El GHK-Cu es un complejo de tripeptido de cobre que se encuentra naturalmente en el cuerpo y que ha despertado el interés de los científicos debido a su participación en la comunicación celular, la regulación de la matriz extracelular y los procesos biológicos relacionados con el mantenimiento y la reparación de los tejidos. Desde su identificación en 1973 por Lorena Pickart, los investigadores han analizado su estructura molecular, su capacidad para unir el cobre, su efecto sobre la expresión génica y su interacción con las vías celulares implicadas en procesos inflamatorios, estrés oxidativo y remodelación tisular.
Esta proteína se identificó por primera vez durante los estudios sobre los componentes de la suero humano y su efecto sobre la síntesis de proteínas en las células. Pickart observó que el factor derivado del suero puede influir en el comportamiento de las células hepáticas envejecidas, estimulando los patrones de síntesis proteica característicos de las células más jóvenes [1]. Estudios posteriores permitieron identificar el tripeptido glicil-L-histidina-L-lisina (GHK) y analizar su capacidad para formar un complejo estable con iones de cobre de dos valencias (Cu²⁺).
El GHK está formado por tres aminoácidos: glicina, histidina y lisina. Al unirse al ion de cobre(II), forma un complejo comúnmente denominado GHK-Cu o péptido de cobre del GHK.
Este péptido se ha detectado en fluidos biológicos humanos, incluyendo el plasma, la saliva y la orina. Según los datos publicados, su concentración en el plasma disminuye con la edad: de aproximadamente 200 ng/mL a los 20 años hasta aproximadamente 80 ng/mL a los 60 años [2–9]. Estas observaciones han contribuido al desarrollo de investigaciones sobre las relaciones entre el GHK, los cambios celulares asociados con el envejecimiento y la regulación de los procesos tisulares.
En estudios experimentales se demostró que el GHK-Cu puede influir en la síntesis de colágeno, la remodelación de la matriz extracelular, la señalización angiogénica y la actividad de enzimas antioxidantes. También se analizaron sus efectos en los fibroblastos y en modelos animales, así como su interacción con los mediadores inflamatorios, la migración celular y los patrones de expresión génica relacionados con la remodelación tisular.
Algunas investigaciones han relacionado el GHK con cambios en más de 4000 genes, lo que sugiere que su actividad biológica puede incluir múltiples vías celulares interrelacionadas [9].
Sin embargo, los cambios en la expresión de los genes no significan automáticamente una mejora en el funcionamiento de los tejidos ni resultados clínicos beneficiosos. Muchas de las observaciones proceden de cultivos celulares, análisis informáticos o experimentos en animales.
GHK-Cu sigue siendo un objeto importante de investigación molecular y preclínica, especialmente en el contexto de la coordinación de la metalquímica, la biología de la matriz extracelular, el estrés oxidativo y la respuesta celular a los daños.
¿Qué es GHK-Cu?
GHK-Cu es un complejo coordinativo que se forma cuando el tripeptido glicil-L-histidina-L-lisina se une a un ion de cobre(II). La capacidad de coordinar el cobre es una de las propiedades moleculares que lo diferencian de muchos otros peptidos cortos [1, 2].
La cobre es un elemento subacuoso esencial que participa en numerosos procesos biológicos. Apoya la actividad de los enzimas, la producción de energía mitocondrial, la protección antioxidante y la formación y mantenimiento de las células conectivas.
Al mismo tiempo, la economía de la plata debe estar estrictamente regulada, ya que la plata no conectada o no controlada adecuadamente puede participar en reacciones que conducen a la formación de formas reactivas de oxígeno.
GHK crea un entorno molecular que permite la unión de la plata y la influencia en sus propiedades químicas. Gracias a esta interacción, GHK-Cu se ha convertido en un modelo de investigación útil para analizar la participación de pequeños péptidos en la coordinación de metales y la señalización celular.
Los primeros estudios se centraron en su efecto sobre las fibroblastos, es decir, las células responsables de la producción y mantenimiento de muchos componentes de la matriz extracelular.
Las fibroblastos sintetizan colágeno, componentes relacionados con la elastina, los glicosaminoglicanos y otras moléculas de la matriz extracelular. Estas sustancias son responsables de las propiedades mecánicas, la organización y la estabilidad estructural de los tejidos.
Los estudios realizados por Borela, Maquart y colaboradores demostraron que el GHK-Cu puede influir en el metabolismo de la matriz extracelular en cultivos de fibroblastos incluso a concentraciones de alrededor de 1–10 nanomoles por litro (nM) [10–13].
Los efectos observados incluían cambios en la producción y degradación del colágeno, los glicosaminoglicanos sulfatados y los pequeños glicosaminoglicanos, como la decurina.
Lo importante es que mantener la matriz extracelular requiere algo más que aumentar la producción de proteínas estructurales.
La regeneración correcta de los tejidos se basa en la síntesis, la modificación y el desecho coordinados de los componentes de la matriz.
Las metaloproteinas de la matriz (MMP) participan en la degradación de la matriz extracelular, mientras que los inhibidores de metaloproteinas de la matriz (TIMP) ayudan a regular su actividad.
En los estudios experimentales se observó que el GHK-Cu afecta la actividad de MMP y la expresión de inhibidores como TIMP-1 y TIMP-2 [11, 12].
Estas observaciones sugieren una relación entre la exposición a GHK-Cu y los cambios en los componentes de la matriz. Sin embargo, no indican que este vínculo provoque de manera consistente una remodelación tisular beneficiosa en los seres humanos.
En estudios preclínicos adicionales se analizó el GHK-Cu en modelos de heridas, incluyendo experimentos sobre la contracción de las heridas, la integración de trasplantes, la señalización inflamatoria y la migración celular [3–5].
Otros estudios abordaron la respuesta de los fibroblastos a los daños causados por la radiación. En ellos se observaron cambios en el crecimiento y la viabilidad de las células, así como en la expresión de factores de crecimiento [14].
En los experimentos también se analizaron las interacciones que involucran las células inmunitarias y las células endoteliales, que participan en la respuesta de los tejidos a los daños [15].
Investigaciones en animales han demostrado cambios en la actividad antioxidante y en los parámetros relacionados con las heridas tras la exposición a GHK-Cu o a materiales que contienen péptidos relacionados [16–21].
Estos resultados han aumentado el interés en GHK-Cu como herramienta de investigación para analizar el envejecimiento celular, la regulación de la matriz extracelular y la respuesta de los tejidos a los daños oxidativos y mecánicos.
Sin embargo, no se debe interpretar las observaciones relativas al cierre de las heridas, al comportamiento de los fibroblastos o a la señalización molecular en modelos experimentales como evidencia de la eficacia terapéutica en humanos.
El mecanismo de acción de GHK-Cu: resultados de estudios in vitro e in vivo
Los mecanismos biológicos relacionados con el GHK-Cu incluyen varios corredores interrelacionados, y no un único objetivo molecular claramente definido.
En los estudios experimentales se analizaron sus efectos en la expresión de genes, la señalización de factores de crecimiento, el metabolismo de la matriz extracelular, la respuesta al estrés oxidativo, los caminos inflamatorios e interacciones celulares con los tejidos circundantes.
Estos mecanismos se han estudiado utilizando cultivos celulares, modelos animales y análisis computacionales.
Expresión de genes y remodelación de la estructura pulmonar
Una de las áreas clave de investigación es la relación entre la GHK y los patrones de expresión de genes relacionados con la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
En un estudio multicéntrico en el que participaron científicos de la Universidad de Boston, la Universidad de Groningen, la Universidad de Columbia Británica y la Universidad de Pensilvania, se analizaron las señales de expresión génica asociadas con la destrucción de la capa pulmonar durante la esclerosis múltiple [22].
Se identificó un grupo de 127 genes relacionados con la fibrosis pulmonar y se investigó si el GHK podría influir en los patrones de transcripción anormales.
Los científicos observaron que la exposición a GHK estaba relacionada con cambios en la señalización del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β).
TGF-β es un regulador importante del diferenciación celular, la formación de la matriz extracelular, la remodelación tisular y la fibrosis.
Su acción depende del contexto biológico. Aunque el TGF-β participa en el mantenimiento adecuado de las células, la señalización alterada también puede contribuir al acúmulo patológico de componentes de la matriz y al desarrollo de la fibrosis.
En los experimentos de laboratorio con fibroblastos pulmonares recolectados de pacientes con EPOC, la exposición a GHK estuvo asociada con una mejoría en la capacidad de contracción y reorganización del colágeno.
Los investigadores también notaron una expresión aumentada de la integrina β1, lo que sugiere una posible participación de interacciones celulares dependientes de la integrina [22, 23].
Las integrinas son proteínas que ayudan a las células a interactuar con la matriz extracelular que las rodea. Participan en la adhesión y migración de las células, en la transmisión de señales mecánicas y en la organización de los tejidos.
Estas observaciones sugieren que el GHK puede influir en las relaciones entre la señalización TGF-β, la expresión de integrinas y la regulación de la matriz extracelular.
Sin embargo, los experimentos no demuestran que el GHK-Cu restrinja el curso de la EPOC o restaure la función pulmonar en los pacientes.
Los resultados se refieren a los patrones de expresión de genes y al comportamiento de las células en condiciones experimentales.
La expresión de genes relacionados con el cáncer y la proliferación celular
El GHK también se ha analizado en estudios sobre las redes genéticas asociadas con los cánceres.
Hong y sus colaboradores estudiaron los patrones de expresión de genes relacionados con la progresión del cáncer colorrectal y su potencial de metástasis [7, 24].
Las interpretaciones posteriores de estos datos vincularon a GHK con una disminución de la expresión de aproximadamente 70% genes seleccionados relacionados con los metástasis.
En este contexto, se analizaron, entre otros, los genes MAP3K5, LMNA, APP y NFATC2.
Estas genes participan en diversos procesos biológicos, que incluyen la señalización intracelular, la organización del núcleo celular, la regulación celular y las respuestas transcripciónicas.
Sin embargo, los cambios en la expresión de los genes relacionados con las metástasis no deben ser confundidos con una prevención demostrada de las metástasis.
Las secuencias de expresión de los genes pueden ayudar a identificar los caminos relacionados con la evolución de la enfermedad, pero su modificación no constituye una prueba clínica independiente de la actividad anticancerígena.
En otros estudios de laboratorio se analizó la exposición a GHK en líneas celulares tumorales humanas.
En algunas partes de los experimentos que incluyeron modelos de neuroblastoma y cáncer de mama se observaron cambios en la apoptosis y la proliferación celular a concentraciones nanomolares [25].
La apoptosis es una forma regulada de muerte celular que participa en el desarrollo de los tejidos y en el mantenimiento de la homeostasis celular.
Los trastornos de la apoptosis son importantes en la biología de los cánceres, ya que las células malignas pueden desarrollar mecanismos que permitan eludir las señales normales que conducen a la muerte celular.
Sin embargo, la observación de la apoptosis en cultivos de células cancerosas no prueba la acción selectiva contra el cáncer en el organismo humano.
Las líneas celulares difieren de los tumores reales en cuanto a arquitectura, metabolismo, microambiente, interacción con el sistema inmunitario y condiciones de exposición.
Por eso, estos resultados siguen siendo relevantes para los estudios sobre los mecanismos de la formación de tumores, pero no para los usos confirmados en la oncología clínica.
Activación de los fibroblastos y remodelación de la matriz extracelular
Los estudios sobre los fibroblastos constituyen otro elemento importante de la literatura científica sobre GHK-Cu.
Tras la exposición a complejos de péptidos de cobre, se observaron cambios en la producción de colágeno, la degradación de la matriz y la expresión de factores de crecimiento [9, 26].
La síntesis de colágeno es solo uno de los elementos de la regulación de la matriz extracelular.
Para mantener la estructura normal de los tejidos, la matriz también debe ser sometida a una degradación y reorganización controladas.
GHK-Cu se asoció con cambios en la actividad de las metaloproteinasas maternas y en la expresión de TIMP-1 y TIMP-2.
Estos resultados sugieren que la unión puede influir tanto en la producción como en la descomposición de los componentes de la matriz.
La dirección y el significado de estos cambios dependen del modelo experimental y de las condiciones biológicas circundantes.
En los modelos irradiados de fibroblastos, los investigadores analizaron si los tripeptidos de cobre afectan al crecimiento de las células y a la expresión de factores de crecimiento tras la exposición a la radiación [26].
En los análisis de la expresión de los genes mencionados en la literatura también se observaron cambios en los caminos implicados en la reparación del ADN. Incluían 47 genes con una expresión aumentada y cinco genes cuya expresión se redujo en al menos un 50% [9, 26].
Estos resultados indican cambios en la respuesta transcripcional de las células.
Sin embargo, en sí mismos no dan lugar a una reparación completa del ADN, a un revertimiento del envejecimiento celular ni a la restauración del funcionamiento normal de los tejidos.
Angiogénesis y factores de crecimiento
GHK-Cu también se estudió en el contexto de la angiogénesis, el proceso de formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de estructuras vasculares ya existentes.
La angiogénesis participa en el desarrollo de los tejidos, en la respuesta a los daños y en el mantenimiento de la red de vasos sanguíneos.
En los estudios experimentales se analizaron las relaciones entre los materiales que contienen GHK y factores como el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) y el factor de crecimiento fibroblastico básico (bFGF) [27].
El VEGF participa en la señalización de las células endoteliales y en el desarrollo de los vasos sanguíneos.
El FGF básico participa en la proliferación y diferenciación de las células y en la respuesta tisular que incluye las células vasculares y las células conectivas.
En algunos estudios se ha observado una expresión o secreción aumentada de estos factores después de la exposición a materiales relacionados con el GHK.
Como elemento posible de estos efectos también se consideró la señalización dependiente de la integridad.
Sin embargo, los cambios en la expresión de VEGF o bFGF no indican la formación de vasos sanguíneos funcionales.
La angiogénesis correcta comprende varios pasos, incluyendo la migración de las células endoteliales, la formación de los vasos sanguíneos, su estabilización e integración en el sistema circulatorio existente.
Los resultados disponibles proporcionan así pruebas mecánicas relevantes para los estudios vasculares, pero no confirman los beneficios clínicos asociados con el funcionamiento de los vasos sanguíneos.
La estructura y la bioquímica de GHK-Cu
La estructura molecular de GHK-Cu se estudió utilizando diversas técnicas analíticas y espectroscópicas.
Incluían la cristalografía de rayos X, el resonancia magnética nuclear (RMN), la espectroscopía de absorción de radiación de rayos X, el resonancia magnética de protones y los métodos de medición química [28–30].
Estos métodos ayudaron a caracterizar el entorno coordinativo de la plata en el complejo peptídico.
La coordinación de la metalidad y la geometría molecular
El GHK está formado por tres aminoácidos dispuestos en una secuencia glicina-histidina-lisina.
La resto histidina es de especial importancia, ya que su grupo imidazolico puede participar en la coordinación de los iones metálicos.
Los estudios estructurales indican que el cobre(II) puede formar enlaces coordinados con tres átomos de azufre que cumplen la función de donantes de electrones en la molécula del péptido.
Entre ellos se incluyen el átomo de azufre del grupo amino glicina, el átomo de azufre desdeprotónico del amidógeno unido por la unión glicina-histidina y el átomo de azufre del anillo imidazolico de la histidina [28–30].
La cuarta posición coordinadora podría ser ocupada por otro grupo de donantes, dependiendo del entorno químico.
Este sistema suele describirse como geometría cuadrática-planaria o similar a la cuadrática-planaria.
La geometría precisa puede depender del pH, de las condiciones del disolvente, de la presencia de ligandos adicionales y de la forma de complejo estudiada.
La coordinación de la metilación de la metionina afecta a las propiedades químicas de GHK-Cu y distingue a este complejo del péptido GHK no unido.
La dependencia estructural entre el péptido y la metalidad es importante, ya que la unión del metal puede alterar la reactividad de la molécula y sus interacciones con otros compuestos biológicos.
Figura: estructura molecular del complejo GHK-Cu
La estructura molecular de GHK-Cu muestra cómo el péptido glicina-histidina-lisina proporciona sitios coordinantes que contienen azufre, lo que permite la unión de la metalamina (II).
En los estudios estructurales y espectroscópicos se identificaron el nitrógeno del grupo amino, el nitrógeno de la unión peptídica de la amidina y el nitrógeno del anillo imidazolico de la histidina como elementos importantes que participan en la unión de la plata.
El entorno coordinativo ayuda a explicar por qué el GHK se estudia como un péptido que se une a la plata y como un modelo de interacción entre metales y péptidos.
Interacciones con la albúmina y otras moléculas que retienen el cobre
Con un pH fisiológico, el GHK-Cu puede participar en diversas equilibrios coordinativos con la participación de ligandos adicionales.
Lau y Sarkar estudiaron las interacciones entre la plata(II), el GHK, las moléculas que contienen histidina y la albúmina sérica [28–30].
La albúmina de la sangre es una proteína que se encuentra en grandes cantidades en el plasma sanguíneo. Participa en el transporte y la unión de muchas sustancias, incluidas algunas moléculas metálicas.
La literatura describe una alta afinidad tanto para el GHK como para las albúminas para la unión a la metal. En los parámetros estudiados se observaron valores de aproximadamente log₁₀ 16,44 para el GHK y log₁₀ 16,2 para la albúmina.
Estos valores sugieren que el GHK puede participar en interacciones competitivas relacionadas con la unión de la plata.
Sin embargo, la distribución de la plata en los fluidos biológicos depende de algo más que de la fuerza de unión entre las dos moléculas aisladas.
La disponibilidad de la plata también está influida por los niveles de las distintas sustancias, los ligandos competidores, las interacciones con las proteínas y los sistemas de transporte celulares.
La capacidad de GHK para unir la metalización constituye, por tanto, la base de los estudios sobre la transferencia de metal y las equilibrios coordinados.
Sin embargo, no demuestra que el GHK-Cu transporte la plata de forma segura a todas las células ni que evite todas las reacciones oxidativas relacionadas con la plata.
Enzimas dependientes de la metaloporfirina y la regulación de los procesos redox
La plata es necesaria para la actividad de muchos enzimas importantes.
La oxidasa lisilásica participa en la formación de enlaces transversales entre las moléculas de colágeno y elastina.
La dismutasa de metales pesados de cobre y cinc, más comúnmente conocida como SOD1, contribuye a la protección antioxidante al catalizar la transformación de los radicales metales pesados en productos menos reactivos.
La citocromo c oxidasa participa en el transporte de electrones mitocondrial y en la producción de energía celular.
Dado que el GHK interacciona con el cobre, los científicos analizaron si el GHK-Cu podría influir en la disponibilidad de este metal y en los procesos bioquímicos relacionados.
La presencia del péptido de unión a la metilamina no significa, sin embargo, que el metal se transmita directamente a cada enzima dependiente de la metilamina.
Las células poseen transportadores especializados, proteínas de unión y sistemas reguladores de la distribución intracelular de la metaloproteína.
Estos mecanismos son importantes porque el cobre libre o inadecuadamente regulado puede participar en reacciones de oxidación.
En determinadas condiciones, las reacciones redox relacionadas con el metal pueden contribuir al desarrollo de formas químicas reactivas.
Por eso, GHK-Cu se estudió con el fin de determinar su posible efecto sobre la reactividad de la plata y los procesos oxidativos [31, 32].
Esta dependencia es química. La unión de la plata puede alterar la reactividad del metal, pero las consecuencias biológicas dependen del entorno químico completo.
La unión de aldehídos y la química antioxidante
El GHK también se estudió en cuanto a su capacidad de reacción con aldehídos seleccionados que se producen durante la peroxidación de los lípidos.
La peroxidación de los lípidos incluye reacciones de oxidación que afectan a los lípidos de las membranas celulares y a otras estructuras que contienen lípidos.
Como resultado de estas reacciones pueden formarse aldehídos reactivos, como el 4-hidroxinosenoal y la acroleína.
Ambos compuestos son objeto de investigación, ya que pueden interactuar con las proteínas y otras moléculas celulares.
En los estudios químicos se demostró que el GHK puede formar productos de reacción con estos aldehídos, lo que sugiere su potencial para unirse en condiciones experimentales [31, 32].
Estos resultados proporcionan información sobre la reactividad química de GHK.
Sin embargo, la capacidad de reacción con aldehídos en un sistema de laboratorio no prueba que el péptido prevenga los daños oxidativos en los tejidos en humanos.
Las concentraciones de reactivos, la presencia de moléculas biológicas competidoras y la velocidad de la reacción son importantes para evaluar las posibles consecuencias biológicas.
Adhesión de las células y interacción con la matriz extracelular
GHK-Cu también se estudió en relación con la adhesión de las células y su interacción con los materiales extracelulares.
La adhesión celular es necesaria para la organización correcta de los tejidos, ya que las células deben reconocer el entorno que las rodea y interactuar con él.
En estudios que incluyeron células osteoblásticas y modelos de adhesión de hepatocitos, se analizó el efecto de los materiales relacionados con la GHK en la propagación de las células, su adhesión y el fenotipo [33, 34].
Estos estudios son importantes para el desarrollo de biomateriales en los que los péptidos pueden ser incorporados en las superficies de ingeniería o unidos a ellas.
Los efectos observados dependen del tipo de péptido, del contenido del material, del tipo de células y de las condiciones experimentales.
Proporcionan información sobre las interacciones entre los péptidos y las superficies, así como entre las células y la matriz, en lugar de pruebas directas de la regeneración de tejidos en humanos.
Aplicaciones de GHK-Cu en los estudios científicos
GHK-Cu se ha estudiado en muchos campos de investigación molecular y preclínica.
Incluyen la biología del estrés oxidativo, la señalización inflamatoria, el fibrosis, los daños pulmonares, las respuestas neuronales, la regulación de los vasos sanguíneos, la remodelación de la matriz extracelular y el análisis de la expresión génica.
Las secciones siguientes presentan los resultados más importantes de la experiencia y sus limitaciones.
Investigaciones sobre el efecto antioxidante y los procesos redox
Las enzimas antioxidantes dependientes de la metales constituyen un elemento importante de la protección celular contra el estrés oxidativo.
Un ejemplo es SOD1, que para funcionar correctamente necesita cobre y cinc.
Los estudios sobre la deficiencia de cobre han demostrado que su disponibilidad insuficiente puede afectar a la actividad de SOD1 y aumentar los valores de parámetros relacionados con el estrés oxidativo [35–38].
Estos resultados confirman la importancia biológica de una regulación adecuada de la economía de la plata.
Sin embargo, los estudios sobre la deficiencia de cobre o sobre la restauración de su suministro en la dieta no pueden ser tratados automáticamente como evidencia de un efecto idéntico del GHK-Cu.
La distinción es importante, ya que el comportamiento biológico de un complejo específico de cobre depende de su estructura molecular, distribución y interacción con las vías reguladoras de la economía de este metal.
En estudios experimentales que incluyeron biomateriales que contenían GHK y complejos de péptidos de cobre, se analizaron las respuestas antioxidantes y los parámetros relacionados con los tejidos.
Parte de los estudios se referían a si el GHK-Cu afecta la peroxidación de los lípidos asociados a la ferritina.
La feritina es una proteína que participa en el almacenamiento de hierro intracelular.
El hierro puede participar en reacciones de oxidación cuando se encuentra en formas reactivas.
Los estudios han demostrado que la plata en combinación con GHK puede influir en la oxidación de los lípidos por la peroxidasa en condiciones experimentales específicas [39, 40].
Estas observaciones proporcionan información sobre las interacciones entre los complejos de metal, los procesos relacionados con el hierro y la química de las reacciones oxidativas.
Investigaciones químicas adicionales analizaron las reacciones del GHK con productos de oxidación lipídica, como el 4-hidroxinonenal y la acroleína [41, 42].
Los resultados justifican la investigación adicional sobre el GHK como una molécula capaz de participar en reacciones químicas con aldehídos.
Sin embargo, la actividad antioxidante demostrada en un ensayo químico o en un modelo celular no indica una protección clínica contra los daños oxidativos.
Sintomatología inflamatoria y regulación de las citocinas
El estado inflamatorio incluye interacciones coordinadas entre las células inmunitarias, los factores de señalización y las respuestas tisulares.
En varios estudios de laboratorio se analizó el efecto de GHK-Cu sobre los caminos inflamatorios.
En estudios celulares que utilizaron células macrofágicas RAW 264.7 y células epiteliales intestinales Caco-2 se observaron cambios en los parámetros oxidativos y inflamatorios tras la exposición a GHK-Cu.
Incluían una reducción en la producción de formaciones reactivas de oxígeno, un aumento en los valores de parámetros antioxidantes relacionados con el glutatione y cambios en los mediadores inflamatorios, como el TNF-α y la IL-6 [43–47].
Los investigadores también analizaron los trayectos de señalización que incluyen el factor nuclear kappa B (NF-κB) y la quinasa proteínica activada por los mitógenos p38 (p38 MAPK).
NF-κB participa en la regulación de los genes relacionados con el estado inflamatorio, la inmunidad, la supervivencia celular y la respuesta al estrés.
El trayecto p38 MAPK participa en las respuestas celulares relacionadas con los mediadores inflamatorios y el estrés ambiental.
En los estudios experimentales, se relacionó el GHK-Cu con cambios en la señalización de NF-κB p65 y p38 MAPK.
Estos resultados sugieren que el compuesto puede influir en los caminos que participan en la respuesta inflamatoria en condiciones de laboratorio.
No obstante, no todas las investigaciones citadas en el debate general evalúan directamente el GHK-Cu. Algunas publicaciones presentan información general sobre los caminos inflamatorios o otros compuestos experimentales.
Por lo tanto, el simple hecho de realizar estudios sobre NF-κB o p38 MAPK no prueba que el GHK-Cu provoque un efecto antiinflamatorio específico en el paciente.
Estos resultados son más útiles para comprender las posibles interacciones moleculares y para identificar cuestiones que requieren más experimentos.
Modeles de fibrosis, daño pulmonar y neuroprotección
La fibrilación consiste en la acumulación o organización incorrecta de los componentes de la matriz extracelular en los tejidos.
Puede desarrollarse en respuesta a lesiones persistentes, inflamación o cambios en la señalización celular.
El GHK se estudió en modelos experimentales de fibrosis pulmonar debido a su efecto descrito en la actividad de los fibroblastos y a los caminos relacionados con el TGF-β.
En un modelo animal de fibrosis pulmonar provocada por la bleomicina, los científicos observaron cambios en la grosor de los tejidos, la acumulación de células inflamatorias y los mecanismos relacionados con la transicion entre el epitelio y el mesenquima [48].
En el estudio se analizaron las señales TGF-β1/Smad, que participan en las respuestas celulares relacionadas con la formación de matriz y la formación de fibras.
Estas observaciones sugieren que el GHK puede influir en los caminos selectivos relacionados con la fibrosis en los experimentos con animales.
Sin embargo, el efecto obtenido en un modelo de enfermedad de ratón inducido químicamente no prueba la eficacia en el tratamiento del fibrosis pulmonar en humanos.
Los mecanismos biológicos, el curso de la enfermedad y las circunstancias clínicas pueden variar significativamente.
En los estudios neurobiológicos relacionados con la GHK también se analizaron el estrés oxidativo, la señalización inflamatoria y las posibles interacciones con los circuitos de regulación génica.
Algunos estudios relacionan estos mecanismos con la desacetilasa histónica 2 (HDAC2), una enzima implicada en la regulación de la cromatina y la expresión de los genes.
Sin embargo, la literatura citada sobre los cambios cognitivos en ratas envejecidas y los mecanismos relacionados con HDAC también incluye estudios que no confirman directamente la actividad específica del GHK-Cu [49].
Por lo tanto, los argumentos relacionados con la mejora de las funciones cognitivas, la reducción de la neuroinflamación o la regulación directa de HDAC2 por GHK-Cu requieren una clara separación de los resultados de los estudios sobre otras intervenciones experimentales.
La evidencia disponible justifica el interés en los estudios mecanísticos, pero no confirma la actividad neuroprotectora establecida en humanos.
Observaciones en los modelos de angiogénesis y biología vascular
La angiogénesis es un proceso esencial en el desarrollo y la reparación de los tejidos.
Incluye la formación de nuevos vasos sanguíneos y requiere interacciones coordinadas entre las células endoteliales, los factores de crecimiento, los componentes de la matriz extracelular y los tejidos circundantes.
GHK-Cu se ha estudiado en sistemas experimentales relacionados con la señalización vascular y la regeneración tisular.
En algunos estudios se han observado cambios en los factores relacionados con la angiogénesis, incluidos el VEGF y el bFGF [50, 51].
Estas proteínas participan en la actividad de las células endoteliales, en el desarrollo de los vasos sanguíneos y en la respuesta celular a los daños.
Los científicos también analizaron las relaciones entre las interacciones relacionadas con GHK y las proteínas estructurales, como el colágeno y la elastina.
El colágeno es responsable de la resistencia de las estructuras, mientras que la elastina ayuda a que estas puedan estirarse y volver a su forma original.
Ambos proteínas son importantes para la estructura de los vasos sanguíneos y la organización de la matriz extracelular.
Sin embargo, los cambios en la expresión de los factores de crecimiento o en la síntesis de proteínas de la matriz no necesariamente significan una mejora en el flujo sanguíneo.
La reconstrucción funcional de los vasos incluye procesos adicionales, como la formación de vasos, su maduración, la integración y la regulación fisiológica.
En algunos estudios más amplios sobre la regeneración de los vasos sanguíneos también se menciona su acción anticoagulante y vasodilatadora.
Se trata de procesos fisiológicos distintos y no se debe asumir que resultan directamente de la exposición a GHK-Cu sin pruebas suficientes sobre este particular.
Los resultados actuales son, por lo tanto, importantes principalmente para los estudios experimentales sobre la angiogénesis y la biología de los vasos sanguíneos.
Evidencias de los modelos neuronales y neurotroficos
El desarrollo y la reparación de los neuronas incluyen la participación de factores de crecimiento, la interacción con la matriz extracelular, la migración celular y la elongación de las dendritas neuronales.
El aumento de las neuritas es uno de los parámetros experimentales utilizados para estudiar la diferenciación y el desarrollo de los neuronas.
En estudios preliminares, utilizando cultivos de tejido nervioso, se analizaron el efecto de los péptidos y los compuestos acondicionantes sobre la diferenciación neuronal [52, 53].
Estos estudios contribuyeron a un mayor interés en los peptidos cortos como posibles reguladores del comportamiento celular.
Los materiales relacionados con GHK también se analizaron en sistemas experimentales de regeneración nerviosa.
En uno de los estudios se introdujo un péptido que favorece la adhesión de las células a los conductos colágenos utilizados para unir los segmentos interrumpidos de los nervios [54].
Los científicos observaron cambios en los factores de crecimiento y los mediadores inflamatorios, incluyendo el factor de crecimiento nervioso (NGF) y los neurotrofinos NT-3 y NT-4.
Las observaciones adicionales incluían parámetros de los axones y las respuestas de las células de Schwanna.
Las células de Schwann son un componente importante del sistema nervioso periférico. Ayudan a los axones y participan en la respuesta a lesiones nerviosas periféricas.
Sin embargo, los resultados obtenidos utilizando cables de colágeno que contienen péptidos no deben atribuirse automáticamente al GHK-Cu que circula libremente.
Los biomateriales, el entorno local, la forma de presentar el péptido y el modelo experimental utilizado pueden influir en los efectos observados.
De la misma manera, el aumento de la expresión de factores de crecimiento o el número de axones en el sistema experimental no prueba la regeneración neurológica funcional en humanos.
Estos estudios se interpretan mejor como análisis de biomateriales que contienen péptidos y neurotróficos.
Regulación de los genes y reconstrucción de la matriz
Los estudios sobre la expresión de genes se han convertido en un elemento importante en el debate científico sobre el GHK y el GHK-Cu.
Los primeros experimentos se centraron en las respuestas celulares relacionadas con las heridas, incluyendo el comportamiento de los fibroblastos, la producción de colágeno y la organización de la matriz extracelular [55, 56].
Investigaciones posteriores de Maquart y colaboradores analizaron el efecto del GHK-Cu en la síntesis de colágeno y en las moléculas relacionadas con la matriz [57–59].
En los experimentos que utilizaron fibroblastos cultivados, se observaron cambios en la producción de colágeno a bajas concentraciones.
En otros estudios se analizaron los glicosaminoglicanos sulfatados y los pequeños proteoglicanos.
Estas partículas participan en la organización de la matriz extracelular, en el mantenimiento de la hidratación, en la conformación de propiedades mecánicas y en las interacciones entre las células y los tejidos circundantes.
GHK-Cu también se ha relacionado con cambios en la expresión de las metaloproteinasas maternas, incluida la MMP-2 [59].
Esto es importante porque el mantenimiento de la matriz extracelular requiere tanto una degradación controlada como una síntesis.
Solo el aumento de la producción de colágeno no implica una mejora en la organización de los tejidos.
De manera similar, la actividad aumentada de MMP puede llevar a diferentes consecuencias, dependiendo del tipo de tejido y del contexto biológico.
Los estudios sugieren, por lo tanto, que el GHK-Cu puede influir en los cambios en el tejido mamario a través de varios caminos que interactúan entre sí.
Sin embargo, estas observaciones no indican la cicatrización sin la formación de cicatrices ni la regeneración predictible de los tejidos en humanos.
En experimentos adicionales se observaron cambios en moléculas como la deoxiridina, el sulfato de dermatan y el sulfato de condroitina [60].
La dekoryna es un pequeño proteoglicano relacionado con la organización del colágeno y la regulación de la matriz extracelular.
El sulfato de dermatan y el sulfato de condroitina pertenecen a los glicosaminoglicanos que afectan a la estructura y propiedades de las estructuras conectivas.
Los cambios en su expresión o síntesis proporcionan información sobre el metabolismo de la madre.
Sin embargo, no demuestran por sí mismos una mejora en la resistencia de los tejidos, en su aspecto ni en los resultados clínicos de la cicatrización.
Expresión de las integrinas y estudios de las células de la epidermis
Las queratinocitos son el tipo predominante de células de la epidermis.
Participan en la formación de la barrera cutánea, en la diferenciación celular y en la respuesta a los daños en los tejidos.
Los científicos de la Universidad Nacional de Seúl estudiaron el efecto del péptido de cobre GHK en la expresión de integrinas y la presencia de células que exhibían una expresión positiva de p63 en las queratinocitos [61].
Los integrinas participan en la adhesión de las células y en la comunicación con la matriz extracelular.
La proteína p63 está relacionada con el desarrollo del epitelio y con el mantenimiento de determinadas poblaciones de células epiteliales.
En el estudio se observó una expresión aumentada de integrinas y una mayor proporción de células positivas con respecto a p63 tras la exposición al péptido de cobre GHK.
Estas observaciones sugieren un posible efecto en las características celulares relacionadas con el mantenimiento de la epidermis.
Sin embargo, los cambios en estos marcadores no son suficientes para demostrar una mayor regeneración de la piel en humanos.
Los resultados se limitan a los modelos celulares utilizados y a los parámetros analizados.
Perfilación de gran escala de la expresión génica
Los métodos informáticos han aumentado las posibilidades de analizar el efecto de los diferentes compuestos en las redes de expresión génica.
El Mapa de Conectividad, a menudo denominado cMap, es un recurso de investigación utilizado para comparar patrones de expresión génica relacionados con estados biológicos y la exposición a sustancias químicas.
Métodos computacionales relacionados, como MANTRA, se han utilizado para estudiar la relación entre las relaciones y las respuestas transcripcionales [62, 63].
GHK fue analizado en este contexto debido a sus vínculos con los amplios cambios en los patrones de expresión de genes.
En una de las análisis se observaron 268 genes con una expresión aumentada y 167 genes con una expresión reducida.
En otros estudios, GHK se ha relacionado con cambios que afectan a un mayor número de genes y rutas [9, 62–64].
Estos resultados sugieren que las respuestas asociadas con el GHK pueden incluir múltiples sistemas biológicos y no un único objetivo molecular.
Sin embargo, las colecciones de datos sobre la expresión de genes requieren una interpretación cuidadosa.
El cambio en la cantidad de información del ARN (ARNm) no tiene por qué llevar a un cambio correspondiente en el nivel de proteína o en la función biológica.
Los patrones de expresión de genes también dependen del tipo de células, las condiciones de exposición, los métodos de medición y los márgenes de análisis.
Por eso, las cantidades de genes asociados a un compuesto en particular no deben ser consideradas como una medida directa de su potencia terapéutica.
Las predicciones informáticas son valiosas para formular hipótesis, pero requieren confirmación experimental.
Redes genéticas relacionadas con la neuroprotección
Las análisis de la expresión génica descritos en la literatura sobre GHK identificaron cambios que afectan a genes relacionados con el funcionamiento de los neuronas, la supervivencia celular y la señalización del desarrollo.
Los ejemplos incluyen SIGMAR1, EPM2A, NAIP, FGFR2 y SLIT2 [65].
Estas genes participan en diversos procesos biológicos.
SIGMAR1 codifica el receptor sigma-1, una proteína implicada en la señalización celular y en procesos relacionados con el estrés.
EPM2A está asociado a la laforina, una proteína importante para el metabolismo del glucógeno.
NAIP participa en rutas relacionadas con la supervivencia celular y la respuesta inmunológica.
El FGFR2 codifica un receptor implicado en la señalización del factor de crecimiento de los fibroblastos.
SLIT2 participa en procesos de desarrollo relacionados con la orientación y la migración de las células.
La participación de estos genes en la biología del sistema nervioso ha despertado el interés por su posible relación con las respuestas transcripitivas provocadas por la GHK.
Sin embargo, la presencia del gen en el conjunto de datos relacionado con el GHK no prueba que el GHK controle directamente ese gen en cualquier entorno biológico.
Además, no demuestra que el GHK prevenga la demencia ni que tenga efectos beneficiosos en la función neurológica.
Los estudios citados sobre algunas de estas partes genéticas proporcionan un contexto biológico más amplio, y no pruebas directas del efecto de GHK-Cu.
Por lo tanto, estos resultados deben ser interpretados como observaciones que sirven para formular hipótesis sobre la regulación de los genes y la neurobiología.
Los resultados de los estudios epigenéticos y de los caminos relacionados con HDAC
La regulación epigenética incluye cambios en la actividad de los genes que no requieren la modificación de la secuencia básica del ADN.
Uno de los mecanismos importantes es la modificación de los histonas.
Las histonas son proteínas alrededor de las cuales se organiza el ADN. Sus modificaciones químicas pueden influir en la disponibilidad de ciertos regiones del ADN para el aparato transcripcional.
Las desacetilasas histónicas (HDAC) eliminan los grupos acetilo de los histonas y otros sustratos proteicos.
Su actividad puede influir en la estructura de la cromatina y en la expresión de los genes.
El GHK se ha analizado en el contexto de los caminos relacionados con HDAC debido a las observaciones más amplias sobre la regulación de los genes y los cambios transcripatorios relacionados con la edad [66, 67].
Sin embargo, los estudios citados sobre HDAC y el envejecimiento epigenético proporcionan principalmente información general sobre estos procesos biológicos.
No son suficientes en sí mismos para demostrar que el GHK-Cu es un inhibidor HDAC clínicamente confirmado.
De la misma manera, los cambios en los patrones de expresión de los genes no deben ser automáticamente descritos como una reversión del envejecimiento epigenético.
La afirmación directa de la inhibición de HDAC requiere experimentos que muestren el efecto sobre la actividad de estos enzimas en condiciones específicas.
Las afirmaciones relativas a la reversión del envejecimiento requieren pruebas adicionales que vinculen las medidas moleculares con los resultados biológicos relevantes.
Las relaciones entre GHK, la regulación de la cromatina y la expresión de genes relacionados con el envejecimiento siguen siendo un área de investigación mecánica adicional.
Calidad y análisis de los materiales GHK-Cu destinados a la investigación científica
La caracterización analítica de GHK-Cu es importante, ya que los resultados de los estudios dependen de la identidad, la composición y la calidad del material analizado.
El producto denominado GHK-Cu debe ser evaluado mediante métodos que permitan caracterizar el componente peptídico y proporcionar pruebas de su forma relacionada con el metal de plata.
El análisis cualitativo puede incluir cromatografía, espectrometría de masas, análisis de contenido de metales y otras técnicas seleccionadas en función del objetivo analítico específico.
Sin embargo, ningún análisis rutinario individual confirma todos los parámetros cualitativos relevantes.
Cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas
La cromatografía líquida en combinación con la espectrometría de masas (LC-MS) combina el análisis cromatográfico con una detección basada en la medición de la masa de los iones.
La parte cromatográfica permite la separación de los compuestos presentes en la muestra.
El espectrómetro de masas proporciona información sobre los iones basándose en su relación entre masa y carga.
El LC-MS puede ayudar a identificar un péptido mediante la detección de iones moleculares que coincidan con la estructura esperada del compuesto.
Dependiendo de la metodología utilizada, la información adicional sobre la fragmentación puede ayudar a caracterizar la secuencia peptídica.
Sin embargo, la observación de una masa molecular compatible con el GHK no confirma por sí sola todos los aspectos de la estructura de la molécula.
De la misma manera, la detección de señales compatibles con la presencia de una forma relacionada con el metal no tiene por qué demostrar la completa geometría coordinada ni descartar todos los complejos alternativos.
La caracterización del enlace de la plata puede requerir estudios adicionales utilizando métodos espectroscópicos apropiados o análisis de la concentración de metal.
El LC-MS es, por lo tanto, una herramienta analítica valiosa, pero la credibilidad de los resultados obtenidos depende del método, los patrones de referencia, la preparación de la muestra y los datos complementarios.
Cromatografía líquida de alta eficiencia y pureza
La cromatografía líquida de alta resolución (PLHPLC) se utiliza comúnmente para separar los componentes de los preparados peptídicos.
Puede ayudar a identificar contaminantes relacionados con la síntesis, la degradación o otros procesos de producción.
El resultado de la pureza cromatográfica se basa normalmente en los valores relativos detectados en condiciones analíticas específicas.
Sin embargo, la pureza cromatográfica no es lo mismo que la identidad química, la cantidad de péptido, la estequiometría del complejo metálico o la calidad general del material.
Por ejemplo, la pureza declarada del 98% no tiene que significar que el 98% de la masa total de la muestra constituya un complejo de GHK-Cu correctamente formado.
La interpretación depende de la metodología analítica utilizada y del modo en que se calcula el resultado.
El cromatograma tampoco confirma la esterilidad, la presencia de endotoxinas ni la ausencia de todos los posibles contaminantes.
El material de referencia describe la especificación de pureza declarada de al menos 98% para los preparatos de investigación específicos.
Esta especificación debe ser considerada una declaración del proveedor, a menos que esté respaldada por la documentación analítica disponible relativa a la partida específica.
Filtración, esterilidad y control de la contaminación por partículas sólidas
El material de referencia describe la filtración mediante membranas de tamaño de poro de 0,22 micrómetros como un elemento del proceso de preparación del material.
La filtración membranosa puede utilizarse para limitar ciertos contaminantes microbiológicos, siempre que el método y las condiciones aplicados sean adecuados.
Sin embargo, el paso del disolvente a través de un filtro de 0,22 micrómetros no confirma por sí mismo la esterilidad del producto final.
La garantía de la esterilidad depende de todo el proceso, incluido el equipo, el entorno, la integridad del filtro, la forma de manipular el material y las procedimientos de control validados.
La filtración tampoco tiene por qué eliminar los endotoxinas, los contaminantes químicos disueltos ni todos los tipos de contaminantes en partículas sólidas.
Por eso, los argumentos sobre la esterilidad o la utilidad para un uso específico de investigación requieren pruebas y documentación adecuadas, y no solo basarse en el tamaño de los poros del filtro.
Buenas prácticas de laboratorio y documentación
La Buenas Prácticas de Laboratorio (GLP) es un sistema de calidad relacionado con la organización, la realización, el monitoreo, el registro y la presentación de informes sobre determinados ensayos no clínicos.
La afirmación de que los procedimientos cumplen con los principios de GLP no implica necesariamente una conformidad formal con los requisitos de GLP ni la posesión de un certificado adecuado.
La importancia de dicha declaración depende de los procedimientos específicos, la documentación y el sistema de calidad utilizado.
Los materiales de investigación también pueden ir acompañados de un certificado de análisis (Certificate of Analysis, COA).
El COA suele incluir los resultados seleccionados de las análisis sobre una determinada partida.
Información importante puede incluir análisis de identidad, mediciones de pureza, marcaje de la composición de los productos, métodos analíticos utilizados, identificadores de lotes y otros parámetros de la especificación.
Sin embargo, el valor informativo de un COA depende de los métodos y datos que lo fundamentan.
El certificado en sí mismo no prueba que el producto sea apto para su uso en humanos, ni para su uso cosmético ni terapéutico.
De la misma manera, la pureza analítica no confirma la eficacia biológica ni la seguridad clínica.
En los estudios científicos, la documentación cualitativa más útil debe ser detallada, identificable y suficientemente completa para permitir una interpretación adecuada de los resultados analíticos.
Para obtener más información sobre la distinción entre los productores, los proveedores, las declaraciones de calidad y la documentación de la lotería, consulte el artículo. Fabricantes y proveedores de péptidos.
Resumen
El GHK-Cu es un complejo de tripeptido de cobre que se encuentra naturalmente y que se estudia desde hace más de cinco décadas.
Su estructura molecular, las propiedades de unión a la plata y las interacciones con los sistemas celulares hicieron que se convirtiera en un objeto importante de investigación en la bioquímica de los péptidos, la biología de la matriz extracelular, el estrés oxidativo y la regulación de los genes.
El complejo se forma a partir de glicil-L-histidilo-L-lisina y cobre(II). Los estudios estructurales permitieron identificar los sitios coordinantes que contienen nitrógeno y que participan en la unión de la plata y afectan a las propiedades químicas de la molécula.
Estas características sirven de base para analizar los efectos de los peptidos cortos con iones metálicos y el impacto de la química coordinativa en los procesos biológicos.
En los estudios experimentales se observaron cambios en la síntesis de colágeno, la producción de glicosaminoglicanos, la expresión de las metaloproteinas de la matriz, la señalización de las integrinas, los mediadores inflamatorios y los parámetros relacionados con la protección antioxidante.
Los estudios adicionales incluyeron respuestas relacionadas con el GHK en cultivos de fibroblastos, modelos de heridas, experimentos sobre daños pulmonares, sistemas neuronales y biomateriales que contienen péptidos.
Las análisis informáticos también vincularon a GHK con amplias modificaciones en la red de expresión de genes.
El significado científico de estas observaciones depende, sin embargo, del contexto experimental.
Los cambios en la expresión de los genes no tienen por qué llevar a cambios en la actividad de las proteínas.
La producción aumentada de colágeno no tiene por qué significar una mejora en la estructura de los tejidos.
Las alteraciones de los marcadores inflamatorios no constituyen una prueba clínica independiente de la acción antiinflamatoria.
De la misma manera, los resultados de los estudios que incluyen líneas celulares tumorales, modelos de fibrosis pulmonar o cultivos de neuronas no indican eficacia frente a las enfermedades correspondientes en humanos.
En la literatura también existen diferencias importantes entre GHK y GHK-Cu, así como entre los experimentos que se refieren directamente al compuesto en cuestión y los estudios que proporcionan únicamente un contexto biológico general.
Estos distinciones deben mantenerse al interpretar los mecanismos de acción y los usos propuestos.
Otra cuestión importante es la calidad analítica. Técnicas como LC-MS y HPLC pueden proporcionar información valiosa sobre la identidad y la pureza, pero no confirman por sí solas todas las propiedades estructurales, microbiológicas y biológicas del producto.
En general, GHK-Cu sigue siendo una herramienta útil para la investigación molecular sobre la coordinación de la metalquímica, la señalización celular, el metabolismo de la matriz extracelular y la respuesta al estrés oxidativo.
Sus propiedades químicas conocidas y la extensa literatura previa a la investigación constituyen la base para futuros estudios científicos. Sin embargo, los afirmativos sobre la eficacia clínica y la seguridad requieren estudios independientes y controlados con humanos.
Descargo de responsabilidad
Este artículo tiene carácter exclusivamente educativo y científico-informacional. Presenta estudios sobre la estructura molecular de GHK-Cu, la coordinación de la metalización, los mecanismos biológicos, la caracterización analítica y los usos experimentales.
No constituye consejo médico, no recomienda el uso de GHK-Cu en humanos ni en animales, no establece esquemas de tratamiento ni apoya ningún uso diagnóstico, terapéutico ni cosmético.
Los resultados obtenidos en cultivos celulares, experimentos en animales, análisis computarizados y estudios bioquímicos no deben interpretarse como evidencia de eficacia clínica o seguridad en humanos.
La información sobre la pureza analítica, los materiales de clase de investigación, los certificados de análisis o los ensayos de laboratorio no demuestra que el producto en cuestión sea apto para su administración a seres humanos o para cualquier otra aplicación regulada por la ley.
Todas las decisiones médicas deben ser tomadas por profesionales de la salud debidamente capacitados, basándose en pruebas clínicas adecuadas y en las normas vigentes.
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