Timozīns α1 aknu slimību gadījumā: hepatīta, cirozes, hepatocelulārās karcinomas un aknu mazspējas rezultāti

Timozīna α1 iespējamās ietekmes apraksts, pamatojoties uz literatūras datiem. (Šis nav produkta apraksts, atruna ir lapas apakšā)

Timozīns α1 (Tα1) ir peptīds, kas sastāv no 28 aminoskābēm, kurš jau sen tiek droši lietots un kam piemīt labi pazīstama imūnmodulējoša iedarbība. Timozīns α1 aknu slimību gadījumā ir daudzu pētījumu priekšmets attiecībā uz hronisku vīrusu hepatītu B un C, aknu cirozi, aknu šūnu karcinomu (HCC) un akūtu aknu mazspēju. Svarīgi, ka tas ir saņēmis apstiprinājumu 35 jaunattīstības valstīs, lai ārstētu hronisku vīrusu hepatītu B un C, parādot savu atzīto pretvīrusu un imūnsistēmu atbalstošo iedarbību. 

B un C hepatīta (HBV/HCV) gadījumā nejaušināti pētījumi un metaanalīzes liecina, ka Tα1 pievienošana var uzlabot viroloģisko un bioķīmisko atbildes reakciju ārstēšanas laikā, īpaši, ja to kombinē ar standarta ārstēšanu. Turklāt vairāki pētījumi liecina, ka Tα1 var palīdzēt uzturēt vīrusa kontroli pēc ārstēšanas, vienlaikus to panesot labāk nekā interferonu vien. Tα1 ir pārbaudīts līdztekus uz interferonu balstītiem ārstēšanas režīmiem, kur tas samazināja recidīvu skaitu un uzlaboja virusoloģisko atbildi ārstēšanas beigās vai noturīgu virusoloģisko atbildi dažiem grūti ārstējamiem pacientiem. Ar HBV saistītas cirozes gadījumā Tα1 kombinācija ar nukleozīdu analogiem, piemēram, entekaviru, šķiet droša, var paātrināt agrīnu vīrusa replikācijas inhibīciju un nedaudz samazināt īstermiņa HCC risku, lai gan ilgtermiņa rezultāti bieži vien atbilst tikai pretvīrusu terapijai.

Papildus hroniskam hepatītam Tα1 ir pētīts arī kā palīglīdzeklis HCC un ACLF gadījumā. Agrīnie klīniskie pētījumi liecina, ka Tα1 lietošana perioperācijas periodā vai arteriālās ķīmijembolizācijas (TACE) laikā var paātrināt agrīno imūnsistēmas atjaunošanos un aizkavēt audzēja recidīvu vai uzlabot izdzīvošanu. Turklāt ar HBV Tα1 saistītā ACLF ir saistīta ar ilgāku izdzīvošanu bez transplantāta un mazāku infekciju skaitu. Svarīgi ir tas, ka drošības rādītāji saglabājās labvēlīgi visos apstākļos. Kopumā pierādījumi liecina, ka Tα1 ir kopumā labi panesams imūnsistēmas pastiprinātājs, kas, kombinējot ar standarta terapiju, var pastiprināt vai stabilizēt pretvīrusu un pretvēža iedarbību. Tomēr tā ieguvumi atšķiras atkarībā no slimības stadijas, ārstēšanas režīma un novērošanas ilguma.

Timozīns α1 aknu slimībās, kas saistītas ar cirozi

Timozīns α1 (Tα1) ir imūnsistēmu uzlabojošs peptīds, kas dažkārt tiek kombinēts ar pretvīrusu medikamentu entekavīru (ETV) ar B hepatītu saistītas cirozes ārstēšanai. Peng et al (2020), apkopojot septiņu randomizētu pētījumu, kuros piedalījās 1144 pacienti, analīzi, konstatēja, ka Tα1 pievienošana ETV uzlabo vairākus agrīnus ārstēšanas rezultātus: vairāk pacientu sasniedza pilnīgu klīnisko atbildi, vairāk pacientiem pēc 24 nedēļām bija nenosakāms HBV DNS līmenis un vairāk pacientu šajā laikā zaudēja HBeAg. Tomēr, terapijai turpinoties līdz 48-52 nedēļām, viroloģisko rezultātu atšķirības samazinājās, un HBsAg zudums abās grupās saglabājās līdzīgs. Lietojot kombinēto terapiju, tika novērots zināms aknu funkcionālo testu un fibrozes rādītāju uzlabojums, lai gan ieguvuma lielums dažādos pētījumos atšķīrās. Svarīgi, ka nevēlamās blakusparādības ETV + Tα1 kombinācijas gadījumā bija retāk sastopamas nekā lietojot tikai ETV, kas liecina par labu panesamību. Kopumā šie rezultāti liecina par ātrāku agrīnu vīrusa replikācijas inhibīciju un potenciālu ieguvumu aknu veselībai, tomēr joprojām nav skaidrs, vai šie īstermiņa ieguvumi izpaužas kā nepārprotams ilgtermiņa klīniskais ieguvums [1].

Papildu pierādījumus sniedz Wu et al (2018) veiktais lielais daudzcentru pētījums pacientiem ar kompensētu cirozi. Šajā pētījumā tika salīdzināta ETV monoterapija ar ETV kombinācijā ar Tα1 (1,6 mg, ievadot zemādas veidā divas reizes nedēļā 52 nedēļas). Vidējā 38,2 mēnešus ilgā novērošanas periodā abās grupās kombinētais aknu funkcijas dekompensācijas, hepatocelulārās karcinomas (HCC) vai nāves iznākums bija līdzīgs. Viena gada laikā pēc Tα1 terapijas HCC sastopamība bija nedaudz mazāka kombinētās terapijas grupā (1,7% pret 2,1%), un no 39. līdz 77. nedēļai šajā grupā netika ziņots par jauniem HCC gadījumiem, kas liecina par iespējamu aizsargājošu ietekmi. Pēc 104. nedēļas vīrusu nomākuma, asins biomarķieru un aknu funkcijas rezultāti abās ārstēšanas grupās bija salīdzināmi. Drošība bija labvēlīga, un abas shēmas tika labi panestas. Kopumā Tα1 kombinācijā ar ETV šķiet drošs un tuvākajā nākotnē var nedaudz samazināt HCC risku [2].

Timozīns α1 (Tα1) un C hepatīta ārstēšana

Timozīna α1 (Tα1) pievienošana standarta C hepatīta terapijai var samazināt recidīvu risku un veicināt virusoloģiskās atbildes reakcijas uzturēšanu pacientiem, kuriem iepriekšējā ārstēšana ir bijusi neveiksmīga. Ciancio et al (2012) veica lielu randomizētu kontrolētu pētījumu, kurā piedalījās 552 dalībnieki, kuriem nebija atbildes reakcijas uz iepriekšējiem pretvīrusu ārstēšanas režīmiem. Pacienti saņēma Tα1 1,6 mg zemādas divas reizes nedēļā kopā ar standarta peginterferonu alfa-2a un ribavirīnu 48 nedēļas. Kopējā analīzē ilgtermiņa vīrusa klīrenss, ko mēra kā noturīgu virusoloģisko atbildi (SVR), Tα1 grupā un kontroles grupā bija līdzīgs (12,7% pret 10,5%; p = 0,407). Tomēr pacientu vidū, kuri pabeidza pilnu ārstēšanas kursu, SVR rādītāji bija ievērojami augstāki Tα1 grupā (41,0% pret 26,3%; p = 0,048). Svarīgi, ka tas nozīmē, ka, lai gan Tα1 nepaātrināja agrīno vīrusa klīrensu, tas, šķiet, palīdzēja uzturēt vīrusu supresiju un samazināt recidīva risku pēc terapijas. Blakusparādības abās grupās bija salīdzināmas, kas liecina, ka Tα1 pievienošana bija droša un labi panesama [3].

Citā pētījumā Tα1 kombinācija ar interferonu uzrādīja daudzsološākus rezultātus. Kullavanuaya et al (2001) 52 nedēļas ilgā atklātā pētījumā 12 pacientus ārstēja ar interferonu alfa-2a (3 miljoni vienību trīs reizes nedēļā) kombinācijā ar Tα1 (1,6 mg divas reizes nedēļā). Pēc 24. nedēļas viena trešdaļa (33,3%) pacientu bija bez vīrusa un 41,7% bija normāls aknu enzīmu līmenis. Pēc 48. nedēļas gandrīz pusei pacientu (45,5%) bija izdevies gan likvidēt vīrusu, gan normalizēt ALT līmeni. Interesanti, ka četri no pieciem pacientiem, kuri nekad iepriekš nebija ārstēti, sasniedza pilnīgu atbildes reakciju, savukārt iepriekš ārstētiem pacientiem bija mazāks ieguvums. Laboratorisko izmeklējumu rezultāti (AST, ALT un HCV RNS) ievērojami samazinājās salīdzinājumā ar sākotnējām vērtībām (p < 0,05). Blakusparādības lielākoties bija vieglas, piemēram, muskuļu sāpes un neliela matu retināšanās. Šie rezultāti liecina, ka Tα1 var pastiprināt interferona terapiju, īpaši iepriekš neārstētiem pacientiem, lai gan nepieciešama ilgāka novērošana [4]. Turklāt agrīni randomizēti pētījumi arī liecināja, ka, pievienojot timalfascīnu (cits Tα1 nosaukums) peginterferonam, var palīdzēt pacientiem, kuriem iepriekšējā ārstēšana ir bijusi neveiksmīga. Rustgi (2004) apkopoja randomizētu pētījumu, kurā provizoriskie rezultāti deva priekšroku kombinācijai ar peginterferonu salīdzinājumā ar peginterferonu vien un parādīja pieņemamu drošības profilu [5]. Pamatojoties uz šiem rezultātiem, Tα1 kombinācijā ar terapiju, kas balstīta uz interferonu, var samazināt recidīva risku un uzlabot atbildes reakciju ārstēšanas beigās dažiem C hepatīta pacientiem, īpaši tiem, kurus ir grūti ārstēt.

Turklāt pētījumi liecina, ka timozīna-α1 (Tα1) pievienošana var uzlabot agrīno atbildes reakciju uz ārstēšanu, lai gan ilgtermiņa izārstēšanas rādītāji ne vienmēr uzlabojas. Moscarella et al (1998) pētīja pacientus, kuri nekad iepriekš nav saņēmuši ārstēšanu. Vienai grupai sešus mēnešus tika lietots interferons-α2b (3 miljoni vienību trīs reizes nedēļā) un Tα1 (1 mg divas reizes nedēļā). Otra grupa saņēma tikai interferonu. Ārstēšanas beigās grupai, kas saņēma Tα1, bija labāki agrīnie rezultāti. Vairāk pacientu uzrādīja aknu enzīmu testu (ALT) un C hepatīta vīrusa RNS klīrensa uzlabojumus (p < 0,05). Tomēr pēc pacientu novērošanas vēl 12 mēnešus ilgtermiņa izārstēšanās rādītāji bija tikai nedaudz augstāki Tα1 grupā [6]. Turpmāka analīze neliecināja par skaidru ieguvumu pacientiem ar HCV-1b, bet pacientiem ar HCV-2c, šķiet, bija labāka atbildes reakcija uz ārstēšanu. Ārstēšana tika labi panesta, un negaidītu blakusparādību nebija. Citos pētījumos ir pārbaudītas īsākas Tα1 terapijas shēmas. Andreone et al (2004) veica izmēģinājuma pētījumu ar neārstētiem pacientiem, sešus mēnešus lietojot interferonu-α2b ar vai bez Tα1 (900 µg/m², divas reizes nedēļā) un pēc tam sešus mēnešus novērojot pacientus. Tα1 pievienošana ievērojami palielināja to pacientu skaitu, kuriem līdz ārstēšanas beigām vīruss tika likvidēts (p = 0,03). Tomēr sešus mēnešus pēc terapijas beigām starp abām grupām nebija būtisku atšķirību ilgstošas izārstēšanas vai aknu enzīmu uzlabošanās ziņā. Abas zāles tika labi panestas [7]. Autori norāda, ka, lai agrīno ieguvumu pārvērstu ilgstošā izārstēšanā, iespējams, būs nepieciešamas lielākas Tα1 devas, ilgāka lietošana vai kombinācija ar pegilētiem interferoniem.

Grūti ārstējamiem pacientiem, jo īpaši pacientiem ar 1. genotipa infekciju, daudzsološākus ilgtermiņa rezultātus ir uzrādījusi trīskāršā terapija, kas ietver timalfascīnu (Tα1 forma). Poo et al (2008) ārstēja 40 latīņamerikāņu izcelsmes pacientus, kuri nebija atbildējuši uz iepriekšējo ārstēšanu. Pacienti 48 nedēļas saņēma timalfascīnu (1,6 mg divas reizes nedēļā), peginterferonu-α2a (180 μg nedēļā) un ribavirīnu (800-1000 mg dienā) un tika novēroti līdz 72. nedēļai. Agrīna virusoloģiska atbildes reakcija 12. nedēļā bija vērojama 52,5% pacientam un 24. nedēļā - 50% pacientam. Ārstēšanas beigās 52,6% pacientiem (saskaņā ar protokolu) vīruss bija izvadīts un aknu enzīmu līmenis uzlabojās. Svarīgi, ka 21,1% pacientiem 72. nedēļā tika sasniegta noturīga virusoloģiskā atbildes reakcija (SVR), tostarp 23,5% pacientiem ar genotipu 1. Dažiem pacientiem bija nepieciešama peginterferona vai ribavirīna devas pielāgošana, bet timalfasīns vien tika labi panests [8]. Agrīni kontrolēti pētījumi arī apstiprina, ka Tα1 pastiprina interferona ietekmi uz aknām un vīrusu, lai gan tā ilgtermiņa ietekme joprojām ir mērena. Sherman et al (1998) veica randomizētu, dubultmaskētu, placebo kontrolētu pētījumu, kurā salīdzināja Tα1 (1,6 mg divas reizes nedēļā) kombinācijā ar interferonu-α (3 miljoni vienību trīs reizes nedēļā) ar interferonu vien vai placebo. Šo zāļu kombinācija uzlaboja aknu enzīmu normalizēšanos (37,1% pret 16,2%), vīrusa klīrensu (37,1% pret 18,9%) un aknu audu veselību (vairāk samazinājās histoloģiskās aktivitātes indekss). Vīrusa līmenis 8., 16. un 24. nedēļā ievērojami samazinājās tikai Tα1 grupā. Tomēr to pacientu skaits, kuriem pēc terapijas bija noturīga atveseļošanās, joprojām bija neliels (14,2% pret 8,1%). Drošība bija laba, netika ziņots par neparedzētiem nevēlamiem notikumiem [9].

Turklāt timalfascīns (cits nosaukums timozīnam α1, Tα1) kombinācijā ar peginterferonu un ribavirīnu var palīdzēt ātrāk samazināt vīrusa līmeni cilvēkiem ar grūti ārstējamu C hepatītu. Poo et al (2004) 24 nedēļu izmēģinājuma pētījumā 23 pacientiem, kuriem iepriekšējā terapija bija neveiksmīga, veica trīskāršu terapiju ar peginterferonu α-2a, ribavirīnu un timalfascīnu. Divpadsmitajā nedēļā 60,8% pacientam samazinājās vīrusa titrs, un 24. nedēļā 47,8% pacientam šī atbildes reakcija saglabājās. Kopumā ārstēšana bija droša un labi panesama. Šie provizoriskie rezultāti liecina, ka timalfascīns var pastiprināt pretvīrusu aktivitāti ārstēšanas laikā grūti ārstējamos C hepatīta gadījumos, lai gan vēl ir nepieciešami lielāki un ilgāki pētījumi, lai apstiprinātu noturīgu ieguvumu [10].

Timozīns α1 (Tα1) un B hepatīta ārstēšana

Sešus mēnešus ilga ārstēšana ar timozīnu α1 (Tα1) var nodrošināt noturīgāku uzlabojumu pēc ārstēšanas nekā interferons, lai gan kopējais atbildes reakcijas rādītājs joprojām ir mērens. You et al (2006) veica randomizētu kontrolētu pētījumu, kurā piedalījās 62 pacienti, kuriem bija pozitīvs B hepatīta vīrusa e antigēns (HBeAg) un HBV DNS. Dalībnieki sešus mēnešus saņēma Tα1 1,6 mg devā divas reizes nedēļā vai interferonu α, un rezultāti tika salīdzināti arī ar vēsturiski neārstētu kontroles grupu. Terapijas beigās pilnīga atbildes reakcija, kas definēta kā ALT normalizēšanās kopā ar HBV DNS un HBeAg zudumu, bija 31,0% ar Tα1 un 45,5% ar interferonu (atšķirība nebija statistiski nozīmīga). Tomēr pēc sešu mēnešu novērošanas kopējā atbildes reakcija palielinājās līdz 48,3% Tα1 grupā salīdzinājumā ar 27,3% interferona grupā (joprojām nav statistiski nozīmīga). Ilgstoši ALT un HBV DNS uzlabojumi gandrīz trīs reizes biežāk tika novēroti Tα1 grupā. Gan Tα1, gan interferona terapijas rezultāti bija labāki nekā neārstētajā kontroles grupā. Svarīgi, ka Tα1 tika labi panests, un netika ziņots par blakusparādībām, savukārt interferons izraisīja tipiskus gripai līdzīgus simptomus un citas gaidītas blakusparādības. Šie rezultāti liecina, ka Tα1 var palīdzēt saglabāt ilgtermiņa ieguvumus pēc ārstēšanas, lai gan var būt nepieciešama kombinēta terapija, lai palielinātu kopējo atbildes reakcijas līmeni [11].

Jāatzīmē, ka timozīna α1 (Tα1) kombinācija ar interferonu dod ievērojami labākus ilgtermiņa rezultātus vīrusu nomākšanas un aknu enzīmu normalizēšanās ziņā nekā interferons vien vai interferons kombinācijā ar lamivudīnu HBeAg negatīva hroniska B hepatīta gadījumā. Saruc et al (2003) veica pētījumu ar 52 pacientiem, kas tika sadalīti trīs ārstēšanas grupās: Tα1 kombinācijā ar interferonu-α2b, kam sekoja uzturdevas terapija ar interferonu, interferons atsevišķi vai interferons kombinācijā ar lamivudīnu, kam sekoja uzturdevas terapija ar lamivudīnu. Pēc 12 mēnešu novērošanas ilgstoša atbildes reakcija, kas definēta kā ALT normalizēšanās ar HBV DNS nomākumu, bija 70,3% Tα1 plus interferons grupā, salīdzinot ar 20,0% ar interferonu vien un 26,6% ar interferonu kombinācijā ar lamivudīnu (p = 0,036). Pēc 18 mēnešu ilgas novērošanas ilgstoša atbildes reakcija saglabājās augsta - 71,4% Tα1 kombinācijā ar interferonu, bet pārējās grupās tā strauji samazinājās līdz 10% un 20% (p = 0,0003). Tα1 kombinācija tika labi panesta, un netika ziņots par neparedzētām drošības problēmām [12]. Kopumā Tα1 lietošana kombinācijā ar interferonu nodrošināja ievērojami spēcīgāku un ilgāku vīrusa un aknu enzīmu kontroli HBeAg negatīvam hroniskam B hepatītam ar labvēlīgu drošības profilu.

Timozīns α1 (Tα1) var palīdzēt atjaunot pretvīrusu aizsardzību HBeAg pozitīviem B hepatīta pacientiem, pastiprinot svarīgus imūnsignālus. Jiang et al (2010) randomizētā pētījumā sadalīja 25 pacientus grupās, kas 52 nedēļas saņēma 1,6 mg vai 3,2 mg rekombinantā Tα1. Laika gaitā Tα1 palielināja galveno citokīnu, tostarp IFN-γ, IL-2, TNF-α un IL-4, līmeni. Tα1 palielināja arī to imūnšūnu skaitu, kas ražo šos aizsargājošos signālus, bieži vien atjaunojot un dažkārt pārsniedzot veseliem cilvēkiem novēroto līmeni. Lielāka 3,2 mg deva izraisīja spēcīgāku imūno reakciju nekā 1,6 mg deva [13]. Šie rezultāti liecina, ka Tα1 pastiprina pretvīrusu imunitāti atkarībā no devas, padarot to par daudzsološu imūnterapiju hroniskas HBV ārstēšanai. Turklāt mazu interferona devu lietošana kopā ar Tα1 palīdzēja arī pacientiem, kuriem interferona terapija iepriekš bija nesekmīga, uzrādot labāku vīrusa kontroli, uzlabojot aknu enzīmu un audu reģenerāciju. Rasi et al (1996) ārstēja 15 pacientus ar hronisku HBV DNS pozitīvu infekciju, tostarp 11 pacientus, kuri iepriekš nebija reaģējuši uz interferonu. Ārstēšanas shēma sākās ar Tα1 (1 mg dienā četras dienas) kombinācijā ar zemas devas interferona-α limfoblastu (3 MU), kam sekoja Tα1 un interferona lietošana divas reizes nedēļā 25 nedēļas. Kopumā 60% (9/15) pacientiem HBV DNS tika likvidēta un aknu enzīmu līmenis normalizējās (ALT). No pacientiem, kuri iepriekš nebija reaģējuši uz ārstēšanu, 55% uzlabojās un seši pacienti pilnībā zaudēja HBsAg. Arī biopsijas rezultāti liecināja par aknu audu stāvokļa uzlabošanos (zemāks Knodella indekss). Ārstēšana tika labi panesta, un nebija neparedzētu drošības problēmu [14]. Šie rezultāti liecina, ka Tα1 pievienošana zemām interferona devām var palīdzēt panākt atbildes reakciju grūti ārstējamos HBV gadījumos.

Salīdzinot ar interferonu α1, timozīns α1 (Tα1) var nodrošināt ilgāku vīrusa kontroli pēc terapijas un labāku panesamību. You et al (2005) 56 anti-HBe pozitīvus un HBV DNS pozitīvus pacientus pēc nejaušības principa iedalīja grupā, kas sešus mēnešus saņēma Tα1 (1,6 mg divas reizes nedēļā) vai interferonu-α, un salīdzināja abas grupas ar 30 neārstētiem pacientiem. Ārstēšanas beigās kopējā atbildes reakcija, kas definēta kā ALT normalizēšanās un HBV DNS zudums, bija 30,8% ar Tα1 un 46,7% ar interferonu (statistiski nenozīmīga atšķirība). Pēc sešiem mēnešiem situācija bija mainījusies: 42,3% ar Tα1 ārstēto pacientu saglabāja pilnīgu atbildes reakciju salīdzinājumā ar 23,3% ar interferonu ārstēto pacientu. Abu grupu rādītāji bija labāki nekā neārstētajai kontroles grupai (3,3%, p < 0,0001). Svarīgi, ka aizkavētas vīrusa atbildes reakcijas bija ievērojami biežāk sastopamas Tα1 gadījumā (42,9% salīdzinājumā ar 0% ar interferonu). Ar interferonu ārstētajiem pacientiem bija vairāk recidīvu, savukārt Tα1 tika labāk panests [15]. Īsāk sakot, Tα1 nodrošināja ilgāku vīrusa kontroli pēc terapijas un izraisīja mazāk blakusparādību. Vairākos randomizētos pētījumos konstatēts, ka timozīns α1 (Tα1) aktīvās ārstēšanas laikā nav pārāks par interferonu, bet pēc terapijas sasniedz labākus rezultātus, īpaši HBeAg negatīva B hepatīta gadījumā. Yang et al (2008) veica četru randomizētu kontrolētu pētījumu metaanalīzi (n = 199), salīdzinot Tα1 ar interferonu α. Pēc sešu mēnešu ārstēšanas starp abām zālēm nebija būtisku atšķirību attiecībā uz vīrusu, bioķīmisko vai kumulatīvo atbildes reakciju rādītājiem. Tomēr pēc sešu mēnešu novērošanas, salīdzinot ar interferonu, Tα1 nodrošināja lielāku pastāvīgas vīrusu nomākšanas (OR 3,71), aknu enzīmu normalizēšanās (OR 3,12) un pilnīgas atbildes reakcijas (OR 2,69) varbūtību. Tā kā lielākajā daļā no iekļautajiem pētījumiem piedalījās HBeAg negatīvi pacienti, šķiet, ka šajā grupā šis ieguvums ir vislielākais [16]. Šie rezultāti liecina, ka Tα1, šķiet, veicina ilgstošu vīrusa kontroli pēc terapijas, padarot to par vērtīgu iespēju hroniska HBV ilgtermiņa imūnterapijai.

Turklāt timozīns α1 (Tα1) kombinācijā ar interferonu var uzlabot gan īstermiņa, gan ilgtermiņa rezultātus HBeAg pozitīviem B hepatīta pacientiem, nepalielinot blakusparādības. Mao un Shi (2011) analizēja septiņus randomizētus pētījumus, kuros piedalījās 535 pacienti. Viņi konstatēja, ka Tα1 kombinācijā ar interferonu terapijas beigās un turpmākās novērošanas laikā tika sasniegti labāki rezultāti nekā tikai ar interferonu. Vairāk pacientu, kuri lietoja kombināciju, kļuva HBV DNS negatīvi (54,9% pret 36,3% ārstēšanas beigās; 58,6% pret 30,7% turpmākās novērošanas laikā). Arī ALT normalizēšanās bija augstāka (74,5% salīdzinājumā ar 60,9% ārstēšanas beigās; 74,0% salīdzinājumā ar 55,6% turpmākās uzraudzības laikā). HBeAg zudums (56,9% pret 36,7% ārstēšanas beigās; 62,2% pret 33,2% turpmākās novērošanas laikā) un serokonversija (40,1% pret 29,0% ārstēšanas beigās; 47,0% pret 29,5% turpmākās novērošanas laikā) biežāk notika Tα1. Turklāt HBsAg zudums turpmākās novērošanas laikā bija lielāks Tα1 gadījumā (9,8% pret 3,7%). Svarīgi, ka abās grupās drošība bija līdzīga. Kopumā šī kombinācija nodrošināja spēcīgākus un noturīgākus uzlabojumus vīrusa, aknu enzīmu un imūnsistēmas marķieru jomā [17].

Hroniska B hepatīta pacientiem var palīdzēt arī timozīns α1 (Tα1), un lielākas devas ir īpaši noderīgas pacientiem ar progresējušu aknu fibrozi. Iino et al (2005) pēc nejaušības principa iedalīja 316 japāņu pacientus grupā, kas 24 nedēļas saņēma Tα1 0,8 mg vai 1,6 mg devā divas reizes nedēļā, un pēc tam viņus novēroja 12 mēnešus. Terapijas beigās ALT līmenis normalizējās aptuveni 36% pacientiem, kuri saņēma lielāku 1,6 mg devu, bet līdzīgi rādītāji bija arī 0,8 mg devas gadījumā. HBV DNS klīrenss sasniedza aptuveni 30% bDNA testā un 15% TMA testā, savukārt HBeAg tika klīrensēts 22,8% pacientiem. Interesanti, ka pacienti ar smagāku aknu fibrozi labāk reaģēja uz lielāku 1,6 mg devu. Blakusparādības bija vieglas un salīdzināmas abām devām. Šie rezultāti liecina, ka Tα1 nodrošina būtisku aknu un vīrusu stāvokļa uzlabošanos ar labu drošības profilu un ka lielākas devas var būt izdevīgas pacientiem ar progresējušu slimību [18]. Ikdienas klīniskajā praksē timozīns α1 (Tα1) šķiet drošs un var sniegt mērenu, bet ilgstošu ieguvumu pat pacientiem, kuriem interferona terapija ir bijusi neveiksmīga. Amarapurkar un Das (2002) pētīja 20 pacientus no Indijas, 15 ar hronisku hepatītu un piecus ar cirozi. Visi saņēma Tα1 1,6 mg devā divas reizes nedēļā sešus mēnešus. Ārstēšanas beigās četri pacienti bija reaģējuši uz terapiju; vēl divi pacienti sešu mēnešu laikā pēc terapijas beigām bija panākuši kavētu atbildes reakciju; vienam pacientam pēc gada bija recidīvs. Kopumā noturīga atbildes reakcija bija 25% (5/20). Lai gan nevienam pacientam nenotika HBsAg izzušana, ALT līmenis ievērojami samazinājās un pēc gada saglabājās uzlabots. Nopietnas blakusparādības netika novērotas. Lai gan efektivitāte bija mērena, Tα1 uzrādīja labu drošību un nodrošināja stabilu aknu stāvokļa uzlabošanos pat pacientiem, kuri nereaģēja uz interferonu [19].

Agrīni ar placebo kontrolēti pētījumi arī apstiprina timozīna α1 (Tα1) potenciālu atjaunot imūnsistēmas kontroli un veicināt ilgtermiņa remisiju. Mutchnick et al (1991) nejaušības kārtā 12 pacientiem ar hronisku HBV divas reizes nedēļā sešus mēnešus 12 reizes nedēļā iedeva saņemt timozīnu (5. frakcija vai Tα1) vai placebo. Pēc viena gada pacientiem, kuri saņēma timozīnu, tika novērots lielāks ALT uzlabojums un ievērojami lielāks HBV DNS klīrenss (86% [6/7] pret 20% [1/5], p < 0,04). Aknu biopsijas rezultāti liecināja par replikatīvās HBV DNS samazināšanos (1/7 pret 4/5, p < 0,04). Uzlabojās arī imūnsistēmas aktivitāte - palielinājās limfocītu skaits, CD3/CD4 šūnu un interferona-γ produkcija. Ieguvumi saglabājās vidēji 26 mēnešus, un būtisku blakusparādību nebija. Šie rezultāti liecina, ka timozīns var pastiprināt pretvīrusu imunitāti, samazināt vīrusu replikāciju un uzturēt ilgtermiņa remisiju, neapdraudot drošību [20].

Timozīna α1 (Tα1) lietošana kombinācijā ar interferonu var palielināt B hepatīta vīrusa e antigēna (HBeAg) zudumu, bet vispārējais ieguvums salīdzinājumā ar interferonu vien vēl nav skaidrs. Lim et al (2006) veica dubultaklu pētījumu, kurā piedalījās 98 HBeAg pozitīvi pacienti bez iepriekšējas ārstēšanas. Visi dalībnieki saņēma interferonu; puse saņēma arī Tα1 (1,6 mg trīs reizes nedēļā) 24 nedēļas. Pēc 72. nedēļas HBeAg zudums bija lielāks, lietojot kombināciju (45,8% pret 28,0%). Tomēr šī atšķirība (17,8%, 95% CI -1,2%-35,3%; p = 0,067) nebija statistiski nozīmīga. Citi rezultāti, tostarp HBeAg serokonversija, ALT normalizēšanās, HBV DNS klīrenss un aknu histoloģija, abās grupās bija līdzīgi. Ārstēšanas režīms tika labi panests. Noslēgumā var secināt, ka Tα1 uzrādīja labvēlīgu HBeAg zuduma tendenci, bet neuzrādīja nozīmīgu vispārējo priekšrocību [21]. Tα1 var arī veicināt ilgāku vīrusa kontroli un labāku laboratorisko rezultātu uzlabošanos salīdzinājumā ar interferonu, turklāt ar mazākām blakusparādībām. You et al (2001) 81 pacientam ar hronisku B hepatītu nejaušības kārtā piešķīra Tα1 (1,6 mg divas reizes nedēļā sešus mēnešus), interferonu-α (standarta sešu mēnešu shēma) vai vēsturiski neārstētu kontroles grupu. Ārstēšanas beigās HBV DNS klīrenss bija 55,6% Tα1 gadījumā, 66,7% interferona gadījumā un 6,7% bez ārstēšanas. Pēc sešu mēnešu novērošanas Tα1 grupā bija vērojama turpmāka uzlabošanās, un HBV DNS klīrenss palielinājās līdz 72,2%, pārspējot interferona (39,4%) un kontroles grupu (6,7%). HBeAg serokonversija pēc novērošanas perioda Tα1 grupā bija 55,6%, interferona grupā - 27,3% un kontroles grupā - 3,3%. ALT normalizācija sasniedza 61,1% Tα1, 30,3% interferonam un 10% kontroles grupā. Pilnīga atbildes reakcija (ALT normalizācija un HBV DNS un HBeAg zudums) bija augstāka ar Tα1 (55,6%) nekā ar interferonu (27,3%). Tα1 izraisīja tikai vieglu diskomfortu injekcijas vietā, bet interferons izraisīja gripai līdzīgus simptomus. Kopumā Tα1 nodrošināja spēcīgāku un ilgstošāku atbildes reakciju ar labāku panesamību [22].

Dažiem pacientiem ar B hepatītu, īpaši tiem, kuriem ir zemāks sākotnējais vīrusa titrs vai kuriem ārstēšanas laikā pārejoši paaugstinās ALT, var palīdzēt īsi ārstēšanas cikli ar timozīnu α1 (Tα1). Arase et al (2003) veica randomizētu izmēģinājuma pētījumu ar 16 pacientiem. Viņi salīdzināja divas dozēšanas stratēģijas: 0,8 mg pret 1,6 mg Tα1 (devās intensīvi divas nedēļas, pēc tam divas reizes nedēļā līdz 24 nedēļām). Pēc 24 mēnešiem pilnīga atbildes reakcija (HBeAg klīrenss, HBV DNS negativitāte un ALT normalizācija) bija sasniegta 37,5%. Pacientiem, kuriem terapijas laikā bija īslaicīga ALT paaugstināšanās virs 300 IU/l, bija lielāka iespēja, ka atbildes reakcija būs sasniegta (p = 0,0029). Labāki rezultāti bija arī pacientiem, kuri uzsāka ārstēšanu ar zemāku HBV DNS līmeni (< 100 Meq/ml) (p = 0,0063). Starp abām Tα1 devām nebija būtiskas atšķirības (p = 0,608). Ārstēšana tika labi panesta. Šie rezultāti liecina, ka Tα1 var būt visefektīvākais pacientiem ar noteiktu bāzes profilu un imūnsistēmas aktivitāti terapijas laikā [23]. 

Nukleīnskābju polimēri (NAP) var ievērojami nomākt B hepatīta vīrusu un var darboties vēl labāk kombinācijā ar timozīnu α1 (Tα1). Al-Mahtab et al (2016) publicēja divu pētījumu rezultātus ar HBeAg pozitīviem, iepriekš neārstētiem pacientiem. REP-2055 monoterapija (n = 8) un REP-2139-Ca monoterapija (n = 12) ievērojami samazināja hepatīta B vīrusa virspusējā antigēna (HBsAg) līmeni par 2-7 log un HBV DNS par 3-9 log, vienlaikus izraisot anti-HBs antivielu veidošanos (10-1712 mIU/ml). Pēc tam deviņi pacienti saņēma īstermiņa imūnterapiju ar pegilētu interferonu vai Tα1. Pēc šo imunoloģisko līdzekļu pievienošanas 8 no 9 pacientiem pazuda HBsAg, un visiem līdz ārstēšanas beigām ievērojami palielinājās anti-HBs antivielu līmenis. Izturība bija dažāda: dažiem ļoti zems HBV DNS līmenis saglabājās 52-290 nedēļas, bet citiem recidīvs iestājās 12-123 nedēļu laikā. REP-2139-Ca tika labāk panests nekā REP-2055, lai gan tika ziņots par tādām blakusparādībām kā matu izkrišana, rīšanas grūtības un garšas izmaiņas. Kopumā šie rezultāti liecina, ka NAP izraisa būtisku vīrusa proteīna un DNS līmeņa samazināšanos, un to kombinēšana ar Tα1 vai pegilētu interferonu vēl vairāk uzlabo HBsAg elimināciju un antivielu atbildes reakciju [24]. 

Turklāt timozīns α1 (Tα1) var līdzināties interferona īstermiņa iedarbībai un var ilgāk saglabāt iedarbību, izraisot mazāk blakusparādību. Andreone et al (1996) pēc nejaušības principa sadalīja 33 hroniska B hepatīta pacientus ar HBe antigēnu un HBV-DNS grupā, kas sešus mēnešus saņēma Tα1 vai interferonu α (IFN-α). Piecpadsmit neārstēti pacienti veidoja kontroles grupu. Terapijas beigās kopējā atbildes reakcija, kas definēta kā normāls ALT līmenis un HBV DNS zudums, bija 29,4% Tα1 gadījumā un 43,8% IFN-α gadījumā. Pēc sešu mēnešu ilgas novērošanas, noturība bija labvēlīgāka Tα1 gadījumā, kad 41,2% pacientu saglabāja pilnīgu atbildes reakciju, salīdzinot ar 25% pacientu IFN-α gadījumā. Ar abām aktīvajām zālēm tika sasniegti labāki rezultāti nekā bez terapijas. Arī blakusparādības atšķīrās: IFN-α izraisīja tipiskus gripai līdzīgus simptomus, bet Tα1 tika labi panests, izraisot tikai vieglu diskomfortu injekcijas vietā. Pamatojoties uz rezultātiem, Tα1 nodrošināja drošāku ārstēšanu un noturīgāku kontroli pēc ārstēšanas [25]. Turklāt timozīna α1 (Tα1) lietošana kopā ar famcikloviru var palīdzēt pacientiem ar imūnās tolerances traucējumiem panākt imūnkontroli. Lau et al (2002) nejaušības kārtā sadalīja 96 HBeAg pozitīvus pacientus imūnās tolerances fāzē grupā, kas 26 nedēļas saņēma Tα1 kopā ar famcikloviru, tikai famcikloviru vai nesaņēma nekādu ārstēšanu, un pēc tam novēroja līdz 52 nedēļām. 26. nedēļā HBV DNS līmenis samazinājās vairāk, lietojot kombinēto terapiju (-0,94 log10) nekā lietojot tikai famcikloviru (-0,70 log10; p < 0,001). 52. nedēļā HBeAg serokonversija notika 15,6% pacientiem, kuri saņēma kombinēto terapiju, salīdzinot ar 0% pacientiem, kuri saņēma tikai famcikloviru vai nesaņēma nekādu terapiju (p = 0,053, spēcīga tendence). Pacientiem, kuri reaģēja uz ārstēšanu, bija arī spēcīgāka HBV specifisko CD4⁺ (Th1) T šūnu aktivitāte, kas liecina par uzlabotu imūnsistēmas darbību. Drošība visās grupās bija līdzīga. Kopumā Tα1 kombinācijā ar famcikloviru izraisīja dziļāku vīrusa replikācijas kavēšanu un agrīnu serokonversiju, reaktivējot imūnsistēmas reakciju [26].

Pētījumā konstatēja, ka daži B hepatīta pacienti labāk reaģēja uz timozīna α1 (Tα1) terapiju. Chien et al (2006) 98 hroniskiem HBV pacientiem nejaušības kārtā noteica, ka viņi saņems Tα1 26 nedēļas (T6), Tα1 52 nedēļas (T12) vai nesaņems nekādu terapiju. Pilnīga atbildes reakcija (normāls ALT līmenis ar HBeAg un HBV DNS klīrensu) bija cieši saistīta ar Tα1 lietošanu (OR 12,05), B genotipu salīdzinājumā ar C genotipu (OR 3,75) un prekursoru mutācijām (OR 6,29). Pacienti ar B genotipu reaģēja labāk nekā pacienti ar C genotipu (52% pret 24%; p = 0,036). Arī gadījumos ar precore mutāciju atbildes reakcija bija labāka nekā savvaļas tipa gadījumos (64% pret 19%; p = 0,002). Tomēr, pagarinot Tα1 lietošanu no 26 līdz 52 nedēļām ( ), netika gūta būtiska priekšrocība atkarībā no genotipa vai mutācijas statusa. Šie rezultāti liecina, ka pacientu atlase, pamatojoties uz vīrusa genotipu un mutāciju, var uzlabot Tα1 ārstēšanas rezultātus [27]. Turklāt 26 nedēļu ilga ārstēšana ar timozīnu α1 (Tα1) var radīt novēlotus un noturīgus uzlabojumus, vienlaikus saglabājot drošību. Chien et al (1998) 98 pacientus ar hronisku HBV pēc nejaušības principa iedalīja grupā, kas saņēma Tα1 26 nedēļas (T6), Tα1 52 nedēļas (T12), vai novērošanas grupā. Pēc 18 mēnešiem kopējā virusoloģiskā atbilde, ko definēja kā HBV DNS un HBeAg klīrensu, bija 40,6% T6 gadījumā, 26,5% T12 gadījumā un 9,4% bez ārstēšanas. Atšķirība starp T6 un kontroles grupu bija statistiski nozīmīga (p = 0,004), savukārt T12 grupā bija vērojama izteikta tendence (p = 0,068). Pēc ārstēšanas atbildes reakcija saglabājās, kas liecina par pakāpenisku imunitātes atjaunošanos. Aknu biopsijās tika konstatēta iekaisuma uzlabošanās, īpaši lobulās, lai gan fibroze samazinājās mazāk. HBsAg klīrenss netika konstatēts. Drošība bija teicama, netika ziņots par nopietniem nevēlamiem notikumiem. Kopumā Tα1 bija efektīvs, labi panesams un, šķiet, palīdzēja imūnsistēmai kontrolēt vīrusu arī pēc terapijas beigām [28].

Timozīns α1 (Tα1) aknu vēža un smaga B hepatīta gadījumā

Svarīgi ir tas, ka timozīna α1 lietošana kopā ar lamivudīnu pēc hepatektomijas var nomākt B hepatīta vīrusu un palēnināt aknu vēža recidīvu. Cheng et al (2006) novēroja 33 pacientus ar hepatīta B vīrusa izraisītu hepatocelulāro karcinomu (HCC) pēc operācijas, salīdzinot operāciju atsevišķi ar operāciju kombinācijā ar lamivudīnu un Tα1. Pēc viena gada kombinācija panāca 100% HBV DNS inhibīciju, salīdzinot tikai ar 6% operācijas grupā (p = 0,0016). Turklāt HBeAg serokonversija bija augstāka (62,5% pret 5,9%, p = 0,0157). Ārstēšanas laikā audzēja recidīva arī notika vēlāk (mediāna 7,0 vs 5,0 mēneši, p = 0,0052). Turklāt kopējā izdzīvošanas ilguma mediāna bija ilgāka (10,0 vs 7,0 mēneši, p = 0,1005), kas liecina par potenciālu izdzīvošanas ieguvumu, ko būtu vērts pētīt tālāk [29]. Arī cits nejaušināts pētījums apstiprināja šo ieguvumu. Cheng et al (2005) atkal salīdzināja tikai operāciju ar operāciju kombinācijā ar lamivudīnu un Tα1 33 pacientiem ar aktīvu ar HBV saistītu HCC. Pēc viena gada ar kombinēto terapiju tika sasniegta 100% HBV DNS nomākšana salīdzinājumā ar 6%, ja tika veikta tikai operācija (p < 0,01), un HBeAg serokonversija sasniedza 62,5% salīdzinājumā ar 5,9% (p < 0,05). Turklāt audzēji recidivēja retāk (81,3% pret 95,5%) un vēlāk (mediāna 7,0 pret 5,0 mēnešiem, p < 0,01). Rezultātā izdzīvošanas ilgums uzlabojās no 7,0 līdz 10,0 mēnešiem (p < 0,01). Šie rezultāti apstiprina pretvīrusu un imūnmodulējošās terapijas pievienošanu pēc operācijas, lai nomāktu HBV, aizkavētu recidīvu un pagarinātu dzīvildzi [30].

Jāatzīmē, ka timozīna-α1 pievienošana pēc transkatetriskās ķīmijembolizācijas (TACE) var uzlabot īstermiņa imūnsistēmas atjaunošanos progresējošas HCC gadījumā. Fang et al (2017) nejaušības kārtā 30 pacientiem tika piešķirta iespēja saņemt tikai TACE vai TACE kombinācijā ar Tα1 (1,6 mg subkutāni divas reizes nedēļā četras nedēļas). Salīdzinot ar TACE vien, šo terapiju kombinācija paaugstināja imūno šūnu līmeni. Pēc četrām nedēļām CD4⁺ T šūnu skaits bija lielāks nekā p u (43,2% pret 31,2%, p < 0,05), un CD3⁺ un CD8⁺ T šūnu skaits arī palielinājās. Turklāt autofāģijas marķieri (Beclin-1 un LC3) agrīni palielinājās, bet pēc trim mēnešiem atgriezās sākotnējā līmenī. Svarīgi, ka netika ziņots par jaunām drošības problēmām, kas apstiprina, ka Tα1 ir droša terapija agrīnai imūnās atjaunošanās atjaunošanai pēc TACE [31]. Turklāt timozīna-α1 lietošana kopā ar TACE var uzlabot ilgtermiņa rezultātus, uzlabojot imūnsistēmas aktivizāciju. Stefanini et al (1998) pētīja 12 pacientus ar progresējušu HCC, kas sešus mēnešus tika ārstēti ar Tα1 (900 μg/m² divas reizes nedēļā) kombinācijā ar TACE, un salīdzināja tos ar atbilstošu kontroles grupu, kas tika ārstēta tikai ar TACE. Kombinācija tika labi panesta un uzlaboja kopējo izdzīvošanas ilgumu, un ieguvums kļuva nozīmīgs, sākot no septītā mēneša (p < 0,05). Turklāt imunoloģiskā analīze parādīja CD3⁺ un CD8⁺ T šūnu skaita pieaugumu pēc trim mēnešiem un augstāku NK šūnu (CD16⁺/CD56⁺) līmeni pēc viena mēneša, kas norāda uz spēcīgāku imūnsistēmas aktivizāciju kombinācijā ar TACE [32].

Timozīns-α1 var paātrināt atveseļošanos un samazināt komplikācijas dzīvībai bīstamas akūtas akūtas aknu mazspējas gadījumā, kas saistīta ar hronisku B hepatītu (ACLF). Chen et al (2022) nejaušības kārtā 120 pacientiem tika piešķirta standarta aprūpe vai standarta aprūpe kombinācijā ar Tα1 (1,6 mg dienā vienu nedēļu, pēc tam divas reizes nedēļā līdz 12. nedēļai). Pēc 90 dienām no transplantācijas brīva izdzīvošana bija ilgāka, lietojot Tα1 (75,0% pret 53,4%, p = 0,030). Turklāt retāk sastopamas jaunas infekcijas (32,1% pret 58,6%, p = 0,005), kā arī aknu encefalopātija (8,9% pret 24,1%, p = 0,029) un ar infekcijām saistīta nāve (8,9% pret 24,1%, p = 0,029). Svarīgi, ka ārstēšana tika labi panesta, apstiprinot, ka Tα1 ir vērtīgs imūnsistēmas pastiprinātājs ar HBV saistītas smagas aknu mazspējas gadījumā [33].

Tipiska klīniskā timozīna α1 (Tα1) deva

Lielākajā daļā klīnisko pētījumu, kuros izmantots timozīns-α1 (Tα1), tika lietota zemādas (SC) deva 1,6 mg divas reizes nedēļā., parasti 24-52 nedēļas. Dažos pētījumos tika pārbaudīta 0,8 mg SC deva divas reizes nedēļā vai deva, kas balstīta uz ķermeņa virsmas laukumu (aptuveni 900 μg/m² SC divas reizes nedēļā). Atsevišķos akūtos gadījumos, piemēram, ar HBV saistītas aknu mazspējas gadījumā, ir ziņots par īsiem "ielādēšanas" režīmiem (dienas deva 1 nedēļu pirms pārejas uz devu divreiz nedēļā).

Hroniska B hepatīta (HBV) gadījumā gan HBeAg pozitīvus, gan HBeAg negatīvus pacientus parasti ārstēja ar 1,6 mg SC devu divas reizes nedēļā 6-12 mēnešus; Japānā veiktā pētījumā tika konstatēta labāka atbildes reakcija uz 1,6 mg devu nekā uz 0,8 mg devu. Arī kombinētajā terapijā ar pretvīrusu zālēm (piemēram, entekaviru, famcikloviru, interferonu) parasti lietoja 1,6 mg devu divas reizes nedēļā. Lielu pētījumu laikā HBV izraisītas cirozes gadījumā standarta nukleozīdu analogu terapijai tika pievienota 1,6 mg deva divas reizes nedēļā zemādas veidā aptuveni 52 nedēļas (t). HBV izraisītas akūtas aknu mazspējas (ACLF) gadījumā vienā pētījumā tika lietota 1,6 mg deva dienā pirmo nedēļu un pēc tam divas reizes nedēļā līdz 12. nedēļai. Pēc aknu operācijas vai transkatetriskās ķīmijembolizācijas (TACE) ar HBV saistītas hepatocelulārās karcinomas (HCC) gadījumā Tα1 arī ievadīja 1,6 mg devu zemādas veidā divas reizes nedēļā, bet dažos iepriekšējos pētījumos tika lietota 900 μg/m² deva zemādas veidā divas reizes nedēļā.

Hroniska C hepatīta (HCV) gadījumā Tα1 tika kombinēts ar interferona terapiju ar 1-1,6 mg devu zemādas veidā divas reizes nedēļā 24-48 nedēļas; monoterapija ar 900 µg/m² divas reizes nedēļā 6 mēnešus bija neefektīva. Devas un atbildes reakcijas pētījumi ir parādījuši spēcīgāku imūnsistēmas efektu, lietojot 3,2 mg devu divas reizes nedēļā zemādas veidā, salīdzinot ar 1,6 mg devu, tomēr 1,6 mg devas režīms joprojām ir visbiežāk izmantotā shēma.

Praktiski secinājumi

B un C hepatīta gadījumā visbiežāk izmantotā un vislabāk izpētītā shēma ir 1,6 mg deva zemādas veidā divas reizes nedēļā 24 līdz 52 nedēļas. Korekcijas ir atkarīgas no pacienta stāvokļa:

• Ikdienā 1 nedēļu un pēc tam divas reizes nedēļā ar HBV saistītas smagas aknu mazspējas (ACLF) gadījumā.
• Īsi cikli divas reizes nedēļā pēc TACE aknu vēža ārstēšanai.
• Vecākos pētījumos devas aprēķinātas, pamatojoties uz ķermeņa virsmas laukumu (~900 μg/m²).

Kopumā 1,6 mg divas reizes nedēļā ir standarta pamats lielākajai daļai klīnisko lietojumu.

Atruna

Šis raksts ir rakstīts izglītojošos nolūkos, un tā mērķis ir veicināt izpratni par aplūkojamo vielu. Ir svarīgi atzīmēt, ka raksts ir par vielu kopumā - tas nav konkrēta produkta (ķīmiskā reaģenta) apraksts. Mēs neierosinām lietot ķīmiskos reaģentus cilvēkiem - to aizliedz likums, lai produktu varētu izmantot ārstēšanai, tam jābūt reģistrētam kā medikamentam. Tekstā ietvertā informācija ir balstīta uz pieejamajiem zinātniskajiem pētījumiem, un tā nav paredzēta kā medicīnisks padoms vai pašārstēšanās veicināšana. Lasītājam par visiem veselības un ārstēšanas lēmumiem jākonsultējas ar kvalificētu veselības aprūpes speciālistu.

Atsauces

1. Peng, D., Xing, H. Y., Li, C., Wang, X. F., Hou, M., Li, B. un Chen, J. H. (2020). Entekavira un timozīna alfa-1 kombinētās terapijas klīniskā efektivitāte un blakusparādības salīdzinājumā ar entekavira monoterapiju ar HBV saistītās cirozes gadījumā: sistemātisks pārskats un metaanalīze. BMC Gastroenteroloģija, 20(1), 348. https://doi.org/10.1186/s12876-020-01477-8https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33076834/ 
2. Wu, X., Shi, Y., Zhou, J., Sun, Y., Piao, H., Jiang, W., Ma, A., Chen, Y., Xu, M., Xie, W., Cheng, J., Xie, S., Shang, J., Cheng, J., Xie, Q., Ding, H., Zhang, X., Bai, L., Zhang, M., Wang, B., Chen, S., Ma, H., Ou, X., Jia, J. and You, H. (2018). Entekavira un timozīna alfa-1 kombinācija kompensētai ar HBV saistītai cirozei: prospektīvs, daudzcentru, randomizēts atklāts pētījums. Bioloģiskās terapijas ekspertu atzinums, 18(sup1), 61-69. https://doi.org/10.1080/14712598.2018.1451511 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30063860/
3. Ciancio, A., Andreone, P., Kaiser, S., Mangia, A., Milella, M., Solà, R., Pol, S., Tsianos, E., De Rosa, A., Camerini, R., McBeath, R. and Rizzetto, M. (2012). Timozīns alfa-1 ar peginterferonu alfa-2a/ribavirīnu IFN/ribavirīnam nejutīga hroniska C hepatīta ārstēšanā: adjuvanta loma? Journal of Viral Hepatitis, 19(Suppl 1), 52-59. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2011.01524.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22233415/
4. Kullavanuaya, P., Treeprasertsuk, S., Thong-Ngam, D., Chaermthai, K., Gonlachanvit, S. and Suwanagool, P. (2001). Hroniska C hepatīta kombinēta ārstēšana ar interferonu alfa-2a un timozīnu alfa 1: rezultāti pēc 48 nedēļu ārstēšanas. Taizemes Medicīnas asociācijas žurnāls, 84(Suppl 1), S462-S468. PMID: 11529376 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11529376/
5. Rustgi, V. (2004). Kombinēta ārstēšana ar timalfascīnu (timozīnu alfa-1) un peginterferonu alfa-2a pacientiem ar hronisku C hepatītu, kuri nav atbildējuši uz standarta ārstēšanu. Gastroenteroloģijas un hepatoloģijas žurnāls, 19(Suppl 6), S76-S78. https://doi.org/10.1111/j.1440-1746.2004.03632.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15546255/
6. Moscarella, S., Buzzelli, G., Romanelli, R. G., Monti, M., Giannini, C., Careccia, G., Marrocchi, E. M. un Zignego, A. L. (1998). Kombinēta terapija ar interferonu un timozīnu iepriekš neārstētiem pacientiem ar hronisku C hepatītu: provizoriski rezultāti. Aknas, 18(5), 366–369. https://doi.org/10.1111/j.1600-0676.1998.tb00819.x. PMID: 9831367. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9831367/
7. Andreone, P., Gramenzi, A., Cursaro, C., Felline, F., Loggi, E., D'Errico, A., Spinosa, M., Lorenzini, S., Biselli, M., Bernardi, M. (2004). Thymosin alfa 1 kombinācijā ar interferonu alfa iepriekš neārstētiem pacientiem ar hronisku C hepatītu: randomizēta kontrolēta izmēģinājuma pētījuma rezultāti. Journal of Viral Hepatitis, 11(1), 69-73. https://doi.org/10.1046/j.1365-2893.2003.00470.xhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14738560/ 
8. Poo, J. L., Sánchez Avila, F., Kershenobich, D., García Samper, X., Torress-Ibarra, R., Góngora, J., Cano, C., Parada, M. un Uribe, M. (2008). Trīskāršas terapijas ar timalfascīnu, peginterferonu alfa-2a un ribavirīnu efektivitāte Spānijas pacientu ar hroniska C hepatīta nereaģentu ārstēšanā. Annals of Hepatology, 7(4), 369-375. PMID: 19034238. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19034238/
9. Sherman, K. E., Sjogren, M., Creager, R. L., Damiano, M. A., Freeman, S., Lewey, S., Davis, D., Root, S., Weber, F. L., Ishak, K. G. un Goodman, Z. D. (1998). Kombinēta terapija ar timozīnu alfa1 un interferonu hroniska C hepatīta ārstēšanai: randomizēts, placebo kontrolēts, dubultmaskēts pētījums. Hepatoloģija, 27(4), 1128-1135. https://doi.org/10.1002/hep.510270430 【PMID: 9537454】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9537454/ 
10. Poo, J. L., Sánchez-Avila, F., Kershenobich, D., García-Samper, X., Gongora, J. un Uribe, M. (2004). Trīskārša timalfascīna, peginterferona alfa-2a un ribavirīna kombinācija hroniska C hepatīta pacientiem, kuru iepriekšējā ārstēšana ar interferonu un ribavirīnu bija neveiksmīga: 24 nedēļu ilga izmēģinājuma pētījuma starpposma rezultāti. J Gastroenterol Hepatol, 19(Suppl 6), S79-S81. doi:10.1111/j.1440-1746.2004.03634.x. PMID: 15546256 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15546256/
11. You, J., Zhuang, L., Cheng, H. Y., Yan, S. M., Yu, L., Huang, J. H., Tang, B. Z., Huang, M. L., Ma, Y. L., Chongsuvivatwong, V., Sriplung, H., Geater, A., Qiao, Y. W. un Wu, R. X. (2006). Timozīna alfa-1 un interferona alfa efektivitāte hroniska B hepatīta ārstēšanā: nejaušināts kontrolēts pētījums. World Journal of Gastroenterology, 12(41), 6715-6721. https://doi.org/10.3748/wjg.v12.i41.6715 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17075991/
12. Saruc, M., Ozden, N., Turkel, N., Ayhan, S., Hock, L. M., Tuzcuoglu, I. un Yuceyar, H. (2003). Ilgtermiņa kombinētās terapijas ar timozīnu alfa 1 un interferonu alfa-2b rezultāti pacientiem ar hronisku B hepatītu bez HBeAg antigēna. Farmācijas zinātņu žurnāls, 92(7), 1386-1395. https://doi.org/10.1002/jps.10401 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12820143/
13. Jiang, Y. F., Ma, Z. H., Zhao, P. W., Pan, Y., Liu, Y. Y., Feng, J. Y. un Niu, J. Q. (2010). Timozīna-α1 ietekme uz T palīgsistēmas 1 šūnu un T palīgsistēmas 2 šūnu citokīnu sintēzi hroniska B hepatīta pacientiem ar pozitīvu B hepatīta vīrusa e antigēna testu. Journal of International Medical Research, 38(6), 2053–2062. https://doi.org/10.1177/147323001003800620https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21227010/ 
14. Rasi, G., Mutchnick, M. G., Di Virgilio, D., Sinibaldi-Vallebona, P., Pierimarchi, P., Colella, F., Favalli, C. un Garaci, E. (1996). Hroniska B hepatīta ārstēšana ar mazas devas limfoblastiskā interferona un timozīna alfa 1 kombināciju. Journal of Viral Hepatitis, 3(4), 191–196. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.1996.tb00094.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8871880/
15. You, J., Zhuang, L., Cheng, H. Y., Yan, S. M., Qiao, Y. W., Huang, J. H., Tang, B. Z., Ma, Y. L., Wu, G. B., Qu, J. Y. un Wu, R. X. (2005). Randomizēts kontrolēts klīnisks pētījums, salīdzinot timozīnu alfa-1 ar interferonu alfa hroniska B hepatīta bez HBeAg pacientiem Ķīnā. Ķīnas Medicīnas asociācijas žurnāls, 68(2), 65-72. https://doi.org/10.1016/s1726-4901(09)70137-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15759817/
16. Yang, Y. F., Zhao, W., Zhong, Y. D., Yang, Y. J., Shen, L., Zhang, N. un Huang, P. (2008). Timozīna alfa-1 un interferona alfa efektivitātes salīdzinājums hroniska B hepatīta ārstēšanā: metaanalīze. Antivīrusu pētījumi, 77(2), 136-141. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2007.10.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18078676/
17. Mao, H. Y. un Shi, T. D. (2011). [Ārstēšana ar interferonu un alfa-1 timozīnu salīdzinājumā ar interferona monoterapiju HBeAg pozitīva hroniska B hepatīta gadījumā: metaanalīze]. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi, 19(1), 29–33. https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2011.01.009 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21272455/
18. Iino, S., Toyota, J., Kumada, H., Kiyosawa, K., Kakumu, S., Sata, M., Suzuki, H. un Martins, E. B. (2005). Timozīna alfa-1 efektivitāte un drošība japāņu pacientiem ar hronisku B hepatītu; nejaušināta klīniskā pētījuma rezultāti. Journal of Viral Hepatitis, 12(3), 300-306. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2005.00633.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15850471/
19. Amarapurkar, D. un Das, H. S. (2002). Timozīns alfa hroniska B hepatīta ārstēšanā: nekontrolēts atklāts pētījums. Indian Journal of Gastroenterology, 21(2), 59-61. PMID: 11990327https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11990327/ 
20. Mutchnick, M. G., Appelman, H. D., Chung, H. T., Aragona, E., Gupta, T. P., Cummings, G. D., Waggoner, J. G., Hoofnagle, J. H., & Shafritz, D. A. (1991). Hroniska B hepatīta ārstēšana ar timozīnu: izmēģinājuma placebo kontrolēts pētījums. Hepatoloģija, 14(3), 409-415. https://doi.org/10.1002/hep.1840140305. PMID: 1874487. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1874487/
21. Lim, S. G., Wai, C. T., Lee, Y. M., Dan, Y. Y., Sutedja, D. S., Wee, A., Suresh, S., Wu, Y. J., Machin, D., Lim, C. C., Fock, K. M., Koay, E., Bowden, S., Locarnini, S. un Ishaque, S. M. (2006). Randomizēts, placebo kontrolēts timozīna alfa-1 un limfoblastiskā interferona pētījums HBeAg pozitīva hroniska B hepatīta ārstēšanā. Pretvīrusu terapija, 11(2), 245-253. PMID: 16640105 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16640105/
22. You, J., Zhuang, L., Tang, B. Z., Yang, W. B., Ding, S. Y., Li, W., Wu, R. X., Zhang, H. L., Zhang, Y. M. un Yan, S. M. (2001). Randomizēts kontrolēts klīnisks pētījums par ārstēšanu ar timozīnu-α1 salīdzinājumā ar interferonu-α pacientiem ar B hepatītu. World Journal of Gastroenterology, 7(3), 411-414. https://doi.org/10.3748/wjg.v7.i3.411https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4688733/ 
23. Arase, Y., Tsubota, A., Suzuki, Y., Suzuki, F., Kobayashi, M., Someya, T., Akuta, N., Hosaka, T., Saitoh, S., Ikeda, K., Kobayashi, M. and Kumada, H. (2003). Timozīna alfa-1 terapijas izmēģinājuma pētījums pacientiem ar hronisku B hepatītu. Iekšējā medicīna, 42(10), 941-946. https://doi.org/10.2169/internalmedicine.42.941 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14606705/
24. Al-Mahtab, M., Bazinet, M. un Vaillant, A. (2016). Nukleīnskābju polimēru drošība un efektivitāte monoterapijā un kombinācijā ar imūnterapiju iepriekš neārstētiem Bangladešas pacientiem ar HBeAg+ hronisku B hepatītu . PLoS Viens, 11(6), e0156667. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0156667https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27257978/
25. Andreone, P., Cursaro, C., Gramenzi, A., Zavagliz, C., Rezakovic, I., Altomare, E., Severini, R., Franzone, J. S., Albano, O., Ideo, G., Bernardi, M. un Gasbarrini, G. (1996). Randomizēts kontrolēts pētījums, kurā salīdzināta ārstēšana ar timozīnu alfa-1 un interferonu alfa pacientiem ar hronisku B hepatītu, kuriem ir antivielas pret B hepatīta vīrusa e antigēnu un B hepatīta vīrusa DNS. Hepatoloģija, 24(4), 774-777. https://doi.org/10.1002/hep.510240404 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8855175/
26. Lau, G. K. K., Nanji, A., Hou, J., Fong, D. Y. T., Au, W.-S., Yuen, S.-T., Lin, M., Kung, H.-F. un Lam, S.-K. (2002). Kombinēta terapija ar timozīna alfa-1 un famciklovira terapiju aktivizē T-šūnu atbildes reakciju pacientiem ar hronisku B hepatīta vīrusa infekciju imūnās tolerances fāzē. Journal of Viral Hepatitis, 9(4), 280–287. https://doi.org/10.1046/j.1365-2893.2002.00361.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12081605/ 
27. Chien, R.-N., Lin, C.-Y., Yeh, C.-T. un Liaw, Y.-F. (2006). B hepatīta vīrusa B genotips ir saistīts ar labāku atbildes reakciju uz timozīna alfa1 terapiju nekā C genotips. Journal of Viral Hepatitis, 13(12), 845-850. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2006.00761.x (PMID: 17109685) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17109685/
28. Chien, R. N., Liaw, Y. F., Chen, T. C., Yeh, C. T. un Sheen, I. S. (1998). Timozīna alfa1 efektivitāte pacientiem ar hronisku B hepatītu: nejaušināts kontrolēts pētījums. Hepatoloģija, 27(5), 1383-1387. https://doi.org/10.1002/hep.510270527 (PMID: 9581695) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9581695/
29. Cheng, S., Wu, M., Chen, H., Shen, F., Yang, J., Cong, W., Yin, Z., Zhao, Y. un Wang, P. (2006). Pretvīrusu terapija ar lamivudīnu un timozīnu alfa1 hepatocelulārās karcinomas gadījumā, kas pastāv vienlaikus ar hronisku B hepatīta vīrusa infekciju. Hepatogastroenteroloģija, 53(68), 249-252. PMID: 16608033. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16608033/
30. Cheng, S., Wu, M., Chen, H., Shen, F., Yang, J., Cong, W., Zhao, Y. un Wang, P. (2005). Pretvīrusu terapija ar lamivudīnu un timozīnu palīdz novērst hepatocelulārās karcinomas recidīvu ar vienlaikus pastāvošu aktīvu B hepatītu. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi, 27(2), 114-116. PMID: 15946554. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15946554/
31. Fang, S. J., Zheng, L. Y., Zhao, Z. W., Fan, X. X., Xu, M. un Ji, J. S. (2017). [Transkatetrālās arteriālās ķīmijembolizācijas kombinācijā ar timozīna alfa 1 iedarbība uz imūno šūnu autofāģiju progresējošas hepatocelulārās karcinomas gadījumā]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 97(25), 1942-1946. https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2017.25.005 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28693071/
32. Stefanini, G. F., Foschi, F. G., Castelli, E., Marsigli, L., Biselli, M., Mucci, F., Bernardi, M., Van Thiel, D. H. un Gasbarrini, G. (1998). Alfa-1-timozīns un transkatetriskā arteriālā ķīmijembolizācija pacientiem ar hepatocelulāro karcinomu: sākotnējā pieredze. Hepatogastroenteroloģija, 45(19), 209-215. PMID: 9496515 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9496515/
33. Chen, J. F., Chen, S. R., Lei, Z. Y., Cao, H. J., Zhang, S. Q., Weng, W. Z., Xiong, J., Lin, D. N., Zhang, J., Zheng, Y. B., Gao, Z. L. un Lin, B. L. (2022). Timozīna α1 drošība un efektivitāte ar B hepatīta vīrusu saistītas akūtas aknu mazspējas ārstēšanā: randomizēts kontrolēts pētījums. Hepatology International, 16(4), 775–788. https://doi.org/10.1007/s12072-022-10335-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35616850/