y. ja Wang, P. (2005). Antiviraalinen hoito lamivudiinilla ja tymosiinilla auttaa estämään hepatosellulaarisen karsinooman uusiutumisen, kun samanaikaisesti esiintyy aktiivista B-hepatiittia. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi, 27(2), 114-116. PMID: 15946554. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15946554/
31. Fang, S. J., Zheng, L. Y., Zhao, Z. W., Fan, X. X., Xu, M. ja Ji, J. S. (2017). [Transkatetrisen valtimoveren kemoembolisaation vaikutukset yhdistettynä tymosiini alfa 1:een immuunisolujen autofagiaan pitkälle edenneessä hepatosellulaarisessa karsinoomassa]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 97(25), 1942-1946. https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2017.25.005 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28693071/
32. Stefanini, G. F., Foschi, F. G., Castelli, E., Marsigli, L., Biselli, M., Mucci, F., Bernardi, M., Van Thiel, D. H. ja Gasbarrini, G. (1998). Alfa-1-tymosiini ja transkatetrinen valtimosytostaattihemoembolisaatio hepatosellulaarista karsinoomaa sairastavilla potilailla: alustavat kokemukset. Hepatogastroenterologia, 45(19), 209-215. PMID: 9496515. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9496515/
33. Chen, J. F., Chen, S. R., Lei, Z. Y., Cao, H. J., Zhang, S. Q., Weng, W. Z., Xiong, J., Lin, D. N., Zhang, J., Zheng, Y. B., Gao, Z. L. ja Lin, B. L. (2022). Timosiini α1:n turvallisuus ja teho B-hepatiittivirukseen liittyvän akuutin maksan vajaatoiminnan hoidossa: satunnaistettu kontrolloitu tutkimus. Hepatology International, 16(4), 775–788. https://doi.org/10.1007/s12072-022-10335-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35616850/