Peptyd Epitalon (AEDG; Ala-Glu-Asp-Gly) nie ma jednego klinicznie potwierdzonego mechanizmu działania. Badania laboratoryjne sugerują, że może wpływać na telomerazę i ekspresję hTERT, chromatynę i transkrypcję genów, szlaki melatoninowe związane z szyszynką, mechanizmy obrony antyoksydacyjnej, funkcjonowanie mitochondriów oraz procesy związane ze starzeniem komórkowym, jednak większość dowodów mechanistycznych nadal pochodzi z badań przedklinicznych lub in vitro. [1]
Najbardziej użytecznym sposobem rozumienia mechanizmu działania Epitalon nie jest więc postrzeganie go jako pojedynczego szlaku prowadzącego od receptora do określonej odpowiedzi biologicznej, lecz jako zbioru eksperymentalnie obserwowanych efektów molekularnych. Niektóre z nich zostały odtworzone w hodowlach ludzkich komórek, podczas gdy inne pochodzą z badań na zwierzętach, izolowanych tkankach, modelowania molekularnego lub starszych badań ex vivo na ludzkich komórkach. Kompleksowy przegląd Epitalon z 2025 roku wskazał kilka potencjalnych szlaków biologicznych, ale pełny mechanizm farmakodynamiczny nadal pozostaje niewyjaśniony. [1]
Jaki Jest Proponowany Mechanizm Działania Epitalon?
Proponowany mechanizm działania Epitalon obejmuje kilka nakładających się szlaków biologicznych, a nie jeden ustalony cel molekularny. Należą do nich regulacja telomerazy i hTERT, zmiany w transkrypcji genów i dostępności chromatyny, modulacja szlaków melatoninowych szyszynki oraz wpływ na stres oksydacyjny, mitochondria, proliferację i różnicowanie komórek. [1–6]
Najsilniejsze dowody mechanistyczne pochodzą obecnie z badań in vitro na ludzkich komórkach, a nie z badań farmakologii klinicznej.
Jednym z głównych szlaków jest utrzymanie telomerów. Starsze eksperymenty na ludzkich fibroblastach wykazały indukcję aktywności telomerazy i wydłużenie telomerów po ekspozycji na Epithalon. [2] Co ważniejsze, nowsze badanie in vitro na ludzkich komórkach z 2025 roku ilościowo oceniało mRNA hTERT, aktywność telomerazy, długość telomerów oraz alternatywne wydłużanie telomerów (ALT) zarówno w prawidłowych, jak i nowotworowych liniach komórkowych. W prawidłowych fibroblastach i komórkach nabłonkowych obserwowano dłuższe telomery wraz ze zwiększoną ekspresją hTERT i aktywnością telomerazy. [3]
Drugi proponowany szlak dotyczy regulacji genów. W eksperymentach na ludzkich komórkach macierzystych po zastosowaniu AEDG stwierdzano zwiększoną ekspresję i syntezę białek związanych z różnicowaniem neuronalnym, natomiast modelowanie komputerowe sugerowało, że peptyd może oddziaływać z określonymi obszarami histonu H1 uczestniczącymi w organizacji DNA. [4]
Trzeci proponowany szlak obejmuje szyszynkę i syntezę melatoniny. W hodowlach pinealocytów szczura obserwowano wpływ na AANAT oraz fosforylowany CREB, czyli dwa elementy molekularne zaangażowane w produkcję melatoniny. [5] Jednak inne badanie na izolowanej szyszynce szczura nie wykazało mierzalnego wzrostu wydzielania melatoniny, co pokazuje, że mechanizm ten nie jest konsekwentnie potwierdzany we wszystkich systemach eksperymentalnych. [6]
Epitalon nie powinien więc być opisywany jako peptyd działający poprzez jeden potwierdzony receptor lub jeden uniwersalnie wykazany szlak sygnałowy.
Jak Epitalon Może Oddziaływać z Szyszynką?
Epitalon może wpływać na funkcję szyszynki poprzez modyfikowanie szlaków molekularnych związanych z syntezą melatoniny, szczególnie sygnalizacji AANAT i pCREB. Efekt ten wykazano jednak głównie w hodowlach komórkowych oraz modelach starzenia u zwierząt i naczelnych i nie został on potwierdzony jako stały, bezpośredni efekt u ludzi. [1,5–8]
Związek z szyszynką ma centralne znaczenie dla historii Epitalon. Sekwencja AEDG została opracowana na podstawie badań nad preparatem peptydowym Epithalamin pochodzącym z szyszynki, a później AEDG wykryto również w kompleksie polipeptydowym szyszynki. [1]
Z mechanistycznego punktu widzenia ważne badanie na hodowlach pinealocytów szczura analizowało arylalkiloamino-N-acetylotransferazę, czyli AANAT, enzym odgrywający kluczową rolę w biosyntezie melatoniny, oraz związane z transkrypcją białko pCREB. Epithalon zwiększał syntezę AANAT i pCREB oraz wiązał się ze zwiększonym stężeniem melatoniny w pożywce hodowlanej. [5] Efekty te nasilały się dodatkowo w obecności noradrenaliny.
Wyniki te sugerują, że AEDG może wpływać na wewnątrzkomórkowe mechanizmy kontrolujące produkcję melatoniny w szyszynce, a nie działać po prostu jak cząsteczka podobna do melatoniny.
Jednak kontrolowane badanie na izolowanym narządzie komplikuje tę interpretację. Djeridane i współpracownicy eksponowali szyszynki młodych i starych szczurów na Ala-Glu-Asp-Gly i nie odnotowali istotnego wzrostu ani podstawowego wydzielania melatoniny, ani wydzielania stymulowanego przez agonistę beta-adrenergicznego, izoproterenol. [6]
Badania prowadzone na całych organizmach przyniosły bardziej pozytywne wyniki. W badaniach na starzejących się rezusach odnotowano wyższy nocny lub wieczorny poziom melatoniny po zastosowaniu Epithalon oraz częściową normalizację rytmu wydzielania kortyzolu. [7] Starsza literatura opisuje również wpływ na rytmy melatoniny u osób starszych, choć te dane z udziałem ludzi są znacznie mniej solidne niż współczesne randomizowane badania kliniczne.
Pozorna rozbieżność może wynikać z różnic między izolowanymi narządami, hodowanymi pinealocytami i całymi organizmami. Oznacza to, że stwierdzenie „Epitalon bezpośrednio stymuluje szyszynkę” byłoby zbyt dużym uproszczeniem.
Szersze omówienie nazewnictwa i pochodzenia związanego z szyszynką znajduje się w wewnętrznym artykule „Czym Jest Peptyd Epitalon? Definicja, Nazwy i Sekwencja”.
Czy Epitalon Wpływa na Ekspresję Genów?
Tak. Epitalon zmieniał ekspresję genów w kilku systemach eksperymentalnych, w tym w ludzkich komórkach macierzystych, hodowanych limfocytach ludzkich oraz tkankach zwierzęcych. Wyniki te potwierdzają aktywność molekularną, ale nie dowodzą, że Epitalon może bezpiecznie lub w przewidywalny sposób przeprogramowywać ekspresję genów u żyjących ludzi. [4,8–11]
Hipotezę dotyczącą regulacji genów wspiera kilka odmiennych typów dowodów.
W badaniu in vitro z 2020 roku przeprowadzonym na ludzkich mezenchymalnych komórkach macierzystych dziąseł AEDG zwiększał ekspresję mRNA Nestin, GAP43, β-tubuliny III oraz Doublecortin około 1,6–1,8 raza. Zwiększała się również synteza białek tych samych markerów różnicowania neurogennego. [4]
Badacze wykorzystali następnie modelowanie molekularne, aby wyjaśnić potencjalny mechanizm tego efektu. AEDG wykazywał najsilniejsze przewidywane oddziaływanie z histonami łącznikowymi H1/6 i H1/3, szczególnie w obszarach histonów uczestniczących w wiązaniu DNA. Autorzy zaproponowali, że zaburzenie interakcji histon–DNA mogłoby zwiększać dostępność określonych genów dla procesu transkrypcji. [4]
Pozostaje to jednak modelem mechanistycznym, a nie bezpośrednim dowodem na to, że po podaniu Epitalon u ludzi dochodzi do przemieszczania histonów.
Oddzielne badania biofizyczne in vitro wykazały, że fluorescencyjnie znakowany Epithalon może przenikać do hodowanych komórek HeLa, w tym do jądra i jąderka, oraz w różny sposób oddziaływać z określonymi sekwencjami oligonukleotydów DNA. [9] Badacze opisali preferencyjne interakcje z niektórymi sekwencjami zawierającymi CNG i CAG.
Starsze badania ex vivo na ludzkich komórkach również wskazują na możliwy wpływ na chromatynę. W hodowanych limfocytach pochodzących od osób starszych po ekspozycji na Epitalon obserwowano aktywację genów rybosomalnych oraz dekondensację niektórych obszarów heterochromatyny. [10]
Badania mikromacierzowe na zwierzętach dostarczają kolejnych danych. Epithalon zmieniał ekspresję wielu transkryptów w sercu i mózgu myszy, a wzorzec zmian zależał od badanej tkanki. Dane te wspierają koncepcję tkankowo zależnej regulacji transkrypcji, ale nie wskazują na jeden uniwersalny zestaw genów reagujących na Epitalon.
Najbardziej uzasadniony wniosek jest więc taki, że Epitalon może eksperymentalnie wpływać na procesy związane z ekspresją genów, natomiast jego pierwotny cel molekularny pozostaje niepewny.
Czy Epitalon Zwiększa Ekspresję mRNA hTERT?
Tak. W badaniu in vitro z 2025 roku Epitalon zwiększał poziom mRNA hTERT w prawidłowych ludzkich fibroblastach i komórkach nabłonkowych, a także w dwóch liniach komórek raka piersi. Zwiększenie ekspresji hTERT nie prowadziło jednak do takiej samej odpowiedzi telomerazy we wszystkich typach komórek. [3]
To rozróżnienie jest jednym z najważniejszych elementów nowszych badań nad Epitalon.
Gen hTERT koduje katalityczny składnik białkowy telomerazy. W większości prawidłowych komórek somatycznych aktywność telomerazy jest niska lub nieobecna, podczas gdy wiele komórek nowotworowych utrzymuje telomery poprzez telomerazę lub alternatywne mechanizmy.
Al-Dulaimi i współpracownicy poddali działaniu Epitalon prawidłowe fibroblasty IBR.3, prawidłowe ludzkie komórki nabłonka gruczołu piersiowego oraz linie komórek raka piersi 21NT i BT474. We wszystkich czterech typach komórek obserwowano zwiększenie poziomu mRNA hTERT. [3]
W liniach nowotworowych ekspresja hTERT wzrastała znacząco: w publikacji opisano około 12-krotny wzrost w komórkach 21NT przy jednym ze stężeń eksperymentalnych oraz około pięciokrotny wzrost w komórkach BT474 przy innym stężeniu. Prawidłowe komórki również wykazywały zwiększoną ekspresję hTERT po dłuższych okresach ekspozycji. [3]
Jednak poziom mRNA hTERT i aktywność enzymatyczna telomerazy nie zachowywały się identycznie.
W prawidłowych komórkach Epitalon znacząco zwiększał aktywność telomerazy — około czterokrotnie w linii fibroblastów IBR.3 i około 26-krotnie w modelu komórek nabłonka gruczołu piersiowego w porównaniu z komórkami niepoddanymi działaniu peptydu w tym eksperymencie. Natomiast w liniach nowotworowych obserwowano wzrost mRNA hTERT bez odpowiadającego mu istotnego wzrostu aktywności enzymatycznej telomerazy. [3]
Autorzy zaproponowali kilka możliwych wyjaśnień, w tym obecność alternatywnych wariantów splicingowych hTERT. Stwierdzili również oznaki, że linie komórek nowotworowych utrzymywały lub wydłużały telomery poprzez ALT, czyli alternatywne wydłużanie telomerów. [3]
Ma to znaczenie, ponieważ pokazuje, że transkrypcja hTERT, funkcjonalna aktywność telomerazy i wydłużanie telomerów są powiązanymi, ale niezamiennymi punktami końcowymi biologii komórki.
Badanie nadal pozostaje eksperymentem in vitro na hodowlach komórkowych. Nie dowodzi, że po podaniu Epitalon u ludzi ekspresja hTERT zwiększa się w tkankach w podobnym stopniu.
Jak Epitalon Może Wpływać na Starzenie Komórkowe?
Epitalon mógłby teoretycznie wpływać na starzenie komórkowe poprzez utrzymanie telomerów, zmiany dostępności chromatyny, funkcjonowanie mitochondriów, regulację stresu oksydacyjnego, apoptozę oraz proliferację komórek. Dowody na te działania pochodzą jednak głównie z hodowli komórkowych i modeli zwierzęcych, a nie z kontrolowanych badań przeciwstarzeniowych u ludzi. [2–4,11–14]
Skracanie telomerów jest jednym z elementów replikacyjnego starzenia komórkowego. Starsze eksperymenty na ludzkich fibroblastach płodowych wykazały, że komórki poddane działaniu Epithalon miały dłuższe telomery i dzieliły się dłużej niż komórki kontrolne, które wcześniej traciły zdolność proliferacji. [2]
Badanie na ludzkich komórkach z 2025 roku również wykazało wydłużenie telomerów w prawidłowych fibroblastach i komórkach nabłonkowych po dłuższej ekspozycji na Epitalon. [3]
Innym szlakiem związanym ze starzeniem jest funkcjonowanie mitochondriów. W hodowanych starzejących się ludzkich komórkach szyszynki AEDG zwiększał intensywność barwienia MitoTracker około 1,5 raza i zmniejszał ekspresję białka rybosomalnego L7A o około 22%. Autorzy interpretowali to jako możliwą normalizację zmian mitochondrialnych i rybosomalnych związanych ze starzeniem komórkowym. Był to jednak eksperyment in vitro na ludzkich komórkach, a nie kliniczne badanie przeciwstarzeniowe. [11]
Stres oksydacyjny jest kolejnym proponowanym mechanizmem.
W modelu ludzkich komórek nabłonka siatkówki z 2025 roku wysokie stężenie glukozy zwiększało poziom ROS i zaburzało ekspresję genów antyoksydacyjnych. Epitalon zmniejszał ROS i ograniczał związane z wysokim poziomem glukozy obniżenie ekspresji SOD2, katalazy oraz HMOX1 przy badanych stężeniach eksperymentalnych. [12]
Starsze badania na zwierzętach również wykazywały zmiany w peroksydacji lipidów i układach enzymów antyoksydacyjnych. [13]
Obraz dotyczący działania antyoksydacyjnego nie jest jednak jednolity. W niektórych eksperymentach obserwowano zmieniony lub nawet zwiększony wewnątrzkomórkowy poziom ROS w określonych warunkach, podczas gdy inne badania wskazywały, że Epitalon nie zachowuje się jak prosty bezpośredni zmiatacz wolnych rodników.
Z tego względu dokładniej jest opisywać Epitalon jako potencjalny modulator szlaków związanych ze stresem oksydacyjnym niż po prostu jako „peptyd antyoksydacyjny”.
Obserwowano również wpływ na proliferację komórek i apoptozę. Eksperymentalne badania fibroblastów skóry wykazywały zwiększenie markerów proliferacji i zmniejszenie apoptozy związanej z kaspazami podczas starzenia komórkowego in vitro, podczas gdy w innych eksperymentach zależnych od rodzaju tkanki obserwowano raczej działanie hamujące niż stymulujące.
Różnice te wzmacniają ważną zasadę: Epitalon wydaje się wywoływać efekty biologiczne zależne od kontekstu i rodzaju tkanki, a nie działać jak uniwersalny „przełącznik przeciwstarzeniowy”.
Które Proponowane Mechanizmy Są Wspierane Wyłącznie przez Dane Przedkliniczne?
Większość proponowanych mechanizmów działania Epitalon nadal opiera się na danych przedklinicznych. Dotyczy to bezpośredniego wiązania histonów, interakcji z określonymi sekwencjami DNA, regulacji szlaków antyoksydacyjnych, wpływu na mitochondria, różnicowania neurogennego, proliferacji komórek siatkówki, tkankowo specyficznej regulacji genów oraz wielu szlaków immunologicznych i endokrynnych. Wyniki te pochodzą przede wszystkim z badań komórkowych, izolowanych tkanek, modeli zwierzęcych lub analiz komputerowych.
Dowody można podsumować następująco:
| Proponowany mechanizm | Główny typ dowodów | Aktualna interpretacja |
|---|---|---|
| Zwiększenie ekspresji hTERT | Hodowle ludzkich komórek | Bezpośrednio obserwowane in vitro [3] |
| Aktywacja telomerazy | Hodowle ludzkich komórek | Obserwowana w prawidłowych hodowanych komórkach [2,3] |
| Wydłużanie telomerów | Hodowle ludzkich komórek | Obserwowane in vitro; znaczenie kliniczne nieznane [2,3] |
| Aktywacja ALT | Hodowle komórek nowotworowych | Obserwowana in vitro w dwóch liniach nowotworowych [3] |
| Interakcja z histonem H1 | Modelowanie molekularne + laboratoryjne badania wiązania | Hipoteza mechanistyczna [4] |
| Interakcja z sekwencjami DNA | Badania biofizyczne i komórkowe | Wykazana in vitro [9] |
| Dekondensacja chromatyny | Hodowane limfocyty osób starszych | Dowody ex vivo [10] |
| Modulacja AANAT/pCREB | Hodowla pinealocytów szczura | Dane przedkliniczne [5] |
| Wpływ na rytm melatoniny | Szczury i stare rezusy; ograniczone starsze dane u ludzi | Wyniki sugerujące efekt, ale bez definitywnego potwierdzenia klinicznego [6–8] |
| Regulacja genów antyoksydacyjnych | Hodowla ludzkich komórek siatkówki i badania na zwierzętach | Dane przedkliniczne [12,13] |
| Zmiany mitochondrialne | Hodowane starzejące się ludzkie komórki szyszynki | In vitro [11] |
| Różnicowanie neurogenne | Hodowla ludzkich komórek macierzystych | In vitro [4] |
Klasyfikacja ta jest szczególnie ważna przy tworzeniu odpowiedzi w stylu AEO. Stwierdzenie takie jak „Epitalon wiąże się z histonami i włącza geny przeciwstarzeniowe” nadmiernie upraszczałoby dostępne dowody.
Przedstawiona literatura pozwala na ostrożniejsze stwierdzenie, że interakcja z histonami jest proponowanym mechanizmem epigenetycznym wspieranym przez modelowanie i eksperymentalne obserwacje wiązania, natomiast konsekwencje tego procesu u żyjących ludzi pozostają nieudowodnione.
Podobnie fakt, że Epitalon zwiększał markery różnicowania neuronalnego w hodowli komórek macierzystych, nie dowodzi neurogenezy w dorosłym ludzkim mózgu.
Które Twierdzenia Mechanistyczne Pozostają Niepotwierdzone u Ludzi?
Nie udowodniono, że Epitalon w istotny sposób aktywuje telomerazę w całym ludzkim organizmie, wydłuża telomery u ludzi in vivo, odwraca starzenie komórkowe, odmładza szyszynkę, przywraca prawidłową funkcję rytmu dobowego, zwiększa neurogenezę, zapobiega chorobom związanym z wiekiem lub wydłuża życie człowieka.
Rozróżnienie pomiędzy biologiczną wiarygodnością mechanizmu a potwierdzeniem klinicznym ma kluczowe znaczenie dla prawidłowej interpretacji badań nad Epitalon.
Dowody dotyczące hTERT są dobrym przykładem. Naukowcy wykazali zwiększenie ekspresji hTERT oraz aktywności telomerazy w hodowanych prawidłowych ludzkich komórkach. [3] Potwierdza to efekt biologiczny w warunkach laboratoryjnych. Nie dowodzi jednak, że równoważna reakcja występuje jednocześnie w szpiku kostnym, mózgu, wątrobie, naczyniach krwionośnych, skórze czy innych tkankach człowieka.
Podobnie hodowane limfocyty pobrane od osób starszych wykazywały zmiany struktury chromatyny po ekspozycji na Epitalon. [10] Nie potwierdza to ogólnoustrojowego „odmłodzenia epigenetycznego”.
Wyniki dotyczące melatoniny również pozostają niepełne. Badania na zwierzętach i naczelnych sugerują, że Epitalon może wpływać na związane z wiekiem rytmy melatoniny, jednak badanie na izolowanej szyszynce szczura nie wykazało bezpośredniego wzrostu jej wydzielania. [6] Brakuje dużych współczesnych randomizowanych badań pokazujących, że mechanizm ten przekłada się na klinicznie istotną poprawę snu lub zaburzeń rytmu dobowego u ludzi.
To samo ograniczenie dotyczy stresu oksydacyjnego. Zmiany w SOD2, katalazie, HMOX1, ROS, peroksydacji lipidów czy markerach mitochondrialnych są wartościowymi obserwacjami mechanistycznymi, ale żadna z nich sama w sobie nie dowodzi wolniejszego starzenia człowieka.
Szczególnej ostrożności wymaga zależność pomiędzy regulacją telomerów a biologią nowotworów. W badaniu z 2025 roku obserwowano wydłużenie telomerów nie tylko w prawidłowych komórkach, ale również w liniach nowotworowych, w których główną rolę wydawała się odgrywać aktywność ALT, a nie zwiększona aktywność telomerazy. [3]
Nie dowodzi to, że Epitalon powoduje raka ani że leczy nowotwory. Pokazuje natomiast, że mechanizmy utrzymania telomerów są silnie zależne od typu komórki i że wniosków mechanistycznych nie należy upraszczać do stwierdzenia „aktywacja telomerazy oznacza długowieczność”.
Szersze omówienie dowodów klinicznych znajduje się w wewnętrznym artykule „Peptyd Epitalon: Kompletny Przewodnik Oparty na Dowodach”.
Ograniczenia Aktualnych Badań nad Mechanizmem Działania
Epitalon ma stosunkowo obszerną literaturę mechanistyczną, ale dowody te mają kilka powtarzających się ograniczeń.
Po pierwsze, w wielu eksperymentach stosuje się stężenia in vitro i czasy ekspozycji, których nie można automatycznie przełożyć na stężenia osiągalne w ludzkich tkankach.
Po drugie, znaczna część starszej literatury dotyczącej Epitalon pochodzi ze stosunkowo wąskiej grupy badaczy związanych z programem badań peptydowych Khavinsona. Nowsze niezależne prace, takie jak badanie oocytów z 2022 roku oraz badania telomerów i komórek siatkówki z 2025 roku, poszerzają bazę dowodów, ale nadal nie zapewniają klinicznego potwierdzenia.
Po trzecie, wyniki mechanistyczne są czasami niespójne. Literatura dotycząca melatoniny zawiera zarówno wyniki pozytywne, jak i brak efektu. Wyniki dotyczące stresu oksydacyjnego różnią się w zależności od tkanki i modelu. Również wpływ na proliferację zależy od rodzaju tkanki.
Po czwarte, dokowanie molekularne pokazuje, czy dana interakcja jest strukturalnie możliwa, ale nie dowodzi, że rzeczywiście zachodzi w biologicznie istotnym stopniu u ludzi.
Wreszcie biomarkery takie jak hTERT, długość telomerów, ROS, pCREB, SOD2 czy barwienie mitochondrialne są zastępczymi molekularnymi punktami końcowymi. Nie należy utożsamiać ich automatycznie z poprawą długości życia w zdrowiu, zapobieganiem chorobom lub wydłużeniem ludzkiego życia.
Zastrzeżenie
Niniejszy artykuł ma wyłącznie charakter edukacyjny i naukowo-informacyjny i nie stanowi porady medycznej, diagnozy, zaleceń terapeutycznych, instrukcji dotyczących dawkowania ani rekomendacji stosowania Epitalon. Epitalon/Epithalon (AEDG; Ala-Glu-Asp-Gly) nie jest zatwierdzoną przez FDA terapią starzenia, zaburzeń snu, problemów związanych z telomerami ani innych zastosowań omawianych w tym artykule. Aktualne materiały FDA wskazują również, że agencja nie zidentyfikowała wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa preparatów złożonych zawierających Epitalon oraz że wcześniejsze oznaczenie leku sierocego dotyczące retinitis pigmentosa nie oznaczało zatwierdzenia przez FDA dla tego wskazania. W lipcu 2026 roku FDA nadal formalnie analizowała substancje czynne związane z Epitalon w kontekście receptury złożonej, co dodatkowo podkreśla, że ocena regulacyjna i zatwierdzenie kliniczne są odrębnymi kwestiami. Omówione powyżej dowody mechanistyczne pochodzą przede wszystkim z badań in vitro, badań na zwierzętach, badań ex vivo oraz analiz komputerowych i nie potwierdzają skuteczności klinicznej ani długoterminowego bezpieczeństwa u ludzi.
References
[1] Araj, S. K., Brzezik, J., Mądra-Gackowska, K., & Szeleszczuk, Ł. (2025). Overview of Epitalon—Highly bioactive pineal tetrapeptide with promising properties. International Journal of Molecular Sciences, 26(6), 2691. https://doi.org/10.3390/ijms26062691
[2] Khavinson, V. K., Bondarev, I. E., & Butyugov, A. A. (2003). Epithalon peptide induces telomerase activity and telomere elongation in human somatic cells. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 135(6), 590–592. https://doi.org/10.1023/A:1025493705728
[3] Al-Dulaimi, S., Thomas, R., Matta, S., & Roberts, T. (2025). Epitalon increases telomere length in human cell lines through telomerase upregulation or ALT activity. Biogerontology, 26(5), Article 178. https://doi.org/10.1007/s10522-025-10315-x
[4] Khavinson, V., Diomede, F., Mironova, E., Linkova, N., Trofimova, S., Trubiani, O., Caputi, S., & Sinjari, B. (2020). AEDG peptide (Epitalon) stimulates gene expression and protein synthesis during neurogenesis: Possible epigenetic mechanism. Molecules, 25(3), 609. https://doi.org/10.3390/molecules25030609
[5] Khavinson, V. K., Linkova, N. S., Kvetnoy, I. M., Kvetnaia, T. V., Polyakova, V. O., & Korf, H.-W. (2012). Molecular cellular mechanisms of peptide regulation of melatonin synthesis in pinealocyte culture. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 153(2), 255–258. https://doi.org/10.1007/s10517-012-1689-5
[6] Djeridane, Y., Khavinson, V. K., Anisimov, V. N., & Touitou, Y. (2003). Effect of a synthetic pineal tetrapeptide (Ala-Glu-Asp-Gly) on melatonin secretion by the pineal gland of young and old rats. Journal of Endocrinological Investigation, 26(3), 211–215. https://doi.org/10.1007/BF03345159
[7] Goncharova, N. D., Khavinson, V. K., & Lapin, B. A. (2001). Regulatory effect of Epithalon on production of melatonin and cortisol in old monkeys. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 131(4), 394–396. https://doi.org/10.1023/A:1017928925177
[8] Korkushko, O. V., Lapin, B. A., Goncharova, N. D., Khavinson, V. K., Shatilo, V. B., Vengerin, A. A., Antoniuk-Shcheglova, I. A., & Magdich, L. V. (2007). Normalizing effect of pineal gland peptides on the daily melatonin rhythm in old monkeys and elderly people. Advances in Gerontology, 20(1), 74–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17969590/
[9] Fedoreyeva, L. I., Kireev, I. I., Khavinson, V. K., & Vanyushin, B. F. (2011). Penetration of short fluorescence-labeled peptides into the nucleus in HeLa cells and in vitro specific interaction of the peptides with deoxyribooligonucleotides and DNA. Biochemistry (Moscow), 76(11), 1210–1219. https://doi.org/10.1134/S0006297911110022
[10] Khavinson, V. K., Lezhava, T. A., Monaselidze, J. R., Jokhadze, T. A., Dvalishvili, N. A., Bablishvili, N. K., & Trofimova, S. V. (2003). Peptide Epitalon activates chromatin at old age. Neuro Endocrinology Letters, 24(5), 329–333. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14647006/
[11] Ivko, O. M., Drobintseva, A. O., Leont’eva, D. O., Kvetnoy, I. M., Polyakova, V. O., & Linkova, N. S. (2021). Influence of AEDG and KE peptides on mitochondrial staining and the expression of ribosomal protein L7A with aging of the human pineal gland and thymus cell in vitro. Advances in Gerontology, 11, 261–267. https://doi.org/10.1134/S2079057021030061
[12] Gatta, M., Dovizio, M., Milillo, C., Ruggieri, A. G., Sallese, M., Antonucci, I., Trofimov, A., Khavinson, V., Trofimova, S., Bruno, A., & Ballerini, P. (2025). The antioxidant tetrapeptide Epitalon enhances delayed wound healing in an in vitro model of diabetic retinopathy. Stem Cell Reviews and Reports, 21(6), 1822–1834. https://doi.org/10.1007/s12015-025-10911-x
[13] Kozina, L. S., Arutjunyan, A. V., & Khavinson, V. K. (2007). Antioxidant properties of geroprotective peptides of the pineal gland. Archives of Gerontology and Geriatrics, 44(Suppl. 1), 213–216. https://doi.org/10.1016/j.archger.2007.01.029
[14] Lin’kova, N. S., Drobintseva, A. O., Orlova, O. A., Kuznetsova, E. P., Polyakova, V. O., Kvetnoy, I. M., & Khavinson, V. K. (2016). Peptide regulation of skin fibroblast functions during their aging in vitro. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 161(1), 175–178. https://doi.org/10.1007/s10517-016-3370-x