Epitaloni toimemehhanism: kuidas see peptiid toimib?

Peptiidil Epitalon (AEDG; Ala-Glu-Asp-Gly) puudub üksainus kliiniliselt tõestatud toime mehhanism. Laboratoorsed uuringud viitavad sellele, et see võib mõjutada telomeraasi ja hTERT-i ekspressiooni, kromatiini ja geenide transkriptsiooni, käbinäärmega seotud melatoniini signaalradasid, antioksüdatiivse kaitse mehhanisme, mitokondrite funktsioneerimist ning rakkude vananemisega seotud protsesse, kuid enamik mehhanismilisi tõendeid pärineb endiselt prekliinilistest või in vitro uuringutest. [1]

Seega ei ole Epitaloni toimemehhanismi mõistmiseks kõige kasulikum vaadelda seda kui ühtset signaaliteed, mis viib retseptorist kindla bioloogilise reaktsioonini, vaid kui eksperimentaalselt täheldatud molekulaarsete efektide kogumit. Mõned neist on taastatud inimrakkude kultuurides, teised aga pärinevad loomkatsetest, isoleeritud kudedest, molekulaarsest modelleerimisest või varasematest ex vivo uuringutest inimrakkudega. 2025. aasta põhjalik ülevaade Epitalonist tõi esile mitu potentsiaalset bioloogilist signaaliteed, kuid täielik farmakodünaamiline mehhanism jääb endiselt selgitamata. [1]

Milline on Epitaloni kavandatud toimemehhanism?

Epitaloni pakutav toimemehhanism hõlmab mitut üksteisega kattuvat bioloogilist signaaliteed, mitte ühte kindlat molekulaarset sihtmärki. Nende hulka kuuluvad telomeraasi ja hTERT-i regulatsioon, muutused geenide transkriptsioonis ja kromatiini kättesaadavuses, käbinääre melatoniini signaaliteede modulatsioon ning mõju oksüdatiivsele stressile, mitokondritele, rakkude proliferatsioonile ja diferentseerumisele. [1–6]

Kõige veenvamad mehhanistlikud tõendid pärinevad praegu inimrakkudel läbi viidud in vitro uuringutest, mitte kliinilistest farmakoloogilistest uuringutest.

Üks peamisi mehhanisme on telomeeride säilitamine. Varasemad katsed inimese fibroblastidega näitasid telomeraasi aktiivsuse suurenemist ja telomeeride pikenemist pärast Epithaloniga kokkupuudet. [2] Veelgi olulisem on see, et 2025. aastal läbi viidud uuem in vitro uuring inimrakkudel hindas kvantitatiivselt hTERT-i mRNA-d, telomeraasi aktiivsust, telomeeride pikkust ning alternatiivset telomeeride pikenemist (ALT) nii tervete kui ka vähirakkude liinides. Tervetes fibroblastides ja epiteelrakkudes täheldati pikemaid telomeere koos hTERT-i suurenenud ekspressiooni ja telomeraasi aktiivsuse tõusuga. [3]

Teine pakutud mehhanism puudutab geenide regulatsiooni. Inimese tüvirakkudel läbi viidud katsetes täheldati pärast AEDG-d kasutamist neuronite diferentseerumisega seotud valkude ekspressiooni ja sünteesi suurenemist, kuid arvutimudelid viitasid sellele, et peptiid võib mõjutada teatud H1-histoni piirkondi, mis osalevad DNA organiseerimises. [4]

Kolmas pakutud mehhanism hõlmab käbinääret ja melatoniini sünteesi. Roti pinealotsüütide kultuurides täheldati mõju AANAT-ile ja fosforüülitud CREB-ile, s.t kahele melatoniini tootmises osalevale molekulaarsele komponendile. [5] Teine uuring isoleeritud roti käbinäärmega ei näidanud aga mõõdetavat melatoniini sekretsiooni suurenemist, mis näitab, et seda mehhanismi ei ole kõigis eksperimentaalsetes süsteemides järjekindlalt kinnitatud. [6]

Seega ei tohiks epitalooni kirjeldada kui peptiidi, mis toimib ühe kinnitatud retseptori või ühe üldiselt tõestatud signaalitee kaudu.

Kuidas võib Epitalon mõjutada käbinääret?

Epitalon võib mõjutada käbinääre funktsiooni, muutes melatoniini sünteesiga seotud molekulaarseid signaalradasid, eriti AANAT-i ja pCREB-i signaalimist. Seda mõju on siiski näidatud peamiselt rakukultuurides ning loomade ja ahviliste vananemismudelites ning seda ei ole inimeste puhul kinnitatud püsiva ja otsese mõjuna. [1,5–8]

Seos käbinäärmega on Epitaloni ajaloos kesksel kohal. AEDG-järjestus töötati välja käbinäärmest pärineva peptiidipreparaadi Epithalamin uurimise põhjal ning hiljem avastati AEDG ka käbinäärme polüpeptiidkompleksis. [1]

Mehhanistlikust vaatepunktist oli oluline uuring, milles analüüsiti rottide pinealotsüütide kultuurides arüülalküülamino-N-atsetüültransferaasi ehk AANAT-i, ensüümi, mis mängib võtmerolli melatoniini biosünteesis, ning transkriptsiooniga seotud valku pCREB. Epithalon suurendas AANAT-i ja pCREB-i sünteesi ning oli seotud melatoniini kontsentratsiooni suurenemisega kasvatuskeskkonnas. [5] Need mõjud tugevnesid veelgi noradrenaliini juuresolekul.

Need tulemused viitavad sellele, et AEDG võib mõjutada rakusiseseid mehhanisme, mis reguleerivad melatoniini tootmist käbinäärmes, ning ei toimi lihtsalt melatoniiniga sarnase molekulina.

Siiski muudab kontrollitud uuring isoleeritud elundil selle tõlgenduse keerulisemaks. Djeridane ja tema kolleegid eksponeerisid noorte ja vanade rottide käbinääre Ala-Glu-Asp-Gly mõjule, kuid ei täheldanud märkimisväärset suurenemist ei melatoniini baassekretsioonis ega beetadrenergilise agonisti isoproterenooli poolt stimuleeritud sekretsioonis. [6]

Terveid organisme hõlmavad uuringud andsid positiivsemaid tulemusi. Vananevatel reesusahvidel läbi viidud uuringutes täheldati Epithaloni manustamise järel kõrgemate öiste või õhtuste melatoniinitasemete esinemist ning kortisooli eritumise rütmi osalist normaliseerumist. [7] Vanemates kirjandusallikates kirjeldatakse samuti mõju melatoniini rütmidele eakatel inimestel, kuigi need inimestel läbi viidud uuringud on märksa vähem usaldusväärsed kui tänapäevased randomiseeritud kliinilised uuringud.

Näiv lahknevus võib tuleneda erinevustest isoleeritud elundite, kultiveeritud pinealotsüütide ja tervete organismide vahel. See tähendab, et väide „Epitalon stimuleerib otseselt käbinääret” oleks liiga lihtsustatud.

Põhijärsu nimede ja päritolu põhjalikum käsitlus on esitatud sisemises artiklis „Mis on peptiid Epitalon? Mõiste, nimetused ja järjestus”.

Kas Epitalon mõjutab geenide ekspressiooni?

Jah. Epitalon muutis geenide ekspressiooni mitmes katsesüsteemis, sealhulgas inimese tüvirakkudes, kultiveeritud inimese lümfotsüütides ja loomade kudedes. Need tulemused kinnitavad molekulaarset aktiivsust, kuid ei tõenda, et Epitalon suudaks elusate inimeste geenide ekspressiooni ohutult või etteaimatavalt ümber programmeerida. [4,8–11]

Geenide regulatsiooni hüpoteesi toetavad mitmesugused tõendid.

2020. aastal läbi viidud in vitro uuringus, mis teostati inimese igemete mesenküümiliste tüvirakkudega, suurendas AEDG Nestin, GAP43, β-tubuliini III ja Doublecortini mRNA ekspressiooni umbes 1,6–1,8 korda. Samuti suurenes nende samade neurogeense diferentseerumise markerite valkude süntees. [4]

Seejärel kasutasid teadlased molekulaarset modelleerimist, et selgitada selle efekti võimalikku mehhanismi. AEDG näitas tugevaimat prognoositavat mõju siduvate histonitega H1/6 ja H1/3, eriti nendes histonite piirkondades, mis osalevad DNA-ga seondumises. Autorid pakkusid välja, et histoonide ja DNA vahelise interaktsiooni häirimine võiks suurendada teatud geenide kättesaadavust transkriptsiooniprotsessile. [4]

Siiski jääb see vaid mehhanistlikuks mudeliks, mitte otseseks tõendiks selle kohta, et Epitaloni manustamise järel toimub inimestel histoonide ümberpaiknemine.

Eraldi in vitro biofüüsikalised uuringud on näidanud, et fluorestsentsmärgistatud Epithalon võib tungida HeLa-kultuurirakkudesse, sealhulgas tuuma ja tuumakesesse, ning mõjutada erineval viisil teatud DNA oligonukleotiidijadasid. [9] Teadlased on kirjeldanud eelistatud interaktsioone teatud CNG- ja CAG-järjestusi sisaldavate järjestustega.

Ka varasemad ex vivo uuringud inimrakkudel viitavad võimalikule mõjule kromatiinile. Vanematelt inimestelt pärit kultiveeritud lümfotsüütides täheldati pärast Epitaloniga kokkupuudet ribosomaalsete geenide aktiveerumist ning teatud heterokromatiini piirkondade dekondensatsiooni. [10]

Loomadel läbi viidud mikrokiip-uuringud annavad täiendavaid andmeid. Epitalon muutis paljude transkriptide ekspressiooni hiirte südames ja ajus, kusjuures muutuste muster sõltus uuritavast koest. Need andmed toetavad kudede-spetsiifilise transkriptsiooni reguleerimise kontseptsiooni, kuid ei viita ühele universaalsele Epitalonile reageerivate geenide kogumile.

Kõige põhjendatum järeldus on seega see, et Epitalon võib eksperimentaalselt mõjutada geenide ekspressiooniga seotud protsesse, kuid selle esialgne molekulaarne sihtmärk jääb ebaselgeks.

Kas Epitalon suurendab hTERT-i mRNA ekspressiooni?

Jah. 2025. aasta in vitro uuringus suurendas Epitalon hTERT-i mRNA taset tervete inimese fibroblastides ja epiteelrakkudes, samuti kahes rinnavähi rakuliinis. hTERT-i ekspressiooni suurenemine ei põhjustanud aga kõigis rakutüüpides sama telomeraasi reaktsiooni. [3]

See eristamine on üks Epitaloni uute uuringute olulisemaid aspekte.

hTERT-geen kodeerib telomeraasi katalüütilist valkosaatust. Enamikus normaalsetes somaatilistes rakkudes on telomeraasi aktiivsus madal või puudub üldse, samas kui paljud vähirakud säilitavad telomeere telomeraasi või alternatiivsete mehhanismide abil.

Al-Dulaimi ja tema kolleegid mõjutasid Epitaloniga normaalsete IBR.3 fibroblastide, normaalsete inimese rinnanäärme epiteelirakkude ning rinnavähi rakuliinide 21NT ja BT474. Kõigis neljas rakutüübis täheldati hTERT-i mRNA taseme tõusu. [3]

Vähirakkudes suurenes hTERT-i ekspressioon märkimisväärselt: artiklis kirjeldati umbes 12-kordset suurenemist 21NT rakkudes ühe eksperimentaalse kontsentratsiooni juures ning umbes viiekordset suurenemist BT474 rakkudes teise kontsentratsiooni juures. Ka terved rakud näitasid pikema kokkupuute järel hTERT-i ekspressiooni suurenemist. [3]

Siiski ei käitunud hTERT-i mRNA tase ja telomeraasi ensümaatiline aktiivsus ühtmoodi.

Tervetes rakkudes suurendas Epitalon märkimisväärselt telomeraasi aktiivsust – ligikaudu neljakordselt fibroblastide liinis IBR.3 ja ligikaudu 26korda rinnanäärme epiteelirakkude mudelis võrreldes rakkudega, mida selles eksperimendis peptiidiga ei töödeldud. Vähirakkude liinides täheldati aga hTERT-i mRNA taseme tõusu, ilma et sellega kaasneks telomeraasi ensüümi aktiivsuse oluline suurenemine. [3]

Autorid pakkusid välja mitu võimalikku selgitust, sealhulgas hTERT-i alternatiivsete splaissimisvariantide olemasolu. Samuti leidsid nad märke sellest, et vähirakkude liinid säilitasid või pikendasid telomeere ALT kaudu, st alternatiivse telomeeride pikendamise teel. [3]

See on oluline, kuna näitab, et hTERT-i transkriptsioon, telomeraasi funktsionaalne aktiivsus ja telomeeride pikenemine on omavahel seotud, kuid mitte üksteisega asendatavad rakubioloogia lõpptulemused.

Uuring on endiselt in vitro eksperiment rakukultuuridel. See ei tõesta, et Epitaloni manustamisel inimestele suureneks hTERT-i ekspressioon kudedes samas ulatuses.

Kuidas võib Epitalon mõjutada rakkude vananemist?

Epitalon võiks teoreetiliselt mõjutada rakkude vananemist telomeeride säilitamise, kromatiini kättesaadavuse muutuste, mitokondrite toimimise, oksüdatiivse stressi reguleerimise, apoptoosi ja rakkude proliferatsiooni kaudu. Kuid tõendid nende toimete kohta pärinevad peamiselt rakukultuuridest ja loomamudelitest, mitte kontrollitud vananemisvastastest uuringutest inimestel. [2–4,11–14]

Telomeeride lühenemine on üks rakkude replikatiivse vananemise komponente. Varasemad katsed inimese loote fibroblastidega näitasid, et Epithaloniga töödeldud rakkudel olid pikemad telomeerid ja need jagunesid kauem kui kontrollrakkudel, mis kaotasid varem proliferatsioonivõime. [2]

2025. aastal inimrakkudel läbi viidud uuring näitas samuti telomeeride pikenemist tervete fibroblastide ja epiteelirakkude puhul pärast pikemaajalist kokkupuudet Epitaloniga. [3]

Teine vananemisega seotud protsess on mitokondrite toimimine. Vananduvates inimese käbinäärme rakkudes suurendas AEDG MitoTrackeri värvumise intensiivsust umbes 1,5 korda ja vähendas ribosomaalse valgu L7A ekspressiooni umbes 22% võrra. Autorid tõlgendasid seda kui võimalikku rakkude vananemisega seotud mitokondriaalsete ja ribosomaalsete muutuste normaliseerumist. Tegemist oli siiski in vitro eksperimendiga inimrakkudel, mitte kliinilise vananemisvastase uuringuga. [11]

Oksüdatiivne stress on veel üks pakutud mehhanism.

2025. aasta võrkkesta epiteelirakkude mudelis suurendas kõrge glükoosikontsentratsioon ROS-i taset ja häiris antioksüdantsete geenide ekspressiooni. Epitalon vähendas ROS-i taset ja piiras kõrge glükoositasemega seotud SOD2, katalüüsi ja HMOX1 ekspressiooni langust uuritud eksperimentaalsete kontsentratsioonide juures. [12]

Ka varasemad loomkatsed näitasid muutusi lipiidide peroksüdatsioonis ja antioksüdantsete ensüümsüsteemides. [13]

Antioksüdantse toime kohta ei ole aga ühtset pilti. Mõnedes katsetes täheldati teatud tingimustes muutunud või isegi suurenenud ROS-i taset rakkudes, samas kui teised uuringud näitasid, et Epitalon ei käitu nagu lihtne otsene vabade radikaalide püüdja.

Seetõttu on täpsem kirjeldada Epitaloni kui oksüdatiivse stressiga seotud signaaliteede potentsiaalset modulaatorit, mitte lihtsalt kui „antioksüdatiivset peptiidi”.

Samuti jälgiti mõju rakkude proliferatsioonile ja apoptoosile. Naha fibroblastide eksperimentaalsed uuringud näitasid proliferatsiooni markerite suurenemist ja kaspaasidega seotud apoptoosi vähenemist rakkude vananemisel in vitro, samas kui teistes koetüübist sõltuvates katsetes täheldati pigem pärssivat kui stimuleerivat toimet.

Need erinevused kinnitavad olulist põhimõtet: Epitalonil näib olevat kontekstist ja koetüübist sõltuvaid bioloogilisi mõjusid, mitte aga toimivat universaalse „vananemisvastase lülitina”.

Millised pakutud mehhanismid tuginevad ainult prekliinilistel andmetel?

Enamik Epitaloni pakutud toimemehhanisme põhineb endiselt prekliinilistel andmetel. See kehtib histoonidega otsese seondumise, teatud DNA-järjestustega toimuva interaktsiooni, antioksüdantsete signaaliteede reguleerimise, mitokondritele avaldatava mõju, neurogeenset diferentseerumist, võrkkesta rakkude proliferatsiooni, koespetsiifilist geeniregulatsiooni ning paljusid immuun- ja endokriinseid signaalradasid. Need tulemused pärinevad peamiselt rakkude, isoleeritud kudede, loomamudelite või arvutianalüüside uuringutest.

Tõendeid võib kokku võtta järgmiselt:

See liigitus on eriti oluline AEO-stiilis vastuste koostamisel. Selline väide nagu „Epitalon seondub histoonidega ja aktiveerib vananemisvastaseid geene” lihtsustaks olemasolevaid tõendeid liiga palju.

Esitatud kirjanduse põhjal võib ettevaatlikult järeldada, et interaktsioon histoonidega on pakutud epigeneetiline mehhanism, mida toetavad modelleerimistulemused ja seondumise eksperimentaalsed vaatlused, kuid selle protsessi tagajärjed elusatel inimestel on endiselt tõestamata.

Samuti ei tõenda asjaolu, et Epitalon suurendas neuronite diferentseerumise markereid tüvirakkude kultuuris, neurogeneesi esinemist täiskasvanud inimese ajus.

Millised mehhanistlikud väited on inimeste puhul endiselt tõestamata?

Ei ole tõestatud, et Epitalon aktiveeriks olulisel määral telomeraasi kogu inimorganismis, pikendaks inimeste telomeere in vivo, pööraks tagasi rakkude vananemist, noorendaks käbinääret, taastaks ööpäevase rütmi normaalset toimimist, suurendaks neurogeneesi, ennetaks vanusega seotud haigusi või pikendaks inimese eluiga.

Erinevus mehhanismi bioloogilise usaldusväärsuse ja kliinilise kinnituse vahel on Epitaloni uuringute õige tõlgendamise seisukohalt otsustava tähtsusega.

hTERT-i puudutavad tõendid on hea näide. Teadlased on näidanud hTERT-i ekspressiooni suurenemist ja telomeraasi aktiivsuse kasvu kultiveeritud normaalsetes inimrakkudes. [3] See kinnitab bioloogilist mõju laboritingimustes. See ei tõenda aga, et samaväärne reaktsioon toimub samaaegselt luuüdis, ajus, maksas, veresoontes, nahas või muudes inimese kudedes.

Samamoodi näitasid eakatel inimestelt võetud ja kultiveeritud lümfotsüüdid pärast Epitaloniga kokkupuudet muutusi kromatiini struktuuris. [10] See ei kinnita süsteemset „epigeneetilist noorendamist”.

Ka melatoniini puudutavad tulemused on endiselt puudulikud. Loomade ja ahvilistega läbi viidud uuringud viitavad sellele, et Epitalon võib mõjutada vanusega seotud melatoniini rütme, kuid rottide isoleeritud käbinäärmega läbi viidud uuring ei näidanud selle sekretsiooni otsest suurenemist. [6] Puuduvad ulatuslikud kaasaegsed randomiseeritud uuringud, mis näitaksid, et see mehhanism toob kaasa kliiniliselt olulise une paranemise või ööpäevase rütmi häirete leevenduse inimestel.

Sama piirang kehtib ka oksüdatiivse stressi puhul. Muutused SOD2-s, katalüüsis, HMOX1-s, ROS-is, lipiidide peroksüdatsioonis või mitokondriaalsetes markerites on väärtuslikud mehhanistlikud tähelepanekud, kuid ükski neist ei tõenda iseenesest inimese aeglasemat vananemist.

Erilist ettevaatlikkust nõuab seos telomeeride reguleerimise ja kasvajate bioloogia vahel. 2025. aasta uuringus täheldati telomeeride pikenemist mitte ainult tervetes rakkudes, vaid ka kasvajarakuliinides, kus peamist rolli näis mängivat ALT aktiivsus, mitte telomeraasi suurenenud aktiivsus. [3]

See ei tõenda, et Epitalon põhjustaks vähki ega et see raviks vähktõbe. See näitab aga, et telomeeride säilitamise mehhanismid sõltuvad tugevalt rakutüübist ning et mehhanistlikke järeldusi ei tohiks lihtsustada väiteks „telomeraasi aktiveerimine tähendab pikaealisust”.

Kliiniliste tõendite põhjalikum ülevaade on esitatud sisemises artiklis „Peptiid Epitalon: tõenditel põhinev täielik juhend”.

Toimemehhanismi praeguste uuringute piirangud

Epitaloni kohta on olemas suhteliselt ulatuslik mehhanistlik kirjandus, kuid neil tõenditel on mitmeid korduvaid piiranguid.

Esiteks kasutatakse paljudes katsetes in vitro kontsentratsioone ja kokkupuuteaegu, mida ei saa automaatselt ülekanda inimkudedes saavutatavatele kontsentratsioonidele.

Teiseks pärineb märkimisväärne osa Epitalonit käsitlevast varasemast kirjandusest suhteliselt kitsast teadlaste rühmast, kes on seotud Khavinsoni peptiidide uurimisprogrammiga. Uuemad sõltumatud uuringud, nagu 2022. aasta ootsüütide uuring ning 2025. aasta telomeeride ja võrkkesta rakkude uuringud, laiendavad tõendusmaterjali baasi, kuid ei paku endiselt kliinilist kinnitust.

Kolmandaks on mehhanistlikud tulemused mõnikord vastuolulised. Melatoniini käsitlevas kirjanduses leidub nii positiivseid tulemusi kui ka tulemusi, mis ei näita mingit mõju. Oksüdatiivse stressiga seotud tulemused erinevad sõltuvalt koest ja mudelist. Samuti sõltub mõju proliferatsioonile koetüübist.

Neljandaks näitab molekulaarne dokkimine, kas antud interaktsioon on struktuuriliselt võimalik, kuid ei tõenda, et see inimestel tegelikult bioloogiliselt olulises ulatuses toimub.

Lõpuks on sellised biomarkerid nagu hTERT, telomeeride pikkus, ROS, pCREB, SOD2 või mitokondriaalne värvimine asenduslikud molekulaarsed lõpptulemused. Neid ei tohiks automaatselt samastada tervena elatud eluea pikenemise, haiguste ennetamise või inimese eluea pikendamisega.

Vastutusest loobumine

Käesolev artikkel on ainult hariduslik ja teaduslik-informatiivne ning ei kujuta endast meditsiinilist nõuannet, diagnoosi, ravisoovitusi, annustamisjuhiseid ega soovitusi Epitaloni kasutamiseks. Epitalon/Epithalon (AEDG; Ala-Glu-Asp-Gly) ei ole FDA poolt heaks kiidetud ravim vananemise, unehäirete, telomeeridega seotud probleemide ega muude käesolevas artiklis käsitletud rakenduste jaoks. FDA praegused materjalid näitavad ka, et amet ei ole tuvastanud piisavaid andmeid Epitaloni sisaldavate kombinatsioonravimite ohutuse kohta ning et varasem harva kasutatava ravimi staatus pigmentretiniidi puhul ei tähendanud FDA heakskiitu selle näidustuse jaoks. 2026. aasta juulis analüüsis FDA endiselt ametlikult Epitaloniga seotud toimeaineid kombinatsioonravimi kontekstis, mis rõhutab veelgi, et regulatiivne hindamine ja kliiniline heakskiitmine on eraldiseisvad küsimused. Eespool käsitletud mehhanismilised tõendid pärinevad peamiselt in vitro uuringutest, loomkatsetest, ex vivo uuringutest ning arvutianalüüsidest ega kinnita kliinilist efektiivsust ega pikaajalist ohutust inimestel.

Viited

[1] Araj, S. K., Brzezik, J., Mądra-Gackowska, K. ja Szeleszczuk, Ł. (2025). Ülevaade Epitalonist – väga bioaktiivne käbinäärme tetrapeptiid, millel on paljulubavad omadused. International Journal of Molecular Sciences, 26(6), 2691. https://doi.org/10.3390/ijms26062691

[2] Khavinson, V. K., Bondarev, I. E. ja Butyugov, A. A. (2003). Epithalon-peptiid indutseerib telomeraasi aktiivsust ja telomeeride pikenemist inimese somaatilistes rakkudes. „Bulletin of Experimental Biology and Medicine”, 135(6), 590–592. https://doi.org/10.1023/A:1025493705728

[3] Al-Dulaimi, S., Thomas, R., Matta, S. ja Roberts, T. (2025). Epitalon pikendab telomeeride pikkust inimrakkude liinides telomeraasi ülesreguleerimise või ALT aktiivsuse kaudu. Biogerontoloogia, 26(5), artikkel 178. https://doi.org/10.1007/s10522-025-10315-x

[4] Khavinson, V., Diomede, F., Mironova, E., Linkova, N., Trofimova, S., Trubiani, O., Caputi, S., & Sinjari, B. (2020). AEDG-peptiid (Epitalon) stimuleerib geeniekspressiooni ja valgusünteesi neurogeneesi ajal: võimalik epigeneetiline mehhanism. Molecules, 25(3), 609. https://doi.org/10.3390/molecules25030609

[5] Khavinson, V. K., Linkova, N. S., Kvetnoy, I. M., Kvetnaia, T. V., Poljakova, V. O., & Korf, H.-W. (2012). Melatoniini sünteesi peptiidiregulatsiooni molekulaarsed ja rakulised mehhanismid käbinäärme rakkude kultuuris. „Bulletin of Experimental Biology and Medicine”, 153(2), 255–258. https://doi.org/10.1007/s10517-012-1689-5

[6] Djeridane, Y., Khavinson, V. K., Anisimov, V. N. ja Touitou, Y. (2003). Sünteetilise käbinäärme tetrapeptiidi (Ala-Glu-Asp-Gly) mõju melatoniini eritumisele noorte ja vanade rottide käbinäärmest. Journal of Endocrinological Investigation, 26(3), 211–215. https://doi.org/10.1007/BF03345159

[7] Goncharova, N. D., Khavinson, V. K. ja Lapin, B. A. (2001). Epithaloni regulatiivne mõju melatoniini ja kortisooli tootmisele vanadel ahvidel. „Bulletin of Experimental Biology and Medicine”, 131(4), 394–396. https://doi.org/10.1023/A:1017928925177

[8] Korkushko, O. V., Lapin, B. A., Goncharova, N. D., Khavinson, V. K., Shatilo, V. B., Vengerin, A. A., Antoniuk-Shcheglova, I. A., & Magdich, L. V. (2007). Käbinäärme peptiidide normaliseeriv mõju melatoniini ööpäevasele rütmile vanadel ahvidel ja eakatel inimestel. „Advances in Gerontology”, 20(1), 74–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17969590/

[9] Fedoreyeva, L. I., Kireev, I. I., Khavinson, V. K. ja Vanyushin, B. F. (2011). Lühikeste fluorestsentsmärgistatud peptiidide tungimine tuuma HeLa-rakkudes ning peptiidide spetsiifiline interaktsioon deoksiribooligonukleotiidide ja DNA-ga in vitro. Biokeemia (Moskva), 76(11), 1210–1219. https://doi.org/10.1134/S0006297911110022

[10] Khavinson, V. K., Lezhava, T. A., Monaselidze, J. R., Jokhadze, T. A., Dvalishvili, N. A., Bablishvili, N. K. ja Trofimova, S. V. (2003). Peptiid Epitalon aktiveerib kromatiini vanaduses. Neuro Endocrinology Letters, 24(5), 329–333. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14647006/

[11] Ivko, O. M., Drobintseva, A. O., Leont’eva, D. O., Kvetnoy, I. M., Poljakova, V. O., & Linkova, N. S. (2021). AEDG- ja KE-peptiidide mõju mitokondrite värvumisele ja ribosomaalse valgu L7A ekspressioonile inimese käbinääre ja kõhunääre rakkude vananemisel in vitro. „Advances in Gerontology”, 11, 261–267. https://doi.org/10.1134/S2079057021030061

[12] Gatta, M., Dovizio, M., Milillo, C., Ruggieri, A. G., Sallese, M., Antonucci, I., Trofimov, A., Khavinson, V., Trofimova, S., Bruno, A., & Ballerini, P. (2025). Antioksüdantne tetrapeptiid Epitalon parandab aeglast haavade paranemist diabeetilise retinopaatia in vitro mudelis. „Stem Cell Reviews and Reports”, 21(6), 1822–1834. https://doi.org/10.1007/s12015-025-10911-x

[13] Kozina, L. S., Arutjunyan, A. V. ja Khavinson, V. K. (2007). Käbinääre geroprotektiivsete peptiidide antioksüdantsed omadused. „Archives of Gerontology and Geriatrics”, 44(1. lisa), 213–216. https://doi.org/10.1016/j.archger.2007.01.029

[14] Lin’kova, N. S., Drobintseva, A. O., Orlova, O. A., Kuznetsova, E. P., Poljakova, V. O., Kvetnoj, I. M., & Havinson, V. K. (2016). Peptiidide mõju naha fibroblastide funktsioonidele nende vananemise ajal in vitro. „Bulletin of Experimental Biology and Medicine”, 161(1), 175–178. https://doi.org/10.1007/s10517-016-3370-x