Timozīns-α1 - imūnsistēmu atjaunojoša terapija sepses rezultātu uzlabošanai

Timozīna-α1 iespējamās iedarbības apraksts, pamatojoties uz literatūras datiem. (Tas nav produkta apraksts, atruna ir lapas apakšā)

Sepse ir smaga, bieži vien letāla slimība, ko izraisa nekontrolēta un kaitīga organisma imūnsistēmas reakcija uz infekciju [1]. Šī reakcija izraisa orgānu bojājumus un joprojām ir galvenais nāves cēlonis intensīvās terapijas nodaļās visā pasaulē, neraugoties uz sasniegumiem antibiotiku, atbalstošas ārstēšanas un agrīnas atklāšanas jomā. Svarīgi ir tas, ka viens no galvenajiem iemesliem zemajai izdzīvošanas iespējai sepses gadījumā ir dziļi un strauji mainīgi imūnsistēmas darbības traucējumi. Pacienti parasti sāk ar intensīvu un postošu iekaisuma reakciju, kam seko imunosupresijas fāze [1]. Šai vēlākajai fāzei, ko dažkārt dēvē par imunoparalizi, raksturīga vājāka antigēnu prezentācija, galveno imūnšūnu, piemēram, limfocītu, zudums un vāja citokīnu signalizācija. Rezultātā pacienti kļūst uzņēmīgāki pret sekundārām infekcijām, kavējas orgānu dzīšana un pastāv paaugstināts vēlīnās mirstības risks.

Timozīns-α1 (Tα1) ir dabā sastopams peptīds, kas sastāv no 28 aminoskābēm un ir pazīstams ar imūnsistēmu stiprinošu un modulējošu iedarbību. Jo īpaši tas veicina T-šūnu attīstību un aktivizāciju, uzlabo dendrītšūnu funkciju, palielina cilvēka leikocītu antigēna DR (HLA-DR) ekspresiju uz monocītiem un palīdz līdzsvarot citokīnu signālus. Šo darbību dēļ Tα1 ir kļuvis par potenciālu līdzekli, kas palīdz atjaunot imūnsistēmas darbību sepses gadījumā. Pēdējās divās desmitgadēs randomizētos kontrolētos pētījumos un metaanalīzēs ir novērtēta tā nozīme kā papildu ārstēšanas līdzeklim standarta terapijā sepses pacientiem, lietojot to atsevišķi vai kombinācijā ar citām imūnsistēmu atbalstošām terapijām, piemēram, ulinastatīnu vai asins attīrīšanas terapiju.

Arvien vairāk klīnisko pierādījumu liecina, ka īsi, intensīvi ārstēšanas cikli ar Tα1, bieži vien sākot ar divām devām dienā ar zemādas injekciju, var uzlabot imūnsistēmas atjaunošanos, saīsināt orgānu mazspējas ilgumu un samazināt īstermiņa mirstību, neradot jaunas drošības problēmas. Turklāt Tα1 kombinācija ar serīna proteāzes inhibitoru ulinastatīnu uzrādīja viskonsekventāko ieguvumu izdzīvošanas ziņā un spēcīgāku kaitīgo iekaisuma molekulu, piemēram, audzēja nekrozes faktora α (TNF-α) un interleikīna-6 (IL-6), samazināšanos. Šīs uz imūnsistēmu vērstās stratēģijas ir saistītas arī ar labākiem smaguma rādītājiem, ātrāku atvienošanu no mehāniskās ventilācijas un dažos gadījumos ar īsāku uzturēšanos intensīvās terapijas nodaļā, lai gan ietekme uz kopējo slimnīcas resursu izmantošanu joprojām nav pārliecinoša.

Nākamajā sadaļā sniegts pārskats par galvenajiem klīniskajiem pētījumiem un apkopotajām analīzēm par Tα1 sepses gadījumā. Tajā apkopoti lielu daudzcentru pētījumu rezultāti, piemēram, Wu et al. (2013), ulinastatīna kombinētā terapija, ko aprakstīja Li et al. (2009), Han et al. (2015) un Feng et al. (2016), Gu et al. (2025), Li et al. (2015) un Liu et al. (2016) veiktās metaanalīzes par Tα1 lietošanu atsevišķi, kā arī jaunākās stratēģijas, kurās Tα1 kombinēts ar progresīviem atbalsta pasākumiem, piemēram, asins attīrīšanu, ko aprakstījuši Zhou et al. (2009) un Bai et al. (2022). Visi šie pētījumi sniedz pierādījumu bāzi, lai uzskatītu Tα1 par imūnsistēmu atjaunojošu papildlīdzekli mūsdienu sepses ārstēšanā.

Timozīna-α1 klīniskie rezultāti sepses gadījumā (pētījumi ar cilvēkiem)

Timozīna-α1 (Tα1) pievienošana standarta sepses ārstēšanai var palīdzēt atjaunot imūnsistēmas darbību un īstermiņā samazināt nāves gadījumu skaitu, neradot papildu drošības problēmas. Wu et al (2013) veica lielu daudzcentru randomizētu pētījumu, kurā piedalījās 361 pacients ar smagu sepsi, kas nonāk intensīvās terapijas nodaļā. Pacienti papildus standarta aprūpei saņēma ETASS režīmu, Tα1 1,6 mg devu zemādas veidā divas reizes dienā piecas dienas, pēc tam vēl divas dienas vienu reizi dienā. Pēc 28 dienām mirstība samazinājās no 35,0% kontroles grupā līdz 26,0% grupā, kas saņēma Tα1 (log-rank p = 0,049; relatīvais risks [RR] 0,74, 95% CI 0,54-1,02). Turklāt imūnsistēmas atjaunošanās bija spēcīgāka: monocītu HLA-DR (imūnsistēmas aktivizācijas marķieris) palielinājās par +3,9% 3. dienā (p = 0,037) un +5,8% 7. dienā (p = 0,017). Turklāt uzlabojās orgānu mazspējas rādītāji (SOFA), un netika ziņots par nopietniem nevēlamiem notikumiem, kas saistīti ar zālēm. Šī 7 devu terapija strauji novērsa sepses izraisīto imūnsupresiju un deva ieguvumu izdzīvošanas ilguma ziņā [2].

Tα1 kombinēšana ar citu imūnsistēmu atbalstošu medikamentu var vēl vairāk uzlabot ārstēšanas rezultātus. Li et al (2009) nejaušības kārtā sadalīja 56 pacientus ar smagu sepsi grupā, kas saņēma ulinastatīnu kombinācijā ar Tα1 vai placebo kopā ar standarta aprūpi. Interesanti, ka izdzīvošana pēc 28 dienām bija lielāka grupā, kas saņēma zāļu kombināciju (78% pret 60%). Pacientiem, kuri saņēma Tα1 un ulinastatīnu, arī ātrāk uzlabojās APACHE II rādītāji, ātrāk normalizējās balto asinsķermenīšu un limfocītu skaits, uzlabojās koagulācijas funkcija un samazinājās iekaisuma citokīnu līmenis. Šie rezultāti liecina, ka Tα1 kombinēšana ar citu imūnsistēmu stiprinošu medikamentu var paātrināt atveseļošanos un uzlabot izdzīvošanas rādītājus [3]. Turklāt apkopotie dati apstiprina ieguvumu attiecībā uz izdzīvošanu, jo īpaši, ja Tα1 tiek kombinēts ar ulinastatīnu. Han et al (2015) sešu randomizētu kontrolētu pētījumu metaanalīzē (n = 915) konstatēja, ka Tα1 un ulinastatīna pievienošana samazina mirstību 28 dienu laikā (RR 0,67, 95% CI 0,57-0,80) un mirstību 90 dienu laikā (RR 0,75, 95% CI 0,61-0,93). Turklāt strauji samazinājās iekaisuma marķieri: TNF-α samazinājās vidēji par 73,86 ng/l un IL-6 samazinājās par 55,04 ng/l. Pacienti arī aptuveni par 2,3 dienām mazāk pavadīja mehāniskajā ventilācijā (vidējā svērtā starpība -2,26). Drošība pētījumā saglabājās pieņemamā līmenī. Lai gan dozēšana atšķīrās, lielākajā daļā programmu izmantoja īsu, intensīvu ārstēšanu, kas līdzīga ETASS. Šie rezultāti liecina par mazāku nāves gadījumu skaitu, mazāku iekaisuma izplatību un ātrāku elpošanas atbalsta atjaunošanos, izmantojot Tα1 un ulinastatīna kombināciju [4].

Arī Tα1, lietojot to atsevišķi, ir potenciāls, lai gan ieguvums var būt atkarīgs no pacientu atlases un pētījuma plāna. Gu et al (2025) analizēja 11 randomizētus pētījumus (967 pacienti, kas saņēma Tα1; 960 kontroles pacienti), kuros tika pārbaudīta Tα1 monoterapija. Kopumā mirstība 28 dienu laikā samazinājās (izredžu attiecība [OR] 0,73, 95% CI 0,59-0,90; p = 0,003). Tomēr ieguvums bija vājāks augstas kvalitātes (OR 0,82) vai daudzcentru pētījumos (OR 0,86). Apakšgrupu analīze liecināja par labākiem rezultātiem pacientiem ar vēzi (vidēja ticamība) un iespējamu ieguvumu pacientiem ar diabētu vai sirds slimībām (zema ticamība). Pētījumu secīgā analīze parādīja, ka šo rezultātu apstiprināšanai ir nepieciešami plašāka mēroga pētījumi. Kopumā Tα1 monoterapija var samazināt agrīnas nāves gadījumu skaitu sepses gadījumā, taču tās efektivitāte, visticamāk, ir atkarīga no piemērotu pacientu atlases un ārstēšanas uzsākšanas laika, kad imūnsupresija ir vissmagākā [5].

Turklāt timozīna-α1 (Tα1) pievienošana ulinastatīnam (UTI) nodrošina visuzticamāko ieguvumu izdzīvošanas ziņā pacientiem ar smagu sepsi, lai gan citi intensīvās terapijas nodaļas rezultāti ir mazāk konsekventi. Feng et al (2016) apkopoja līdz 2015. gada septembrim veikto randomizēto pētījumu rezultātus un konstatēja, ka UTI kombinācijā ar Tα1 (bieži dēvēta par UCT režīmu) samazina mirstību 28 dienu laikā no aptuveni vienas trešdaļas līdz vienai piektajai daļai (RR 0,67; 95% CI 0,57-0,80; n = 915) un samazina mirstību 90 dienu laikā (RR 0,75; 95% CI 0,61-0,93; n = 547). Pierādījumu kvalitāte attiecībā uz šiem rezultātiem tika novērtēta kā vidēja. Turpretī attiecībā tikai uz UTI 28 dienu laikā nebija skaidra ieguvuma (RR 0,60; 95% CI 0,30-1,20; n = 182; zema kvalitāte). Tα1 vien samazināja mirstību 28 dienu laikā (RR 0,72; 95% CI 0,55-0,93; n = 494; zema kvalitāte), bet nesamazināja mirstību 90 dienu laikā (RR 0,84; 95% CI 0,54-1,31; n = 91; ļoti zema kvalitāte). Pamatojoties uz šiem rezultātiem, tika konstatēts, ka UĶT kombinācija nodrošina visskaidrāko un reproducējamāko izdzīvošanas ilguma palielināšanos [6].

Turklāt arī pats Tα1 ir saistīts ar zemāku mirstību, lai gan pētījumi, kas to apstiprina, ir mazāki un mazāk precīzi. Li et al (2015) analizēja 12 kontrolētus pētījumus, kuros piedalījās 1480 pacienti ar sepsi. Šajos pētījumos, neraugoties uz dažādām Tα1 lietošanas devām un režīmiem, mirstība samazinājās par aptuveni vienu trešdaļu (RR 0,68; 95% CI 0,59-0,78; p < 0,00001). Vairākos pētījumos izmantoti īsi indukcijas cikli, kas līdzīgi ETASS režīmam (1,6 mg zemādas vienu vai divas reizes dienā vairākas dienas, pēc tam devu pakāpeniski samazinot). Tomēr autori brīdina, ka lielākā daļa no iekļautajiem pētījumiem tika veikti vienā centrā un to kvalitāte bija vidēja. Tomēr konsekventā ieguvuma virziena konsekvence atbalsta Tα1 lietošanu kā papildlīdzekli standarta sepses terapijai, gaidot lielus, augstas kvalitātes daudzcentru pētījumus [7]. Šķiet, ka Tα1 arī palīdz atjaunot imūnsistēmas darbību, vienlaikus uzlabojot izdzīvošanu, lai gan tā ietekme uz intensīvās terapijas nodaļas resursiem atšķiras atkarībā no dozēšanas režīma. Liu et al (2016) pārskatīja 19 randomizētus pētījumus un pievērsās 10 pētījumiem (n = 530) par mirstību. Lietojot Tα1, mirstības rādītāji bija zemāki (RR 0,59; 95% CI 0,45-0,77; p = 0,0001). Zāļu lietošana vienu reizi dienā un divas reizes dienā nodrošināja līdzīgu ieguvumu izdzīvošanas ziņā. Interesanti, ka Tα1 lietošana vienu reizi dienā izraisīja lielāku APACHE II rādītāju samazināšanos (SMD -0,80), bet lietošana divas reizes dienā šādas ietekmes nebija. Neviens no šiem režīmiem būtiski nesamazināja uzturēšanos intensīvās terapijas nodaļā, mehāniskās ventilācijas laiku vai vairāku orgānu mazspējas gadījumu biežumu. Attiecībā uz darbības mehānismu Tα1 palielināja monocītu HLA-DR ekspresiju (SMD 1,23), pastiprināja CD3⁺ un CD4⁺ T šūnu aktivitāti, samazināja tādu iekaisuma citokīnu kā IL-6 un TNF-α līmeni un palielināja pretiekaisuma IL-10 līmeni. Lai gan iekļautie pētījumi kopumā bija zemas kvalitātes, imūnsistēmas atjaunošanās modelis atbilst novērotajai izdzīvošanas uzlabošanai [8].

Cits pētījums parādīja, ka Tα1 kombinācija ar ulinastatīnu var uzlabot gan izdzīvošanas ilgumu, gan imūnsistēmas atjaunošanos, vienlaikus parādot zināmu ieguvumu intensīvās terapijas nodaļā. Wang et al (2016) apkopoja sešu nejaušināti veiktu pētījumu rezultātus (n = 944). Pacientiem, kuri saņēma UTI kombinācijā ar Tα1, bija labāka 28 dienu izdzīvošana (izredžu attiecība [OR] 2,01; 95% CI 1,53-2,64), vidējais APACHE II samazinājums bija -4,72 punkti, un viņiem bija nepieciešama aptuveni divas dienas īsāka mehāniskā ventilācija. Uzturēšanās ilgums intensīvās terapijas nodaļā bija tendenciozi īsāks, taču tas nebija skaidri statistiski nozīmīgs. Turklāt imunoloģiskie pētījumi liecināja par CD4⁺ T-šūnu skaita pieaugumu par aptuveni 5%, bet izmaiņas CD8⁺ šūnās bija mazāk konsekventas. Visos pētījumos drošība bija laba. Šie rezultāti apstiprina, ka UCT ir imūnsistēmas pastiprinātājs, kas uzlabo īstermiņa izdzīvošanu un imūnsistēmas līdzsvaru smagas sepses gadījumā [9]. Tα1 var palīdzēt atjaunot imūnsistēmu un paātrināt klīnisko stabilizāciju sepses gadījumā, lai gan agrīnie pētījumi neliecināja par skaidru ieguvumu izdzīvošanas ziņā. Yu et al (2009) sistemātiski pārskatīja piecus randomizētus kontrolētus pētījumus (n = 198). Lielākajā daļā pētījumu tika izmantoti īsi Tα1 zemādas injekciju cikli (parasti 1,6 mg vienu vai divas reizes dienā dažas dienas, pēc tam samazinot to biežumu). Visos pētījumos Tα1 uzlaboja imunitāti: CD4⁺ T šūnu skaits palielinājās vidēji par 6,24 šūnām/μl un CD4⁺/CD8⁺ attiecība palielinājās par 0,14. Slimības smaguma rādītāji samazinājās (APACHE II samazinājās par -3,82 punktiem). Turklāt pacientiem bija nepieciešams par 4,2 dienām mazāk mehāniskās ventilācijas un par 4,9 dienām mazāk intensīvās terapijas nodaļā. Tomēr kopējā mirstība nebija ievērojami zemāka salīdzinājumā ar kontroles grupu. Kopumā pirmie pētījumi liecināja par labāku imūnsistēmas atveseļošanos un ātrāku klīnisko uzlabojumu, taču, lai pierādītu ieguvumu izdzīvošanas ziņā, bija nepieciešami plašāki pētījumi [10].

Šķiet, ka timozīna-α1 pievienošana pretiekaisuma līdzeklim ulinastatīnam (UTI) uzlabo izdzīvošanu un samazina kaitīgo iekaisumu pacientiem ar sepsi. Liu et al (2017) veica astoņu randomizētu kontrolētu pētījumu metaanalīzi, kurā piedalījās 1112 pacienti. Svarīgi, ka ārstēšanas shēmas parasti ietvēra Tα1 lietošanu aptuveni 1,6 mg devā zemādas veidā vairākas reizes nedēļā papildus standarta aprūpei un UTI, lai gan precīzas devas dažādos pētījumos atšķīrās. Analīze parādīja, ka šo zāļu kombinācija samazināja mirstību 28 dienās par aptuveni 36%, mirstību 60 dienās par aptuveni 35% un mirstību 90 dienās par aptuveni 31%, salīdzinot ar standarta terapiju. Turklāt uzlabojās pacientu klīniskais stāvoklis: APACHE II rādītāji samazinājās ātrāk, un pacientus ātrāk varēja atvienot no ventilācijas aparātiem. Uzlabojās arī iekaisuma rādītāji asinīs, samazinoties interleikīna-6 (IL-6) un audzēja nekrozes faktora α (TNF-α) līmenim, bet pretiekaisuma citokīna IL-10 līmenis gandrīz nemainījās. Tomēr ietekme uz intensīvās terapijas nodaļas uzturēšanās ilgumu un z-medikamentu lietošanu bija neviendabīga un dažādos pētījumos ievērojami atšķīrās. Svarīgi, ka drošība saglabājās pieņemamā līmenī un netika ziņots par jaunām nopietnām blakusparādībām. Kopumā šie rezultāti liecina, ka Tα1 pievienošana UTI var būtiski uzlabot sepses izdzīvošanu un imunitāti, lai gan šo rezultātu apstiprināšanai vēl ir nepieciešami lielāki augstas kvalitātes pētījumi [11]. 

Zāļu rezistentas intraabdominālas sepses gadījumā Tα1 un UTI kombinācija ar antibiotikām ievērojami palielināja izdzīvošanas ilgumu un uzlaboja imūnsistēmas līdzsvaru. Zhang et al (2008) pēc nejaušības principa sadalīja 120 pacientus ar karbapenēmiem rezistentām infekcijām grupā, kas saņēma karbapenēmus kombinācijā ar Tα1+UTI vai karbapenēmus kombinācijā ar placebo. Tα1 ievadīja standarta klīniskās devās (aptuveni 1,6 mg zemādas ar intervāliem) kopā ar UTI. Šo zāļu kombinācija uzlaboja daudzus rezultātus: APACHE II un vairāku orgānu mazspējas rādītāji samazinājās, un Glāzgovas komas skalas rādītāji uzlabojās. Imūnsistēmas līdzsvars mainījās labvēlīgi, palielinoties CD4⁺ un CD8⁺ T šūnu skaitam un uzlabojoties citokīnu profilam (zemāks TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8 līmenis; augstāks IL-4, IL-10 līmenis). Izdzīvošanas ilgums bija ievērojami uzlabojies: +17,8% 28. dienā, +25,9% 60. dienā un +27,4% 90. dienā, salīdzinot ar placebo. Šie rezultāti liecina, ka Tα1 kombinācijā ar UTI var atjaunot imūnsistēmas funkciju un izdzīvošanu pat augsta riska, pret antibiotikām rezistentas sepses gadījumā [12]. Turklāt Tα1 pievienošana asins attīrīšanai (AK) septiskā šoka gadījumā var paātrināt stabilizāciju un pagarināt paredzamo dzīves ilgumu. Bai et al (2022) 86 intensīvās terapijas nodaļu pacientus ar septisko šoku pēc nejaušības principa iedalīja grupā, kas saņēma tikai BP vai BP kombinācijā ar Tα1 (1,6 mg zemādas trīs reizes nedēļā). Abām grupām bija līdzīga slimības smaguma pakāpe un līdzīga reakcija uz neatliekamo palīdzību. Tα1+BP grupa atveseļojās ātrāk: šoka ilgums un uzturēšanās intensīvās terapijas nodaļā bija īsāka, un kopējais klīniskās atbildes reakcijas rādītājs bija augstāks. Imunoloģiskie rādītāji uzlabojās spēcīgāk (CD3⁺ un CD4⁺ T-šūnu skaita pieaugums), kā arī uzlabojās iekaisuma citokīnu un sirds stresa marķieru kontrole. Viena gada kopējais izdzīvošanas ilgums bija līdzīgs, bet paredzamais dzīves ilgums pagarinājās par Tα1. Ārstēšana tika labi panesta, un neradās jaunas drošības problēmas. Šie rezultāti liecina, ka Tα1 ir noderīgs papildinājums mūsdienīgai septiskā šoka ārstēšanai, palīdzot pacientiem stabilizēt un atjaunot imūnsistēmas darbību [13].

Timozīna-α1 (Tα1) kombinācija ar ekstrakorporālu asins attīrīšanu var atjaunot imūnsistēmas līdzsvaru, samazināt uzturēšanās ilgumu intensīvās terapijas nodaļā un samazināt mirstību smagas sepses gadījumos. Zhou et al (2009) veica četru armju randomizētu kontrolētu pētījumu, kurā piedalījās 91 intensīvās terapijas nodaļas pacients. Dalībnieki tika sadalīti grupās: nepārtraukta asins attīrīšana (CBP), tikai Tα1, CBP plus Tα1 vai standarta aprūpe kampaņas Surviving Sepsis Campaign (SSC) ietvaros. Tα1 ievadīja 1,6 mg subkutāni vienu reizi dienā septiņas dienas. Astotajā dienā pacientiem, kas saņēma tikai Tα1, bija lielāks CD3⁺ T šūnu skaits salīdzinājumā ar pacientiem, kas saņēma standarta aprūpi. Nepārtraukta asins attīrīšana, ko lietoja atsevišķi vai kombinācijā ar Tα1, samazināja galvenos iekaisuma marķierus, piemēram, IL-6, TNF-α un IL-6/IL-10 attiecību, vienlaikus palielinot HLA-DR un T šūnu apakšgrupu ekspresiju. Svarīgi, ka CBP plus Tα1 grupā uzlabojums bija straujāks, jo līdz 4. dienai TNF-α līmenis samazinājās straujāk un CD3⁺ un CD4⁺ šūnu skaits palielinājās ātrāk. Klīniski gan CBP, gan kombinētā terapija samazināja ventilācijas un uzturēšanās intensīvās aprūpes nodaļā ilgumu. Kombinētā pieeja samazināja arī mirstību 28 un 90 dienu laikā salīdzinājumā ar standarta aprūpi pacientiem ar sepsi. Kopumā Tα1 palīdz atjaunot imūnsistēmu, bet CBP likvidē iekaisuma mediatorus; kopā tās veicina ātrāku atveseļošanos un labāku izdzīvošanu [14].

Īsi intensīvas timozīna-α1 (Tα1) terapijas cikli var ātri uzlabot imūnsistēmas darbību un samazināt septiskā šoka izraisīto nāves gadījumu skaitu. Chen (2007) veica randomizētu pētījumu, kurā piedalījās 42 intensīvās terapijas nodaļu pacienti, iedalot tos grupā, kas vienu nedēļu saņēma Tα1 1,6 mg devā divas reizes dienā zemādas veidā un standarta antibiotikas vai tikai antibiotikas. Pacientiem, kuri saņēma Tα1, 3.-7. dienā bija lielāks CD3⁺, CD4⁺ un dabisko nīlziedzēju (NK) šūnu skaits, kā arī uzlabojās CD4⁺/CD8⁺ attiecība (visi p < 0,01). Turklāt Tα1 samazināja drudža, uzturēšanās intensīvās terapijas nodaļā ilgumu un mehāniskās ventilācijas laiku, vienlaikus samazinot kopējās aprūpes izmaksas (viss p < 0,01). Vissvarīgākais ir tas, ka mirstība 28 dienu laikā bija ievērojami mazāka Tα1 grupā, salīdzinot ar grupu, kas saņēma tikai antibiotikas. Šie rezultāti apstiprina īslaicīgas, intensīvas Tα1 devas lietošanas lietderību septiskā šoka agrīnajā fāzē, lai atjaunotu imūnsistēmas līdzsvaru un uzlabotu izdzīvošanu [15]. Turklāt gan Tα1, gan nepārtraukta asins attīrīšana palīdz atjaunot imūnsistēmas darbību un veicina orgānu reģenerāciju smagas sepses gadījumā, taču to iedarbība ir ātrāka un spēcīgāka, ja tos lieto kopā. Li et al (2009) veica četru armju randomizētu kontrolētu pētījumu, kurā piedalījās 91 intensīvās terapijas nodaļas pacients, salīdzinot standarta Surviving Sepsis Campaign (SSC) aprūpi, nepārtrauktu asins attīrīšanu (CBP; CRRT vai MARS katru dienu trīs dienas), Tα1 devu 1,6 mg zemādas veidā katru dienu septiņas dienas vai CBP un Tα1 kombināciju. Visās ārstēšanas grupās bija īsāka uzturēšanās intensīvās terapijas nodaļā, mazāks mehāniskās ventilācijas dienu skaits un mazāka mirstība 28 dienu laikā salīdzinājumā ar SSC vien. Tα1 palielināja HLA-DR ekspresiju un CD3⁺, CD4⁺ un CD8⁺ T šūnu skaitu 7. dienā. CBP uzlaboja APACHE II un Marshall orgānu funkciju rādītājus jau 3. dienā. Svarīgi, ka grupā, kas saņēma CBP un Tα1 kombināciju, visagrāk un vislielākais CD3⁺ T šūnu skaita pieaugums bija 3. dienā, un tai bija visspēcīgākā vispārējā klīniskā atveseļošanās. Pamatojoties uz iegūtajiem rezultātiem, Tα1 kombinācija ar CBP paātrina imūnsistēmas normalizēšanos un nodrošina labākus rezultātus nekā jebkura no terapijām atsevišķi [16].

Timozīna-α1 kombinācija ar ulinastatīnu veicina ātrāku atveseļošanos, spēcīgāku imūnsistēmas līdzsvaru un labāku izdzīvošanu smagas sepses gadījumā. Chen et al (2009) veica multicentrisku izmēģinājuma randomizētu kontrolētu pētījumu, kurā piedalījās 114 pacienti, kuriem tika piešķirta standarta aprūpe kombinācijā ar ulinastatīnu (UTI) un Tα1 vai placebo. Kombinētā terapija izraisīja ātrāku orgānu funkcijas uzlabošanos, par ko liecināja straujāka multiorgānu mazspējas un APACHE II rādītāju samazināšanās. Arī imūnsistēmas uzlabojums bija spēcīgāks: CD4⁺/CD8⁺ attiecība normalizējās ātrāk, savukārt proiekaisuma marķieri TNF-α un IL-6 samazinājās, bet pretiekaisuma citokīni IL-4 un IL-10 palika stabili. Klīniski pacientiem ar em grupā, kas saņēma kombinēto terapiju, bija īsāka uzturēšanās intensīvās terapijas nodaļā, mazāk dienu pavadīja pie mākslīgās ventilācijas aparātiem un mazāk bija nepieciešama antibiotiku un dopamīna terapija. Izdzīvošanas ilgums uzlabojās katrā laika posmā, salīdzinot ar placebo, palielinoties par 17,3% 28 dienās, 28,9% 60 dienās un 31,4% 90 dienās. Kopumā gan pārmērīga iekaisuma ar UTI, gan imūnsupresijas ar Tα1 mērķtiecīga novēršana veicina ātrāku atveseļošanos, labāku imūnsistēmas atjaunošanos un augstāku īstermiņa un vidēja termiņa izdzīvošanas rādītāju smagas sepses gadījumā [18]. Līdzīgi arī timozīns-α1 ar ulinastatīnu uzlabo imūnsistēmas atjaunošanos, mazina iekaisumu un uzlabo sepses pacientu izdzīvošanu. Su et al (2009) veica randomizētu kontrolētu pētījumu, kurā piedalījās 242 cilvēki, kuriem tika piešķirta standarta aprūpe Surviving Sepsis Campaign (SSC) vai SSC plus ulinastatīns (UTI; 200 kU intravenozi divas reizes dienā četras dienas, kam seko 100 kU dienā sešas dienas) un Tα1 (1,6 mg zemādas divas reizes dienā četras dienas, kam seko reizi dienā sešas dienas). Kombinētā terapija palielināja monocītu HLA-DR ekspresiju un mainīja CD4⁺ T-šūnu profilu uz aktīvāku, infekcijas apkarošanas profilu, ko apliecina augstāks CD4⁺IFN-γ⁺/CD4⁺IL-4⁺ koeficients. Tādi iekaisuma marķieri kā IL-6 un IL-10 samazinājās, slimības smaguma rādītāji (APACHE II) uzlabojās un multiplo orgānu disfunkcijas sindroms (MODS) samazinājās no 47% līdz 21%. Samazinājās arī ventilatora lietošanas ilgums (6,1 ± 2,5 pret 8,2 ± 3,5 dienām). Uzturēšanās intensīvās terapijas nodaļā un infekcijas ilgums abās grupās saglabājās līdzīgs. Vissvarīgākais ir tas, ka mirstība 28 dienu laikā samazinājās no 33% standarta aprūpes gadījumā līdz 20% kombinētās ārstēšanas gadījumā. Kopumā šie rezultāti liecina, ka Tα1 kombinācija ar ulinastatīnu nodrošina spēcīgāku imūnsistēmas atbalstu un lielāku ieguvumu izdzīvošanai nekā standarta sepses ārstēšana [17].

Timozīna-α1 deva sepses gadījumā

Sepses pētījumos timozīna-α1 (Tα1) dozēšana ir ļoti konsekventa - lielākajā daļā pētījumu tiek lietots 1,6 mg injekcijā un shēma tiek pielāgota atkarībā no slimības smaguma pakāpes un papildu ārstēšanas.
Parasti tiek izmantota 7 dienu ārstēšana, kad zāles sākotnēji lieto divas reizes dienā, pēc tam - vienu reizi dienā, pakāpeniski samazinot devu. Vienā lielā pētījumā, kas veikts intensīvās terapijas nodaļā, 1,6 mg tika ievadīti zemādas veidā (SC) divas reizes dienā 5 dienas, pēc tam 2 dienas vienu reizi dienā. Citā pētījumā par septisko šoku 1,6 mg SC lietoja divas reizes dienā visu nedēļu kopā ar antibiotikām.

Divos pētījumos ar četrām grupām tika salīdzināts tikai Tα1, nepārtraukta asins attīrīšana (CBP), to kombinācija vai standarta aprūpe. Abos gadījumos izvēlētais Tα1 režīms bija 1,6 mg SC vienu reizi dienā 7 dienas, bet CBP ietvēra CRRT vai MARS katru dienu 3 dienas.

Dubultās imūnterapijas stratēģijā kombinēja Tα1 1,6 mg devu zemādas veidā divas reizes dienā 4 dienas un pēc tam vienu reizi dienā 6 dienas (kopā 10 dienas) ar ulinastatīnu 200 kV devā intravenozi divas reizes dienā 4 dienas un pēc tam 100 kV dienā 6 dienas. Citā daudzcentru pētījumā ulinastatīnam pievienoja Tα1, bet devu nenorādīja; centri kopumā ievēroja līdzīgu dozēšanas režīmu no 7 līdz 10 dienām, sākot no divām reizēm dienā līdz vienai reizei dienā.

Jaunākos protokolos, kad Tα1 tika kombinēts ar asins attīrīšanas metodēm, trīs reizes nedēļā zemādas veidā lietoja 1,6 mg. Metaanalīzes liecina, ka lielākajā daļā sepses pētījumu izmanto 1,6 mg devu vienu vai divas reizes dienā apmēram 7-10 dienas. Daži ārstēšanas režīmi sākas ar indukciju divas reizes dienā dažas dienas un pēc tam devu samazina līdz vienai reizei dienā, savukārt citos smagos gadījumos lieto devu vienu reizi dienā nedēļas laikā vai divas reizes dienā visu nedēļu.

Bieži vien tiek izmantotas vienlaicīgas intervences:

• Ulinastatīns bieži devā 200 kV intravenozi divas reizes dienā 4 dienas, kam seko 100 kV vienu reizi dienā 6 dienas.
• Nepārtraukta asins attīrīšana (CRRT vai MARS), ko parasti veic katru dienu trīs reizes.

Praksē visdrošākais lietošanas režīms ir 1,6 mg zemādas ievadīšana divas reizes dienā dažas dienas un pēc tam vienu reizi dienā apmēram nedēļu līdz 10 dienas, pielāgojot devu, ja to kombinē ar ārstēšanu ar ulinastatīnu vai asins attīrīšanu. Šis režīms atbilst lielākajai daļai klīnisko programmu Tα1 ievadīšanai smagas sepses un septiskā šoka gadījumā.

Atruna

Šis raksts ir rakstīts izglītojošos nolūkos, un tā mērķis ir veicināt izpratni par aplūkojamo vielu. Ir svarīgi atzīmēt, ka raksts ir par vielu kopumā - tas nav konkrēta produkta (ķīmiskā reaģenta) apraksts. Mēs neierosinām lietot ķīmiskos reaģentus cilvēkiem - to aizliedz likums, lai produktu varētu izmantot ārstēšanai, tam jābūt reģistrētam kā medikamentam. Tekstā ietvertā informācija ir balstīta uz pieejamajiem zinātniskajiem pētījumiem, un tā nav paredzēta kā medicīnisks padoms vai pašārstēšanās veicināšana. Lasītājam par visiem veselības un ārstēšanas lēmumiem jākonsultējas ar kvalificētu veselības aprūpes speciālistu.

Atsauces

1. Gyawali, B., Ramakrishna, K. un Dhamoon, A. S. (2019). Sepse: definīcijas, patofizioloģijas un ārstēšanas attīstība. SAGE atvērtā medicīna, 7, 2050312119835043. https://doi.org/10.1177/2050312119835043 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6429642/ 
2. Wu, J., Zhou, L., Liu, J., Ma, G., Kou, Q., He, Z., Chen, J., Ou-Yang, B., Chen, M., Li, Y., Wu, X., Gu, B., Chen, L., Zou, Z., Qiang, X., Chen, Y., Lin, A., Zhang, G. and Guan, X. (2013). Timozīna alfa 1 efektivitāte smagas sepses gadījumā (ETASS): daudzcentru, vienas aklas, randomizēts, kontrolēts pētījums. Kritiskā aprūpe, 17(1), R8. https://doi.org/10.1186/cc11932 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23327199/
3. Li, Y., Chen, H., Li, X., Zhou, W., He, M., Chiriva-Internati, M., Wachtel, M. S. un Frezza, E. E. (2009). Jauna imūnmodulējoša terapija smagas sepses gadījumā: ulinastatīns kombinācijā ar timozīnu α1. Journal of Intensive Care Medicine, 24(1), 47-53. https://doi.org/10.1177/0885066608326970https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19033321/ 
4. Han, D., Shang, W., Wang, G., Sun, L., Zhang, Y., Wen, H. un Xu, L. (2015). Uz ulinastatīnu un timozīnu α1 balstīta imūnmodulējošā stratēģija sepses ārstēšanā: metaanalīze. International Immunopharmacology, 29(2), 377-382. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2015.10.026 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26522590/
5. Gu, B., Zhou, Y., Nie, Y., Wang, L., Liang, L., Liao, Z., Wen, J., Guan, X., Chen, M., Wu, J. un Pei, F. (2025). Timozīna α1 efektivitāte sepses ārstēšanā: sistemātisks randomizētu kontrolētu pētījumu pārskats un metaanalīze. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 15, 1673959. https://doi.org/10.3389/fcimb.2025.1673959https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40969554/ 
6. Feng, Z., Shi, Q., Fan, Y., Wang, Q. un Yin, W. (2016). Ulinastatīns un/vai timozīns α1 smagas sepses gadījumā: sistemātisks pārskats un metaanalīze. Journal of Trauma and Acute Care Surgery, 80(2), 335–340. https://doi.org/10.1097/TA.0000000000000909 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26517783/
7. Li, C., Bo, L., Liu, Q. un Jin, F. (2015). Uz timozīna alfa1 balstīta imūnmodulējošā terapija sepses ārstēšanai: sistemātisks pārskats un metaanalīze. International Journal of Infectious Diseases, 33, 90-96. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2014.12.032 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25532482/
8. Liu, F., Wang, H. M., Wang, T., Zhang, Y. M. un Zhu, X. (2016). Timozīna α1 kā imūnmodulējoša sepses ārstēšanas līdzekļa efektivitāte: sistemātisks izlases veida kontrolētu pētījumu pārskats. BMC Infekcijas slimības, 16(1), 488. https://doi.org/10.1186/s12879-016-1823-5. PMID: 27633969; PMCID: PMC5025565 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27633969/
9. Wang, F. Y., Fang, B., Qiang, X. H., Yu, T. O., Zhong, J. R., Cao, J. un Zhou, L. X. (2016). Ulinastatīna un timozīna α1 efektivitāte un imunomodulējošā iedarbība sepses gadījumā: sistemātisks pārskats un metaanalīze. BioMed Research International, 2016, 9508493. https://doi.org/10.1155/2016/9508493. PMID: 27340674; PMCID: PMC4906180. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27340674/
10. Yu, Y., Tian, J. H., Yang, K. H. un Zhang, P. (2009). [Timozīna alfa1 efektivitātes novērtējums sepses ārstēšanā: sistemātisks pārskats]. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue, 21(1), 21-24. PMID: 19141185. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19141185/
11. Liu, D., Yu, Z., Yin, J., Chen, Y., Zhang, H., Xin, F., Fu, H. un Wan, B. (2017). Ulinastatīna kombinācijas ar timozīnu alfa1 ietekme uz sepsi: sistemātisks pārskats un Ķīnas un Indijas pacientu metaanalīze. Journal of Critical Care, 39, 259-266. https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2016.12.013. PMID: 28069319. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28069319/.
12. Zhang, Y., Chen, H., Li, Y., Zheng, S., Chen, Y., Li, L., Zhou, L., Xie, H. un Praseedom, R. K. (2008). Imūnmodulējoša stratēģija, kas balstīta uz timozīna alfa1 un ulinastatīna izmantošanu karbapenēmrezistentu baktēriju izraisītas intraabdominālas infekcijas sepses gadījumā. Journal of Infectious Diseases, 198(5), 723-730. https://doi.org/10.1086/590500. PMID: 18613793 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18613793/
13. Bai, L., Qiu, X., Ding, X., Bai, X., Huang, W., Yang, L. un Shi, X. (2022). Timozīna α1 apvienošanas ar asins attīrīšanu nozīme šoka stāvoklī esošu pacientu glābšanas efektivitātes uzlabošanai. Alternatīvās terapijas veselībā un medicīnā, 28(7), 146-152. PMID: 35951068. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35951068/
14. Zhou, L. X., Tan, J. J., Li, Y. N., Luo, H. T., Shao, Y. H., Qiang, X. H., Yu, T. O., Ma, M. Y., Mao, K. J. un Fang, B. (2009). Imūnsistēmas un iekaisuma traucējumi smagas sepses gadījumā un divpusējas imūnmodulējošas terapijas ietekme: perspektīvs, randomizēts, kontrolēts klīnisks pētījums. Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 89(15), 1028-1033. PMID: 19595251. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19595251/
15. Chen, J. (2007). [Timozīna alfa-1 ietekme uz šūnu imūnsistēmas funkciju pacientiem ar septisko šoku]. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue, 19 gadi(3), 153-155. PMID: 17376268. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17376268/
16. Li, Y., Zhou, L., Qiang, X., Yu, T., Mao, K., Feng, B., Wen, W., Zou, Y., Li, W. un Li, C. (2009). Nepārtrauktas asins attīrīšanas un timozīna alfa1 ietekme uz šūnu imunitāti pacientiem ar smagu sepsi: prospektīvs, randomizēts, kontrolēts klīnisks pētījums. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue, 21(3), 139-142. PMID: 19278581. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19278581/
17. Su, L., Meng, F., Tang, Y., Wen, Q., Liu, Y., Tang, L., Duan, P. un Luo, R. (2009). Ulinastatīna un timozīna alfa1 klīniskā ietekme uz imūnmodulāciju pacientiem ar sepsi. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue, 21(3), 147-150. PMID: 19278583. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19278583/
18. Chen, H., He, M. un Li, Y. (2009). Smagas sepses pacientu ārstēšana ar ulinastatīnu un timozīnu alfa1: prospektīvs, randomizēts, kontrolēts izmēģinājuma pētījums. Chin Med J (Engl), 122(8), 883-888. doi:10.3760/cma.j.issn.0366-6999.2009.08.012. PMID: 19493408 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19493408/.