Thymosine α1 dans les maladies du foie : résultats dans l'hépatite, la cirrhose, le carcinome hépatocellulaire et l'insuffisance hépatique

Description des effets potentiels de la thymosine α1 sur la base de la littérature. (Il ne s'agit pas d'une description de produit, la clause de non-responsabilité figure au bas de la page)

La thymosine α1 (Tα1) est un peptide composé de 28 acides aminés, utilisé depuis longtemps en toute sécurité et possédant des effets immunomodulateurs bien établis. Pour les maladies du foie, la thymosine α1 fait l'objet de nombreuses études concernant l'hépatite virale chronique B et C, la cirrhose hépatique, le carcinome hépatocellulaire (CHC) et l'insuffisance hépatique aiguë. Il est important de noter qu'elle a obtenu l'approbation dans 35 pays en développement pour le traitement de l'hépatite virale chronique B et C, démontrant ainsi ses effets antiviraux et de soutien immunitaire reconnus. 

Pour l'hépatite B et C (HBV/HCV), des essais randomisés et des méta-analyses montrent que l'ajout de Tα1 peut améliorer les réponses virologiques et biochimiques pendant le traitement, en particulier lorsqu'il est associé à un traitement standard. En outre, plusieurs études suggèrent que le Tα1 peut aider à maintenir le contrôle viral après le traitement, tout en étant mieux toléré que l'interféron seul. Le Tα1 a été testé parallèlement à des traitements à base d'interféron, où il a permis de réduire les rechutes et d'améliorer la réponse virologique à la fin du traitement ou la réponse virologique soutenue chez certains patients difficiles à traiter. Pour la cirrhose liée au VHB, l'association du Tα1 avec des analogues nucléosidiques tels que l'entécavir semble sûre, peut accélérer l'inhibition précoce de la réplication virale et peut réduire légèrement le risque à court terme de CHC, bien que les résultats à long terme soient souvent cohérents avec la thérapie antivirale seule.

Outre l'hépatite chronique, le Tα1 a également été étudié en tant qu'adjuvant pour le CHC et l'ACLF. Les premières études cliniques indiquent que l'administration de Tα1 dans la période périopératoire ou pendant la chimioembolisation artérielle (TACE) peut accélérer la récupération immunitaire précoce et retarder la récurrence de la tumeur ou améliorer la survie. En outre, l'ACLF associé au VHB Tα1 est associé à une meilleure survie sans greffe et à moins d'infections. Il est important de noter que les résultats en matière de sécurité sont restés favorables dans toutes les conditions. Dans l'ensemble, les données suggèrent que le Tα1 est un activateur immunitaire généralement bien toléré qui, lorsqu'il est associé à un traitement standard, peut renforcer ou stabiliser les effets antiviraux et antitumoraux. Cependant, ses avantages varient en fonction du stade de la maladie, du régime de traitement et de la durée du suivi.

Thymosine α1 dans les maladies hépatiques liées à la cirrhose

La thymosine α1 (Tα1) est un peptide qui renforce le système immunitaire et qui est parfois associé à l'entécavir (ETV), un médicament antiviral, pour traiter la cirrhose liée à l'hépatite B. Dans une analyse groupée de sept essais randomisés impliquant 1144 patients, Peng et al (2020) ont constaté que l'ajout de Tα1 à l'ETV améliorait plusieurs résultats thérapeutiques précoces : plus de patients ont obtenu une réponse clinique complète, plus de patients avaient des niveaux d'ADN du VHB indétectables après 24 semaines et plus de patients avaient perdu l'AgHBe à ce stade. Cependant, lorsque le traitement s'est poursuivi jusqu'à 48-52 semaines, les différences dans les résultats virologiques ont diminué et la perte de l'Ag HBs est restée similaire dans les deux groupes. Une certaine amélioration des tests de la fonction hépatique et des scores de fibrose a été observée avec la thérapie combinée, bien que l'ampleur du bénéfice ait varié selon les études. Il est important de noter que les effets indésirables ont été moins fréquents avec l'association ETV + Tα1 qu'avec l'ETV seul, ce qui indique une bonne tolérabilité. Dans l'ensemble, ces résultats suggèrent une inhibition précoce plus rapide de la réplication virale et un bénéfice potentiel pour la santé du foie, mais il n'est pas certain que ces bénéfices à court terme se traduisent par des bénéfices cliniques clairs à long terme [1].

D'autres preuves proviennent d'une grande étude multicentrique menée par Wu et al. (2018) chez des patients atteints de cirrhose compensée. Cette étude a comparé l'ETV en monothérapie à l'ETV en association avec le Tα1 (1,6 mg administré par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant 52 semaines). Au cours d'une période de suivi médiane de 38,2 mois, le résultat combiné de la décompensation de la fonction hépatique, du carcinome hépatocellulaire (CHC) ou du décès a été similaire dans les deux groupes. Après un an de traitement par Tα1, l'incidence du CHC était légèrement inférieure dans le groupe ayant reçu l'association (1,7% contre 2,1%), et aucun nouveau cas de CHC n'a été signalé dans ce groupe entre les semaines 39 et 77, ce qui suggère un effet protecteur potentiel. À la semaine 104, les résultats concernant la suppression virale, les biomarqueurs sanguins et la fonction hépatique étaient comparables dans les deux groupes de traitement. L'innocuité était favorable et les deux schémas thérapeutiques ont été bien tolérés. Dans l'ensemble, le Tα1 en association avec l'ETV semble sûr et pourrait réduire légèrement le risque de CHC dans un avenir proche [2].

Thymosine α1 (Tα1) et traitement de l'hépatite C

L'ajout de la thymosine α1 (Tα1) au traitement standard de l'hépatite C peut réduire le risque de récidive et favoriser le maintien de la réponse virologique chez les patients dont le traitement antérieur a échoué. Ciancio et al (2012) ont mené un vaste essai contrôlé randomisé auprès de 552 participants qui n'avaient pas répondu à des traitements antiviraux antérieurs. Les patients ont reçu 1,6 mg de Tα1 par voie sous-cutanée deux fois par semaine, ainsi que du peginterféron alfa-2a et de la ribavirine pendant 48 semaines. Dans l'analyse globale, la clairance virale à long terme - mesurée par la réponse virologique soutenue (RVS) - était similaire dans le groupe Tα1 et le groupe témoin (12,7% contre 10,5% ; p = 0,407). Cependant, parmi les patients qui ont suivi un traitement complet, les taux de RVS étaient significativement plus élevés pour le groupe Tα1 (41,0% contre 26,3% ; p = 0,048). Il est important de noter que, bien que le Tα1 n'ait pas accéléré la clairance virale précoce, il semble aider à maintenir la suppression virale et à réduire le risque de rechute après le traitement. Les effets secondaires étaient comparables dans les deux groupes, ce qui indique que l'ajout de Tα1 était sûr et bien toléré [3].

Dans une autre étude, la combinaison du Tα1 avec l'interféron a donné des résultats plus prometteurs. Dans une étude ouverte de 52 semaines, Kullavanuaya et al (2001) ont traité 12 patients avec de l'interféron alfa-2a (3 millions d'unités trois fois par semaine) en combinaison avec du Tα1 (1,6 mg deux fois par semaine). À la semaine 24, un tiers (33,3%) des patients étaient exempts de virus et 41,7% présentaient des taux d'enzymes hépatiques normaux. À la semaine 48, près de la moitié des patients (45,5%) avaient atteint à la fois l'élimination du virus et la normalisation des taux d'ALT. Il est intéressant de noter que quatre patients sur cinq qui n'avaient jamais été traités auparavant ont obtenu une réponse complète, alors que les patients déjà traités ont montré moins de bénéfices. Les résultats de laboratoire (AST, ALT et ARN du VHC) ont diminué de manière significative par rapport aux valeurs initiales (p < 0,05). Les effets secondaires étaient pour la plupart légers, tels que des douleurs musculaires et un léger éclaircissement des cheveux. Ces résultats suggèrent que le Tα1 peut renforcer le traitement par interféron, en particulier chez les patients non traités auparavant, bien qu'un suivi plus long soit nécessaire [4]. En outre, les premiers essais randomisés ont également suggéré que l'ajout de thymalfascine (autre nom du Tα1) au peginterféron pouvait aider les patients chez qui le traitement précédent avait échoué. Rustgi (2004) a résumé un essai randomisé dans lequel les résultats préliminaires favorisaient l'association avec le peginterféron par rapport au peginterféron seul et montraient un profil de sécurité acceptable [5]. Sur la base de ces résultats, le Tα1 en association avec un traitement à base d'interféron peut réduire le risque de rechute et améliorer la réponse à la fin du traitement chez certains patients atteints d'hépatite C, en particulier chez ceux qui sont difficiles à traiter.

En outre, des études montrent que l'ajout de thymosine-α1 (Tα1) peut améliorer la réponse précoce au traitement, bien que les taux de guérison à long terme ne soient pas toujours améliorés. Moscarella et al (1998) ont étudié des patients qui n'avaient jamais reçu de traitement auparavant. Un groupe a reçu de l'interféron-α2b (3 millions d'unités, trois fois par semaine) et du Tα1 (1 mg, deux fois par semaine) pendant six mois. L'autre groupe a reçu l'interféron seul. À la fin du traitement, le groupe recevant le Tα1 a obtenu de meilleurs résultats à court terme. Plus de patients présentaient une amélioration des tests d'enzymes hépatiques (ALT) et de la clairance de l'ARN du virus de l'hépatite C (p < 0,05). Cependant, après un suivi des patients pendant 12 mois supplémentaires, les taux de guérison à long terme n'étaient que légèrement plus élevés pour le groupe Tα1 [6]. Une analyse plus poussée n'a pas montré de bénéfice clair chez les patients atteints du VHC-1b, mais les patients atteints du VHC-2c semblaient mieux répondre au traitement. Le traitement a été bien toléré et il n'y a pas eu d'effets secondaires inattendus. D'autres études ont testé des schémas de traitement Tα1 plus courts. Andreone et al (2004) ont mené une étude pilote avec des patients non traités en utilisant l'interféron-α2b avec ou sans Tα1 (900 µg/m², deux fois par semaine) pendant six mois, puis en observant les patients pendant six mois supplémentaires. L'ajout de Tα1 a augmenté de manière significative le nombre de patients chez qui le virus était éliminé à la fin du traitement (p = 0,03). Cependant, six mois après la fin du traitement, il n'y avait pas de différence significative entre les groupes en ce qui concerne la guérison durable ou l'amélioration des enzymes hépatiques. Les deux médicaments ont été bien tolérés [7]. Les auteurs suggèrent que des doses plus élevées de Tα1, une utilisation plus longue ou une combinaison avec des interférons pégylés pourraient être nécessaires pour convertir le bénéfice précoce en une guérison durable.

Pour les patients difficiles à traiter, en particulier ceux qui sont infectés par le génotype 1, la trithérapie incluant la thymalfascine (forme Tα1) a donné des résultats à long terme plus prometteurs. Poo et al (2008) ont traité 40 patients d'origine hispanique qui n'avaient pas répondu au traitement précédent. Les patients ont reçu de la thymalfascine (1,6 mg deux fois par semaine), du peginterféron-α2a (180 μg par semaine) et de la ribavirine (800-1000 mg/jour) pendant 48 semaines et ont été suivis jusqu'à la semaine 72. Une réponse virologique précoce est survenue chez 52,51 patientsTP21T à la semaine 12 et chez 501 patientsTP21T à la semaine 24. À la fin du traitement, 52,61 patients TTP21T (selon le protocole) avaient éliminé leur virus et leur taux d'enzymes hépatiques s'était amélioré. Il est important de noter que 21,1% ont obtenu une réponse virologique soutenue (RVS) à la semaine 72, dont 23,5% avec le génotype 1. Certains patients ont dû ajuster la dose de peginterféron ou de ribavirine, mais la thymalfasine seule a été bien tolérée [8]. Les premières études contrôlées confirment également que le Tα1 renforce les effets hépatiques et viraux de l'interféron, bien que son effet à long terme reste modéré. Sherman et al (1998) ont mené un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, comparant le Tα1 (1,6 mg deux fois par semaine) en association avec l'interféron-α (3 millions d'unités trois fois par semaine) à l'interféron seul ou à un placebo. L'association de ces médicaments a amélioré la normalisation des enzymes hépatiques (37,1% contre 16,2%), la clairance virale (37,1% contre 18,9%) et la santé du tissu hépatique (diminution plus importante de l'indice d'activité histologique). Les niveaux de virus ont diminué de manière significative aux semaines 8, 16 et 24 dans le groupe Tα1 uniquement. Néanmoins, le nombre de patients présentant une guérison durable après le traitement est resté faible (14,2% vs 8,1%). L'innocuité était bonne, aucun effet indésirable inattendu n'ayant été signalé [9].

En outre, la thymalfascine (autre nom de la thymosine α1, Tα1) en association avec le peginterféron et la ribavirine peut contribuer à réduire plus rapidement les taux de virus chez les personnes atteintes d'une hépatite C difficile à traiter. Dans une étude pilote de 24 semaines, Poo et al (2004) ont soumis 23 patients, chez qui le traitement antérieur avait échoué, à une trithérapie à base de peginterféron α-2a, de ribavirine et de thymalfascine. À la semaine 12, 60,81 patients de la trithérapie ont montré une diminution du titre viral et à la semaine 24, 47,81 patients de la trithérapie ont maintenu cette réponse. Le traitement a été généralement sûr et bien toléré. Ces résultats préliminaires suggèrent que la thymalfascine peut renforcer l'activité antivirale pendant le traitement dans les cas d'hépatite C difficiles à traiter, bien que des études plus vastes et plus longues soient encore nécessaires pour confirmer un bénéfice durable [10].

Thymosine α1 (Tα1) et traitement de l'hépatite B

Un traitement de six mois à la thymosine α1 (Tα1) peut apporter une amélioration plus durable que l'interféron, bien que les taux de réponse globaux restent modérés. You et al (2006) ont mené un essai contrôlé randomisé auprès de 62 patients positifs à l'antigène e du virus de l'hépatite B (HBeAg) et à l'ADN du VHB. Les participants ont reçu du Tα1 à raison de 1,6 mg deux fois par semaine ou de l'interféron α pendant six mois, et les résultats ont également été comparés à ceux d'un groupe témoin historique non traité. À la fin du traitement, la réponse complète, définie comme la normalisation de l'ALT ainsi que la perte de l'ADN du VHB et de l'Ag HBe, était de 31,0% avec le Tα1 et de 45,5% avec l'interféron (la différence n'était pas statistiquement significative). Cependant, après six mois de suivi, la réponse globale est passée à 48,3% dans le groupe Tα1 contre 27,3% dans le groupe interféron (différence toujours non statistiquement significative). L'amélioration durable de l'ALT et de l'ADN du VHB était presque trois fois plus probable avec le Tα1. Le Tα1 et l'interféron ont tous deux obtenu de meilleurs résultats que le groupe témoin non traité. Il est important de noter que le Tα1 a été bien toléré et qu'aucun effet secondaire n'a été signalé, alors que l'interféron a provoqué des symptômes typiques de la grippe et d'autres effets secondaires attendus. Ces résultats suggèrent que le Tα1 peut aider à maintenir les bénéfices à long terme après le traitement, bien qu'une thérapie combinée puisse être nécessaire pour augmenter le taux de réponse global [11].

Il est intéressant de noter que la combinaison de la thymosine α1 (Tα1) avec l'interféron a produit des résultats à long terme nettement meilleurs en termes de suppression virale et de normalisation des enzymes hépatiques que l'interféron seul ou l'interféron combiné à la lamivudine dans l'hépatite B chronique HBeAg-négative. Saruc et al (2003) ont mené une étude avec 52 patients répartis en trois groupes de traitement : Tα1 en combinaison avec l'interféron-α2b suivi d'un traitement d'entretien à l'interféron, interféron seul ou interféron en combinaison avec la lamivudine suivi d'un traitement d'entretien à la lamivudine. Après 12 mois de suivi, la réponse soutenue, définie comme la normalisation de l'ALT avec suppression de l'ADN du VHB, était de 70,3% dans le groupe Tα1 plus interféron, contre 20,0% avec l'interféron seul et 26,6% avec l'interféron associé à la lamivudine (p = 0,036). Après 18 mois de suivi, la réponse soutenue est restée élevée à 71,4% pour le Tα1 en combinaison avec l'interféron, mais a fortement diminué à 10% et 20% dans les autres groupes (p = 0,0003). L'association Tα1 a été bien tolérée et aucun problème de sécurité inattendu n'a été signalé [12]. Dans l'ensemble, l'utilisation du Tα1 en association avec l'interféron a permis un contrôle viral et des enzymes hépatiques significativement plus fort et plus long dans l'hépatite B chronique HBeAg-négative, avec un profil de sécurité favorable.

La thymosine α1 (Tα1) peut aider à réactiver la défense antivirale de l'organisme chez les patients atteints d'hépatite B et porteurs de l'Ag HBe en renforçant d'importants signaux immunitaires. Dans un essai randomisé, Jiang et al (2010) ont réparti 25 patients dans des groupes recevant 1,6 mg ou 3,2 mg de Tα1 recombinant pendant 52 semaines. Au fil du temps, le Tα1 a augmenté les niveaux de cytokines clés, notamment l'IFN-γ, l'IL-2, le TNF-α et l'IL-4. Il a également augmenté le nombre de cellules immunitaires produisant ces signaux protecteurs, rétablissant souvent et parfois dépassant les niveaux observés chez les sujets sains. La dose plus élevée de 3,2 mg a provoqué une réponse immunitaire plus forte que la dose de 1,6 mg [13]. Ces résultats montrent que le Tα1 renforce l'immunité antivirale de manière dose-dépendante, ce qui en fait une thérapie immunitaire prometteuse pour le VHB chronique. En outre, l'utilisation de faibles doses d'interféron en association avec le Tα1 a également aidé les patients chez qui la thérapie à l'interféron avait précédemment échoué, montrant un meilleur contrôle viral, une amélioration des enzymes hépatiques et une régénération des tissus. Rasi et al (1996) ont traité 15 patients atteints d'une infection chronique à ADN positif du VHB, dont 11 n'avaient pas répondu à l'interféron. Le traitement a commencé par l'administration de Tα1 (1 mg par jour pendant quatre jours) associée à une faible dose d'interféron-α lymphoblastique (3 MU), suivie d'une administration bihebdomadaire de Tα1 et d'interféron pendant 25 semaines. Au total, 60% (9/15) patients ont connu une élimination de l'ADN du VHB et une normalisation des taux d'enzymes hépatiques (ALT). Parmi les patients qui n'avaient pas répondu au traitement, 55% ont vu leur état s'améliorer et six patients ont complètement perdu l'Ag HBs. La biopsie a également montré une amélioration du tissu hépatique (baisse de l'indice de Knodell). Le traitement a été bien toléré, sans problèmes de sécurité inattendus [14]. Ces résultats suggèrent que l'ajout de Tα1 à l'interféron à faible dose peut aider à obtenir une réponse dans les cas de VHB difficiles à traiter.

Comparé à l'interféron-α, la thymosine α1 (Tα1) peut permettre un contrôle viral post-thérapeutique plus long, avec une meilleure tolérance. You et al (2005) ont réparti de manière aléatoire 56 patients anti-HBe positifs et ADN VHB positif dans un groupe recevant de la Tα1 (1,6 mg deux fois par semaine) ou de l'interféron-α pendant six mois et ont comparé les deux groupes à 30 patients non traités. À la fin du traitement, la réponse globale, définie comme la normalisation de l'ALT et la perte de l'ADN du VHB, était de 30,8% avec le Tα1 et de 46,7% avec l'interféron (une différence statistiquement non significative). Six mois plus tard, la situation avait changé : 42,3% des patients traités par Tα1 ont conservé une réponse complète, contre 23,3% des patients traités par interféron. Les deux groupes ont obtenu de meilleurs résultats que le groupe témoin non traité (3,3%, p < 0,0001). Il est important de noter que les réponses virales retardées étaient significativement plus fréquentes avec le Tα1 (42,9% contre 0% avec l'interféron). Les patients traités par interféron ont connu plus de rechutes, alors que le Tα1 a été mieux toléré [15]. En résumé, le Tα1 a permis un contrôle viral plus long après le traitement et a entraîné moins d'effets secondaires. Dans un certain nombre d'essais randomisés, la thymosine α1 (Tα1) n'est pas supérieure à l'interféron pendant le traitement actif, mais permet d'obtenir de meilleurs résultats après la thérapie, en particulier pour l'hépatite B HBeAg-négative. Yang et al (2008) ont réalisé une méta-analyse de quatre essais contrôlés randomisés (n = 199) comparant le Tα1 à l'interféron-α. Après six mois de traitement, il n'y avait pas de différences significatives entre les deux médicaments en termes de taux de réponse virale, biochimique ou cumulative. Cependant, après six mois de suivi, le Tα1 offrait une probabilité plus élevée de suppression virale soutenue (OR 3,71), de normalisation des enzymes hépatiques (OR 3,12) et de réponse complète (OR 2,69) par rapport à l'interféron. Comme la plupart des études incluses concernaient des patients HBeAg-négatifs, ce bénéfice semble être le plus important dans ce groupe [16]. Ces résultats indiquent que le Tα1 semble favoriser un contrôle durable du virus après la thérapie, ce qui en fait une option intéressante pour l'immunothérapie à long terme du VHB chronique.

En outre, la thymosine α1 (Tα1) en association avec l'interféron peut améliorer les résultats à court et à long terme chez les patients atteints d'hépatite B AgHBe positifs, sans augmenter les effets secondaires. Mao et Shi (2011) ont analysé sept essais randomisés impliquant 535 patients. Ils ont constaté que le Tα1 en association avec l'interféron permettait d'obtenir de meilleurs résultats que l'interféron seul à la fin du traitement et au cours du suivi. Un plus grand nombre de patients utilisant l'association sont devenus négatifs pour l'ADN du VHB (54,9% contre 36,3% à la fin du traitement ; 58,6% contre 30,7% au cours du suivi). La normalisation de l'ALT était également plus élevée (74,5% contre 60,9% à la fin du traitement ; 74,0% contre 55,6% pendant le suivi). La perte de l'Ag HBe (56,9% contre 36,7% à la fin du traitement ; 62,2% contre 33,2% pendant le suivi) et la séroconversion (40,1% contre 29,0% à la fin du traitement ; 47,0% contre 29,5% pendant le suivi) ont été plus fréquentes avec le Tα1. En outre, la perte de l'Ag HBs pendant le suivi a été plus importante avec le Tα1 (9,8% contre 3,7%). Il est important de noter que la sécurité était similaire dans les deux groupes. Dans l'ensemble, cette combinaison a permis des améliorations plus importantes et plus durables du virus, des enzymes hépatiques et des marqueurs immunitaires [17].

La thymosine α1 (Tα1) seule peut également aider les patients atteints d'hépatite B chronique, et des doses plus élevées semblent être particulièrement utiles pour ceux qui présentent une fibrose hépatique avancée. Iino et al (2005) ont réparti au hasard 316 patients japonais dans un groupe recevant du Tα1 à une dose de 0,8 mg ou de 1,6 mg deux fois par semaine pendant 24 semaines, puis les ont suivis pendant 12 mois. À la fin du traitement, les taux d'ALT se sont normalisés chez environ 36% des patients recevant la dose plus élevée de 1,6 mg, avec des taux similaires à la dose de 0,8 mg. La clairance de l'ADN du VHB a atteint environ 30% dans le test ADNb et 15% dans le test TMA, tandis que l'Ag HBe a été éliminé chez 22,8% patients. Il est intéressant de noter que les patients présentant une fibrose hépatique plus sévère ont mieux répondu à la dose plus élevée de 1,6 mg. Les effets secondaires étaient légers et comparables pour les deux doses. Ces résultats montrent que le Tα1 apporte une amélioration hépatique et virale significative avec un bon profil de sécurité, et que des doses plus élevées peuvent être bénéfiques pour les patients à un stade avancé de la maladie [18]. Dans la pratique clinique quotidienne, la thymosine α1 (Tα1) semble sûre et peut apporter un bénéfice modéré mais durable, même pour les patients chez qui le traitement par interféron a échoué. Amarapurkar et Das (2002) ont étudié 20 patients indiens, 15 atteints d'hépatite chronique et cinq de cirrhose. Tous ont reçu du Tα1 à raison de 1,6 mg deux fois par semaine pendant six mois. À la fin du traitement, quatre patients avaient répondu à la thérapie ; deux autres ont obtenu une réponse retardée dans les six mois suivant la fin du traitement ; un patient a fait une rechute après un an. Dans l'ensemble, la réponse soutenue a été de 25% (5/20). Bien qu'aucun patient n'ait présenté de résolution de l'Ag HBs, les taux d'ALT ont diminué de manière significative et sont restés à des niveaux améliorés après un an. Aucun effet secondaire grave n'a été observé. Bien que l'efficacité ait été modérée, le Tα1 a montré une bonne sécurité et a permis une amélioration stable de l'état du foie, même chez les patients qui n'ont pas répondu à l'interféron [19].

Les premières études contrôlées par placebo soutiennent également le potentiel de la thymosine α1 (Tα1) dans la restauration du contrôle immunitaire et la promotion d'une rémission à long terme. Mutchnick et al (1991) ont assigné au hasard 12 patients atteints de VHB chronique à recevoir de la thymosine (fraction 5 ou Tα1) ou un placebo deux fois par semaine pendant six mois. Après un an, les patients traités par la thymosine ont montré une plus grande amélioration de l'ALT et une clairance de l'ADN-VHB significativement plus élevée (86% [6/7] contre 20% [1/5], p < 0,04). Les biopsies du foie ont montré une réduction de l'ADN réplicatif du VHB (1/7 vs 4/5, p < 0,04). L'activité immunitaire s'est également améliorée, avec une augmentation du nombre de lymphocytes, des cellules CD3/CD4 et de la production d'interféron-γ. Les bénéfices ont persisté pendant une moyenne de 26 mois et il n'y a pas eu d'effets secondaires significatifs. Ces résultats indiquent que la thymosine peut renforcer l'immunité antivirale, réduire la réplication virale et maintenir une rémission à long terme sans compromettre la sécurité [20].

La thymosine α1 (Tα1) en association avec l'interféron peut augmenter la perte de l'antigène e du virus de l'hépatite B (HBeAg), mais le bénéfice global par rapport à l'interféron seul reste incertain. Lim et al (2006) ont mené une étude en double aveugle impliquant 98 patients HBeAg-positifs sans traitement préalable. Tous les participants ont reçu de l'interféron ; la moitié d'entre eux ont également reçu du Tα1 (1,6 mg trois fois par semaine) pendant 24 semaines. A la semaine 72, la perte de l'Ag HBe était plus importante avec la combinaison (45,8% vs 28,0%). Cependant, cette différence (17,8%, 95% CI -1,2%-35,3% ; p = 0,067) n'a pas atteint la signification statistique. Les autres résultats - y compris la séroconversion de l'Ag HBe, la normalisation de l'ALT, la clairance de l'ADN du VHB et l'histologie du foie - étaient similaires dans les deux groupes. Le traitement a été bien toléré. En conclusion, le Tα1 a montré une tendance favorable à la perte de l'AgHBe, mais n'a pas montré d'avantage global significatif [21]. Le Tα1 peut également favoriser un contrôle viral plus long et une meilleure amélioration des résultats de laboratoire par rapport à l'interféron, avec moins d'effets secondaires. You et al (2001) ont assigné au hasard 81 patients atteints d'hépatite B chronique à recevoir du Tα1 (1,6 mg deux fois par semaine pendant six mois), de l'interféron-α (régime standard de six mois) ou un groupe de contrôle historique non traité. À la fin du traitement, la clairance de l'ADN du VHB était de 55,6% pour le Tα1, de 66,7% pour l'interféron et de 6,7% pour l'absence de traitement. Après six mois de suivi, le groupe Tα1 a montré une amélioration supplémentaire et la clairance de l'ADN du VHB a augmenté à 72,2%, surpassant l'interféron (39,4%) et le groupe de contrôle (6,7%). La séroconversion HBeAg après la période d'observation était de 55,6% pour le Tα1, 27,3% pour l'interféron et 3,3% dans le groupe de contrôle. La normalisation de l'ALT a atteint 61,1% pour Tα1, 30,3% pour l'interféron et 10% dans le groupe témoin. La réponse complète (normalisation de l'ALT et perte de l'ADN du VHB et de l'Ag HBe) était également plus élevée avec le Tα1 (55,6%) qu'avec l'interféron (27,3%). Le Tα1 n'a provoqué qu'une légère gêne au point d'injection, tandis que l'interféron a induit des symptômes pseudo-grippaux. Dans l'ensemble, le Tα1 a permis d'obtenir une réponse plus forte et plus durable avec une meilleure tolérance [22].

Des cycles courts de traitement par la thymosine α1 (Tα1) peuvent aider certains patients atteints d'hépatite B, en particulier ceux dont le titre viral de base est plus faible ou qui présentent une augmentation transitoire de l'ALT pendant le traitement. Arase et al (2003) ont mené une étude pilote randomisée auprès de 16 patients. Ils ont comparé deux stratégies de dosage : 0,8 mg contre 1,6 mg de Tα1 (administré intensivement pendant une quinzaine de jours, puis deux fois par semaine pendant 24 semaines). Après 24 mois, 37,5% avaient obtenu une réponse complète (disparition de l'Ag HBe, négativité de l'ADN du VHB et normalisation de l'ALT). Les patients qui ont connu une élévation temporaire de l'ALT au-dessus de 300 UI/l pendant le traitement étaient plus susceptibles d'obtenir une réponse (p = 0,0029). Les patients qui ont commencé le traitement avec des niveaux d'ADN du VHB plus bas (<100 Meq/ml) ont également obtenu de meilleurs résultats (p = 0,0063). Il n'y avait pas de différence significative entre les deux doses de Tα1 (p = 0,608). Le traitement a été bien toléré. Ces résultats suggèrent que le Tα1 pourrait être plus efficace chez les patients présentant un certain profil de base et une activité immunitaire pendant le traitement [23]. 

Les polymères d'acide nucléique (PAN) peuvent inhiber de manière significative le virus de l'hépatite B et pourraient fonctionner encore mieux en combinaison avec la thymosine α1 (Tα1). Al-Mahtab et al. (2016) ont publié les résultats de deux études menées chez des patients AgHBe positifs, non traités auparavant. REP-2055 en monothérapie (n = 8) et REP-2139-Ca en monothérapie (n = 12) ont réduit de manière significative les niveaux d'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBsAg) de 2 à 7 log et l'ADN du VHB de 3 à 9 log, tout en induisant une production d'anticorps anti-HBs (10-1712 mUI/ml). Neuf patients ont ensuite reçu un traitement immunitaire à court terme avec de l'interféron pégylé ou du Tα1. Après l'ajout de ces agents immunologiques, 8 des 9 patients ont perdu leur HBsAg, et tous ont eu une forte augmentation des anticorps anti-HBs avant la fin du traitement. La persistance a varié : chez certains patients, des niveaux très bas d'ADN du VHB ont persisté pendant 52 à 290 semaines, tandis que d'autres ont rechuté dans les 12 à 123 semaines. Le REP-2139-Ca a été mieux toléré que le REP-2055, bien que des effets secondaires tels que la perte de cheveux, des difficultés à avaler et des changements de goût aient été signalés. En résumé, ces résultats montrent que les PAN entraînent une réduction significative des niveaux de protéines virales et d'ADN, et que leur combinaison avec le Tα1 ou l'interféron pégylé améliore encore l'élimination de l'HBsAg et la réponse des anticorps [24]. 

En outre, la thymosine α1 (Tα1) peut égaler les effets à court terme de l'interféron et peut maintenir les effets plus longtemps, entraînant moins d'effets secondaires. Andreone et al (1996) ont réparti au hasard 33 patients atteints d'hépatite B chronique présentant l'antigène HBe et l'ADN du VHB dans un groupe recevant du Tα1 ou de l'interféron-α (IFN-α) pendant six mois. Quinze patients non traités constituaient le groupe de contrôle. À la fin du traitement, la réponse globale, définie par des taux normaux d'ALT et une perte d'ADN-VHB, était de 29,4% pour le Tα1 et de 43,8% pour l'IFN-α. Après six mois de suivi, la persistance était plus favorable pour le Tα1, où 41,2% patients ont maintenu une réponse complète par rapport à 25% pour l'IFN-α. Les deux médicaments actifs ont donné de meilleurs résultats que l'absence de traitement. Les effets secondaires étaient également différents : l'IFN-α a provoqué des symptômes typiques de la grippe, tandis que le Tα1 a été bien toléré, ne provoquant qu'une légère gêne au point d'injection. D'après les résultats, le Tα1 a permis un traitement plus sûr et un contrôle post-traitement plus durable [25]. En outre, l'utilisation de la thymosine α1 (Tα1) en association avec le famcyclovir peut aider les patients présentant une tolérance immunitaire à obtenir un contrôle immunitaire. Lau et al (2002) ont réparti au hasard 96 patients AgHBe positifs en phase de tolérance immunitaire dans un groupe recevant du Tα1 en association avec du famcyclovir, du famcyclovir seul ou aucun traitement pendant 26 semaines, puis ont effectué un suivi pendant 52 semaines. À la semaine 26, les taux d'ADN-VHB ont baissé davantage avec le traitement combiné (-0,94 log10) qu'avec le famciclovir seul (-0,70 log10 ; p < 0,001). À la semaine 52, une séroconversion HBeAg est survenue chez 15,61 patients TTP21T recevant le traitement combiné, contre 01 patient TTP21T recevant le famciclovir seul ou aucun traitement (p = 0,053, tendance forte). Les patients qui ont répondu au traitement ont également montré une plus forte activité des cellules T CD4⁺ (Th1) spécifiques du VHB, ce qui indique une amélioration de la fonction immunitaire. La sécurité était similaire dans tous les groupes. Dans l'ensemble, le Tα1 en association avec le famcyclovir a permis une inhibition plus profonde de la réplication virale et une séroconversion précoce par la réactivation de la réponse immunitaire [26].

Dans une étude de recherche, certains patients atteints d'hépatite B ont mieux répondu au traitement par la thymosine α1 (Tα1). Chien et al (2006) ont assigné au hasard 98 patients atteints de VHB chronique à recevoir de la Tα1 pendant 26 semaines (T6), de la Tα1 pendant 52 semaines (T12) ou à ne pas recevoir de traitement. La réponse complète (taux d'ALT normaux avec élimination de l'Ag HBe et de l'ADN du VHB) était fortement associée à l'utilisation du Tα1 (OR 12,05), au génotype B par rapport au génotype C (OR 3,75) et aux mutations précore (OR 6,29). Les patients de génotype B ont mieux répondu que les patients de génotype C (52% vs 24% ; p = 0,036). Les cas présentant la mutation précore ont également montré une meilleure réponse que les cas de type sauvage (64% vs 19% ; p = 0,002). Cependant, l'extension de l'utilisation du Tα1 de 26 à 52 semaines ( ) n'a pas apporté d'avantage significatif par rapport au génotype ou au statut mutationnel. Ces résultats montrent que la sélection des patients en fonction du génotype viral et de la mutation peut améliorer les résultats du traitement par Tα1 [27]. En outre, un traitement de 26 semaines par la thymosine α1 (Tα1) peut produire des améliorations retardées et durables tout en restant sans danger. Chien et al (1998) ont réparti au hasard 98 patients atteints de VHB chronique dans un groupe recevant de la Tα1 pendant 26 semaines (T6), de la Tα1 pendant 52 semaines (T12) ou dans un groupe d'observation. Après 18 mois, la réponse virologique globale, définie comme la clairance de l'ADN-VHB et de l'Ag HBe, était de 40,6% pour le T6, de 26,5% pour le T12 et de 9,4% pour l'absence de traitement. La différence entre le T6 et le groupe de contrôle était statistiquement significative (p = 0,004), tandis qu'une forte tendance a été observée pour le T12 (p = 0,068). La réponse a persisté après le traitement, ce qui suggère une restauration progressive de l'immunité. Les biopsies du foie ont montré une amélioration de l'inflammation, en particulier dans les lobules, bien qu'il y ait eu une réduction moindre de la fibrose. Il n'y a pas eu de clairance de l'HBsAg. La sécurité était excellente, aucun événement indésirable grave n'ayant été signalé. Dans l'ensemble, le Tα1 était efficace, bien toléré et semblait aider le système immunitaire à contrôler le virus même après la fin du traitement [28].

Thymosine α1 (Tα1) dans le cancer du foie et l'hépatite B sévère

Il est important de noter que l'utilisation de la thymosine α1 en association avec la lamivudine après l'hépatectomie peut inhiber le virus de l'hépatite B et ralentir la récurrence du cancer du foie. Cheng et al (2006) ont suivi 33 patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire (CHC) associé au virus de l'hépatite B après une intervention chirurgicale, en comparant l'intervention chirurgicale seule avec l'association de lamivudine et de Tα1. Après un an, l'association a permis d'obtenir une inhibition de l'ADN du VHB de 100%, contre seulement 6% dans le groupe ayant subi l'intervention chirurgicale seule (p = 0,0016). En outre, la séroconversion HBeAg était plus élevée (62,5% contre 5,9%, p = 0,0157). La récidive tumorale s'est également produite plus tard avec le traitement (médiane 7,0 vs 5,0 mois, p = 0,0052). De plus, la durée médiane de survie globale était plus élevée (10,0 vs 7,0 mois, p = 0,1005), ce qui suggère un bénéfice potentiel en termes de survie qui mérite d'être étudié plus en détail [29]. De même, un autre essai randomisé a confirmé ce bénéfice. Cheng et al (2005) ont à nouveau comparé la chirurgie seule à la chirurgie en association avec la lamivudine et le Tα1 chez 33 patients atteints d'un CHC actif lié au VHB. Après un an, la thérapie combinée a permis une suppression de l'ADN du VHB de 100% contre 6% pour la chirurgie seule (p < 0,01), et la séroconversion de l'Ag HBe a atteint 62,5% contre 5,9% (p < 0,05). En outre, les tumeurs ont récidivé moins fréquemment (81,3% contre 95,5%) et plus tardivement (médiane de 7,0 contre 5,0 mois, p < 0,01). En conséquence, la survie s'est améliorée, passant de 7,0 à 10,0 mois (p < 0,01). Ces résultats soutiennent l'ajout d'une thérapie antivirale et immunomodulatrice après la chirurgie pour supprimer le VHB, retarder la récidive et prolonger la survie [30].

Il convient de noter que l'ajout de thymosine-α1 après la chimioembolisation transcathéter (TACE) peut améliorer la régénération immunitaire à court terme dans le CHC avancé. Fang et al. (2017) ont assigné au hasard 30 patients à recevoir la TACE seule ou la TACE en combinaison avec la Tα1 (1,6 mg par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant quatre semaines). Par rapport à la TACE seule, la combinaison de ces thérapies a augmenté les niveaux de cellules immunitaires. Après quatre semaines, le nombre de cellules T CD4⁺ était plus élevé que le nombre de cellules T p u (43,2% vs 31,2%, p < 0,05), et les nombres de cellules T CD3⁺ et CD8⁺ ont également augmenté. En outre, les marqueurs de l'autophagie (Beclin-1 et LC3) ont augmenté au début du traitement, mais sont revenus aux niveaux de base après trois mois. Il est important de noter qu'aucun nouveau problème de sécurité n'a été signalé, ce qui confirme que le Tα1 est un traitement sûr pour la récupération immunitaire précoce après TACE [31]. En outre, l'utilisation de la thymosine-α1 en association avec la TACE peut améliorer les résultats à long terme en renforçant l'activation du système immunitaire. Stefanini et al (1998) ont étudié 12 patients atteints de CHC avancé traités par Tα1 (900 μg/m² deux fois par semaine pendant six mois) en association avec la TACE et les ont comparés à un groupe témoin apparié traité par la TACE seule. L'association a été bien tolérée et a permis d'améliorer la durée de survie globale, les bénéfices devenant significatifs à partir du septième mois (p < 0,05). De plus, l'analyse immunologique a montré une augmentation des cellules T CD3⁺ et CD8⁺ après trois mois et des niveaux plus élevés de cellules NK (CD16⁺/CD56⁺) après un mois, ce qui indique une plus forte activation du système immunitaire en combinaison avec la TACE [32].

La thymosine-α1 peut accélérer le rétablissement et réduire les complications en cas d'insuffisance hépatique aiguë potentiellement mortelle associée à l'hépatite B chronique (ACLF). Chen et al (2022) ont assigné au hasard 120 patients à recevoir les soins standards ou les soins standards combinés à la Tα1 (1,6 mg par jour pendant une semaine, puis deux fois par semaine jusqu'à la semaine 12). Après 90 jours, la survie sans transplantation était plus élevée avec le Tα1 (75,0% contre 53,4%, p = 0,030). En outre, les nouvelles infections ont été moins fréquentes (32,1% vs 58,6%, p = 0,005), tout comme l'encéphalopathie hépatique (8,9% vs 24,1%, p = 0,029) et les décès liés à l'infection (8,9% vs 24,1%, p = 0,029). Il est important de noter que le traitement a été bien toléré, ce qui confirme que le Tα1 est un stimulant immunitaire précieux pour l'insuffisance hépatique sévère liée au VHB [33].

Posologie clinique typique de la thymosine α1 (Tα1)

La plupart des essais cliniques sur la thymosine-α1 (Tα1) ont utilisé une dose sous-cutanée (SC) de 1,6 mg deux fois par semaine, généralement pour une durée de 24 à 52 semaines. Certaines études ont testé une dose de 0,8 mg SC deux fois par semaine ou une dose basée sur la surface corporelle (environ 900 µg/m² SC deux fois par semaine). Des régimes de charge courts (administration quotidienne pendant une semaine avant de passer à une administration bihebdomadaire) ont été rapportés dans des cas aigus sélectionnés, tels que l'insuffisance hépatique liée au VHB.

Dans le cas de l'hépatite B chronique (VHB), les patients HBeAg positifs et HBeAg négatifs ont généralement été traités avec une dose de 1,6 mg SC deux fois par semaine pendant 6 à 12 mois ; une étude japonaise a montré une meilleure réponse à la dose de 1,6 mg qu'à celle de 0,8 mg. La thérapie combinée avec des médicaments antiviraux (par exemple entecavir, famciclovir, interféron) a également eu tendance à utiliser une dose de 1,6 mg deux fois par semaine. Pour la cirrhose induite par le VHB, une dose de 1,6 mg par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant environ 52 semaines a été ajoutée au traitement standard par analogues nucléosidiques (t) dans de grandes études. Pour l'insuffisance hépatique aiguë associée au VHB, une dose de 1,6 mg par jour pendant la première semaine, puis deux fois par semaine jusqu'à la semaine 12, a été administrée dans une étude. Après une chirurgie hépatique ou une chimioembolisation transcathéter (TACE) pour un carcinome hépatocellulaire (CHC) associé au VHB, le Tα1 a également été administré à une dose de 1,6 mg par voie sous-cutanée deux fois par semaine, alors que certaines études antérieures utilisaient une dose de 900 µg/m² par voie sous-cutanée deux fois par semaine.

Dans l'hépatite C chronique (VHC), le Tα1 a été associé à une thérapie à base d'interféron à une dose de 1-1,6 mg par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant 24-48 semaines ; la monothérapie à 900 µg/m² deux fois par semaine pendant 6 mois s'est révélée inefficace. Des études dose-réponse ont montré un effet immunitaire plus important avec une dose de 3,2 mg par voie sous-cutanée deux fois par semaine qu'avec une dose de 1,6 mg, mais le schéma posologique de 1,6 mg reste le plus couramment utilisé.

Conclusions pratiques

Pour les hépatites B et C, le schéma le plus couramment utilisé et le mieux étudié est une dose de 1,6 mg par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant 24 à 52 semaines. Les ajustements dépendent de l'état du patient :

• Quotidiennement pendant une semaine, puis deux fois par semaine en cas d'insuffisance hépatique sévère liée au VHB (ACLF).
• Cycles courts deux fois par semaine après la TACE pour le cancer du foie.
• Dosage basé sur la surface corporelle (~900 µg/m²) dans les études plus anciennes.

En général, 1,6 mg deux fois par semaine est la base standard pour la plupart des applications cliniques.

Clause de non-responsabilité

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