Peptide GHK-Cu : structure moléculaire, mécanismes d'action et applications dans la recherche scientifique

Le GHK-Cu est un complexe de tripeptide de cuivre naturellement présent qui intéresse les scientifiques en raison de son rôle dans la communication cellulaire, la régulation de la matrice extracellulaire et les processus biologiques liés à la réparation et à la restauration des tissus. Depuis sa découverte en 1973 par Lorena Pickart, les chercheurs analysent sa structure moléculaire, sa capacité à fixer la cuivre, son effet sur l’expression des gènes et son interaction avec les voies cellulaires impliquées dans les processus inflammatoires, le stress oxydatif et la régénération tissulaire.

Cette liaison a été identifiée pour la première fois lors d’études sur les composants de la séreuse humaine et leur influence sur la synthèse des protéines dans les cellules. Pickart a observé que le facteur dérivé de la séreuse pouvait influer sur le comportement des cellules hépatiques vieillissantes en stimulant les schémas de synthèse protéique caractéristiques des cellules plus jeunes [1]. Des études ultérieures ont permis d’identifier le tripeptide glycélo-L-histidyl-L-lysine (GHK) et d’analyser sa capacité à former un complexe stable avec les ions de cuivre (Cu²⁺) de deux électrons.

Le GHK se compose de trois acides aminés : la glycine, l’histidine et la lysine. Lorsqu’il est lié à un ion de cuivre (II), il forme un complexe généralement désigné comme GHK-Cu ou peptide cuivreux du GHK.

Ce peptide a été détecté dans les fluides biologiques humains, notamment dans le plasma, la salive et l’urine. Selon les données publiées, son taux dans le plasma diminue avec l’âge — d’environ 200 ng/mL à 60 ans [2–9]. Ces observations ont contribué au développement de recherches sur les relations entre le GHK, les changements cellulaires liés au vieillissement et la régulation des processus tissulaires.

Des études expérimentales ont montré que le GHK-Cu peut influer sur la synthèse du collagène, la remodelage de la matrice extracellulaire, la signalisation angiogénique et l’activité des enzymes antioxydantes. Dans des cultures de fibroblastes et des modèles animaux, son effet sur les médiateurs inflammatoires, la migration cellulaire et les modèles d’expression génique liés à la remodelage tissulaire a également été analysé.

Certaines analyses ont lié GHK aux modifications affectant plus de 4 000 gènes, ce qui suggère que son activité biologique peut impliquer de nombreux circuits cellulaires interdépendants [9].

Les modifications de l'expression des gènes ne signifient toutefois pas automatiquement une amélioration du fonctionnement des tissus ni des résultats cliniques bénéfiques. Beaucoup de ces observations proviennent de la culture cellulaire, d'analyses informatiques ou d'expériences sur des animaux.

Le GHK-Cu reste donc un sujet important de recherches moléculaires et précliniques, notamment en ce qui concerne la coordination de la métallothérapie, la biologie de la matrice extracellulaire, le stress oxydatif et la réponse des cellules aux lésions.

Qu’est-ce que GHK-Cu ?

GHK-Cu est un complexe coordonnateur qui se forme lorsque le tripeptide glycélo-L-histidyl-L-lysine lie le cation de cuivre(II). La capacité à coordonner le cuivre constitue l’une des propriétés moléculaires qui le distinguent de nombreux autres peptides courts [1, 2].

La cuivre est un élément minéral essentiel participant à de nombreux processus biologiques. Il favorise l’activité des enzymes, la production d’énergie mitochondriale, la protection anti-oxydative et la formation et le maintien des tissus conjonctifs.

En même temps, l'économie de la cuivre doit être soumise à une réglementation stricte, car une cuivre non liée ou mal contrôlée peut participer aux réactions conduisant à la formation de formes réactives d'oxygène.

Le GHK crée un milieu moléculaire permettant la liaison de la cuivre et l’influence sur ses propriétés chimiques. Grâce à cette interaction, le GHK-Cu est devenu un modèle d’étude utile pour analyser le rôle des petits peptides dans la coordination des métaux et la signalisation cellulaire.

Les premières études se sont concentrées sur son effet sur les fibroblastes, les cellules responsables de la production et de l'entretien de nombreux composants de la matrice collagène.

Les fibroblastes synthétisent le collagène, les composants associés à l’élastine, les glycosaminoglycanes et d’autres molécules de la matrice extracellulaire. Ces substances sont responsables des propriétés mécaniques, de l’organisation et de la stabilité structurelle des tissus.

Des études menées par Borela, Maquart et leurs collaborateurs ont montré que le GHK-Cu pouvait influer sur le métabolisme de la matrice extracellulaire chez les fibroblastes, même à des concentrations d’environ 1 à 10 nanomoles par litre (nM) [10–13].

Les effets observés comprenaient des modifications dans la production et la dégradation du collagène, des glycoaminoglycanes sulfatés et de petits glucoglycanes tels que la decroine.

Il est important de noter que le maintien de la matrice extracellulaire nécessite quelque chose de plus que la production accrue de protéines structurelles.

La reconstruction correcte des tissus repose sur une synthèse coordonnée, une modification et un dégradage des composants de la matrice.

Les métalloproteases maternelles (MMP) participent à la dégradation de la matrice extracellulaire, tandis que les inhibiteurs tissulaires de la métalloprotease (TIMP) aident à réguler leur activité.

Dans les études expérimentales, il a été constaté que le GHK-Cu affecte l'activité des MMP et l'expression d'inhibiteurs tels que TIMP-1 et TIMP-2 [11, 12].

Ces observations suggèrent un lien entre l’exposition à GHK-Cu et les changements dans les composants de la matrice cellulaire. Elles ne prouvent cependant pas que ce lien provoque systématiquement une reconstruction bénéfique des tissus chez l’homme.

Dans des études précliniques supplémentaires, GHK-Cu a été analysé dans des modèles de blessures, notamment dans des expériences concernant le rétrécissement des blessures, l’intégration des greffes, la signalisation inflammatoire et la migration des cellules [3–5].

D'autres études ont porté sur la réaction des fibroblastes aux dommages liés à la radiation. On y a observé des changements de croissance et de vitalité des cellules ainsi que l'expression de facteurs de croissance [14].

Les expériences ont également analysé les interactions impliquant les cellules immunitaires et les cellules épithéliales, qui participent à la réponse tissulaire aux lésions [15].

Des études sur des animaux ont révélé des modifications de l'activité antioxydante et des paramètres liés aux lésions après l'exposition à GHK-Cu ou à des matériaux contenant des peptides apparentés [16–21].

Ces résultats ont augmenté l'intérêt pour GHK-Cu en tant que moyen de recherche pour l'analyse du vieillissement cellulaire, de la régulation de la matrice extracellulaire et de la réponse des tissus aux dommages oxydatifs et mécaniques.

Il ne faut cependant pas interpréter les observations concernant la fermeture des plaies, la survie des fibroblastes ou la signalisation moléculaire dans les modèles expérimentaux comme une preuve d’efficacité thérapeutique chez l’homme.

Mécanisme d’action du GHK-Cu : résultats des études in vitro et in vivo

Les mécanismes biologiques liés à GHK-Cu comprennent plusieurs voies interreliées, et non un seul objectif moléculaire bien défini.

Dans les études expérimentales, son effet sur l’expression des gènes, la signalisation des facteurs de croissance, le métabolisme de la matrice extracellulaire, la réponse au stress oxydatif, les voies inflammatoires et les interactions des cellules avec les tissus environnants ont été analysées.

Ces mécanismes ont été étudiés à l’aide d’une culture cellulaire, de modèles animaux et d’analyses informatiques.

Expression des gènes et remodelage de la structure pulmonaire

L’un des domaines clés de la recherche est la relation entre GHK et les schémas d’expression génétique associés à la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC).

Dans une étude multicentrique menée par des chercheurs de la Boston University, de l’Université de Groningen, de l’Université de la Colombie-Britannique et de l’Université de Pennsylvanie, les signatures d’expression des gènes associés à la destruction de la paroi pulmonaire ont été analysées dans le cadre de la maladie de Crohn [22].

Une équipe de 127 gènes liés à l’asthme pulmonaire a été identifiée et il a été étudié si le GHK pouvait influer sur les schémas de transcription anormaux.

Les scientifiques ont constaté que l’exposition à GHK était associée à des modifications dans la signalisation du facteur de croissance transformant bêta (TGF-β).

TGF-β est un important régulateur de la différenciation des cellules, de la formation de la matrice extracellulaire, de la régénération tissulaire et du tissage.

Son action dépend du contexte biologique. Même si le TGF-β participe au maintien correct des tissus, une signalisation perturbée peut également contribuer à la formation pathologique de matrice et au développement de la fibrose.

Dans des expériences de laboratoire utilisant des fibroblastes pulmonaires prélevés chez des patients atteints de POChP, l’exposition à GHK était associée à une amélioration de la capacité de contractibilité et de régénération du collagène.

Les chercheurs ont également observé une augmentation de l'expression de l'intégrine β1, ce qui suggère une possible participation d'interactions cellulaires dépendantes de l'intégrine [22, 23].

Les intégrines sont des protéines qui aident les cellules à interagir avec la matrice extracellulaire qui les entoure. Elles participent à l’adhésion et à la migration des cellules, au transfert de signaux mécaniques et à l’organisation des tissus.

Ces observations suggèrent que le GHK pourrait influer sur les relations entre la signalisation TGF-β, l’expression des intégrines et la régulation de la matrice extracellulaire.

Les expériences ne prouvent cependant pas que le GHK-Cu inverse le cours de l'OPCH ou rétablit la fonction pulmonaire chez les patients.

Les résultats concernent les modèles d'expression génique et le comportement des cellules dans des conditions expérimentales.

Expression des gènes associés aux tumeurs et prolifération des cellules

Le GHK a également été étudié dans des études concernant les réseaux génétiques associés aux cancers.

Hong et ses collaborateurs ont étudié les schémas d’expression génique associés à la progression du cancer colorectal et à son potentiel de métastases [7, 24].

Des interprétations ultérieures de ces données ont lié GHK à une diminution de l'expression de quelque 70% gènes sélectionnés liés aux métastases.

Dans ce contexte, les gènes MAP3K5, LMNA, APP et NFATC2 ont été abordés, entre autres.

Ces gènes participent à divers processus biologiques, notamment la signalisation intracellulaire, l'organisation du noyau cellulaire, la régulation des cellules et les réponses transcriptiques.

Les modifications de l’expression des gènes associés aux métastases ne doivent cependant pas être assimilées à une prévention confirmée des métastases.

Les signatures d’expression des gènes peuvent aider à identifier les voies impliquées dans le cours de la maladie, mais leur modification ne constitue pas une preuve clinique indépendante d’un effet anticancéreux.

Dans d'autres études de laboratoire, l'exposition à GHK a été analysée chez des cellules cancéreuses humaines.

Dans certaines études portant sur les modèles de neuroblastome et de cancer du sein, des changements d’apoptose et de prolifération cellulaire ont été observés à des concentrations nanomolaires [25].

L’apoptose est une forme régulée de mort cellulaire qui participe au développement des tissus et au maintien de l’homéostasie cellulaire.

Les perturbations de l’apoptose sont importantes en biologie tumorale, car les cellules malignes peuvent développer des mécanismes permettant d’éviter les signaux normaux conduisant à la mort cellulaire.

La constatation d’apoptose dans les cultures de cellules cancéreuses ne prouve cependant pas un effet sélectif antitumoral dans l’organisme humain.

Les lignées cellulaires diffèrent des tumeurs réelles en ce qui concerne leur architecture, leur métabolisme, leur microenvironnement, leurs interactions avec le système immunitaire et leurs conditions d’exposition.

C’est pourquoi ces résultats restent pertinents pour les recherches sur les mécanismes de la cancérogenèse, mais non pour les applications confirmées en oncologie clinique.

L’activité des fibroblastes et la reconstruction de la matrice extracellulaire

Les études sur les fibroblastes constituent un autre élément important de la littérature scientifique concernant le GHK-Cu.

Après l’exposition aux complexes de peptides métalliques, des modifications de la production de collagène, de la dégradation de la matrice et de l’expression des facteurs de croissance ont été observées [9, 26].

La synthèse du collagène n’est qu’un des éléments de la régulation de la matrice extracellulaire.

Pour maintenir une structure normale des tissus, la matrice doit également subir une dégradation et une réorganisation contrôlées.

GHK-Cu a été associé à des modifications de l’activité des métalloproteases de la matrice et à une expression accrue de TIMP-1 et TIMP-2.

Ces résultats suggèrent que le composé peut influer à la fois sur la production et la dégradation des composants de la matrice.

La direction et l’importance de ces changements dépendent du modèle expérimental et des conditions biologiques qui les entourent.

Dans les modèles irradiant les fibroblastes, les chercheurs ont analysé si les tripeptides métalliques influencent la croissance des cellules et l’expression des facteurs de croissance après l’exposition à la radiation [26].

Dans les analyses de l’expression des gènes abordés dans la littérature, des changements dans les voies impliquées dans la réparation de l’ADN ont également été observés. Ces changements concernaient 47 gènes présentant une expression accrue et cinq gènes dont l’expression était réduite d’au moins 50% [9, 26].

Ces résultats indiquent des changements dans la réponse transcriptionnelle des cellules.

Ils ne prouvent cependant pas en eux-mêmes une réparation complète du DNA, un renversement du vieillissement cellulaire ni le rétablissement du fonctionnement normal des tissus.

Angiogénèse et facteurs de croissance

GHK-Cu a également été étudié dans le contexte de l’angiogenèse, c’est-à-dire du processus de formation de nouveaux vaisseaux sanguins à partir de structures vasculaires existantes.

L’angiogenèse participe au développement des tissus, à la réponse aux lésions et au maintien du réseau vasculaire.

Dans des études expérimentales, on a analysé les relations entre des substances contenant GHK et des facteurs tels que le facteur de croissance vasculaire (VEGF) et le facteur de croissance fibroblastique basique (bFGF) [27].

Le VEGF participe à la signalisation des cellules de la paroi artérielle et au développement des vaisseaux sanguins.

Le FGF basique participe à la prolifération et à la différenciation des cellules ainsi qu'à la réponse tissulaire comprenant les cellules vasculaires et les tissus conjonctifs.

Dans certaines études, une augmentation de l'expression ou de la sécrétion de ces facteurs a été observée après l'exposition à des matières liées à la GHK.

Comme élément possible de ces effets, la signalisation dépendante de l’intégrité a également été abordée.

Les modifications de l’expression des VEGF ou bFGF ne prouvent cependant pas l’apparition de vaisseaux sanguins fonctionnels.

L’angiogenèse saine comprend de nombreux stades, notamment la migration des cellules de la paroi artérielle, la formation des vaisseaux sanguins, leur stabilisation et leur intégration dans le système circulatoire existant.

Les résultats disponibles fournissent donc des preuves mécanistiques importantes pour les études vasculaires, mais ne confirment pas les bénéfices cliniques liés au fonctionnement des vaisseaux sanguins.

Structure et biochimie du GHK-Cu

La structure moléculaire de GHK-Cu a été étudiée à l'aide de différentes techniques analytiques et spectroscopiques.

Elles comprenaient la cristallographie par rayons X, le résonance magnétique par radiofréquence (RMR), la spectroscopie d'absorption du rayonnement X, le résonance magnétique protonique et les méthodes d'analyse chimique [28–30].

Ces méthodes ont permis de caractériser l’environnement de coordination de la cuivre dans le complexe peptidique.

La coordination de la matière et la géométrie moléculaire

Le GHK se compose de trois acides aminés disposés en séquence glycine-histidine-lysine.

La restructuration histidique est particulièrement importante car sa groupement imidazolique peut participer à la coordination des ions métalliques.

Les études structurelles indiquent que le cuivre(II) peut former des liaisons coordonnantes avec trois atomes d'azote jouant le rôle de donateurs d'électrons dans la molécule du peptide.

Il s’agit notamment de l’atome d’azote de la groupement aminique glycin, de l’atome d’azote de l’amidon déprotonné lié par la liaison glycine-histidine et de l’atome d’azote du noyau imidazolique de l’histidine [28–30].

La quatrième position coordonnante peut être occupée par un autre groupe de donateurs, selon l'environnement chimique.

Ce système est souvent décrit comme étant de type quadratique-planaire ou proche de ce type.

La géométrie exacte peut dépendre du pH, des conditions de dissolution, de l'existence d'autres ligands et de la forme du complexe étudiée.

La coordination de la cuivre influence les propriétés chimiques du GHK-Cu et distingue ce complexe du peptide non lié GHK.

La dépendance structurelle entre le peptide et la cuivre est importante, car la liaison métallique peut modifier la réactivité de la molécule et ses interactions avec d'autres composés biologiques.

Figure: la structure moléculaire du complexe GHK-Cu

La structure moléculaire du GHK-Cu montre comment le peptide glycine-histidine-lysine fournit des sites coordonnateurs contenant de l'azote, permettant ainsi la liaison de la cuivre(II).

Dans les études structurelles et spectroscopiques, l'azote de la groupement aminique, l'azote amidique de la liaison peptidique et l'azote du cycle imidazolique de l'histidine ont été identifiés comme des éléments importants participant à la liaison de la cuivre.

L’environnement de coordination aide à expliquer pourquoi le GHK est étudié comme un peptide de liaison de la cuivre et comme un modèle d’interactions entre les métaux et les peptides.

Interactions avec l'albumine et d'autres molécules liant le cuivre

Au pH physiologique, le GHK-Cu peut participer à diverses équilibres coordonnateurs avec l'aide d'autres ligands.

Lau et Sarkar ont étudié les interactions entre la cuivre(II), le GHK, les molécules contenant de l'histidine et l'albumine sérique [28–30].

L'albumine sérique est une protéine présente en grande quantité dans le plasma. Elle participe au transport et à la liaison de nombreuses substances, notamment des ions métalliques spécifiques.

La littérature décrit une forte affinité de l'GHK et des albumines pour la liaison avec le cuivre. Dans les conditions étudiées, des valeurs d'environ log₁₀ 16,44 ont été observées pour l'GHK et log₁₀ 16,2 pour l'albumine.

Ces valeurs suggèrent que le GHK peut participer à des interactions compétitives liées à la liaison de la cuivre.

Cependant, la distribution de la matière première dans les fluides biologiques dépend de bien plus que de la force d'attraction entre deux molécules isolées.

La disponibilité de la cuivre est également influencée par les concentrations de certaines substances, les ligands concurrents, les interactions protéiques et les systèmes de transport cellulaires.

La capacité de GHK à lier la cuivre constitue donc la base des recherches sur le transport de métaux et les équilibres coordonnés.

Il ne prouve cependant pas que le GHK-Cu transporte en toute sécurité de la cuivre vers toutes les tissus ni qu'il empêche toutes les réactions oxydatives liées à la cuivre.

Les enzymes dépendantes de la métallothérapie et la régulation des processus redox

La cuivre est nécessaire à l’activité de nombreux enzymes importants.

L'oxydase lysosolique participe à la formation des liaisons transversales entre les molécules de collagène et d'élastine.

La désmutation oxydante de la cuivre-zinc, communément appelée SOD1, soutient la protection anti-oxydative en catalysant la transformation des radicaux oxydants en des produits moins réactifs.

L'oxidase du cytochrome c participe au transport d'électrons et à la production d'énergie cellulaire au niveau mitochondrial.

Comme le GHK liant la cuivre, les scientifiques ont analysé si le GHK-Cu pouvait influer sur l’accès à ce métal et sur les processus biochimiques associés.

La présence du peptide liant le cuivre ne signifie toutefois pas que le métal soit directement transféré à chaque enzyme dépendant du cuivre.

Les cellules possèdent des transporteurs spécialisés, des protéines de liaison et des systèmes de régulation de la distribution intracellulaire de la cuivre.

Ces mécanismes sont importants car le cuivre libre ou mal réglementé peut participer aux réactions d'oxydation.

Dans certaines conditions, les réactions redox liées à la présence de cuivre peuvent contribuer à la formation de formes chimiques réactives.

C’est pourquoi GHK-Cu a été étudié en ce qui concerne son potentiel d’influence sur la réactivité de la cuivre et les processus oxydatifs [31, 32].

Cette dépendance est chimique. La liaison de la cuivre peut modifier la réactivité du métal, mais les conséquences biologiques dépendent de l'ensemble de l'environnement chimique.

La liaison des aldéhydes et la chimie antioxydante

Le GHK a également été étudié en ce qui concerne sa capacité à réagir avec certains aldéhydes issus de la peroxydation des lipides.

La peroxydation lipidique comprend des réactions d'oxydation qui affectent les lipides des membranes cellulaires et d'autres structures contenant des lipides.

En conséquence de ces réactions, des aldéhydes réactifs peuvent se former, tels que le 4-hydroxynonal et l'acroleine.

Les deux composés font l'objet d'études car ils peuvent interagir avec les protéines et d'autres molécules cellulaires.

Des études chimiques ont montré que le GHK peut former des produits de réaction avec ces aldéhydes, ce qui suggère sa capacité potentielle à se lier dans des conditions expérimentales [31, 32].

Ces résultats fournissent des informations sur la réactivité chimique du GHK.

Cependant, la capacité de réagir avec les aldéhydes dans un système de laboratoire ne prouve pas que le peptide empêche les dommages oxydatifs des tissus chez l'homme.

Les concentrations des réactifs, la présence de molécules biologiques concurrentes et la vitesse de réaction sont importants pour évaluer les conséquences biologiques potentielles.

Adhésion des cellules et interactions avec la matrice extracellulaire

Le GHK-Cu a également été étudié en ce qui concerne leur adhérence aux cellules et leur interaction avec les matériaux extracellulaires.

L'adhésion cellulaire est essentielle à l'organisation correcte des tissus, car les cellules doivent reconnaître leur environnement et y réagir.

Dans des études portant sur des cellules ostéoblastiques et des modèles d’adhésion des hépatocytes, l’on a analysé l’effet des matériaux associés à la GHK sur la propagation des cellules, leur adhérence et leur phénotype [33, 34].

Ces recherches sont importantes pour le développement des biomatériaux, dans lesquels les peptides peuvent être intégrés dans des surfaces techniques ou attachés à ces dernières.

Les effets observés dépendent du type de peptide, de la composition du matériau, du type de cellules et des conditions expérimentales.

Ils fournissent des informations sur les interactions entre les peptides et les surfaces, ainsi que entre les cellules et la matrice, et non des preuves directes de la régénération tissulaire chez l'homme.

Les applications du GHK-Cu dans les recherches scientifiques

Le GHK-Cu a été étudié dans de nombreux domaines de la recherche moléculaire et préclinique.

Elles portent sur la biologie du stress oxydatif, la signalisation inflammatoire, le fibrose, les lésions pulmonaires, les réponses neuronales, la régulation des vaisseaux sanguins, la reconstruction de la matrice extracellulaire et l’analyse de l’expression des gènes.

Les sections suivantes présentent les principaux résultats expérimentaux et leurs limites.

Des études sur l'activité antioxydante et les processus redox

Les enzymes antioxydantes dépendant de la présence de cuivre constituent un élément important de la protection cellulaire contre le stress oxydatif.

Un exemple en est SOD1, qui nécessite de la cuivre et du zinc pour fonctionner correctement.

Des études sur l’insuffisance de cuivre ont montré que son absence peut affecter l’activité de SOD1 et augmenter les valeurs de paramètres liés au stress oxydatif [35–38].

Ces résultats confirment l'importance biologique d'une bonne régulation de l'économie de la cuivre.

Toutefois, les études sur l’insuffisance de cuivre ou sur la restauration de son apport dans l’alimentation ne peuvent pas automatiquement être considérées comme des preuves d’un effet identique de GHK-Cu.

La distinction est importante car la fonction biologique d'un complexe métallique dépend de sa structure moléculaire, de sa distribution et de ses interactions avec les voies régulant l'utilisation de ce métal.

Dans des études expérimentales portant sur des biomatériaux contenant GHK et des complexes de tripeptïdes métalliques, les réponses antioxydantes et les paramètres liés aux tissus ont été analysés.

Une partie de ces études visait à déterminer si le GHK-Cu influençait la peroxydation lipidique liée à la ferytine.

La ferrytyne est une protéine impliquée dans le stockage intra-cellulaire du fer.

Le fer peut participer aux réactions d'oxydation lorsqu'il se présente sous des formes réactives.

Des études ont montré que la cuivre en coordination avec le GHK peut influer sur la peroxydation lipidique dépendante de la ferrytine dans des conditions expérimentales spécifiques [39, 40].

Ces observations fournissent des informations sur les interactions entre les complexes de cuivre, les processus liés au fer et la chimie des réactions oxydatives.

Des analyses chimiques supplémentaires ont examiné les réactions du GHK avec des produits de peroxydation lipidique tels que le 4-hydroxynonanal et l'acroleine [41, 42].

Les résultats justifient la poursuite des recherches sur le GHK en tant que molécule capable de participer aux réactions chimiques avec les aldéhydes.

Toutefois, l’activité antioxydante démontrée dans un test chimique ou un modèle cellulaire ne prouve pas une protection clinique contre les dommages oxydatifs.

Signaler la maladie et réguler les cytokines

L'inflammation comprend des interactions coordonnées entre les cellules immunitaires, les protéines signalantes et les réactions tissulaires.

Dans plusieurs études de laboratoire, l’effet du GHK-Cu sur les voies inflammatoires a été analysé.

Des études cellulaires utilisant les cellules macrophagiques RAW 264.7 et les cellules épithéliales intestinales Caco-2 ont révélé des modifications des paramètres oxydatifs et inflammatoires après l’exposition à GHK-Cu.

Elles ont impliqué une réduction de la production de formes réactives d'oxygène, une augmentation des valeurs des paramètres antioxydants liés au glutathione ainsi que des modifications des médiateurs inflammatoires tels que TNF-α et IL-6 [43–47].

Les chercheurs ont également analysé les voies signalantes impliquant le facteur nucléaire kappa B (NF-κB) et la kinase protéique activée par les mitogènes p38 (p38 MAPK).

Le NF-κB participe à la régulation des gènes liés à l’inflammation, à l’immunité, à la survie des cellules et à la réponse au stress.

Le chemin MAPK p38 participe aux réactions cellulaires liées aux médiateurs inflammatoires et au stress environnemental.

Dans les études expérimentales, GHK-Cu a été associé à des modifications de la signalisation NF-κB p65 et p38 MAPK.

Ces résultats suggèrent que le composé peut influer sur les voies impliquées dans la réponse inflammatoire dans des conditions de laboratoire.

Toutefois, toutes les études citées dans le débat général n’évaluent pas directement le GHK-Cu. Certaines publications présentent des informations générales concernant les voies inflammatoires ou d’autres composés expérimentaux.

C’est pourquoi la simple existence d’études sur l’NF-κB ou le p38 MAPK ne prouve pas que le GHK-Cu provoque un effet anti-inflammatoire spécifique.

Ces résultats sont les plus utiles pour comprendre les interactions moléculaires possibles et identifier les questions nécessitant des expériences supplémentaires.

Modèles de fibrose, de lésions pulmonaires et de neuroprotection

Le fibrillage consiste en une accumulation ou une organisation incorrecte des composants de la matrice extracellulaire dans les tissus.

Il peut se développer en réponse à des lésions persistantes, à une inflammation ou à une signalisation cellulaire modifiée.

Le GHK a été étudié dans des modèles expérimentaux de fibrose pulmonaire en raison de son effet décrit sur l’activité des fibroblastes et des voies impliquées dans le TGF-β.

Dans un modèle animal de fibrose pulmonaire induite par la bleomycine, les scientifiques ont observé des modifications de la taille des tissus, une congestion des cellules inflammatoires et des voies impliquées dans le passage du néo-méchanisme [48].

L’étude a analysé la signalisation TGF-β1/Smad, qui participe aux réponses cellulaires liées à la formation de la matrice et à la fibrose.

Ces observations suggèrent que le GHK peut influer sur les voies sélectionnées liées au tissage dans les expériences sur les animaux.

Cependant, l'effet obtenu dans un modèle de maladie chez la souris induit par la chimie ne prouve pas l'efficacité du traitement du fibrose pulmonaire chez l'homme.

Les mécanismes biologiques, le cours de la maladie et les circonstances cliniques peuvent différer considérablement.

Dans les études neurobiologiques concernant le GHK, on a également analysé le stress oxydatif, la signalisation inflammatoire et les interactions possibles avec les voies de régulation génique.

Certaines études associent ces mécanismes à l'acétylase de l'histone 2 (HDAC2), un enzyme impliqué dans la régulation de la chromatine et l'expression des gènes.

Cependant, la littérature citée concernant les changements cognitifs chez les souris âgées et les mécanismes liés aux HDAC comprend également des études qui ne confirment pas directement l’action propre au GHK-Cu [49].

C’est pourquoi les affirmations concernant l’amélioration des fonctions cognitives, la réduction de l’inflammation neurodégénérative ou la régulation directe de HDAC2 par le GHK-Cu doivent être clairement dissociées des résultats des études sur d’autres interventions expérimentales.

Les preuves disponibles justifient l’intérêt des études mécanistiques, mais elles ne confirment pas un effet neuroprotecteur établi chez l’homme.

Observations dans les modèles d'angiogenèse et de biologie vasculaire

L’angiogenèse est un processus essentiel dans le développement et la réparation des tissus.

Il implique la formation de nouveaux vaisseaux sanguins et nécessite des interactions coordonnées entre les cellules de la paroi artérielle, les facteurs de croissance, les composants de la matrice extracellulaire et les tissus environnants.

Le GHK-Cu a été étudié dans des systèmes expérimentaux liés à la signalisation vasculaire et à la régénération tissulaire.

Dans certaines études, des modifications des facteurs liés à l’angiogenèse ont été observées, notamment le VEGF et le bFGF [50, 51].

Ces blancs participent à l’activité des cellules de la membrane vasculaire, au développement des vaisseaux sanguins et à la réponse cellulaire aux lésions.

Les scientifiques ont également analysé les relations entre les composés liés à GHK et les protéines structurelles telles que le collagène et l'élastine.

Le collagène est responsable de la résistance des tissus, tandis que l’élastine soutient leur capacité à se replier et à retrouver leur forme initiale.

Les deux protéines jouent un rôle important dans la structure des vaisseaux sanguins et l'organisation de la matrice extracellulaire.

Les modifications de l’expression des facteurs de croissance ou de la synthèse des protéines de la matrice ne doivent cependant pas signifier une amélioration du flux sanguin.

La reconstruction fonctionnelle des vaisseaux comprend des processus supplémentaires, notamment la formation des vaisseaux, leur maturation, l’intégration et la régulation physiologiques.

Dans certaines études plus générales sur la régénération des vaisseaux, on mentionne également l'action anticoagulante et l'élargissement des vaisseaux.

Il s’agit de processus physiologiques distincts et il ne faut pas supposer qu’ils résultent directement de l’exposition à GHK-Cu sans preuves suffisantes concernant ce composé en particulier.

Les résultats actuels restent donc importants surtout pour les recherches expérimentales sur l’angiogenèse et la biologie des vaisseaux sanguins.

Les preuves issues des modèles neuronaux et neurotrophiques

Le développement et la réparation des neurones impliquent la participation de facteurs de croissance, des interactions avec la matrice extracellulaire, la migration des cellules et l'élargissement des cônes neuronaux.

L’augmentation des neurites est l’un des paramètres expérimentaux utilisés pour étudier la différenciation et le développement des neurones.

Dans des études préliminaires utilisant la culture de tissus nerveux, l’effet des peptides et des précurseurs sur la différenciation neuronale a été analysé [52, 53].

Ces recherches ont contribué à susciter un intérêt plus large pour les peptides courts en tant que potentiels régulateurs du comportement cellulaire.

Les matériaux associés à GHK ont également été analysés dans des systèmes expérimentaux de régénération nerveuse.

Dans une étude, un peptide a été introduit pour favoriser l’adhérence des cellules aux conducteurs collagènes utilisés pour relier les tronçons interrompus des nerfs [54].

Les scientifiques ont enregistré des changements dans les facteurs de croissance et les médiateurs inflammatoires, notamment le facteur de croissance des nerfs (NGF) ainsi que les neurotrophines NT-3 et NT-4.

Des observations supplémentaires ont porté sur les paramètres des axones et les réactions des cellules Schwanna.

Les cellules Schwanna sont un élément important du système nerveux périphérique. Elles soutiennent les axones et participent à la réponse aux lésions nerveuses périphériques.

Toutefois, les résultats obtenus à l'aide de conducteurs collagéniques contenant des peptides ne doivent pas automatiquement être attribués au GHK-Cu circulant librement.

Les biomatériaux, l’environnement local, la manière de présenter le peptide et le modèle expérimental utilisés peuvent influer sur les effets observés.

De même, une augmentation de l’expression des facteurs de croissance ou du nombre d’axones dans le système expérimental ne prouve pas de régénération neurologique fonctionnelle chez l’homme.

Ces études peuvent être interprétées le mieux en analysant les biomatériaux contenant des peptides et la neurotrophine.

La régulation des gènes et la reconstruction de la matrice

Les études de l'expression des gènes sont devenues un élément important de la discussion scientifique concernant les GHK et les GHK-Cu.

Les premières expériences se sont concentrées sur les réponses cellulaires liées aux lésions, notamment la fonction des fibroblastes, la production de collagène et l'organisation de la matrice extracellulaire [55, 56].

Des études ultérieures de Maquart et de ses collaborateurs ont analysé l’effet du GHK-Cu sur la synthèse du collagène et des molécules liées à la matrice [57–59].

Dans les expériences utilisant des cultures de fibroblastes, des modifications de la production de collagène ont été observées à des concentrations faibles.

Dans d'autres études, des glycosaminoglycanes sulfatés et de petits proteoglycanes ont été analysés.

Ces molécules participent à l'organisation de la matrice extracellulaire, à la rétention de l'hydratation, à la formation des propriétés mécaniques et aux interactions entre les cellules et les tissus environnants.

GHK-Cu a également été associé à des modifications de l’expression des métalloproteases maternelles, notamment MMP-2 [59].

Cela est important car le maintien de la matrice extracellulaire nécessite à la fois une dégradation contrôlée et une synthèse.

Le simple accroissement de la production de collagène ne prouve pas une amélioration de l’organisation des tissus.

De même, une activité accrue des MMP peut entraîner diverses conséquences selon le type de tissu et le contexte biologique.

Les études suggèrent donc que le GHK-Cu peut influer sur les changements maternels via plusieurs voies interactives.

Ces observations ne prouvent cependant pas une guérison sans formation de cicatrices ni une régénération tissulaire prévisible chez l'homme.

Dans des expériences supplémentaires, des modifications ont été observées concernant des molécules telles que la deoxycholic acid, le dermanthanate de sodium et le chondroitinate de sodium [60].

Décorine est un petit proteoglycan lié à l'organisation du collagène et à la régulation de la matrice extracellulaire.

Le derme-saccharide et le chondroitine-saccharide appartiennent aux glycosaminoglycanes qui influencent la structure et les propriétés des tissus conjonctifs.

Les modifications de leur expression ou de leur synthèse fournissent des informations sur le métabolisme de la mère.

Ils ne prouvent cependant pas individuellement une amélioration de la résistance des tissus, de leur apparence ni des résultats cliniques de la cicatrisation.

Expression des caractéristiques intrinsèques et études des cellules de la couche cornée

Les kératinocytes sont le type dominant de cellules de la couche superficielle de la peau.

Ils participent à la formation de la barrière cutanée, à la différenciation cellulaire et à la réponse aux lésions tissulaires.

Des scientifiques de l’Université nationale de Séoul ont étudié l’effet du peptide cuivreux GHK sur l’expression des intégrines et la présence de cellules présentant une expression positive de p63 dans les kératinocytes [61].

Les intégrines participent à l'adhésion des cellules et à la communication avec la matrice extracellulaire.

La protéine p63 est associée au développement du revêtement et au maintien de certaines populations de cellules épithéliales.

L’étude a enregistré une augmentation de l’expression des intégrines et un pourcentage plus élevé de cellules positives pour p63 après l’exposition au peptide cuivreux GHK.

Ces observations suggèrent une possible influence sur les caractéristiques cellulaires liées à l'entretien de la peau.

Cependant, les modifications de ces marqueurs ne prouvent pas en soi une augmentation de la régénération de la peau chez les humains.

Les résultats restent limités aux modèles cellulaires utilisés et aux paramètres analysés.

Profilage à grande échelle de l'expression génique

Les méthodes informatiques ont augmenté les possibilités d’analyser l’impact des différents facteurs sur les réseaux d’expression génique.

La Connectivity Map, souvent appelée cMap, est un outil de recherche utilisé pour comparer les schémas d’expression génique associés à des états biologiques et à l’exposition à des substances chimiques.

Des approches informatiques connexes, notamment MANTRA, ont été utilisées pour étudier les relations entre les associations et les réponses transcriptiques [62, 63].

Le GHK a été examiné dans ce contexte en raison de ses liens avec les changements importants des schémas d'expression des gènes.

Dans une des analyses, 268 gènes ont été identifiés comme ayant une expression accrue et 167 gènes comme ayant une expression réduite.

Dans d'autres études, GHK a été associé à des modifications impliquant un plus grand nombre de gènes et de voies [9, 62–64].

Ces résultats suggèrent que les réponses liées à GHK peuvent concerner de nombreux systèmes biologiques, et non un seul objectif moléculaire.

Cependant, les données recueillies concernant l’expression des gènes nécessitent une interprétation prudente.

La modification de la quantité d'ARN (mRNA) ne doit pas nécessairement entraîner une modification correspondante de la concentration du protéine ou de la fonction biologique.

Les schémas d'expression des gènes dépendent également du type de cellules, des conditions d'exposition, des méthodes de mesure et des seuils analytiques.

C’est pourquoi les chiffres relatifs aux gènes associés à un composé donné ne doivent pas être considérés comme une mesure directe de sa puissance thérapeutique.

Les prévisions informatiques sont utiles pour formuler des hypothèses, mais elles nécessitent une confirmation expérimentale.

Les réseaux génétiques liés à la neuroprotection

Les analyses de l'expression des gènes abordées dans la littérature relative à GHK ont identifié des modifications impliquant des gènes liés au fonctionnement des neurones, à la survie des cellules et à la signalisation de la croissance.

Les exemples comprennent SIGMAR1, EPM2A, NAIP, FGFR2 et SLIT2 [65].

Ces gènes participent à divers processus biologiques.

SIGMAR1 code le récepteur sigma-1, une protéine impliquée dans la signalisation cellulaire et dans les processus liés au stress.

L'EPM2A est lié à la laforine, une protéine essentielle au métabolisme du glycogène.

NAIP participe à des voies impliquées dans la survie des cellules et la réponse immunitaire.

FGFR2 code le récepteur impliqué dans la signalisation du facteur de croissance des fibroblastes.

SLIT2 participe aux processus de développement liés à la direction et à la migration des cellules.

La participation de ces gènes à la biologie du système nerveux a suscité l'intérêt quant à leur possible lien avec les réponses transcriptiques induites par le GHK.

Toutefois, la présence du gène dans le groupe de données associé à GHK ne prouve pas que GHK contrôle directement ce gène dans tous les environnements biologiques.

Il ne prouve également pas que le GHK prévient la démence ou améliore les fonctions neurologiques.

Les études citées concernant certaines de ces parties génétiques fournissent un contexte biologique plus large, et non des preuves directes de l’activité du GHK-Cu.

C’est pourquoi ces résultats doivent être interprétés comme des observations servant à formuler des hypothèses concernant la régulation des gènes et la neurobiologie.

Les résultats des études épigénétiques et des voies impliquées par les HDAC

La régulation épigénétique comprend des modifications de l’activité des gènes qui ne nécessitent pas de modification de la séquence d’ADN de base.

L’une des principales mécanismes est la modification des histones.

Les histones sont des protéines autour desquelles se trouve l’ADN. Leur modification chimique peut influer sur l’accessibilité de certaines régions de l’ADN par l’appareil transcripteur.

Les déacetylases histo-niques (HDAC) éliminent les groupes acétylés des histones et d'autres substrats protéiques.

La leur peut influer sur la structure de la chromatine et l’expression des gènes.

Le GHK a été étudié dans le contexte des voies impliquées dans l'action de l'HDAC en raison des observations plus larges concernant la régulation génique et les modifications transcriptiques liées à l'âge [66, 67].

Cependant, les études citées concernant les HDAC et l’âge epigenétique fournissent surtout des informations générales sur ces processus biologiques.

Ils ne prouvent pas par eux-mêmes que le GHK-Cu est un inhibiteur HDAC cliniquement confirmé.

De même, les changements dans les schémas d’expression des gènes ne doivent pas automatiquement être considérés comme une inversion du vieillissement épigénétique.

La déclaration directe selon laquelle HDAC sont inhibés nécessite des expériences démontrant l’effet sur l’activité de ces enzymes dans des conditions spécifiques.

Les affirmations concernant le ralentissement du vieillissement nécessitent des preuves supplémentaires reliant les mesures moléculaires à des résultats biologiques significatifs.

Les relations entre GHK, la régulation de la chromatine et l’expression des gènes liés au vieillissement restent donc un domaine d’études mécanistiques à approfondir.

Qualité et analyse des matériaux GHK-Cu destinés à des recherches scientifiques

La caractérisation analytique du GHK-Cu est importante car les résultats des études dépendent de l'identité, de la composition et de la qualité du matériau analysé.

Le produit dénommé GHK-Cu doit être évalué selon des méthodes permettant de caractériser le composant peptidique et de fournir des preuves de sa forme associée à la métaux.

L’analyse qualitative peut inclure la chromatographie, la spectrométrie de masse, l’analyse de la teneur en métaux et d’autres techniques adaptées à la finalité analytique spécifique.

Cependant, aucun test individuel et routinier ne confirme tous les paramètres de qualité importants.

Chromatographie liquide associée à la spectrométrie de masse

La chromatographie liquide associée à la spectrométrie de masse (LC-MS) combine le chromatogramme avec une détection basée sur la mesure de la masse des ions.

Une partie de la chromatographie permet de séparer les composés présents dans l'échantillon.

Le spectromètre de masse fournit des informations sur les ions en fonction de leur masse par rapport au charge.

Le LC-MS peut aider à identifier un peptide en détectant des ions moléculaires correspondant au composé attendu.

Selon la méthode utilisée, des informations supplémentaires sur la fragmentation peuvent aider à caractériser la séquence peptidique.

Cependant, l'observation d'une masse moléculaire compatible avec GHK ne confirme pas en soi tous les aspects de la structure de la molécule.

De même, la détection de signaux compatibles avec la présence d'une forme liée à la cuivre n'est pas nécessairement une preuve d'une coordination complète ni exclut tous les complexes alternatifs.

La caractérisation de la liaison de la cuivre peut nécessiter des études supplémentaires utilisant des méthodes spectroscopiques appropriées ou une analyse de la teneur en métal.

Le LC-MS est donc un outil analytique précieux, mais la fiabilité des conclusions obtenues dépend de la méthode, des schémas de référence, de la préparation de l'échantillon et des preuves supplémentaires.

Chromatographie liquide haute performance et pureté

La chromatographie liquide à haute performance (PLHPLC) est couramment utilisée pour séparer les composants des préparations peptidiques.

Il peut aider à identifier les polluants liés à la synthèse, à la dégradation ou à d'autres processus de production.

Le résultat de la pureté chromatographique repose généralement sur des signaux relatifs détectés dans des conditions analytiques spécifiques.

Cependant, la pureté chromatographique n'est pas la même chose que l'identité chimique, la teneur en peptide, la stéchiométrie du complexe métallique ou la qualité générale du matériau.

Par exemple, la pureté déclarée à 98% ne doit pas signifier que 98% de la masse totale de l’échantillon représente un complexe GHK-Cu correctement formé.

L'interprétation dépend de la méthode analytique utilisée et de la manière dont le résultat est calculé.

Le chromatogramme ne confirme également pas la stérilité, la présence d'endotoxines ni l'absence de toutes les éventuelles impuretés.

Le document source décrit la spécification de pureté déclarée d’au moins 98% pour les préparations étudiées.

Cette spécification doit être considérée comme une déclaration du fournisseur, à moins que celle-ci ne soit accompagnée d’une documentation analytique disponible concernant le lot en question.

Filtration, stérilisation et contrôle des polluants à particules fines

Le document d'origine décrit la filtration par des membranes de pore taille 0,22 micromètres comme un élément du processus de préparation du matériau.

La filtration membranaire peut être utilisée pour limiter certains contaminants microbiologiques, si la méthode et les conditions appliquées sont appropriées.

Cependant, le passage du milieu dans un filtre à pore de 0,22 micromètres ne prouve pas de manière indépendante la stérilité du produit final.

La garantie de stérilité dépend de l’ensemble du processus, notamment du matériel, de l’environnement, de l’intégrité du filtre, de la manière de traiter le matériau et des procédures de contrôle validées.

La filtration n’est pas non plus censée éliminer les endotoxines, les contaminants chimiques dissous ni toutes les sortes de contaminants en particules solides.

C’est pourquoi les affirmations concernant la stérilité ou l’utilité pour une application de recherche doivent être étayées par des tests et une documentation appropriés, et non pas uniquement par la taille des pores du filtre.

Bonnes pratiques de laboratoire et documentation

La Bonne Pratique de Laboratoire (GLP) est un système de qualité lié à l’organisation, à la conduite, au suivi, à la documentation et à la déclaration des résultats de certaines études non cliniques.

La déclaration que les procédures sont conformes aux principes de GLP ne doit pas signifier une conformité formelle aux exigences de GLP ni la possession d’un certificat approprié.

L’importance de cette déclaration dépend des procédures spécifiques, de la documentation et du système de qualité utilisé.

Les matières premières peuvent également être accompagnées d’un certificat d’analyse (Certificate of Analysis, COA).

Le COA contient généralement les résultats des analyses sélectionnées concernant une partie spécifique.

Les informations importantes peuvent inclure des analyses d'identité, des mesures de pureté, l'indication de la teneur en substance, les méthodes d'analyse utilisées, les identifiants des lots et d'autres paramètres de la spécification.

Cependant, la valeur informative d’une COA dépend des méthodes et des données qui constituent la base de sa publication.

Le certificat lui-même ne prouve pas que le produit soit apte à être administré aux humains, utilisé cosmétiquement ou à des fins thérapeutiques.

De même, la pureté analytique ne confirme ni l’efficacité biologique ni la sécurité clinique.

Dans les études scientifiques, la documentation qualitative la plus utile doit être détaillée, identifiable et suffisamment complète pour permettre une interprétation correcte des résultats analytiques.

Plus d'informations sur la distinction entre les producteurs, les fournisseurs, les déclarations de qualité et la documentation des lots figurent dans l'article. Fabricants et fournisseurs de peptides.

Résumé

Le GHK-Cu est un complexe de tripeptide à base de cuivre naturellement présent et étudié depuis plus de cinq décennies.

Sa structure moléculaire, ses propriétés de liaison à la cuivre et ses interactions avec les systèmes cellulaires en ont fait un sujet important de recherches en chimie peptidique, en biologie de la matrice extracellulaire, en stress oxydatif et en régulation génique.

Le complexe est constitué de glycélo-L-histidyle-L-lysine et de cuivre(II). Les études structurelles ont permis d’identifier les sites coordinaux contenant de l’azote qui participent à la liaison de la cuivre et influencent les propriétés chimiques de la molécule.

Ces caractéristiques constituent le fondement de l’analyse des interactions entre les peptides courts et les ions métalliques ainsi que de l’influence de la chimie coordonnante sur les processus biologiques.

Des changements dans la synthèse du collagène, dans la production de glycoaminoglycanes, dans l’expression des métalloproteases de la matrice, dans la signalisation des intégrines, dans les médiateurs inflammatoires et dans les paramètres liés à la protection anti-oxydative ont été observés dans les études expérimentales.

Des études supplémentaires ont porté sur les réponses liées à GHK dans des cultures de fibroblastes, des modèles de lésions, des expériences sur les lésions pulmonaires, des systèmes neuronaux et des biomatériaux contenant des peptides.

Les analyses informatiques ont également lié GHK à de vastes changements dans le réseau d'expression des gènes.

La signification scientifique de ces observations dépend cependant du contexte de l’expérience.

Les modifications de l'expression des gènes ne doivent pas entraîner de modifications de l'activité des protéines.

Une production accrue de collagène ne doit pas nécessairement signifier une amélioration de la structure des tissus.

Les modifications des marqueurs inflammatoires ne constituent pas une preuve clinique indépendante d’un effet anti-inflammatoire.

De même, les résultats des études portant sur des lignées tumorales, des modèles de fibrose pulmonaire ou des cultures neuronales ne prouvent pas leur efficacité contre les maladies correspondantes chez l'homme.

La littérature contient également des différences importantes entre GHK et GHK-Cu ainsi qu'entre les expériences directement concernant le composé en question et les études fournissant uniquement un contexte biologique général.

Ces distinctions doivent être respectées lors de l’interprétation des mécanismes d’action et des applications proposées.

Une autre question importante est la qualité analytique. Des techniques telles que LC-MS et HPLC peuvent fournir des informations précieuses sur l’identité et la pureté, mais elles ne confirment pas automatiquement toutes les propriétés structurelles, microbiologiques et biologiques du produit.

En général, GHK-Cu reste un outil utile pour les recherches moléculaires sur la coordination de la cuivre, la signalisation cellulaire, le métabolisme de la matrice extracellulaire et la réponse au stress oxydatif.

Ses propriétés chimiques connues et la littérature préclinique abondante constituent la base des recherches scientifiques ultérieures. Les affirmations concernant l’efficacité clinique et la sécurité nécessitent toutefois des études distinctes, contrôlées de manière appropriée, menées auprès d’êtres humains.

Avis de non-responsabilité

Le présent article a un caractère exclusivement éducatif et scientifique-informatif. Il présente des études sur la structure moléculaire du GHK-Cu, la coordination de la cuivre, les mécanismes biologiques, les caractéristiques analytiques et les applications expérimentales.

Il ne constitue pas de conseil médical, ne recommande pas l’utilisation de GHK-Cu chez l’homme ou les animaux, ne définit pas de schémas de traitement et ne soutient aucune utilisation diagnostique, thérapeutique ou cosmétique.

Les résultats obtenus dans les cultures cellulaires, les expériences sur des animaux, les analyses informatiques et les études biomécaniques ne doivent pas être interprétés comme une preuve d’efficacité clinique ou de sécurité chez l’homme.

Les informations concernant la pureté analytique, les matières de classe de recherche, les certificats d’analyse ou les études de laboratoire ne prouvent pas que le produit en question soit apte à être administré aux humains ou à tout autre usage réglementé par la loi.

Toutes les décisions médicales doivent être prises par des professionnels de la santé dûment qualifiés, sur la base de preuves cliniques appropriées et des dispositions légales en vigueur.

Références

1. Pickart L. A Tripeptide provenant du sérum humain qui améliore la croissance des hépatocytes néoplasiques et la survie des hépatocytes normaux. San Francisco, Californie, États-Unis : Université de Californie ; 1973.
2. Pickart L., Freedman J. H., Loker W. J., et al. Un tripeptide plasmatique modulant la croissance pourrait agir en facilitant l’absorption du cuivre dans les cellules. Nature. 1980;288(5792):715–717. doi: 10.1038/288715a0.
3. Pickart L. Utilisation du GHL-Cu comme agent cicatrisant et anti-inflammatoire. 1988, http://www.freepatentsonline.com/4760051.html.
4. Downey D., Larrabee W. F., Jr., Voci V., Pickart L. Accélération de la cicatrisation des plaies grâce à l’utilisation du cuivre glycyl-histidyl-lysine (II) Surgical Forum. 1985;25:573–575.
5. Pickart L. Iamin : un facteur de croissance humain avec de multiples propriétés cicatrisantes. Dans : Sorenson J., éditeur. Biologie des complexes de cuivre. Clifton, NJ, États-Unis : Humana Press ; 1987. pp. 273–285.
6. Meiners S., Eickelberg O. Découverte de médicaments personnalisés de nouvelle génération : le tripeptide GHK occupe une place centrale dans le traitement de la maladie pulmonaire obstructive chronique. Genome Medicine. 2012;4(8, article 70) doi: 10.1186/gm371.
7. Hong Y., Downey T., Eu K. W., Koh P. K., Cheah P. Y. Une signature ‘ prédisposée à la métastase ’ chez les patients atteints de cancer colorectal sporadique ayant un niveau de réparation des erreurs de détection précoce et ses implications pour une possible thérapie. Clinical and Experimental Metastasis. 2010;27(2):83–90. doi: 10.1007/s10585-010-9305-4.
8. Gruchlik A., Jurzak M., Chodurek E. W., Dzierzewicz Z. Effet du gly-gly-his, gly-his-lys et de leurs complexes cuivreux sur la sécrétion d’IL-6 dépendante du TNF-α chez les fibroblastes dermiques humains normaux. Acta Poloniae Pharmaceutica. 2012;69(6):1303–1306.
9. Pickart L., Vasquez-Soltero J. M., Margolina A. GHK et ADN : restaurer le génome humain à une santé optimale. BioMed Research International. 2014;2014:10. doi: 10.1155/2014/151479.151479
10. Wegrowski Y., Maquart F. X., Borel J. P. Stimulation de la synthèse des glycosaminoglycanes sulfatés par le complexe tripeptide-cuivre Glycyl-L-histidyl-L-lysine-Cu2+. Life Sciences. 1992;51(13):1049–1056. doi: 10.1016/0024-3205(92)90504-i.
11. Siméon A., Emonard H., Hornebeck W., Maquart F.-X. Le complexe tripeptide-cuivre glycyl-L-histidyl-L-lysine-Cu2+ stimule l’expression de la matrice métalloproteinase-2 chez les cultures de fibroblastes. Life Sciences. 2000;67(18):2257–2265. doi: 10.1016/s0024-3205(00)00803-1.
12. Ehrlich H. Stimulation de la cicatrisation de la peau chez les rats immunosupprimés. Recueil des actes du symposium sur le collagène et la réparation de la peau ; septembre 1991 ; Reims, France.
13. Siméon A., Wegrowski Y., Bontemps Y., Maquart F.-X. Expression des glycosaminoglycanes et des petits proteoglycanes dans les plaies : modulation par le complexe tripeptide-cuivre glycyl-L-histidyl-L-lysine-Cu2+ . Journal of Investigative Dermatology. 2000 ; 115 (6) : 962–968. doi : 10.1046/j.1523-1747.2000.00166.x.
14. McCormack M. C., Nowak K. C., Koch R. J. L’effet du tripeptide cuivre et du tretinoïne sur la production de facteur de croissance dans un modèle de fibroblastes sans sérum. Archives de la chirurgie plastique faciale. 2001;3(1):28–32.
15. Buffoni F., Pino R., Dal Pozzo A. L’effet des complexes cuivre-trithéine sur le processus de cicatrisation des plaies cutanées et sur les fibroblastes cultivés. Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie. 1995;330(3):345–360.
16. Gul N. Y., Topal A., Cangul I. T., Yanik K. Les effets du complexe de cuivre tripeptide topique et du laser helium-neon sur la cicatrisation des plaies chez les lapins. Veterinary Dermatology. 2008;19(1):7–14. doi : 10.1111/j.1365-3164.2007.00647.x.
17. Cangul I. T., Gul N. Y., Topal A., Yilmaz R. Évaluation des effets du complexe tripeptide-cuivre topique et de l’oxyde de zinc sur la cicatrisation des plaies ouvertes chez les lapins. Veterinary Dermatology. 2006;17(6):417–423. doi: 10.1111/j.1365-3164.2006.00551.x.
18. Pickart L. Méthode d’utilisation de composés contenant du cuivre(II) pour accélérer la cicatrisation des plaies. 1992, http://www.freepatentsonline.com/5164367.html.
19. Arul V., Kartha R., Jayakumar R. Une approche thérapeutique pour la cicatrisation des plaies diabétiques utilisant des matrices de collagène incorporant le biotinylé GHK. Life Sciences. 2007;80(4):275–284. doi: 10.1016/j.lfs.2006.09.018.
20. Canapp S. O., Jr., Farese J. P., Schultz G. S., et al. L’effet du complexe tripeptide-cuivre topique sur la cicatrisation des plaies ouvertes ischémiques. Veterinary Surgery. 2003;32(6):515–523. doi : 10.1111/j.1532-950X.2003.00515.x.
21. Swaim S. F., Vaughn D. M., Kincaid S. A., et al. Effet des médicaments injectés localement sur la cicatrisation des plaies de la paume chez les chiens. American Journal of Veterinary Research. 1996;57(3):394–399.
22. Campbell J. D., McDonough J. E., Zeskind J. E., et al. Une signature d’expression génique de la destruction pulmonaire liée à l’emphysème et sa réversibilité grâce au tripeptide GHK. Genome Medicine. 2012;4, article 67 doi: 10.1186/gm367.
23. Boo S., Dagnino L. Les intégrines comme modulateurs de la signalisation du facteur de croissance bêta dans les fibroblastes dermiques lors de la régénération de la peau après une blessure. Advances in Wound Care. 2013;2(5):238–246. doi: 10.1089/wound.2012.0394.
24. Lubick K., Radke M., Jutila M. Le securinine, un antagoniste du récepteur GABAA, améliore l’élimination des macrophages par les macrophages de phase II C. burnetii : comparaison avec les agonistes des TLR. Journal of Leukocyte Biology. 2007;82(5):1062–1069. doi : 10.1189/jlb.0407255.
25. Matalka L. E., Ford A., Unlap M. T. Le tripeptide GHK induit la mort cellulaire programmée chez les cellules neuroblastiques SH-SY5Y. Journal of Biotechnology & Biomaterials. 2012;2, article 144 doi: 10.4172/2155-952X.1000144.
26. Pollard J. D., Quan S., Kang T., Koch R. J. Effets du tripeptide cuivre sur la croissance et l’expression des facteurs de croissance chez les fibroblastes normaux et irradiés. Archives of Facial Plastic Surgery. 2005;7(1):27–31. doi: 10.1001/archfaci.7.1.27.
27. Jose S., Hughbanks M. L., Binder B. Y. K., Ingavle G. C., Leach J. K. La sécrétion de facteurs trophiques améliorée par les cellules souches/stromales avec des alginates modifiés par la glycine-histidine-lysine (GHK) . Acta Biomaterialia. 2014;10(5):1955–1964. doi: 10.1016/j.actbio.2014.01.020.
28. Lau S. J., Sarkar B. L’interaction entre le cuivre(II) et le glycyl-L-histidyl-L-lysine, un tripeptide modulant la croissance provenant du plasma. Biochemical Journal. 1981;199(3):649–656. doi: 10.1042/bj1990649.
29. Perkins C. M., Rose N. J., Weinstein B., Stenkamp R. E., Jensen L. H., Pickart L. L'architecture d'un complexe cuivreux du glycyle-L-histidyl-L-lysine comme facteur de croissance à résolution de 1,1 Å. Inorganica Chimica Acta. 1984;82(1):93–99. doi: 10.1016/s0020-1693(00)82544-x.
30. Freedman J. H., Pickart L., Weinstein B., Mims W. B., Peisach J. Structure du complexe glycyl-L-histidyl-L-lysine-cuivre(II) dans l’eau. Biochimie. 1982;21(19):4540–4544. doi: 10.1021/bi00262a004.
31. Pickart L., Lovejoy S. Activité biologique du glycyle-l-histidyl-l-lysine, facteur de croissance lié au cuivre du plasma sanguin humain. Methods in Enzymology. 1987;147:314–328. doi: 10.1016/0076-6879(87)47121-8.
32. Beretta G., Arlandini E., Artali R., Anton J. M. G., Maffei Facino R. Capacité de séquestration de l’acroleine par le glycyle-histidyl-lysine tripeptide endogène (GHK) : caractérisation des produits de conjugaison par ESI-MSn et calculs théoriques. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2008;47(3):596–602. doi : 10.1016/j.jpba.2008.02.012.
33. Godet D., Marie P. J. Effets du complexe cuivre glycyl-L-histidyl-L-lysine du tripeptide sur la prolifération des cellules ostéoblastiques, l’adhésion et le phénotype. Cellulaire et moléculaire biologie (Noisy-le-Grand, France) 1995;41(8):1081–1091.
34. Kawase M., Miura N., Kurikawa N., et al. Immobilisation du glycyle-L-histidyl-L-lysine du facteur de croissance tripepride sur le stilbazole quaternisé en poly(vinylalcool) (PVA-SbQ) et utilisation de ce composé comme ligand pour l’adhésion des hépatocytes. Biological and Pharmaceutical Bulletin. 1999;22(9):999–1001. doi: 10.1248/bpb.22.999.
35. Lutsenko S, Bhattacharjee A, Hubbard AL. Machines de manipulation du cuivre dans le cerveau. Metallomics. 2010;2(9):596–608. doi: 10.1039/c0mt00006j.
36. Hawk SN, Lanoue L, Keen CL, Kwik-Uribe CL, Rucker RB, Uriu-Adams JY. Les embryons de rat déficients en cuivre sont caractérisés par une faible activité de la dismutase d'oxyde de fer et une concentration élevée d'anions d'oxyde de fer. Biology of Reproduction. 2003;68(3):896–903. doi: 10.1095/biolreprod.102.009167.
37. Bayer TA, Schäfer S, Simons A, et al. L’acide cu de la diète stabilise l’activité de la superoxyde dismutase 1 du cerveau et réduit la production d’amyloïde Aβ chez les souris transgéniques APP23. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2003;100(24):14187–14192. doi : 10.1073/pnas.2332818100.
38. Arul V, Gopinath D, Gomathi K, Jayakumar R. GHK peptide incorporé dans la matrice collagénique : un biomatériau novateur pour la cicatrisation des plaies cutanées chez les rats. Journal of Biomedical Materials Research. 2005;73(2):383–391. doi : 10.1002/jbm.b.30246.
39. Miller DM, DeSilva D, Pickart L, Aust SD. Effets de l’acétyl-histidyl-lysyl chélate de Cu(II) sur la peroxydation lipidique dépendant de la ferritine. Advances in Experimental Medicine and Biology. 1990;264:79–84. doi : 10.1007/978-1-4684-5730-8_11.
40. Alberghina M, Lupo G, La Spina G, et al. Effet cytoprotecteur des complexes de cuivre(II) contre les dommages induits par l’alcool éthylique sur la muqueuse gastrique des rats. Journal of Inorganic Biochemistry. 1992;45(4):245–259. doi: 10.1016/0162-0134(92)84013-d.
41. Beretta G, Artali R, Regazzoni L, Panigati M, Facino RM. Le glycyl-histidyl-lysine (GHK) est un inhibiteur de l’α,β-4-hydroxy-trans-2-nonénal : une comparaison avec la carnosine. Insights into the mechanism of reaction by electrospray ionization mass spectrometry, 1H NMR, and computational techniques. Chemical Research in Toxicology. 2007;20(9):1309–1314. doi: 10.1021/tx700185s.
42. Beretta G, Arlandini E, Artali R, Anton JM, Maffei Facino R. Capacité de séquestration de l’acroleine par le glycyle-histidyl-lysine tripeptide endogène (GHK): caractérisation des produits de conjugaison par ESI-MSn et calculs théoriques. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2008;47(3):596–602. doi: 10.1016/j.jpba.2008.02.012.
43. Park JR, Lee H, Kim SI, et al. Le complexe tri-peptide GHK-Cu améliore les lésions pulmonaires aiguës induites par le lipopolysaccharide chez les souris. Oncotarget, 2016, 7(36): 58405.
44. Gao M, Chen L, Yu H, et al. Le diosgénine réprime la voie NF-κB p65/p50 et la voie MAPK p38 et atténue les lésions pulmonaires aiguës induites par le lipopolysaccharide chez les souris. International immunopharmacology, 2013, 15(2): 240–245.
45. Liu T, Zhang L, Joo D, et al. Signalisation NF-κB dans l’inflammation. Transduction des signaux et thérapie ciblée, 2017, 2(1): 1–9.
46. Les voies de signalisation MAPK de Kaminska B en tant que cibles moléculaires pour une thérapie anti-inflammatoire – des mécanismes moléculaires aux bénéfices thérapeutiques. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Proteins and Proteomics, 2005, 1754(1–2): 253–262.
47. Yong HY, Koh MS, Moon A. Les inhibiteurs de p38 MAPK pour le traitement des maladies inflammatoires et du cancer. Avis d’experts sur les médicaments à usage clinique, 2009, 18(12): 1893–1905.
48. Zhou XM, Wang GL, Wang XB, et al. Le peptide GHK inhibe la fibrose pulmonaire induite par le bleomycine chez les souris en supprimant la transition épidermique-mesenchymal médiée par TGFβ1/Smad. Frontiers in Pharmacology, 2017, 8: 904.
49. Mukherjee K, Lee A, Zhu L, et al. La déficience cognitive due à un manque de sommeil chez les souris âgées est atténuée par la rapamisine. Aging Pathobiology and Therapeutics, 2019, 1(1): 05–09.
50. Kalaria RN. Base vasculaire de la dégénérescence cérébrale : contrôles instables et facteurs de risque de démence. Nutrition Reviews. 2010 ; 68 (Supplément 2) : S74–S87. doi : 10.1111/j.1753-4887.2010.00352.x.
51. Pollard JD, Quan S, Kang T, Koch RJ. Effets du tripeptide cuivre sur la croissance et l’expression des facteurs de croissance chez les fibroblastes normaux et irradiés. Archives de la chirurgie plastique faciale. 2005;7(1):27–31. doi: 10.1001/archfaci.7.1.27.
52. Sensenbrenner M, Jaros GG, Moonen G, Meyer BJ. Effet des milieux conditionnés sur la différenciation des cellules nerveuses. Experientia. 1980;36(6):660–662. doi: 10.1007/BF01970123.
53. Lindner G, Grosse G, Halle W, Henklein P. L’effet d’un tripeptide synthétique sur le tissu nerveux cultivé in vitro. Zeitschrift für Mikroskopisch-Anatomische Forschung. 1979;93(5):820–828. (Ger).
54. Ahmed MR, Basha SH, Gopinath D, Muthusamy R, Jayakumar R. Régulation initiale de l’activité des facteurs de croissance et des médiateurs inflammatoires lors de la régénération nerveuse en présence de tubes de collagène incorporant des peptides adhésifs cellulaires. Journal of the Peripheral Nervous System. 2005;10(1):17–30. doi: 10.1111/j.1085-9489.2005.10105.x.
55. Pickart L. Utilisation du GHL-Cu comme agent cicatrisant et anti-inflammatoire. Brevet américain 4 760 051, juillet 1988.
56. Downey D, Larrabee WF, Voci V, Pickart L. Accélération de la cicatrisation des plaies grâce à l’utilisation de glycyl-histidyl-lysyl Cu(II) Surgical Forum. 1985;36:573–575.
57. Maquart FX, Pickart L, Laurent M, Gillery P, Monboisse JC, Borel JP. Stimulation de la synthèse du collagène dans les cultures de fibroblastes par le complexe tripeptide-cuivre glycl-L-histidyl-L-lysine-Cu2+. FEBS Letters. 1988;238(2):343–346. doi: 10.1016/0014-5793(88)80509-x.
58. Wegrowski Y, Maquart FX, Borel JP. Stimulation de la synthèse des glycosaminoglycanes sulfatés par le complexe tripeptide-cuivre glycyl-L-histidyl-L-lysine-Cu2+. Life Sciences. 1992;51(13):1049–1056. doi: 10.1016/0024-3205(92)90504-i.
59. Siméon A, Emonard H, Hornebeck W, Maquart FX. Le complexe glycyl-L-histidyl-L-lysine-Cu2+ à base de tripeptide et de cuivre stimule l’expression de la matrice metalloproteinase-2 chez les cultures de fibroblastes. Life Sciences. 2000;67(18):2257–2265. doi: 10.1016/s0024-3205(00)00803-1.
60. Siméon A, Wegrowski Y, Bontemps Y, Maquart FX. Expression des glycosaminoglycanes et des petits proteoglycanes dans les plaies : modulation par le complexe glycyl-L-histidyl-L-lysine-Cu2+ constitué par le tripeptide et le cuivre . Journal of Investigative Dermatology. 2000 ; 115 (6) : 962–968. doi : 10.1046/j.1523-1747.2000.00166.x.
61. Kang YA, Choi HR, Na JI, et al. Le cuivre-GHK augmente l’expression des intégrines et la séropositivité du p63 chez les kératinocytes. Archives of Dermatological Research. 2009;301(4):301–306. doi: 10.1007/s00403-009-0942-x.
62. Lamb J. The Connectivity Map : un nouvel outil pour la recherche biomédicale. Nature Reviews Cancer. 2007 ; 7 (1) : 54–60. doi : 10.1038/nrc2044.
63. Iorio F, Bosotti R, Scacheri E, et al. Découverte du mode d’action des médicaments et repositionnement des médicaments à partir des réponses transcriptiques. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2010;107(33):14621–14626. doi: 10.1073/pnas.1000138107.
64. Hong Y, Downey T, Eu KW, Koh PK, Cheah PY. Une signature ‘ prédisposée à la métastase ’ chez les patients atteints de cancer colorectal sporadique ayant un bon fonctionnement de la réparation des erreurs lors de la mise en correspondance des gènes à un stade précoce, et ses implications pour des thérapies potentielles. Clinical and Experimental Metastasis. 2010;27(2):83–90. doi: 10.1007/s10585-010-9305-4.
65. Huang P, Kishida S, Cao D, et al. Le facteur de différenciation neuronale neuroD1 régule la diminution de l’expression du facteur récepteur neuronal Slit2 et favorise la motilité cellulaire et la formation de tumeurs chez le neuroblastome. Cancer Research. 2011;71(8):2938–2948. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-10-3524.
66. Fischer A, Sananbenesi F, Mungenast A, Tsai LH. Ciblés sur les HDAC corrects pour traiter les troubles cognitifs. Trends in Pharmacological Sciences. 2010;31(12):605–617. doi: 10.1016/j.tips.2010.09.003.
67. Koch CM, Wagner W. Signature épigénétique de l’âge pour déterminer l’âge dans différents tissus. Aging. 2011;3(10):1018–1027. doi: 10.18632/aging.100395.