El péptido Epitalon (AEDG; Ala-Glu-Asp-Gly) no tiene un mecanismo de acción clínicamente confirmado. Los estudios de laboratorio sugieren que puede influir en la telomerasa y la expresión de hTERT, la cromatina y la transcripción génica, las vías de la melatonina relacionadas con la glándula pineal, los mecanismos de defensa antioxidante, la función mitocondrial y los procesos relacionados con el envejecimiento celular, aunque la mayoría de las evidencia mecanísticas aún provienen de estudios preclínicos o in vitro. [1]
Por lo tanto, la forma más útil de entender el mecanismo de acción de la Epitalon no es verlo como una vía única que va desde el receptor hasta una respuesta biológica específica, sino como un conjunto de efectos moleculares observados experimentalmente. Algunos de ellos se han reproducido en cultivos de células humanas, mientras que otros provienen de estudios en animales, tejidos aislados, modelado molecular o estudios ex vivo más antiguos en células humanas. Una revisión exhaustiva de la Epitalon de 2025 señaló varias vías biológicas potenciales, pero el mecanismo farmacodinámico completo sigue sin estar claro. [1]
¿Cuál es el mecanismo de acción propuesto para la epitalón?
El mecanismo de acción propuesto para la epitalon abarca varias vías biológicas superpuestas, en lugar de un único objetivo molecular fijo. Estas incluyen la regulación de la telomerasa y la hTERT, alteraciones en la transcripción génica y la accesibilidad de la cromatina, la modulación de las vías de la melatonina en la glándula pineal y efectos sobre el estrés oxidativo, las mitocondrias, la proliferación y la diferenciación celular. [1–6]
Las pruebas mecanísticas más sólidas provienen actualmente de estudios in vitro en células humanas, y no de estudios de farmacología clínica.
Una de las vías principales es el mantenimiento de los telómeros. Experimentos anteriores con fibroblastos humanos demostraron la inducción de la actividad de la telomerasa y el alargamiento de los telómeros tras la exposición al Epithalon. [2] Y lo que es más importante, un estudio in vitro más reciente realizado en 2025 con células humanas evaluó cuantitativamente el ARNm de hTERT, la actividad de la telomerasa, la longitud de los telómeros y la elongación alternativa de los telómeros (ALT) tanto en líneas celulares normales como en neoplásicas. En los fibroblastos y las células epiteliales normales se observaron telómeros más largos, junto con una mayor expresión de hTERT y actividad de la telomerasa. [3]
La segunda vía propuesta se refiere a la regulación génica. En experimentos con células madre humanas tras la aplicación de AEDG se observó una mayor expresión y síntesis de proteínas relacionadas con la diferenciación neuronal, mientras que la modelización computacional sugirió que el péptido podría interactuar con regiones específicas de la histona H1 implicadas en la organización del ADN. [4]
El tercer sendero propuesto involucra a la glándula pineal y la síntesis de melatonina. En cultivos de pinealocitos de rata se observó un efecto sobre la AANAT y el CREB fosforilado, que son dos elementos moleculares implicados en la producción de melatonina. [5] Sin embargo, otro estudio en una glándula pineal de rata aislada no mostró un aumento mensurable en la secreción de melatonina, lo que demuestra que este mecanismo no se confirma de manera consistente en todos los sistemas experimentales. [6]
Por lo tanto, el epitalón no debe describirse como un péptido que actúa a través de un único receptor confirmado o una única vía de señalización demostrada universalmente.
¿Cómo puede el epitalon interactuar con la glándula pineal?
Epitalon puede influir en la función de la glándula pineal mediante la modificación de las vías moleculares relacionadas con la síntesis de melatonina, en particular la señalización de AANAT y pCREB. Sin embargo, este efecto se ha demostrado principalmente en cultivos celulares y modelos de envejecimiento en animales y primates, y no se ha confirmado como un efecto directo y constante en humanos. [1,5–8]
La conexión con la glándula pineal es de importancia central para la historia de Epitalon. La secuencia AEDG se desarrolló a partir de investigaciones sobre la preparación peptídica Epitalamin, derivada de la glándula pineal, y posteriormente también se detectó AEDG en el complejo polipeptídico de la glándula pineal. [1]
Desde un punto de vista mecanístico, un estudio importante en cultivos de pinealocitos de rata analizó la arilalquilamina N-acetyltransferasa, o AANAT, una enzima que desempeña un papel clave en la biosíntesis de melatonina, y la proteína pCREB relacionada con la transcripción. El epitalón aumentó la síntesis de AANAT y pCREB y se asoció con una mayor concentración de melatonina en el medio de cultivo. [5] Estos efectos se vieron adicionalmente potenciados en presencia de noradrenalina.
Estos resultados sugieren que el AEDG puede influir en los mecanismos intracelulares que controlan la producción de melatonina en la glándula pineal, en lugar de actuar simplemente como una molécula similar a la melatonina.
Sin embargo, un estudio controlado en un órgano aislado complica esta interpretación. Djeridane y colaboradores expusieron las glándulas pineales de ratas jóvenes y viejas a Ala-Glu-Asp-Gly y no observaron un aumento significativo ni en la secreción basal de melatonina ni en la secreción estimulada por el agonista beta-adrenérgico, isoproterenol. [6]
Los estudios realizados en organismos enteros han arrojado resultados más positivos. En estudios en monos rhesus envejecidos, se observaron niveles nocturnos o vespertinos más altos de melatonina tras el uso de Epithalon y una normalización parcial del ritmo de secreción de cortisol. [7] La literatura más antigua también describe el impacto en los ritmos de melatonina en personas mayores, aunque estos datos con humanos son significativamente menos sólidos que los ensayos clínicos aleatorios modernos.
La aparente discrepancia puede deberse a diferencias entre órganos aislados, pinealocitos cultivados y organismos enteros. Esto significa que la afirmación „el epitalón estimula directamente la glándula pineal” sería una simplificación excesiva.
Una discusión más amplia sobre la nomenclatura y el origen relacionado con la glándula pineal se encuentra en el artículo interno „¿Qué es el péptido Epitalon? Definición, nombres y secuencia”.
¿Afecta el Epitalón a la expresión génica?
Sí. El epitalón ha alterado la expresión génica en varios sistemas experimentales, incluidas células madre humanas, linfocitos humanos en cultivo y tejidos animales. Estos resultados confirman la actividad molecular, pero no demuestran que el epitalón pueda reprogramar de forma segura o predecible la expresión génica en humanos vivos. [4,8–11]
La hipótesis relativa a la regulación génica está respaldada por varios tipos diferentes de pruebas.
En un estudio in vitro de 2020 realizado en células madre mesenquimales de encía humana, el AEDG aumentó la expresión de ARNm de Nestina, GAP43, β-tubulina III y Doblecortina aproximadamente entre 1,6 y 1,8 veces. También aumentó la síntesis proteica de estos mismos marcadores de diferenciación neurogénica. [4]
Los investigadores utilizaron a continuación el modelado molecular para explicar el mecanismo potencial de este efecto. El AEDG mostró la interacción prevista más fuerte con las histonas de enlace H1/6 y H1/3, especialmente en las áreas de las histonas implicadas en la unión al ADN. Los autores propusieron que la alteración de la interacción histona-ADN podría aumentar la accesibilidad de determinados genes para el proceso de transcripción. [4]
Sin embargo, sigue siendo un modelo mecanístico y no una prueba directa de que, tras la administración de Epitalón en humanos, se produzca un desplazamiento de histonas.
Estudios biofísicos in vitro independientes demostraron que el Epithalon marcado fluorescentemente puede penetrar en células HeLa cultivadas, incluido el núcleo y el nucléolo, e interactuar de diversas maneras con secuencias específicas de oligonucleótidos de ADN. [9] Los investigadores describieron interacciones preferenciales con ciertas secuencias que contienen CNG y CAG.
Anteriormente, estudios ex vivo en células humanas también indican un posible impacto en la cromatina. En linfocitos cultivados de personas mayores tras la exposición a Epitalon se observó la activación de genes ribosómicos y la descondensación de ciertas áreas de heterocromatina. [10]
Los estudios de micromatrices en animales proporcionan datos adicionales. El epitalón modificó la expresión de múltiples transcritos en el corazón y el cerebro de los ratones, y el patrón de cambios dependía del tejido estudiado. Estos datos respaldan el concepto de regulación de la transcripción dependiente del tejido, pero no indican un único conjunto universal de genes que respondan al epitalón.
Por lo tanto, la conclusión más razonable es que el Epitalón puede influir experimentalmente en los procesos relacionados con la expresión génica, mientras que su objetivo molecular original sigue siendo incierto.
¿Aumenta el epitalon la expresión del ARNm de hTERT?
Sí. En un estudio in vitro de 2025, el epitalón aumentó los niveles de ARNm de hTERT en fibroblastos humanos normales y células epiteliales, así como en dos líneas celulares de cáncer de mama. Sin embargo, el aumento de la expresión de hTERT no condujo a la misma respuesta de telomerasa en todos los tipos celulares. [3]
Esta distinción es uno de los elementos más importantes de las investigaciones más recientes sobre el Epitalón.
El gen hTERT codifica el componente proteico catalítico de la telomerasa. En la mayoría de las células somáticas normales, la actividad de la telomerasa es baja o está ausente, mientras que muchas células tumorales mantienen los telómeros mediante la telomerasa o mecanismos alternativos.
Al-Dulaimi y colaboradores expusieron fibroblastos normales IBR.3, células epiteliales mamarias humanas normales y líneas celulares de cáncer de mama 21NT y BT474 a la acción de Epitalon. En los cuatro tipos celulares se observó un aumento en los niveles de ARNm de hTERT. [3]
En las líneas tumorales, la expresión de hTERT aumentó significativamente: en la publicación se describe un aumento de aproximadamente 12 veces en las células 21NT a una de las concentraciones experimentales y un aumento de aproximadamente cinco veces en las células BT474 a otra concentración. Las células normales también mostraron una mayor expresión de hTERT tras períodos de exposición más prolongados. [3]
Sin embargo, el nivel de ARNm de hTERT y la actividad enzimática de la telomeraza no se comportaron de manera idéntica.
En las células normales, el Epitalon aumentó significativamente la actividad de la telomeraza —aproximadamente cuatro veces en la línea de fibroblastos IBR.3 y unas 26 veces en el modelo de células epiteliales de la glándula mamaria en comparación con las células no tratadas con el péptido en este experimento. Por el contrario, en las líneas tumorales se observó un aumento del ARNm de hTERT sin un incremento significativo correspondiente en la actividad enzimática de la telomeraza. [3]
Los autores propusieron varias explicaciones posibles, entre ellas la presencia de variantes alternativas de splicing del gen hTERT. También observaron indicios de que las líneas celulares tumorales mantenían o alargaban los telómeros a través de ALT, es decir, mediante un proceso alternativo de alargamiento de los telómeros. [3]
Esto es importante porque demuestra que la transcripción de hTERT, la actividad funcional de la telomerasa y el alargamiento de los telómeros son puntos finales de la biología celular que están relacionados pero no son intercambiables.
El estudio sigue siendo un experimento in vitro en cultivos celulares. No demuestra que, tras la administración de Epitalon en humanos, la expresión de hTERT aumente en los tejidos en un grado similar.
¿Cómo puede influir el Epitalon en el envejecimiento celular?
Epitalon podría influir teóricamente en el envejecimiento celular mediante el mantenimiento de los telómeros, cambios en la accesibilidad de la cromatina, la función mitocondrial, la regulación del estrés oxidativo, la apoptosis y la proliferación celular. Sin embargo, la evidencia de estas acciones proviene principalmente de cultivos celulares y modelos animales, y no de ensayos antienvejecimiento controlados en humanos. [2–4,11–14]
El acortamiento de los telómeros es uno de los elementos del envejecimiento celular replicativo. Experimentos anteriores en fibroblastos fetales humanos demostraron que las células tratadas con Epitalón tenían telómeros más largos y se dividían durante más tiempo que las células de control, que previamente habían perdido su capacidad de proliferación. [2]
Un estudio en células humanas de 2025 también mostró el alargamiento de los telómeros en fibroblastos normales y células epiteliales tras una exposición prolongada a Epitalón. [3]
Otra vía relacionada con el envejecimiento es el funcionamiento de las mitocondrias. En células pituitarias humanas en proceso de envejecimiento cultivadas, el AEDG aumentó la intensidad de la tinción con MitoTracker aproximadamente 1,5 veces y redujo la expresión de la proteína ribosómica L7A en aproximadamente un 22%. Los autores interpretaron esto como una posible normalización de los cambios mitocondriales y ribosómicos asociados al envejecimiento celular. Sin embargo, se trataba de un experimento in vitro con células humanas, y no de un ensayo clínico antienvejecimiento. [11]
El estrés oxidativo es otro mecanismo propuesto.
En un modelo de células epiteliales pigmentarias de la retina humana de 2025, la concentración alta de glucosa aumentó los niveles de ROS y alteró la expresión de genes antioxidantes. El epitalón redujo las ROS y limitó la disminución de la expresión de SOD2, catalasa y HMOX1 asociada a la alta concentración de glucosa en las concentraciones experimentales analizadas. [12]
Los estudios más antiguos en animales también mostraron cambios en la peroxidación lipídica y en los sistemas de enzimas antioxidantes. [13]
Sin embargo, la evidencia sobre la actividad antioxidante no es uniforme. En algunos experimentos se observaron niveles intracelulares de ROS alterados o incluso aumentados bajo ciertas condiciones, mientras que otros estudios indicaron que el Epitalón no se comporta como un secuestrador directo y simple de radicales libres.
Por este motivo, es más preciso describir el Epitalon como un potencial modulador de las vías relacionadas con el estrés oxidativo que simplemente como un péptido antioxidante.
También se observó un efecto sobre la proliferación celular y la apoptosis. Los estudios experimentales en fibroblastos de la piel mostraron un aumento en los marcadores de proliferación y una disminución de la apoptosis relacionada con las caspasas durante el envejecimiento celular in vitro, mientras que en otros experimentos dependientes del tipo de tejido se observó un efecto inhibidor en lugar de estimulante.
Estas diferencias refuerzan un principio importante: el epitalón parece inducir efectos biológicos dependientes del contexto y del tipo de tejido, en lugar de actuar como un „interruptor antienvejecimiento” universal.
¿Qué mecanismos propuestos están respaldados exclusivamente por datos preclínicos?
La mayoría de los mecanismos de acción propuestos para la Epitalon siguen basándose en datos preclínicos. Esto se aplica a la unión directa a histonas, la interacción con secuencias de ADN específicas, la regulación de las vías antioxidantes, el impacto en las mitocondrias, la diferenciación neurogénica, la proliferación de células retinianas, la regulación génica específica de tejidos y numerosas vías inmunológicas y endocrinas. Estos resultados provienen principalmente de estudios celulares, tejidos aislados, modelos animales o análisis informáticos.
Las pruebas se pueden resumir de la siguiente manera:
| El mecanismo propuesto | Tipo principal de evidencia | Interpretación actual |
|---|---|---|
| Aumento de la expresión de hTERT | Cultivos de células humanas | Observado directamente in vitro [3] |
| Activación de la telomerasa | Cultivos de células humanas | Observada en células cultivadas normales [2,3] |
| Alargamiento de los telómeros | Cultivos de células humanas | Observado in vitro; significado clínico desconocido [2,3] |
| Activación de ALT | Cultivos de células tumorales | Observada in vitro en dos líneas celulares tumorales [3] |
| Interacción con la histona H1 | Modelado molecular + ensayos de unión en laboratorio | Hipótesis mecanística [4] |
| Interacción con secuencias de ADN | Investigaciones biofísicas y celulares | Demostrado in vitro [9] |
| Descondensación de la cromatina | Linfocitos cultivados de personas mayores | Pruebas ex vivo [10] |
| Modulación de AANAT/pCREB | Cultivo de pinealocitos de rata | Datos preclínicos [5] |
| Efecto sobre el ritmo de la melatonina | Ratas y monos rhesus viejos; datos limitados en humanos más mayores | Resultados que sugieren un efecto, pero sin una confirmación clínica definitiva [6-8] |
| Regulación de genes antioxidantes | Cultivo de células de retina humanas y experimentos con animales | Datos preclínicos [12,13] |
| Cambios mitocondriales | Células de la glándula pineal humana envejecidas y cultivadas | In vitro [11] |
| Diferenciación neurogénica | Cultivo de células madre humanas | In vitro [4] |
Esta clasificación es especialmente importante al crear respuestas al estilo AEO. Una afirmación como „el epitalón se une a las histonas y activa los genes antienvejecimiento” simplificaría en exceso las pruebas disponibles.
La literatura presentada permite afirmar con mayor cautela que la interacción con las histonas es un mecanismo epigenético propuesto respaldado por la modelización y las observaciones experimentales de la unión, mientras que las consecuencias de este proceso en humanos vivos siguen sin demostrarse.
Asimismo, el hecho de que el Epitalón aumentara los marcadores de diferenciación neuronal en el cultivo de células madre no prueba la neurogénesis en el cerebro humano adulto.
¿Qué afirmaciones mecanicistas siguen sin confirmarse en humanos?
No se ha demostrado que el Epitalon active significativamente la telomerasa en todo el cuerpo humano, alargue los telómeros en humanos in vivo, revierta el envejecimiento celular, rejuvenezca la glándula pineal, restablezca la función normal del ritmo circadiano, aumente la neurogénesis, prevenga enfermedades relacionadas con la edad o prolongue la vida humana.
La distinción entre la plausibilidad biológica del mecanismo y la confirmación clínica es fundamental para la correcta interpretación de la investigación sobre Epitalón.
Las evidencias sobre la hTERT son un buen ejemplo. Los científicos han demostrado un aumento en la expresión de hTERT y en la actividad de la telomerasa en células humanas normales cultivadas. [3] Esto confirma el efecto biológico en condiciones de laboratorio. Sin embargo, no demuestra que una reacción equivalente ocurra simultáneamente en la médula ósea, el cerebro, el hígado, los vasos sanguíneos, la piel u otros tejidos humanos.
Del mismo modo, los linfocitos cultivados tomados de personas de edad avanzada mostraron cambios en la estructura de la cromatina tras la exposición a Epitalón. [10] Esto no confirma un „rejuvenecimiento epigenético” sistémico.
Los resultados sobre la melatonina también siguen siendo incompletos. Los estudios en animales y primates sugieren que el epitalón puede influir en los ritmos de melatonina relacionados con la edad; sin embargo, un estudio en la glándula pineal aislada de rata no mostró un aumento directo en su secreción. [6] Faltan grandes ensayos clínicos aleatorizados contemporáneos que demuestren que este mecanismo se traduce en una mejora clínicamente significativa del sueño o de los trastornos del ritmo circadiano en humanos.
Esta misma limitación se aplica al estrés oxidativo. Los cambios en SOD2, catalasa, HMOX1, ROS, peroxidación lipídica o marcadores mitocondriales son observaciones mecanísticas valiosas, pero ninguna de ellas por sí sola demuestra un envejecimiento humano más lento.
La relación entre la regulación de los telómeros y la biología de los tumores requiere una especial precaución. En un estudio de 2025 se observó un alargamiento de los telómeros no solo en células sanas, sino también en líneas tumorales, en las que parecía desempeñar un papel fundamental la actividad de ALT, y no el aumento de la actividad de la telomerasa. [3]
Esto no demuestra que el Epitalon cause cáncer ni que cure tumores. Sí muestra, en cambio, que los mecanismos de mantenimiento de los telómeros dependen fuertemente del tipo celular y que las conclusiones mecanicistas no deben simplificarse afirmando que „la activación de la telomerasa equivale a la longevidad”.
Una discusión más amplia de la evidencia clínica se encuentra en el artículo interno „Péptido Epitalon: La Guía Completa Basada en la Evidencia”.
Limitaciones de la Investigación Actual sobre el Mecanismo de Acción
Epitalon tiene una literatura mecanicista relativamente extensa, pero estas pruebas tienen varias limitaciones recurrentes.
Primero, en muchos experimentos se utilizan concentraciones *in vitro* y tiempos de exposición que no se pueden extrapolar automáticamente a las concentraciones alcanzables en los tejidos humanos.
En segundo lugar, una parte significativa de la literatura antigua sobre la Epitalón proviene de un grupo relativamente reducido de investigadores vinculados al programa de investigación de péptidos de Khavinson. Trabajos independientes más recientes, como el estudio de oocitos de 2022 y los estudios de telómeros y células de la retina de 2025, amplían la base de evidencia, pero aún no proporcionan confirmación clínica.
En tercer lugar, los resultados mecanísticos son a veces inconsistentes. La literatura sobre la melatonina contiene tanto resultados positivos como de ausencia de efecto. Los resultados sobre el estrés oxidativo varían según el tejido y el modelo. Asimismo, el efecto sobre la proliferación depende del tipo de tejido.
En cuarto lugar, el acoplamiento molecular muestra si una interacción dada es estructuralmente posible, pero no demuestra que realmente ocurra en un grado biológicamente significativo en humanos.
Finalmente, biomarcadores como la hTERT, la longitud de los telómeros, las ROS, la pCREB, la SOD2 o la tinción mitocondrial son puntos finales moleculares sustitutos. No deben equipararse automáticamente con una mejora de la esperanza de vida saludable, la prevención de enfermedades o la prolongación de la vida humana.
Descargo de responsabilidad
Este artículo tiene únicamente fines educativos y científico-informativos y no constituye asesoramiento médico, diagnóstico, recomendaciones terapéuticas, instrucciones de dosificación ni recomendaciones de uso de Epitalon. Epitalon/Epithalon (AEDG; Ala-Glu-Asp-Gly) no es una terapia aprobada por la FDA para el envejecimiento, los trastornos del sueño, los problemas relacionados con los telómeros ni para ninguna otra aplicación analizada en este artículo. Los materiales actuales de la FDA también indican que la agencia no ha identificado datos de seguridad suficientes sobre los preparados magistrales que contienen Epitalon y que la designación previa de medicamento huérfano para la retinitis pigmentosa no significó la aprobación de la FDA para dicha indicación. A fecha de julio de 2026, la FDA seguía analizando formalmente las sustancias activas relacionadas con el Epitalon en el contexto de la formulación magistral, lo que subraya aún más que la evaluación reguladora y la aprobación clínica son cuestiones distintas. Las pruebas mecanicistas analizadas anteriormente provienen principalmente de estudios in vitro, estudios en animales, estudios ex vivo y análisis informáticos, y no confirman la eficacia clínica ni la seguridad a largo plazo en humanos.
Referencias
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