Il peptide Epitalon (AEDG; Ala-Glu-Asp-Gly) non ha un meccanismo d'azione clinicamente confermato. Gli studi di laboratorio suggeriscono che potrebbe influenzare la telomerasi e l'espressione di hTERT, la cromatina e la trascrizione genica, le vie della melatonina legate alla ghiandola pineale, i meccanismi di difesa antiossidante, la funzione mitocondriale e i processi legati all'invecchiamento cellulare, tuttavia la maggior parte delle prove meccanicistiche proviene ancora da studi preclinici o in vitro. [1]
Il modo più utile per comprendere il meccanismo d'azione dell'Epitalon non è quindi quello di vederlo come un singolo percorso che va dal recettore a una specifica risposta biologica, ma piuttosto come un insieme di effetti molecolari osservati sperimentalmente. Alcuni di essi sono stati replicati in colture di cellule umane, mentre altri provengono da studi su animali, tessuti isolati, modellazione molecolare o precedenti studi ex vivo su cellule umane. Una rassegna completa sull'Epitalon del 2025 ha indicato diversi potenziali percorsi biologici, ma il completo meccanismo farmacodinamico rimane tuttora inspiegato. [1]
Qual è il meccanismo d'azione proposto di Epitalon?
Il meccanismo d'azione proposto di Epitalon comprende diverse vie biologiche sovrapposte, anziché un unico bersaglio molecolare stabilito. Queste includono la regolazione della telomerasi e di hTERT, alterazioni nella trascrizione genica e nell'accessibilità della cromatina, la modulazione delle vie della melatonina pineale e gli effetti sullo stress ossidativo, sui mitocondri, sulla proliferazione e sulla differenziazione cellulare. [1–6]
Le prove meccanicistiche più forti provengono attualmente da studi in vitro su cellule umane, piuttosto che da studi di farmacologia clinica.
Una delle vie principali è il mantenimento dei telomeri. Esperimenti precedenti condotti su fibroblasti umani hanno dimostrato l’induzione dell’attività della telomerasi e l’allungamento dei telomeri in seguito all’esposizione all’Epithalon. [2] Ancora più importante, un recente studio in vitro condotto su cellule umane nel 2025 ha valutato quantitativamente l’mRNA di hTERT, l’attività della telomerasi, la lunghezza dei telomeri e l’allungamento alternativo dei telomeri (ALT) sia nelle linee cellulari normali che in quelle tumorali. Nei fibroblasti e nelle cellule epiteliali normali sono stati osservati telomeri più lunghi, accompagnati da una maggiore espressione di hTERT e da una maggiore attività della telomerasi. [3]
Il secondo percorso proposto riguarda la regolazione genica. Negli esperimenti sulle cellule staminali umane, a seguito dell'applicazione dell'AEDG, è stata osservata una maggiore espressione e sintesi di proteine correlate alla differenziazione neuronale, mentre la modellazione computazionale ha suggerito che il peptide potrebbe interagire con specifiche regioni dell'istone H1 coinvolte nell'organizzazione del DNA. [4]
Il terzo percorso proposto coinvolge la ghiandola pineale e la sintesi di melatonina. Nelle colture di pinealociti di ratto è stato osservato un effetto sull'AANAT e sul CREB fosforilato, ovvero due elementi molecolari coinvolti nella produzione di melatonina. [5] Tuttavia, un altro studio su una ghiandola pineale di ratto isolata non ha mostrato un aumento misurabile della secrezione di melatonina, il che dimostra che questo meccanismo non è costantemente confermato in tutti i sistemi sperimentali. [6]
Epitalon non dovrebbe quindi essere descritto come un peptide che agisce attraverso un unico recettore confermato o un unico percorso di segnalazione universalmente dimostrato.
Come Epitalon può agire sulla ghiandola pineale?
L'epitalon può influenzare la funzione della ghiandola pineale modificando i vie molecolari legate alla sintesi della melatonina, in particolare la segnalazione di AANAT e pCREB. Tuttavia, questo effetto è stato dimostrato principalmente in colture cellulari e modelli di invecchiamento negli animali e nei primati, e non è stato confermato come un effetto diretto e costante negli esseri umani. [1,5–8]
La connessione con la ghiandola pineale è di fondamentale importanza per la storia dell'Epitalon. La sequenza AEDG è stata sviluppata sulla base di ricerche sulla preparazione peptidica Epitalamin, derivata dalla ghiandola pineale, e successivamente l'AEDG è stato rilevato anche nel complesso polipeptidico della ghiandola pineale. [1]
Da un punto di vista meccanicistico, un importante studio su colture di pinealociti di ratto ha analizzato l'alchilammina-N-acetiltransferasi, o AANAT, un enzima che svolge un ruolo chiave nella biosintesi della melatonina, e la proteina pCREB correlata alla trascrizione. L'Epithalon aumentava la sintesi di AANAT e pCREB ed era associato a una maggiore concentrazione di melatonina nel mezzo di coltura. [5] Questi effetti erano ulteriormente potenziati in presenza di noradrenalina.
Questi risultati suggeriscono che l'AEDG potrebbe influenzare i meccanismi intracellulari che controllano la produzione di melatonina nella ghiandola pineale, anziché agire semplicemente come una molecola simile alla melatonina.
Tuttavia, uno studio controllato su organo isolato complica questa interpretazione. Djeridane e collaboratori hanno esposto le ghiandole pineali di ratti giovani e vecchi ad Ala-Glu-Asp-Gly e non hanno riscontrato alcun aumento significativo né della secrezione basale di melatonina, né della secrezione stimolata dall'agonista beta-adrenergico, isoproterenolo. [6]
Gli studi condotti su organismi interi hanno dato risultati più positivi. Negli studi su rhesus invecchiati, sono stati osservati livelli notturni o serali di melatonina più elevati dopo la somministrazione di Epithalon e una parziale normalizzazione del ritmo di secrezione del cortisolo. [7] La letteratura più datata descrive anche un effetto sui ritmi della melatonina negli anziani, sebbene questi dati sugli esseri umani siano significativamente meno solidi rispetto ai moderni studi clinici randomizzati.
L'apparente discrepanza può derivare dalle differenze tra organi isolati, pinealociti coltivati e organismi interi. Ciò significa che l'affermazione „L'epitalon stimola direttamente la ghiandola pineale” sarebbe una eccessiva semplificazione.
Una trattazione più ampia della nomenclatura e dell'origine legata alla ghiandola pineale si trova nell'articolo interno „Czym Jest Peptyd Epitalon? Definicja, Nazwy i Sekwencja”.
L'Epitalon influenza l'espressione genica?
Sì. L'Epitalon ha modificato l'espressione genica in diversi sistemi sperimentali, tra cui cellule staminali umane, linfociti umani coltivati e tessuti animali. Questi risultati confermano l'attività molecolare, ma non dimostrano che l'Epitalon possa riprogrammare in modo sicuro o prevedibile l'espressione genica negli esseri umani viventi. [4,8–11]
L'ipotesi riguardante la regolazione genica è supportata da diversi tipi distinti di prove.
In uno studio in vitro del 2020 condotto su cellule staminali mesenchimali gengivali umane, l'AEDG ha aumentato l'espressione dell'mRNA di Nestina, GAP43, β-tubulina III e Doppiacortina di circa 1,6-1,8 volte. È aumentata anche la sintesi proteica degli stessi marker di differenziamento neurogeno. [4]
I ricercatori hanno quindi utilizzato la modellazione molecolare per spiegare il potenziale meccanismo di questo effetto. L'AEDG ha mostrato la più forte interazione prevista con gli istoni di collegamento H1/6 e H1/3, in particolare nelle regioni degli istoni coinvolte nel legame con il DNA. Gli autori hanno proposto che la perturbazione dell'interazione istone-DNA potrebbe aumentare l'accessibilità di specifici geni per il processo di trascrizione. [4]
Rimane tuttavia un modello meccanicistico, e non una prova diretta del fatto che, dopo la somministrazione di Epitalon nell'uomo, si verifichi uno spostamento degli istoni.
Separati studi biofisici in vitro hanno dimostrato che l'Epithalon marcato in modo fluorescente può penetrare nelle cellule HeLa colturate, compresi il nucleo e il nucleolo, e interagire in vari modi con specifiche sequenze di oligonucleotidi di DNA. [9] I ricercatori hanno descritto interazioni preferenziali con alcune sequenze contenenti CNG e CAG.
Precedenti studi ex vivo su cellule umane indicano anche un possibile impatto sulla cromatina. Nei linfociti coltivati derivati da soggetti anziani, in seguito all'esposizione all'Epitalon, sono state osservate l'attivazione dei geni ribosomiali e la decondensazione di alcune regioni dell'eterocromatina. [10]
Gli studi di microarray sugli animali forniscono ulteriori dati. L'epitalon ha modificato l'espressione di numerosi trascritti nel cuore e nel cervello dei topi, e il pattern dei cambiamenti dipendeva dal tessuto studiato. Questi dati supportano il concetto di regolazione della trascrizione dipendente dal tessuto, ma non indicano un unico set universale di geni che rispondono all'epitalon.
Il conclusione più fondata è quindi che l'Epitalon possa influenzare sperimentalmente i processi legati all'espressione genica, mentre il suo bersaglio molecolare primario rimane incerto.
L'Epitalon aumenta l'espressione dell'mRNA di hTERT?
Sì. In uno studio in vitro del 2025, l'Epitalon ha aumentato i livelli di mRNA di hTERT nei fibroblasti umani sani e nelle cellule epiteliali, nonché in due linee cellulari di cancro al seno. Tuttavia, l'aumento dell'espressione di hTERT non ha portato alla stessa risposta della telomerasi in tutti i tipi di cellule. [3]
Questa distinzione è uno degli elementi più importanti delle ricerche più recenti sull'Epitalon.
Il gene hTERT codifica per la componente proteica catalitica della telomerasi. Nella maggior parte delle cellule somatiche normali l'attività della telomerasi è bassa o assente, mentre molte cellule tumorali mantengono i telomeri attraverso la telomerasi o meccanismi alternativi.
Al-Dulaimi e colleghi hanno trattato con Epitalon fibroblasti IBR.3 normali, cellule epiteliali mammarie umane normali e le linee cellulari di cancro al seno 21NT e BT474. In tutti e quattro i tipi cellulari è stato osservato un aumento dei livelli di mRNA di hTERT. [3]
Nelle linee tumorali, l'espressione di hTERT aumentava in modo significativo: la pubblicazione descrive un aumento di circa 12 volte nelle cellule 21NT a una delle concentrazioni sperimentali e un aumento di circa 5 volte nelle cellule BT474 a un'altra concentrazione. Anche le cellule normali mostravano una maggiore espressione di hTERT dopo periodi di esposizione più lunghi. [3]
Tuttavia, il livello di mRNA di hTERT e l'attività enzimatica della telomerasi non si comportavano in modo identico.
Nelle cellule normali, l'Epitalon ha aumentato significativamente l'attività della telomerasi — di circa quattro volte nella linea di fibroblasti IBR.3 e di circa 26 volte nel modello di cellule epiteliali della ghiandola mammaria rispetto alle cellule non trattate con il peptide in questo esperimento. Al contrario, nelle linee tumorali è stato osservato un aumento dell'mRNA di hTERT senza un corrispondente aumento significativo dell'attività enzimatica della telomerasi. [3]
Gli autori hanno proposto diverse possibili spiegazioni, tra cui la presenza di varianti alternative di splicing dell’hTERT. Hanno inoltre riscontrato segni indicanti che le linee cellulari tumorali mantenevano o allungavano i telomeri tramite ALT, ovvero un meccanismo alternativo di allungamento dei telomeri. [3]
Ciò è importante perché dimostra che la trascrizione dell'hTERT, l'attività teloumerasica funzionale e l'allungamento dei telomeri sono punti finali correlati ma non intercambiabili della biologia cellulare.
Lo studio rimane comunque un esperimento in vitro su colture cellulari. Non dimostra che, dopo la somministrazione di Epitalon nell'uomo, l'espressione di hTERT aumenti nei tessuti in misura analoga.
Come Epitalon può influenzare l'invecchiamento cellulare
L'Epitalon potrebbe teoricamente influenzare l'invecchiamento cellulare attraverso il mantenimento dei telomeri, i cambiamenti nell'accessibilità della cromatina, la funzione mitocondriale, la regolazione dello stress ossidativo, l'apoptosi e la proliferazione cellulare. Tuttavia, le prove di questi effetti provengono principalmente da colture cellulari e modelli animali, e non da studi controllati sull'invecchiamento nell'uomo. [2–4,11–14]
L'accorciamento dei telomeri è uno degli elementi dell'invecchiamento cellulare replicativo. Precedenti esperimenti su fibroblasti fetali umani hanno dimostrato che le cellule trattate con Epitalon avevano telomeri più lunghi e si dividevano più a lungo rispetto alle cellule di controllo, che avevano precedentemente perso la capacità di proliferazione. [2]
Uno studio su cellule umane del 2025 ha anche mostrato un allungamento dei telomeri in fibroblasti sani e cellule epiteliali dopo un'esposizione prolungata all'Epitalon. [3]
Un altro percorso correlato all’invecchiamento è il funzionamento dei mitocondri. Nelle cellule pineali umane in fase di invecchiamento coltivate in vitro, l’AEDG ha aumentato l’intensità della colorazione con MitoTracker di circa 1,5 volte e ha ridotto l’espressione della proteina ribosomiale L7A di circa 22%. Gli autori hanno interpretato questo risultato come una possibile normalizzazione delle alterazioni mitocondriali e ribosomiali associate all’invecchiamento cellulare. Si trattava tuttavia di un esperimento in vitro su cellule umane, non di uno studio clinico anti-invecchiamento. [11]
Lo stress ossidativo è un altro meccanismo proposto.
Nel modello di cellule epiteliali pigmentate della retina umana del 2025, un'alta concentrazione di glucosio aumentava i livelli di ROS e alterava l'espressione dei geni antiossidanti. L'epitalon riduceva i ROS e limitava la diminuzione dell'espressione di SOD2, catalasi e HMOX1 correlata all'alto livello di glucosio alle concentrazioni sperimentali testate. [12]
Precedenti studi sugli animali hanno mostrato cambiamenti anche nella perossidazione lipidica e nei sistemi di enzimi antiossidanti. [13]
Tuttavia, il quadro relativo all'azione antiossidante non è uniforme. In alcuni esperimenti è stato osservato un livello intracellulare di ROS alterato o addirittura aumentato in determinate condizioni, mentre altri studi hanno indicato che l'Epitalon non si comporta come un semplice scavenger diretto di radicali liberi.
Per questo motivo è più accurato descrivere l'Epitalon come un potenziale modulatore dei percorsi legati allo stress ossidativo piuttosto che semplicemente come un „peptide antiossidante”.
È stato osservato anche un effetto sulla proliferazione cellulare e sull'apoptosi. Studi sperimentali sui fibroblasti cutanei hanno mostrato un aumento dei marker di proliferazione e una diminuzione dell'apoptosi correlata alle caspasi durante la senescenza cellulare in vitro, mentre in altri esperimenti dipendenti dal tipo di tessuto è stato osservato un effetto inibitorio anziché stimolante.
Queste differenze rafforzano un principio importante: l'Epitalon sembra indurre effetti biologici dipendenti dal contesto e dal tipo di tessuto, piuttosto che agire come un „interruttore antinvecchiamento” universale.
Quali meccanismi proposti sono supportati esclusivamente da dati preclinici?
La maggior parte dei meccanismi d'azione proposti per l'Epitalon si basa ancora su dati preclinici. Ciò riguarda il legame diretto con gli istoni, l'interazione con sequenze specifiche di DNA, la regolazione delle vie antiossidanti, l'effetto sui mitocondri, la differenziazione neurogenica, la proliferazione delle cellule retiniche, la regolazione genica specifica per tessuto e molteplici vie immunologiche ed endocrine. Questi risultati derivano principalmente da studi cellulari, tessuti isolati, modelli animali o analisi computazionali.
Le prove possono essere riassunte come segue:
| Il meccanismo proposto | Tipo principale di prove | Interpretazione attuale |
|---|---|---|
| Aumento dell'espressione di hTERT | Colture di cellule umane | Osservato direttamente in vitro [3] |
| Attivazione della telomerasi | Colture di cellule umane | Osservata in normali cellule coltivate [2,3] |
| Allungamento dei telomeri | Colture di cellule umane | Osservato in vitro; significato clinico sconosciuto [2,3] |
| Attivazione di ALT | Colture di cellule tumorali | Osservata in vitro in due linee cellulari tumorali [3] |
| Interazione con l'istone H1 | Modellistica molecolare + test di legame di laboratorio | Ipotesi meccanicistica [4] |
| Interazione con le sequenze di DNA | Studi biofisici e cellulari | Dimostrata in vitro [9] |
| Decondensazione della cromatina | Linfociti coltivati di persone anziane | Prove ex vivo [10] |
| Modulazione di AANAT/pCREB | Coltura di pinealociti di ratto | Dati preclinici [5] |
| Impatto sul ritmo della melatonina | Ratti e vecchi macachi rhesus; dati clinici limitati nei soggetti anziani | Risultati che suggeriscono un effetto, ma senza una definitiva conferma clinica [6–8] |
| Regolazione dei gen antiossidanti | Coltivazione di cellule retiniche umane e ricerca sugli animali | Dati preclinici [12,13] |
| Cambiamenti mitocondriali | Cellule della ghiandola pineale umana invecchiate coltivate in laboratorio | In vitro [11] |
| Differenziazione neurogena | Coltivazione di cellule staminali umane | In vitro [4] |
Questa classificazione è particolarmente importante nella creazione di risposte in stile AEO. Un'affermazione come „L'epitalon si lega agli istoni e attiva i geni anti-invecchiamento” semplificherebbe eccessivamente le prove disponibili.
La letteratura presentata consente di affermare con maggiore cautela che l'interazione con gli istoni è un meccanismo epigenetico proposto, supportato da modellazione e osservazioni sperimentali del legame, mentre le conseguenze di questo processo negli esseri umani viventi rimangono non provate.
Similmente, il fatto che l'epitalon abbia aumentato i marker di differenziazione neuronale nella coltura di cellule staminali non prova la neurogenesi nel cervello umano adulto.
Quali affermazioni meccanistiche rimangono non confermate negli esseri umani?
Non è stato dimostrato che l'Epitalon attivi in modo significativo la telomerasi nell'intero organismo umano, allunghi i telomeri nell'uomo in vivo, inverta l'invecchiamento cellulare, ringiovanisca la ghiandola pineale, ripristini la normale funzione del ritmo circadiano, aumenti la neurogenesi, prevenga le malattie legate all'età o prolunghi la vita umana.
La distinzione tra la plausibilità biologica del meccanismo e la conferma clinica è fondamentale per la corretta interpretazione degli studi sull'Epitalon.
Le prove relative all'hTERT sono un buon esempio. Gli scienziati hanno dimostrato un aumento dell'espressione dell'hTERT e dell'attività della telomerasi in cellule umane normali coltivate. [3] Ciò conferma l'effetto biologico in condizioni di laboratorio. Tuttavia, non dimostra che una risposta equivalente si verifichi contemporaneamente nel midollo osseo, nel cervello, nel fegato, nei vasi sanguigni, nella pelle o in altri tessuti umani.
Allo stesso modo, i linfociti coltivati prelevati da persone anziane hanno mostrato cambiamenti nella struttura della cromatina dopo l'esposizione all'Epitalon. [10] Ciò non conferma un „ringiovanimento epigenetico” sistemico.
Anche i risultati relativi alla melatonina rimangono incompleti. Studi sugli animali e sui primati suggeriscono che l'Epitalon possa influenzare i ritmi della melatonina legati all'età, tuttavia uno studio sulla ghiandola pineale isolata di ratto non ha mostrato un aumento diretto della sua secrezione. [6] Mancano grandi studi randomizzati contemporanei che dimostrino che questo meccanismo si traduca in un miglioramento clinicamente significativo del sonno o dei disturbi del ritmo circadiano negli esseri umani.
La stessa limitazione vale per lo stress ossidativo. Le alterazioni in SOD2, catalasi, HMOX1, ROS, perossidazione lipidica o nei marker mitocondriali sono osservazioni meccanicistiche preziose, ma nessuna di esse dimostra di per sé un rallentamento dell'invecchiamento umano.
La relazione tra la regolazione dei telomeri e la biologia dei tumori richiede particolare attenzione. In uno studio del 2025 è stato osservato un allungamento dei telomeri non solo nelle cellule sane, ma anche nelle linee tumorali, in cui sembrava svolgere un ruolo principale l’attività dell’ALT, piuttosto che un’aumentata attività della telomerasi. [3]
Ciò non dimostra che l'Epitalon provochi il cancro né che curi i tumori. Mostra invece che i meccanismi di mantenimento dei telomeri dipendono fortemente dal tipo cellulare e che le conclusioni meccanicistiche non dovrebbero essere semplificate nell'affermazione „l'attivazione della telomerasi significa longevità”.
Una discussione più ampia delle prove cliniche si trova nell'articolo interno „Peptide Epitalon: La Guida Completa Basata sulle Prove”.
Limiti della Ricerca Attuale sul Meccanismo d'Azione
L'Epitalon ha una letteratura meccanicistica relativamente ampia, ma queste prove presentano diverse limitazioni ricorrenti.
Innanzitutto, in molti esperimenti vengono impiegati concentrazioni in vitro e tempi di esposizione che non possono essere automaticamente trasposti alle concentrazioni raggiungibili nei tessuti umani.
In secondo luogo, gran parte della letteratura più datata sull'Epitalon proviene da un gruppo relativamente ristretto di ricercatori associati al programma di ricerca sui peptidi di Khavinson. Lavori indipendenti più recenti, come lo studio sugli oociti del 2022 e gli studi sui telomeri e sulle cellule retiniche del 2025, ampliano la base di prove, ma non forniscono ancora una conferma clinica.
In terzo luogo, i risultati meccanistici sono talvolta incoerenti. La letteratura sulla melatonina contiene sia risultati positivi che di nessun effetto. I risultati relativi allo stress ossidativo variano a seconda del tessuto e del modello. Inoltre, l'impatto sulla proliferazione dipende dal tipo di tessuto.
Quarto, il docking molecolare mostra se una data interazione è strutturalmente possibile, ma non dimostra che avvenga effettivamente in misura biologicamente rilevante nell'uomo.
Infine, i biomarcatori come hTERT, la lunghezza dei telomeri, i ROS, il pCREB, la SOD2 o la colorazione mitocondriale sono endpoint molecolari surrogati. Non devono essere automaticamente equiparati a un miglioramento dell'aspettativa di vita in salute, alla prevenzione delle malattie o al prolungamento della vita umana.
Disclaimer
Il presente articolo ha esclusivamente scopo educativo e scientifico-informativo e non costituisce parere medico, diagnosi, raccomandazioni terapeutiche, istruzioni sul dosaggio o raccomandazioni per l'uso di Epitalon. Epitalon/Epithalon (AEDG; Ala-Glu-Asp-Gly) non è una terapia approvata dalla FDA per l'invecchiamento, i disturbi del sonno, i problemi legati ai telomeri o altre applicazioni discusse in questo articolo. Gli attuali materiali della FDA indicano inoltre che l'agenzia non ha identificato dati sufficienti sulla sicurezza dei preparati composti contenenti Epitalon e che la precedente designazione di farmaco orfano per la retinite pigmentosa non implicava l'approvazione della FDA per questa indicazione. Nel luglio 2026, la FDA stava ancora analizzando formalmente i principi attivi correlati all'Epitalon nel contesto dei preparati galenici, il che sottolinea ulteriormente che la valutazione normativa e l'approvazione clinica sono questioni distinte. Le prove meccanicistiche discusse sopra derivano principalmente da studi in vitro, studi su animali, studi ex vivo e analisi computazionali e non confermano l'efficacia clinica o la sicurezza a lungo termine negli esseri umani.
Riferimenti
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