Ivermektinas - priešvėžinis antiparazitinio vaisto potencialas

Pradžia


Parduotuvė


Susisiekite su

Ivermektino galimo poveikio aprašymas remiantis literatūra. (Tai nėra gaminio aprašymas, puslapio apačioje pateikiamas atsakomybės apribojimas)

 

Turinys

1. Ivermektinas: antiparazitinio vaisto priešvėžinio potencialo atskleidimas. 1
2. Įvadas. 3
3. Ivermektinas – medicinos galios gimimas. 3
4. Veikimo mechanizmas: kaip veikia ivermektinas?. 4
5. Ivermektino priešvėžinio poveikio mechanizmai. 5
6. Apoptozės ir ląstelių ciklo sulaikymo sukėlimas. 5
7. Pagrindinių vėžio signalinių kelių slopinimas.. 6
8. Naviko mikroaplinkos moduliavimas. 6
9. Endoplazminio tinklo stresas ir apoptozė. 7
10. Mitochondrijų disfunkcija ir vėžio ląstelių mirtis. 7
11. Autofagijos moduliavimas 7
12. Galimi vėžio gydymo ivermektinu protokolai. 8
13. Ikiklinikiniai ir klinikiniai įrodymai. 8
14. Krūties vėžys: 8
15. Trigubai neigiamas krūties vėžys (TNBC) 9
16. Naviko mikroaplinkos reguliavimas. 10
17. Skrandžio vėžys. 10
18. Kepenų ir tulžies takų navikai. 11
19. Inkstų ląstelių karcinoma (RCC) 11
20. Prostatos vėžys. 12
21. Leukemija. 13
22. Gimdos kaklelio vėžys. 14
23. Kiaušidžių vėžys. 14
24. Smegenų glioma. 15
25. Plaučių vėžys. 16
26. Kasos vėžys: 17
27. Šlapimo pūslės vėžys: 17
28. Galvos ir kaklo vėžys: 17
29. Stemplės vėžys: 18
30. Vaistų pristatymas ir formulavimas. 18
31. Nanodalelėmis pagrįstas vaistų pristatymas. 18
32. Liposominis ivermektinas. 19
33. Ryšys su vaistų nešikliais.. 19
34. Vėžio kamieninės ląstelės ir imunitetas. 19
35. Ivermektino vaidmuo kovojant su vėžio kamieninėmis ląstelėmis (CSC) 19
36. Atsparumo daugeliui vaistų (MDR) panaikinimas: 20
37. Ivermektinas ir imuninė sistema. 20
38. Sinergija su imuniniais gydymo būdais: 20
39. Poveikis su naviku susijusiems makrofagams (TAM) 20
40. Lyginamoji analizė. 21
41. Ivermektinas, palyginti su kitais pakeistos sudėties vaistais. 21
42. Šalutinis poveikis ir toksiškumo profiliai 21
43. Klinikinių tyrimų kliūtys ir ateities mokslinių tyrimų iššūkiai. 22
44. Potencialūs jautrumo ivermektinui biomarkeriai. 22
45. Ikiklinikiniai (su gyvūnais) ir klinikiniai (su žmonėmis) tyrimai 22
46. Kombinuotoji terapija: Ivermektinas ir įprastinis vėžio gydymas. 23
47. Chemoterapijos veiksmingumo didinimas: 23
48. Imunoterapijos rezultatų gerinimas: 23
49. Atsparumo daugeliui vaistų įveikimas: 24
50. naviko kamieniškumo mažinimas: 24
51. Klinikiniai tyrimai ir ateities perspektyvos. 24
52. II fazės daugiaformės glioblastomos tyrimas: 25
53. Krūties vėžio tyrimai: 25
54. Storosios žarnos vėžio tyrimai: 25
55. Kiti galimi tyrimai: 25
56. Išvados: Ivermektino naudojimo onkologijoje perspektyvos 26
57. Nuorodos: 26

 

Įvadas

Ivermektinas, nuo pat jo atradimo ir sukūrimo XX a. septintajame dešimtmetyje, kurį lėmė dviejų mokslininkų – Japonijos mikrobiologo Satoshi Omuros ir airių parazitologo Williamo C. Campbello – tyrimai, laikui bėgant nuostabiai tobulėjo. (1)
Tai yra „stebuklingas” vaistas tikrąja šio žodžio prasme, su sąlyga, kad jis gali padėti kovoti su daugeliu ligų, infekcijų ir net mirtinų būklių, pavyzdžiui, vėžiu.
Tęsiant įvairių galimų ivermektino veikimo mechanizmų tyrimus, toliau daromi nauji atradimai ir į klinikinę praktiką įtraukiami vis nauji ivermektino naudojimo būdai. (2)
Apibendrinant galima teigti, kad nuo tada, kai buvo sukurtas kaip stiprus antiparazitinis vaistas, skirtas parazitams gydyti, ivermektinas pakeitė milijonus žmonių, daugiausia besivystančiuose pasaulio regionuose. Šiuolaikiniai tyrimai rodo, kad ivermektinas gali veikti kaip vaistas nuo kelių uždegiminių ligų ir virusinių infekcijų, o tai skatina mokslininkus tyrinėti jo panaudojimo galimybes daugelyje medicinos sričių. (3)

Ivermektinas – medicinos galios gimimas

1981 m. "Merck Sharp & Dohme" (MSD) dėka medicinos pramonė pirmą kartą pripažino ivermektiną antiparazitiniu vaistu, kai ši medžiaga buvo atrasta dirvožemio bakterijoje Streptomyces avermitilis. (4)
Po šio atradimo mokslininkai ir tyrėjai pradėjo atlikti bandymus su žmonėmis, stebėdami, kaip gerai ivermektinas gydo parazitines infekcijas gyvūnams, nes veiksmingai pašalina infekcinį procesą iš užsikrėtusio šeimininko. (5)
XX a. devintojo dešimtmečio pabaigoje sveikatos priežiūros institucijos rekomendavo naudoti ivermektiną onchocerkozei (upių aklumui), kuria sirgo daug žmonių Afrikoje ir Pietų Amerikoje, gydyti. (6)
Taigi tai, kas buvo pradėta vartoti tik kaip vaistas nuo parazitų, dabar tapo plačiai vartojamu vaistu nuo kelių ligų ir infekcijų, iš kurių dažniausios yra šios:

• Strongiloidozė – parazitinė žarnyno infekcija
• Niežai – pasireiškia erkių sukeltu užsikrėtimu, kuris greitai plinta tarp žmonių.
• Limfatinė filariozė – parazitinė liga, kurią platina uodai
• Galvos utėlės – alternatyva tradiciniams gydymo metodams

Ivermektinas tapo pasauline visuomenės sveikatos priemone, nes vykdant masinio vaistų vartojimo programas buvo sumažintas parazitinių ligų poveikis visame pasaulyje. Tai iš tiesų labai svarbus šio vaisto etapas. (7)
Ivermektinas nuo pat jo atradimo plačiai paplito visuomenėje COVID-19 pandemijos metu, tačiau jis išliko svarbiu gyvybes gelbstinčiu vaistu nuo parazitų. (8)
Dr. Satoshi Ōmura ir dr. William C. Campbellas padėjo atrasti ivermektiną kaip žmonių ir gyvūnų parazitų gydymo būdą, už kurį 2015 m. jiems buvo paskirta Nobelio premija. (9)

Veikimo mechanizmas: kaip veikia ivermektinas?

Ivermektinas daugiausia veikia parazito, užkrėtusio gyvūną ar žmogų, nervų sistemą. Patekęs į organizmą, ivermektinas prisijungia prie parazito nervų sistemos ir jį sunaikina. (10)
Vaistas prisijungia prie glutamato uždaromų chlorido kanalų ir sukelia chlorido jonų judėjimą, dėl kurio parazitas paralyžiuojamas ir galiausiai žūsta. (11) Kadangi žmogaus ląstelėse nėra tokių pačių kanalų, ivermektinas yra saugus pacientams, jei vartojamas taip, kaip nurodė gydytojas. Tačiau ilgalaikis didelių ivermektino dozių poveikis taip pat gali neigiamai paveikti nervų sistemos receptorius, kad paveiktam žmogui gali sukelti neurotoksinį poveikį. (12)
Panašiai ir veterinarinėje medicinoje tam tikrų veislių šunims, pavyzdžiui, australų aviganiams ir koliams, skiriant ivermektiną reikia skirti ypatingą dėmesį. To priežastis - šių veislių šunims trūksta apsauginio P-glikoproteino. (13)
Dėl šio baltymo trūkumo šiems šunims gali išsivystyti neurotoksiškumas ivermektinui, kuris gali sukelti tokias žalingas pasekmes kaip ataksija, drebulys ir net koma. (14) Todėl prieš skiriant ivermektiną žmonėms ir gyvūnams, kuriems yra ne tik pirmiau minėtų, bet ir kitų specialių būklių ar trūkumų, reikia būti atsargiems.
Dėl skirtingos organizmų biologinės struktūros ir receptorių ivermektinas juos veikia skirtingai. Vaistas veikia glutamatu uždaromus chloridų kanalus kirmėlėse ir utėlėse, nes šie kanalai palaiko ir nervų, ir raumenų veiklą. (13) Chloridų pralaidumas padidėja, kai vaistas prisijungia prie glutamato valdomų chloridų kanalų ir sukelia paralyžių, dėl kurio parazitas žūsta.
Kadangi žmogaus biologijoje šių chloridų kanalų nėra, vaistas yra saugus, kai jį leidžiama vartoti. Dėl sumažėjusio P-glikoproteino, reguliuojančio vaisto šalinimą šunims, aktyvumo, kai tik jie susiduria su ivermektinu, jiems pasireiškia neurologinis toksiškumas. Vaistas skirtingai veikia skirtingas gyvūnų rūšis, nes yra nukreiptas prieš parazitus, tačiau sukelia ribotą pavojų žmonėms ir ribotą poveikį kai kuriems genetinį jautrumą turintiems šunims. (14)

Ivermektino priešvėžinio poveikio mechanizmai

Toliau aptariamos kai kurios visuotinai priimtinos hipotezės ir teorijos apie priešvėžinį ivermektino poveikį:

Apoptozės ir ląstelių ciklo sulaikymo sukėlimas

Moksliniais tyrimais įrodyta, kad ivermektinas suaktyvina įvairių tipų vėžinių ląstelių užprogramuotą ląstelių mirtį (apoptozę). (15)
Žurnale "Anticancer Research Journal" atliktame tyrime nustatyta, kad ivermektinas suaktyvina apoptozės mechanizmus vėžiniuose gaubtinės žarnos ir krūties audiniuose tokia seka (16):

• Gydant ivermektinu, padidėja proapoptozinių baltymų, tokių kaip Bax, ekspresijos lygis.
• Anti-apoptozinių baltymų, tokių kaip Bcl-2, sumažėjimas
• Šie fermentai suaktyvina kaspazes, todėl ląstelės sunaikinamos.
• Suleidus ivermektino, naviko ląstelės nustoja dalytis, nes vaistas sustabdo ląstelių ciklo progresavimą G1 ir G2/M fazėse ir stabdo naviko augimą.

Apibendrinant galima teigti, kad kai kurie medicininiai gydymo būdai kartu su intervencijomis daro didelį poveikį ląsteliniams procesams, dėl kurių ląstelės keičia savo funkcijas. Ląstelių mirtis dėl apoptozės įvyksta dėl to, kad padidėja Bax raiška, o Bcl-2 sumažėja ir suaktyvėja kaspazės. (16)
Dėl molekulinių įvykių ląstelėje vyksta kontroliuojamas išardymo procesas, kurio metu iš organizmo pašalinamos pažeistos ar nepageidaujamos ląstelės. Ląstelių ciklas gali būti sustabdytas G1 fazėje arba G2/M fazėje dėl ląstelių ciklo sustabdymo.
Ląstelės ciklo progresavimas sustoja, kai ląstelė sustabdoma šioje fazėje atliekant DNR remontą arba kai sustabdomas potencialiai pavojingų ląstelių dauginimasis. Ląstelių vientisumas ir nenormalus ląstelių augimas priklauso nuo apoptozės ir ląstelės ciklo sustabdymo, kaip svarbiausių mechanizmų, suderinto veikimo. (15)

Pagrindinių vėžio signalinių kelių slopinimas

Daugelis signalinių kelių yra laikomi vėžio vystymosi ir vėlesnio progresavimo veiksniais. (17)
Tyrimai rodo, kad ivermektinas veiksmingai stabdo vėžio signalinius kelius, todėl sumažėja naviko augimas ir plitimas bei metastazių rizika. (17)
Signalų perdavimo tinklai yra esminiai vėžio vystymosi elementai, nes kiekvienas tinklas kontroliuoja esminius ląstelės procesus. Vėžio augimas ir invazija vyksta per WNT/β-katenino kelią, kuriame β-katenino aktyvinimas lemia genų, skatinančių vėžio ląstelių dauginimąsi ir metastazavimą, raišką.
Gydant ivermektinu, β-katenino aktyvacijos procesas slopinamas, o tai riboja navikinių ląstelių augimą ir dauginimąsi. Išgyvenimas ir atsparumas užprogramuotai ląstelių mirčiai bei navikinių ląstelių augimo spartėjimas priklauso nuo PI3K/Akt/mTOR signalinio kelio. (17)
Vaistas ivermektinas nutraukia šiuos vėžinių ląstelių išgyvenimo mechanizmus ir kartu sukelia ląstelių žūtį dėl apoptozės. NF-κB signalinis kelias reguliuoja uždegimą ir metastazes, nes šie procesai yra labai svarbūs vėžiui plisti ir progresuoti. (17)
Mažindamas uždegimą, ivermektinas gali užkirsti kelią vėžinių ląstelių metastazėms ir taip sustabdyti vėžio plitimą. Ivermektinas turi terapinį potencialą gydant vėžį, nes veikia pagrindinius ląstelių signalizavimo kelius, todėl vėžinės ląstelės žūsta stipriau.

Naviko mikroaplinkos moduliavimas

Vėžio mikroaplinka (TME) vaidina svarbų vaidmenį vėžio atsparumui gydymui. Tyrimai parodė, kad ivermektinas gali pakeisti naviko aplinką ir taip pagerinti atsaką į vėžio gydymą. (18)
Remiantis tyrimo duomenimis, buvo nustatyti šie faktai:

• Imuninis atsakas tampa veiksmingesnis prieš vėžį, nes ivermektinas pašalina imuninę funkciją slopinančias ląsteles. (19)
• Įdomus ivermektino aspektas yra tas, kad jis padeda navikams pereiti iš žemos imuninės (šaltos) būklės į aukštą imuninę (karštą) būklę, o tai sustiprina ir sustiprina imunoterapinių procesų poveikį. (20)

Endoplazminio tinklo stresas ir apoptozė

Laboratoriniais tyrimais nustatyta, kad ivermektinas vėžio ląstelėse sukelia endoplazminio tinklo (ER) stresą ir taip sukelia nesuskaidytą baltymų atsaką (UPR).
Biologinis stresas, veikiantis endoplazminį tinklą, sutrikdo baltymų tvarkymą ir suaktyvina ląstelių savižudybės mechanizmus, kurie lemia vėžinių ląstelių mirtį.
Tyrimai rodo, kad ivermektinas sustiprina procesus, vykstančius per ER streso žymenis CHOP ir ATF4, kad sukeltų vėžinių ląstelių mirtį. Dėl ER streso atsako kelio ivermektinas yra perspektyvus terapinis metodas prieš vėžį, kuriam išsivystė atsparumas vaistams.

Mitochondrijų disfunkcija ir vėžio ląstelių mirtis

Mitochondrijos atlieka svarbų vaidmenį vėžinių ląstelių medžiagų apykaitoje ir išgyvenamume. Ivermektinas sutrikdo mitochondrijų funkciją, slopindamas oksidacinį fosforilinimą ir skatindamas reaktyvių deguonies rūšių (ROS) kaupimąsi.
Tai lemia mitochondrijų membranos depoliarizaciją, citochromo c išsiskyrimą ir kaspazių aktyvavimą, galiausiai - apoptozę.
Be to, nustatyta, kad ivermektinas mažina mitochondrijų sintezės baltymų koncentraciją, todėl vėžinės ląstelės blogiau reaguoja į metabolinį stresą. Šios išvados rodo, kad jis gali būti medžiagų apykaitos trikdytojas onkologijoje.

Autofagijos moduliavimas

Autofagija yra ląstelinis procesas, kurį vėžinės ląstelės naudoja norėdamos išgyventi stresinėmis sąlygomis, įskaitant chemoterapiją ir maistinių medžiagų trūkumą. Nustatyta, kad ivermektinas moduliuoja autofagiją, slopindamas autofagosomų susidarymą ir skatindamas autofaginę ląstelių mirtį.
Ikiklinikiniuose tyrimuose ivermektinas sumažino su autofagija susijusių baltymų, tokių kaip Beclin-1 ir LC3-II, kiekį, todėl vėžio ląstelės tapo jautresnės chemoterapijai. Dėl šio dvejopo poveikio - išlikimo autofagijos slopinimo ir citotoksinės autofagijos skatinimo - ivermektinas yra perspektyvus kandidatas į kombinuotosios vėžio gydymo terapijos priemones.
Šie išplėsti skyriai papildo esamą turinį, įskaitant papildomas vėžio rūšis, vaistų tiekimo strategijas ir mechanines įžvalgas apie ivermektino priešvėžinį potencialą.

Galimi vėžio gydymo ivermektinu protokolai

Nors ivermektinas neturi oficialiai pripažintų vėžio gydymo protokolų, keli alternatyviosios medicinos specialistai tyrinėjo jo galimą gydomąją vertę.

• Keli gydytojai ir mokslinių tyrimų ekspertai mano, kad 12 mg ivermektino du kartus per dieną gali būti naudinga gydant vėžį. Šie neoficialūs pranešimai apie ivermektino vartojimą neturi didelės apimties klinikiniais tyrimais įrodytos naudos. (21)
• Keletas Lenkijos gydytojų, remdamiesi neoficialiais duomenimis, gydant tam tikrus vėžinius susirgimus kartu su Fenbendazol ir THC (tetrahidrokanabinoliu) naudojo ivermektiną. Tačiau reikia atlikti daugiau tyrimų, kad būtų galima patikrinti tiek Ivermektino veiksmingumą, tiek gydomąsias savybes. (22) (23)
• Kai kurios hipotezės rodo, kad ivermektinas gali pagerinti tradicinės chemoterapijos ar imunoterapijos veiksmingumą, kai jis naudojamas kaip jų derinio gydymo dalis. Norint parengti oficialius ivermektino naudojimo vėžio gydymui protokolus, reikia atlikti tolesnius tyrimus ir klinikinius bandymus. (16)

 

Ikiklinikiniai ir klinikiniai įrodymai

Įvairūs eksperimentai laboratorinėmis sąlygomis ir su gyvūnais parodė, kad ivermektinas pasižymi priešvėžinėmis savybėmis. (16)
Kadangi visų jų išvardijimas gali viršyti šio straipsnio apimtį, geriau apžvelgti priešvėžinį ivermektino vaidmenį kai kurių labiausiai paplitusių pasaulyje vėžinių susirgimų atveju.

Krūties vėžys:

Krūties vėžys yra viena iš labiausiai paplitusių vėžio rūšių visame pasaulyje. Jis išsivysto iš mutavusių krūties epitelio ląstelių, kurios atsiranda dėl kelių kancerogenų. (24)
Krūties vėžys yra vienas iš labiausiai paplitusių piktybinių navikų tarp moterų visame pasaulyje, o statistika rodo, kad kas aštuoniolika sekundžių nustatoma nauja diagnozė. (24)
Krūties vėžio išsivystymas priklauso nuo genetinio polinkio, hormoninių sutrikimų, gyvenimo būdo įpročių ir aplinkos toksinų poveikio.
Įprastiniai gydymo būdai, įskaitant chirurginį gydymą kartu su chemoterapija ir spinduline terapija bei taikinių terapija, susiduria su atsparumu vaistams, todėl pacientai susiduria su ligos atkryčiais. (25)
Ivermektinas sukelia specifinį poveikį, kuris teigiamai veikia ląstelių augimą ir dauginimąsi įvairiose ląstelių linijose. Laboratoriniai eksperimentai parodė, kad ivermektinas mažina žmogaus krūties vėžio ląstelių linijų MCF-7, MDA-MB-231 ir MCF-10 ląstelių proliferaciją.
Slopindamas Akt/mTOR kelią, ivermektinas blokuoja esminį ląstelės mechanizmą, būtiną ląstelių augimui ir išlikimui. Dėl autofagijos ivermektinas skatina ląstelių medžiagos skaidymą ir sunaikina naviką. Dėl savo veikimo mechanizmo ivermektinas specifiškai slopina PAK1 baltymo aktyvumą, o tai palaiko jo priešvėžinį poveikį ląstelių dauginimuisi. (26)
Ivermektinas pasižymi antiproliferaciniu poveikiu ir nesukelia apoptozės suaktyvėjimo šunų CMT7364 ir CIPp ląstelėse. Dėl savo gebėjimo blokuoti ląstelių ciklo progresavimą jis užkerta kelią kritinėse stadijose ir kartu blokuoja Wnt signalinį kelią, kuris prisideda prie naviko augimo ir metastazavimo.
Dėl šių mechanizmų ivermektinas gali būti universali terapinė priemonė tiek žmonių, tiek gyvūnų vėžio modeliuose.

Trigubai neigiamas krūties vėžys (TNBC)

TNBC pasižymi ypatingu agresyvumu, nes liga neturi aptinkamų estrogenų receptorių, o progesterono receptorių ir HER2 baltymo nėra. (27)
Ivermektinas teikia vilčių gydant šios rūšies vėžį:

• Jis imituoja SID funkciją, blokuodamas ryšį tarp SID ir α-helikso 2.
• Šis mechanizmas manipuliuoja EMT E-kadherino genu, kad vėl padidintų jautrumą tamoksifenui trigubai neigiamo krūties vėžio atvejais.
• Jis veikia kontroliuodamas vaistams atsparią krūties vėžio kamieninę ląstelę, kuri skatina naviko augimą ir ligos atsinaujinimą. (28)

 

Naviko mikroaplinkos reguliavimas

Ivermektinas veikia krūties vėžiu sergančių pacientų naviko mikroaplinką taip:

• Didelis ATP kiekis skatina didesnį HMGB1 išsiskyrimą per P2 × 4/P2 × 7/Paneksino-1 kanalus. (29)
• Ši medžiaga suaktyvina imuninės sistemos tarpininkaujamus imunogeninius mirties procesus ir uždegimines reakcijas.
• Gydymas moduliuoja TAM, todėl jų fenotipas pasikeičia iš M2 į priešvėžinį M1 potipį.

Skrandžio vėžys

Skrandžio vėžys yra trečias pagal mirtingumą vėžys pasaulyje, nuo kurio mirštama dėl jo ir vėlesnių komplikacijų. (30)
Laboratoriniais tyrimais ir gyvuose organizmuose ivermektinas pasižymi YAP1 baltymą slopinančiu poveikiu skrandžio ląstelėms, nukreipdamas į MKN1 ir SH-10-TC ląsteles, kuriose ekspresuojamas YAP1, ir taip sustiprindamas jų terapinį atsaką. (31) (32) Todėl vaistas užkerta kelią angiogenezei ir blokuoja svarbių vėžį skatinančių citokinų veikimą.
Tyrimai rodo, kad ivermektinas slopina ląstelių dauginimąsi ir didina apoptozę CC14, CC36, DLD1 ir Ls174T ląstelėse. Ivermektinas blokuoja Wnt signalinį kelią, kuris paprastai veikia skatindamas naviko augimą ir išgyvenimą.
Gydymas ivermektinu sutrikdo navikinių ląstelių dauginimosi ciklą ir skatina navikinių ląstelių žūtį. (16) Dėl ivermektino vartojimo ląstelėse padidėja kaspazės-3, kuri dalyvauja apoptozinėje ląstelių žūtyje, ekspresijos lygis.
Du Wnt kelio slopinimo mechanizmai kartu su padidėjusia kaspazės-3 ekspresija veikia kaip dvipusis metodas, kuris nutraukia naviko plėtrą ir suaktyvina užprogramuotą ląstelių mirtį, todėl Ivermektinas yra puikus kandidatas užkirsti kelią vėžinių ląstelių išgyvenimui. (33)

• Ivermektinas veikia vėžio kamienines ląsteles (CSC), kad sumažintų naviko atsinaujinimo ir nesėkmingo gydymo riziką.
• Metastazių prevencijos mechanizmas priklauso nuo epitelio-mezenchiminio virsmo (EMT) sustabdymo.
• Ivermektinas padeda padidinti 5-FU veiksmingumą kartu su oksaliplatina, todėl padeda pasiekti geresnių rezultatų naudojant standartinį gydymą. (34)

Kepenų ir tulžies takų navikai

Tulžies latakų kartu su kepenimis yra agresyvus piktybinis audinys, kuris puola šiuos organus, įskaitant tulžies latakus ir tulžies pūslę. (35) Šiuos vėžius sunku aptikti ankstyvosiose stadijose, nes iki vėlesnių vystymosi stadijų jie neskleidžia jokių pastebimų signalų.
Dažniausiai pasitaikantis pirminio kepenų vėžio tipas yra hepatocelulinė karcinoma (HCC), kuri dažniausiai išsivysto žmonėms, sergantiems lėtinėmis kepenų ligomis, hepatito infekcijomis ir kepenų ciroze. (36)
Tulžies latakų vėžio ir tulžies pūslės vėžio diagnozė tebėra labai mirtina, nes pacientams simptomai pasireiškia per vėlai, o gydymo galimybės yra ribotos.
Kepenų vėžį lemia daug veiksnių, įskaitant nutukimą, alkoholio vartojimą ir paveldimus polinkius.
Reikia atkreipti dėmesį į naujus gydymo būdus, o ankstyvoji atrankinė diagnostika tampa labai svarbi, nes dėl geresnio gydymo pacientų išgyvenamumas nepagerėjo. (37)

• Mob1b-/- pelių hepatocelulinės karcinomos vystymasis sustabdomas, nes šis vaistas blokuoja YAP1 aktyvumą.
• Tyrimai rodo, kad ivermektinas blokuoja KKU214 ląstelių proliferaciją ir sulaiko ląstelių ciklą S fazėje, kartu sukeldamas gemcitabinui atsparių ląstelių mirtį.
• Fibrozės sukelto naviko progresavimo mažinimas padeda apsisaugoti nuo neigiamo kepenų cirozės poveikio naviko formavimuisi.

Inkstų ląstelių karcinoma (RCC)

Inkstų kanalėliuose susidaro inkstų ląstelių karcinoma, kuri išlieka dažniausia inkstų vėžio forma. Liga progresuoja be pastebimų simptomų, kol atsiranda tokie simptomai kaip kraujavimas iš šlapimo ir skausmas šone kartu su netikėtu svorio kritimu. (38)
Inkstų ląstelių karcinomos rizikos veiksniai yra rūkymas ir nutukimas, taip pat aukštas kraujospūdis ir šeimyninė anamnezė kartu su paveldimumu.
Kadangi inkstų ląstelių karcinoma yra atspari tradicinei chemoterapijai, chirurginis gydymas yra pagrindinė lokalios inkstų ląstelių karcinomos gydymo galimybė. Tiksliniai gydymo būdai ir imunoterapijos galimybės tampa labai svarbūs, kai liga yra pažengusios stadijos. (39)
Žmonėms, kuriems laiku diagnozuota RCC, išgyvenamumo rezultatai yra geresni, nes vėlyvosios stadijos RCC prognozės veiksniai yra prastesni.
Agresyvi inkstų ląstelių karcinoma išlieka atspari standartiniam gydymui.
Tačiau net ir šiuo atveju ivermektinas specifiškai slopina RCC ląstelių linijas, todėl normalios inkstų ląstelės lieka nepažeistos:

• Mitochondrijų disfunkcijos sukėlimas.
• ATP gamybos sumažėjimas.
• Padidėjusi HEL (mitochondrijų streso žymens) ekspresija.
• Derinant tirozino kinazės inhibitorius su gydymu ivermektinu, pagerėja gydymo veiksmingumas.

Prostatos vėžys

Dažniausiai pasitaikanti vyrų vėžio forma palaipsniui vystosi prostatos viduje ir iki vėlesnių ligos stadijų lieka besimptomė. (40)
Dauguma prostatos vėžio atvejų ilgą laiką vystosi be pastebimų simptomų, kol pasireiškia vėlyvosios stadijos simptomai, tokie kaip apsunkintas šlapinimasis, kraujas šlapime ir dubens diskomfortas. (41)
Vyresnis amžius, paveldimas polinkis ir netinkamas hormonų kiekis yra pagrindiniai šios būklės rizikos veiksniai.
Prostatos vėžys būna agresyvus, nes daugeliui pacientų nustatomi tokie lėtai augantys navikai, kad tinkamiausia priemonė yra aktyvus stebėjimas.
Tikslus gydymas priklauso nuo naviko stadijos, tačiau chirurginės intervencijos kartu su hormonine radioterapija, o pažengusios stadijos pacientams gali prireikti chemoterapijos.
Tiems, kuriems PSA tyrimas ir skaitmeninis tiesiosios žarnos tyrimas atliekamas prieš pasireiškiant simptomams, padidėja tikimybė, kad prostatos vėžys bus gydomas anksti.
Taikant šį gydymą sumažėja AR-V7 varianto, lemiančio CRPC atsparumą vaistams, raiška. Tyrimai rodo, kad ivermektinas slopina ląstelių dauginimąsi ir didina apoptozę CC14, CC36, DLD1 ir Ls174T ląstelėse. (42) Ivermektinas blokuoja Wnt signalinį kelią, kuris paprastai skatina naviko augimą ir išlikimą.
Gydymas ivermektinu sutrikdo naviko ląstelių proliferacijos ciklą ir skatina naviko ląstelių žūtį. Ivermektino vartojimas ląstelėse lemia padidėjusį kaspazės-3, kuri dalyvauja apoptozinėje ląstelių mirtyje, ekspresijos lygį.
Du Wnt kelio slopinimo mechanizmai kartu su padidėjusia kaspazės-3 ekspresija veikia kaip dvipusis metodas, kuris nutraukia naviko plėtrą ir suaktyvina užprogramuotą ląstelių mirtį, todėl Ivermektinas yra puikus kandidatas užkirsti kelią vėžinių ląstelių išgyvenimui.

Leukemija

Leukemija pasireiškia kaip vėžys, kuris pažeidžia kraują ir kaulų čiulpus dėl nenormalių baltųjų kraujo kūnelių gamybos procesų.
Leukemija neleidžia organizmui apsisaugoti nuo infekcijos, tuo pat metu gaminant kraujo ląsteles ir kontroliuojant kraujavimą. Yra keli leukemijos tipai, o ūminės ir lėtinės limfocitinės ir mieloidinės leukemijos versijos yra atskiri potipiai. (43)
Leukemijos simptomai: nuovargis, išsekimas, kartu su nuolatiniu ligos progresavimu ir jautria oda bei netikėtu svorio kritimu. Žmonės šia liga suserga dėl genetinių anomalijų ir cheminių medžiagų ar radiacijos poveikio, taip pat dėl specifinių virusinių infekcijų.
Priklausomai nuo leukemijos stadijos ir leukemijos tipo, taikomi įvairūs vėžio gydymo būdai: chemoterapija, taikinių terapija ir kaulų čiulpų transplantacija. Sėkmingi gydymo rezultatai tampa labiau įmanomi, kai liga diagnozuojama ankstyvoje stadijoje.

• Ivermektinas pasižymi dideliu specifiškumu leukeminėms ląstelėms, kartu išlaikydamas mažą toksiškumą šeimininko ląstelėms.
• Dėl šio veiksmo ląstelėse padidėja chlorido jonų kiekis, o plazminė membrana įkraunama neigiamai.
• Ivermektinas taip pat skatina ROS gamybą ir didina apoptozę. Jis taip pat veikia sinergiškai su citarabinu ir daunorubicinu ir padeda sustiprinti jų poveikį. (44)
• Gydymas veiksmingai stabdo naviko plitimą K562 ląstelėse, sergančiose lėtine mieloidine leukemija.
• Naviko mikroaplinkos gydymas vaistais pagerina imuninės sistemos atpažinimo gebėjimą.

Gimdos kaklelio vėžys

Gimdos kaklelio vėžys susiformuoja gimdos kaklelio viduje, kur žmogaus papilomos viruso (ŽPV) didelės rizikos atmainos išlieka aktyvios ir yra pagrindinė šios ligos priežastis. (45)
Šis vėžys vystosi palaipsniui, pradedant ikivėžiniais pakitimais, kuriuos galima aptikti reguliariai atliekant PAP tepinėlį.
Gimdos kaklelio vėžys pradinėse stadijose paprastai nesukelia jokių simptomų, o pažengusi šios ligos forma sukelia kraujavimą iš makšties, dubens skausmą ir diskomfortą lytinių santykių metu. (46)
Skiepijimas nuo ŽPV, kartu su reguliaria patikra ir skubiu ikivėžinių pakitimų gydymu, veiksmingai mažina gimdos kaklelio vėžio išsivystymo tikimybę. Priklausomai nuo ligos stadijos, pacientėms gali būti taikomas chirurginis gydymas kartu su radioterapija ir chemoterapija.
Tyrimai rodo, kad ivermektinas turi didelį potencialą gydant gimdos kaklelio vėžio ląsteles, kurių linijinė linija yra HeLa. (47)
Ši medžiaga blokuoja ląstelių dauginimąsi ir kartu stimuliuoja užprogramuotą ląstelių mirtį, todėl kartu veiksmingai slopina navikinių ląstelių vystymąsi. Ivermektino gyvybinio ciklo blokavimo mechanizmas stabdo G1/S fazės progresavimą, todėl suaktyvėja apoptozės kelias.
Gydymo metu taip pat slopinama onkogenų E6 ir E7 raiška, nes šie genai skatina gimdos kaklelio vėžio ląstelių išgyvenamumą. Tyrimai rodo, kad ivermektinas turi terapinę vertę gydant gimdos kaklelio vėžį, nes jis veikia per šiuos svarbius ląstelių kelius.

Kiaušidžių vėžys

Kiaušidžių vėžys priskiriamas tyliųjų žudikų kategorijai, nes lieka paslėptas, kol išplinta į kitas kūno dalis.48)
Pilvo pūtimo, pilvo skausmo ir apetito pokyčių simptomai paprastai būna neaiškūs, todėl žmonės gali klaidingai diagnozuoti juos kaip kitas medicinines problemas.
Žmonės, turintys BRCA1 arba BRCA2 genetinių mutacijų, kartu su paveldima vėžio rizika ir hormonų įtaka yra labiau linkę sirgti kiaušidžių vėžiu. (49)
Ankstyvai kiaušidžių vėžio diagnostikai nėra atrankinės patikros metodo, todėl labai svarbios yra genetinės konsultacijos ir prevencijos strategijos tiems, kuriems yra didelė rizika susirgti kiaušidžių vėžiu.
Pažengusiu smegenų vėžiu sergantiems pacientams taikomas kombinuotas gydymas, kai chirurginis pašalinimas derinamas su chemoterapija, tačiau vis dažniau naudojamas tikslinis gydymas. Išgyvenimo rezultatai tampa daug geresni, kai vėžiu sergantiems pacientams vėžys nustatomas ankstyvoje stadijoje.

• Slopina proliferaciją slopindamas PAK1 kinazę.
• Sukelia apoptozę nuo KPNB1 priklausomais keliais.
• Bendras ivermektino ir paklitakselio bei cisplatinos poveikis lemia geresnius gydymo rezultatus.
• Ivermektinas veikia vėžio kamienines ląsteles, todėl sumažėja ligos atsinaujinimo rizika.

Smegenų glioma

Gliomos vystosi smegenų audinio glialinėse ląstelėse, kurios palaiko nervines ląsteles. Skirtingi smegenų navikų tipai vystosi labai įvairiai: lėtai augančios, mažai išplitusios gliomos yra priešingos pavojingoms gliomoms, kurios yra mirtiniausias potipis. (50)
Smegenų naviko simptomai priklauso nuo to, kaip toli navikas išplitęs ir kur jis yra, ir gali pasireikšti galvos skausmais, traukuliais, pažinimo ir neurologiniais sutrikimais, pavyzdžiui, silpnumu ar regėjimo praradimu.
Mokslininkams vis dar neaiškios smegenų gliomos atsiradimo priežastys, tačiau atrodo, kad paveldimumas ir radiacija turi įtakos jos formavimuisi.
Gliomos kelia iššūkių medicininei intervencijai dėl greito jų dauginimosi ir atsparumo gydymo metodams, įskaitant chirurgiją, radioterapiją ir chemoterapiją. Mokslininkai tęsia tyrimus, siekdami sukurti naujus gydymo metodus, pavyzdžiui, imunoterapiją, kad padidintų pacientų išgyvenamumą. (51)
Tyrimų statistika rodo, kad glioma sergančių pacientų išgyvenamumas iki mirties yra 14-17 mėnesių.
Temozolomidas kartu su chirurgija ir radioterapija yra standartinis šio tipo vėžio gydymo būdas, nors atsparumas yra didelė problema. Ivermektinas turi potencialo:

• U87 ir T98G ląstelių apoptozės indukcija.
• Atliekant U251 ir C6 gliomos ląstelių tyrimus, Akt/mTOR kelias yra gydymo taikinys. (52)
• Smegenų mikrovaskulinių endotelio ląstelių ląstelinis procesas slopina naviko angiogenezę, sukeldamas apoptozę.
• Gydant ivermektinu padidėja kraujo ir smegenų barjero (BBB) pralaidumas, todėl vaistas per barjerą patenka greičiau.

 

RNR helikazės slopinimas

Atrodo, kad DDX23 helikazės aktyvumą blokuoja ivermektinas, kuris slopina miR-21 funkciją gliomose ir taip veikia naviko ląstelių augimo ir dauginimosi savybes. Be to, ivermektinas taip pat veikia gliomos kamienines ląsteles, nes jos vaidina svarbų vaidmenį atsparumo gydymui procese. (53)

Plaučių vėžys

Tyrimai rodo, kad plaučių vėžį sudaro du pagrindiniai tipai: smulkialąstelinis plaučių vėžys (SCLC) ir nesmulkialąstelinis plaučių vėžys (NSLPV) - vieni iš mirtiniausių ir agresyviausių vėžinių susirgimų pasaulyje. (54)
Tyrimai rodo, kad ivermektinas pasižymi priešvėžinėmis savybėmis plaučių vėžio ląstelėse, nes suaktyvina ląstelių žūties mechanizmus, stabdo ląstelių augimą ir blokuoja kenksmingų signalų tinklus. [55]
Ivermektinas pasižymi anti-NSCLC savybėmis, nes slopina svarbų Wnt/β-katenino signalinį kelią, kuris skatina plaučių vėžio evoliuciją. Tyrimai parodė, kad ivermektinas sutrikdo mitochondrijų funkciją ir sukelia reaktyvių deguonies rūšių gamybą, todėl SCLC modeliuose padidėja apoptozės rodikliai.
Tyrimai parodė, kad ivermektinas veikia sinergiškai su chemoterapiniais vaistais cisplatina ir paklitakseliu, mažindamas naviko augimą ir gerindamas išgyvenamumo statistiką.

Kasos vėžys

Piktybinis kasos vėžys yra vienas mirtiniausių vėžinių susirgimų, nes yra agresyvus ir prastai reaguoja į standartines medicinines intervencijas. [56]
Daugybė mokslinių ataskaitų rodo, kad ivermektinas yra perspektyvi papildoma kasos vėžio gydymo priemonė, nes dėl jo vėžio ląstelės geriau reaguoja į chemoterapiją. [57]
Ivermektino ikiklinikiniai tyrimai rodo, kad šis vaistas stabdo kasos navikų augimą sutrikdydamas ląstelių gliukozės apykaitą ir sumažindamas glikolitinius procesus, kurie reikalingi vėžio ląstelėms išgyventi.
Daugybė pranešimų rodo, kad ivermektinas yra veiksmingas prieš kasos vėžio kamienines ląsteles, be to, jis padeda pagerinti standartinio gydymo veiksmingumą.
Laboratorinių tyrimų rezultatai rodo, kad kasos vėžiu sergantiems pacientams, kuriems chemoterapija gemcitabinu buvo taikoma kartu su ivermektinu, padidėja naviko apoptozė ir sumažėja patologiniai rodikliai ksenograftų modeliuose.

Šlapimo pūslės vėžys

Priešvėžinės ivermektino savybės yra perspektyvios gydant šlapimo pūslės vėžiui priskiriamą urotelio karcinomą. (58)
Tyrimai rodo, kad ivermektinas blokuoja išgyvenimo kelius, įskaitant PI3K/Akt/mTOR signalinę kaskadą, kuri skatina šlapimo pūslės vėžio augimą. (59)
Tyrimai rodo, kad ivermektinas gali blokuoti epitelio-mezenchiminį perėjimą (EMT), kuris skatina šlapimo pūslės vėžio ląstelių metastazavimą ir atsparumo chemoterapijai vystymąsi.
Iki šiol atlikti tyrimai rodo, kad ivermektinas sustiprina pacientų, sergančių neinvaziniu šlapimo pūslės vėžiu, gydymą Bacillus Calmette-Guerin (BCG), siekiant sunaikinti vėžio ląsteles. Norint įrodyti šio vaisto veiksmingumą medicininėje aplinkoje, reikia atlikti papildomus klinikinius vertinimus ir patvirtinamuosius tyrimus su žmonėmis.

Galvos ir kaklo vėžys

Galvos ir kaklo audinių piktybiniai navikai, įskaitant burnos ertmės, įskaitant gerklų ir ryklės, plokščialąstelinę karcinomą, yra sudėtinga grupė, nes jie greitai auga ir dažnai atsinaujina. (60)
Moksliniai duomenys rodo, kad ivermektinas turi gydomąjį potencialą gydant galvos ir kaklo vėžį, nes lėtina ląstelių augimą, sukelia naviko žūtį ir stabdo kraujagyslių augimą.
Tyrimai parodė, kad ivermektinas mažina epidermio augimo faktoriaus receptoriaus (EGFR) aktyvumą galvos ir kaklo plokščialąstelinėje karcinomoje (HNSCC), nes šis receptorius HNSCC paprastai yra pernelyg išreikštas.
Dėl ivermektino naviko ląstelės tampa jautresnės radioterapijai, o jų atsako į DNR pažeidimus tinklai pakoreguojami. Reikia atlikti tyrimus, kad būtų galima išanalizuoti šio preparato, kaip radiosensibilizuojančios terapijos, veiksmingumą pacientams, sergantiems galvos ir kaklo plokščialąsteline karcinoma.

Stemplės vėžys

Pacientų, sergančių stemplės vėžiu, išgyvenamumo rodikliai išlieka labai nepalankūs, o diagnozė prastai nustatoma apčiuopiamose stadijose.
Laboratoriniais tyrimais įrodyta, kad ivermektinas naudingas gydant stemplės vėžį, nes jis neleidžia ląstelėms plėstis ir kartu didina užprogramuotą naviko ląstelių žūtį.
Vėžinių ląstelių žūtis padidėja, kai ivermektinas suaktyvina dvigubą mechanizmą, kuris veikia oksidacinį stresą ir mitochondrijų disfunkciją ląstelėse. Naujausi tyrimai rodo, kad dėl ivermektino stemplės navikuose sumažėja vėžio kamieninių ląstelių žymenų, todėl sumažėja naviko atsinaujinimas. (61)
Šiuo metu atliekami klinikiniai tyrimai, kurių metu ivermektinas derinamas su fluoropirimidinais ir platinos junginiais kaip standartiniai vėžio gydymo būdai.

Vaistų pristatymas ir formulavimas

Nanodalelėmis pagrįstas vaistų pristatymas

Ivermektino, skirto vėžiui gydyti, prieinamumas gerėja, nes mokslininkai kuria pažangias vaistų pristatymo platformas, naudodami liposominius ir nanodalelių preparatus.
Ivermektinas geriau pristatomas į naviko vietas, o dėl nanodalelių sveikatos sistemų pailgėja cirkuliacijos laikas ir pagerėja tirpumas.
Šiuo metu atliekami tyrimai rodo, kad nanotechnologijų pagrindu sukurtos ivermektino formulės leidžia vaistui geriau patekti į vėžines ląsteles ir sumažina nenumatytas pasekmes.
Skiriant ivermektiną šiais tiksliais būdais, padidėja gydymo veiksmingumas ir sumažėja nepageidaujamas šalutinis poveikis visam organizmui.

Liposominis ivermektinas

Mokslininkai sukūrė liposomines ivermektino versijas, kad būtų pasiektas farmakologinis stiprinimas ir stipresnis priešvėžinis poveikis. (62)
Dėl liposominio įkapsuliavimo vaisto apsauga pailgėja pusinės eliminacijos laikas ir padidėja vaisto kaupimasis naviko audiniuose.
Dabartiniai laboratoriniai tyrimai rodo, kad liposominis ivermektinas apsaugo normalius audinius nuo žalingo poveikio, sukeldamas vėžinių ląstelių apoptozę.

Ryšys su vaistų nešikliais

Polimerinės micelės ir dendrimerai naudojami kaip ivermektino nešikliai, siekiant užtikrinti kontroliuojamą vaisto tiekimą ir geresnius gydymo rezultatus vėžiu sergantiems pacientams.
Vaistų tiekimo sistemos pagerina ivermektino gebėjimą gydyti vėžį, nes pašalina kliūtis, susijusias su vaisto tirpumu, ir padidina terapinį veiksmingumą.

Vėžio kamieninės ląstelės ir imunitetas

Ivermektino vaidmuo kovojant su vėžio kamieninėmis ląstelėmis (CSC)

Dėl priešvėžinių ivermektino savybių jis tampa veiksminga terapija prieš vėžio kamienines ląsteles (CSC).
Vėžys atsinaujina dėl specializuotų ląstelių, vadinamų vėžio kamieninėmis ląstelėmis (angl. cancer stem cells, CSCs), kurios yra atsakingos už naujų navikų atsiradimą, jų gebėjimą plisti ir išgyventi įvairius gydymo būdus.
Vėžio kamieninės ląstelės yra didelė kliūtis onkologijai, nes jos turi neribotą dauginimosi potencialą ir yra atsparios tradiciniams vėžio gydymo metodams. (63)
Ivermektinas naikina vėžio kamienines ląsteles, nes blokuoja Wnt/β-katenino ir Hedgehog signalizavimo mechanizmus, kurie palaiko CSC buvimą ir dauginimąsi.
Gydymo veiksmingumas padidėja ir užkertamas kelias naviko atsinaujinimui, nes ivermektinas įsiterpia į tuos signalinius kelius, kurie palaiko vėžinių ląstelių kamieninių ląstelių savybes. Ivermektinas gali būti naudojamas kaip papildomas vaistas kovojant su atsparumu vaistams, nes jis slopina ABC transporterio funkciją CSC.

Dauginio atsparumo vaistams panaikinimas (MDR)

Vėžio ląstelės įgyja atsparumą daugeliui vaistų dėl aktyvaus pernešimo naudojant išstūmimo transporterius, todėl jos gali veiksmingai išstumti vaistus ir tapti pagrindine kliūtimi gydymui chemoterapija. (64)
Ivermektinas veiksmingai stabdo P-glikoproteino (P-gp) ir kitų ATP jungiančių pernešėjų (ABC), kurie lemia įvairių tipų navikų MDR, funkciją.
Gydymą ivermektinu derinant su chemoterapiniais vaistais pasiekiama geresnių rezultatų, nes vaistas blokuoja išstūmimo siurblius, kurie paprastai išpumpuoja šiuos vaistus. Papildomas ivermektino ir įprastinių chemoterapinių vaistų nuo vėžio poveikis patvirtina, kad jis gali tapti veiksminga gydymo strategija, padedančia įveikti MDR.

Ivermektinas ir imuninė sistema

Sinergija su imuninės terapijos metodais

Naujausi tyrimai rodo, kad ivermektinas veikia kaip imuninės sistemos reguliatorius, todėl jis tinka imunoterapijai paremti.
Tyrimai rodo, kad ivermektinas sustiprina imuninės kontrolės taškų inhibitorių, tokių kaip anti-PD-1 ir anti-CTLA-4, poveikį, atkurdamas imunosupresiją naviko aplinkoje.
Padidėja citotoksinių T limfocitų aktyvavimas, o dendritinės ląstelės padidina antigeno pateikimą, nes ivermektinas tuo pat metu sumažina reguliuojančių T limfocitų, slopinančių imuninį atsaką, skaičių.
Ivermektinas keičia imuninius procesus, todėl gali imunologiškai „šaltus” navikus paversti „karštais”, o tai padidina jų reakciją į imunoterapiją.

Poveikis su naviku susijusiems makrofagams (TAM)

Imuninės ląstelės, vadinamos su naviku susijusiais makrofagais (TAM), vėžinėse ląstelėse atlieka dvi skirtingas funkcijas: jos gali palaikyti navikus, naudodamos M2 fenotipą, arba padėti kovoti su navikais, naudodamos M1 fenotipą.
Ivermektinas gali paversti TAM, turinčias provėžines M2 funkcijas, priešvėžinėmis M1 ląstelėmis, todėl sustiprėja imuninė stebėsena ir navikas sunaikinamas.
Makrofagų poliarizacijos poveikis, kurį sukelia gydymas ivermektinu, sukuria imunostimuliuojantį kontekstą, kuris pagerina esamų imunoterapijos metodų veiksmingumą.

Lyginamoji analizė

Ivermektinas, palyginti su kitais pakeistos sudėties vaistais

Keletas vaistų iš įvairių šaltinių, pavyzdžiui, metforminas, hidroksichlorochinas ir fenbendazol, buvo įvertinti kaip galimi priešvėžiniai vaistai n.

• Cukriniu diabetu sergantiems pacientams metforminas yra pagrindinis vaistas, tačiau tyrimai rodo, kad jo antidiabetinės savybės pasireiškia slopinant mTOR signalizaciją ir kartu mažinant į insuliną panašaus augimo faktoriaus (IGF) aktyvumą.
• Metforminas veikia medžiagų apykaitos kaskadą, o ivermektinas veikia dviem skirtingais mechanizmais, apimančiais apoptozės indukciją ir imuninę moduliaciją.
• Hidroksichlorochinas pasižymi antimaliariniu poveikiu, kuris gali sustabdyti vėžinių ląstelių autofagiją ir pagerinti chemoterapijos veiksmingumą.
• Hidroksichlorochino priešvėžinės savybės skiriasi nuo ivermektino, nes jis neturi reikšmingo poveikio CSC ir nepakeičia MDR.
• Fenbendazol pasižymėjo antivėžinėmis savybėmis dėl dvigubo poveikio - mikrotubulių ardymo ir gliukozės pasisavinimo slopinimo, kai buvo sukurtas kaip antiparazitinis vaistas.
• Pagrindinis gydymo fenbendazolem taikinys yra medžiagų apykaitos procesai, todėl jo terapinė taikymo sritis yra ribotesnė nei ivermektino.

Šalutinis poveikis ir toksiškumo profiliai

Gerai žinoma, kad ivermektinas yra saugus, tačiau administratoriai vis tiek turi atsižvelgti į galimą nežinomą jo poveikį, kai jis vartojamas didelėmis dozėmis.
Galimas toksinis poveikis:

• Pavartojus per daug ivermektino, gali pakisti GABA valdomų chloridų kanalų funkcija, todėl gali pasireikšti galvos svaigimas, ataksija ir sumišimas.
• Medicininiai duomenys rodo, kad ilgesnį laiką vartojant ivermektino gali šiek tiek padidėti kepenų fermentų kiekis.
• Vaistas ivermektinas gali keisti vaistų metabolizmą sąveikaudamas su citochromo P450 substratiniais vaistais.
• Reikėtų tęsti klinikinius tyrimus dėl tinkamų ivermektino dozių vėžio gydymui, nes šis vaistas yra saugesnis nei įprasti chemoterapiniai vaistai.

Klinikinių tyrimų kliūtys ir ateities mokslinių tyrimų iššūkiai

Atliekant klinikinius tyrimus ivermektinas susidūrė su didelėmis kliūtimis pereinant nuo ikiklinikinių duomenų prie klinikinės praktikos. Dėl didelio masto atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų (RCT) trūkumo reguliavimo institucijos negali patvirtinti šio vaisto naudojimo.
Dėl to, kad ivermektinas yra bendrinis vaistas, farmacijos bendrovės neranda pakankamai finansinių priežasčių pradėti klinikinius tyrimus. Onkologų bendruomenė priešinasi, kad ivermektinas būtų pripažintas kaip priešvėžinis vaistas, nes tebevyksta diskusijos dėl jo naudojimo gydant COVID-19.

Potencialūs jautrumo ivermektinui biomarkeriai

Biomarkerių, galinčių numatyti atsaką į ivermektiną, nustatymas padės geriau atrinkti pacientus būsimuose tyrimuose.

Potencialūs biomarkeriai:

• Wnt/β-katenino mutacijos ivermektinui jautriuose navikuose. P-glikoproteino raiškos lygio matavimas rodo gebėjimą pakeisti MDR. Imuninių modelių tyrimas, leidžiantis prognozuoti atitiktį kontrolinių taškų blokatoriams.
• Dabar mokslininkai turėtų nukreipti mokslinius tyrimus į konkrečių strategijų kūrimą, kurios integruotų šiuos biomarkerius su konkrečiais ivermektinu pagrįstais priežiūros modeliais, kad būtų užtikrinti optimalūs pacientų, vartojančių šį gydymą, rezultatai.

Ikiklinikiniai (su gyvūnais) ir klinikiniai (su žmonėmis) tyrimai

Ivermektino, kaip priešvėžinio vaisto, potencialas turi būti vertinamas remiantis aiškiu laboratorinių tyrimų su gyvūnais ir klinikinių tyrimų su žmonėmis skirtumu. Toliau pateiktoje lentelėje nurodyti pagrindiniai šių dviejų tyrimų skirtumai.

Kombinuotoji terapija: Ivermektinas ir įprastinis vėžio gydymas

Daugiausia vilčių teikia ivermektino, kaip priemonės, stiprinančios įprastinius priešvėžinius gydymo būdus, naudojimas. Ivermektinas veikia kelis vėžio progresavimo kelius, todėl rodo gebėjimą sustiprinti dabartinius priešvėžinius gydymo būdus, kartu užkertant kelią atsparumui gydymui.
Toliau išvardyti kai kurie skirtingi ivermektino veikimo kartu su standartiniais vėžio gydymo būdais mechanizmai:

Chemoterapijos veiksmingumo didinimas

Tyrimai rodo, kad gydymas ivermektinu padidina vėžinių ląstelių jautrumą standartiniams chemoterapiniams vaistams – doksorubicinui ir paklitakseliui kartu su cisplatinu.
Užkirsti kelią vėžio ląstelių išgyvenimui įmanoma, nes ivermektinas blokuoja tokius svarbius kelius kaip PI3K/Akt/mTOR signalizacija, kartu sukeldamas oksidacinę žalą vėžio ląstelėms.
Vėžiu sergančių pacientų gydymas chemoterapija padidina ląstelių apoptozę, todėl galima vartoti mažesnes vaistų dozes ir sumažinti toksiškumą sveikiems audiniams.

Imunoterapijos rezultatų gerinimas

Ivermektino vartojimas naudingas imuninei sistemai, nes jis keičia imuninį atsaką, o tai didina imuninių kontrolinių taškų inhibitorių PD-1 ir CTLA-4 veiksmingumą.
Ivermektino vartojimas kartu su T-limfocitų aktyvinimo ir naviko mikroaplinkos imunosupresijos mažinimu leidžia geriau apsaugoti vėžines ląsteles žmogaus organizme. Tyrimai rodo, kad ivermektinas padeda subręsti dendritinėms ląstelėms, kartu pagerindamas antigeno pateikimą, taip sustiprindamas gynybą nuo naviko.

Atsparumo daugeliui vaistų įveikimas

Pagrindinė kliūtis gydant nuo vėžio yra vėžio ląstelių atsparumo įvairiems vaistams išsivystymas.
Įrodyta, kad ivermektinas veiksmingai lėtina vaistų, įskaitant P-glikoproteiną ir ABC transporterius, kurie pašalina chemoterapines medžiagas iš navikinių ląstelių, išstūmimo siurblių aktyvumą.
Gydant ivermektinu chemoterapinių vaistų veiksmingumas prieš atsparius navikus padidėja, nes šis vaistas neleidžia naviko ląstelėms pašalinti chemoterapinių vaistų.

Naviko kamieniškumo mažinimas

Nedidelis vėžio kamieninių ląstelių, vadinamų CSC, pogrupis leidžia išlikti naviko kamieninėms ląstelėms, kurios prisideda prie atsparumo vaistams, plitimo ir atkryčio.
Naujausi duomenys rodo, kad ivermektinas veikia kaip specifinis į CSC panašių savybių inhibitorius dėl savo gebėjimo slopinti Wnt/β-katenino ir Hedgehog signalizaciją bei su matriksu susijusius žymenis. CSC sunaikinimas gydant ivermektinu sustiprintų įprastinį gydymą, sumažintų ligos atkryčio dažnį ir pagerintų pacientų išgyvenamumo statistiką.
Naudojant šiuos skirtingus gydymo būdus kartu, atsiveria naujos galimybės kurti gydymo metodus, kurie gali pagerinti daugelio vėžio rūšių pacientų sveikatos būklę.
Reikia atlikti papildomus tyrimus, kad būtų galima patvirtinti šiuos rezultatus ir sukurti optimalius vaistų protokolus naudojant ivermektiną medicinoje.

Klinikiniai tyrimai ir ateities perspektyvos

Gavus daug žadančių preliminarių laboratorinių ivermektino priešvėžinių savybių rezultatų, reikėtų atlikti tikslinius klinikinius tyrimus su žmonėmis, kad būtų ištirtos jo saugumo ribos, taip pat veiksmingiausios dozės ir gydymo galimybės žmonėms.
Mokslininkai atlieka keletą klinikinių tyrimų ir rengia papildomus mokslinių tyrimų projektus, kuriais siekiama įvertinti gydymą ivermektinu nuo įvairių rūšių vėžio.

II fazės daugiaformės glioblastomos tyrimas

Mokslininkai atlieka II fazės klinikinį ivermektino, skirto glioma sergantiems pacientams gydyti, tyrimą, kurio metu vertinami gydymo rezultatai, įskaitant naviko dydžio sumažėjimą ir išgyvenamumo trukmę. (65)
Reikia nedelsiant atlikti tyrimus, kuriuose būtų tiriamas ivermektinas kaip galimas daugiaformės glioblastomos gydymas, nes liga yra agresyvi, o standartiniai vaistai neužtikrina tinkamos kontrolės.

Krūties vėžio tyrimai

Medicinos mokslininkai atlieka tyrimus, kuriuose ivermektinas derinamas su įprastais krūties vėžio chemoterapijos protokolais.
Tyrimu siekiama išsiaiškinti, kaip ivermektinas veikia naviko augimą, chemoterapijos atsako rodiklius ir pacientų išgyvenamumą. Ivermektinas įrodo, kad gali įveikti kai kuriuos atsparumo veiksnius, kurie, kai kurių tyrimų duomenimis, mažina dabartinių gydymo būdų veiksmingumą.

 Storosios žarnos vėžio tyrimai

Mokslininkai atliko storosios žarnos vėžio tyrimą, kuriame ivermektinas buvo naudojamas kartu su EGFR ir VEGF inhibitoriais.
Mokslinių tyrimų ekspertai bando ivermektiną, kad padidintų pirminių vaistų veiksmingumą, taip pat vertina jo gebėjimą sumažinti vėžio ląstelių plitimą ir padidinti gydymo veiksmingumą. Tokie sėkmingi rezultatai patvirtintų, kad Ivermektinas yra svarbi terapinė priemonė storosios žarnos vėžiui gydyti. (66)

Kiti galimi tyrimai

Atliekant papildomus tyrimus, ivermektino poveikis kasos vėžiui, plaučių vėžiui ir įvairioms leukemijos ir limfomos formoms nustatomas ankstyvuosiuose klinikiniuose tyrimuose. Šis vaistas turi unikalų potencialą onkologijoje, nes veikia kelis skirtingus vėžį sukeliančius kelius.
Klinikinių tyrimų rezultatai bus pagrindiniai kriterijai nustatant, ar ivermektinas gali būti plačiai naudojamas klinikinėje onkologijoje. Prieš tai, kad ivermektinas taptų plačiai paplitusia vėžio gydymo priemone, medicinos institucijos, atlikusios saugumo tyrimus ir išsamius klinikinius tyrimus, turi suteikti teisinį patvirtinimą.

Išvados: Ivermektino naudojimo onkologijoje perspektyvos

Iš pradžių pripažintas kaip vaistas nuo parazitų, pastaruoju metu ivermektinas sulaukė susidomėjimo kaip galimas vėžio gydymo vaistas. Moksliniai įrodymai rodo, kad ivermektinas sukelia ląstelių žūtį, kartu palaikydamas ląstelių ciklą ir darydamas įtaką imuninėms reakcijoms, todėl jis gali būti vertingas gydant vėžį.
Klinikinis susidomėjimas ivermektinu kaip priešvėžine terapija išaugo, nes jis neutralizuoja naviko augimą ir sustiprina standartinio gydymo poveikį, kartu veikdamas pagrindinius vėžio imuniteto ir imuninio išvengimo mechanizmus.
Dabartiniai laboratoriniai tyrimai rodo, kad ivermektinas yra veiksmingas prieš kelių rūšių vėžį, įskaitant plaučių vėžį, krūties vėžį, gliomas ir leukemijas. Medicininiam ivermektino naudojimui vėžiui gydyti reikia išsamių klinikinių tyrimų rezultatų, kad būtų galima nustatyti saugaus dozavimo rekomendacijas kartu su standartiniais priešvėžinių vaistų vertinimais.
Nepaisant jos potencialo, vis dar išlieka iššūkių. Finansai nėra pakankama paskata farmacijos bendrovėms atlikti klinikinius tyrimus, nes ivermektinas priskiriamas generinių vaistų kategorijai. Reikia nuodugniai įvertinti vaisto reakciją ir šalutinį poveikį, taip pat atskirų pacientų reakciją į gydymą.
Farmacijos bendrovės atliks išsamius saugumo vertinimus ir farmakokinetinius tyrimus, kad nustatytų palankiausią ivermektino įtraukimo į vėžio gydymą būdą. Mokslininkai aktyviai tęsia šiuo metu atliekamus tyrimus, kuriais tiriamas ivermektino potencialas slopinti navikus ir jo poveikis imuninėms reakcijoms, taip pat atsparumo vaistams panaikinimo mechanizmai.
Terapinis ivermektino veiksmingumas ir biologinis prieinamumas gali būti pagerintas kuriant sudėtingas nanodalelių ir liposominių preparatų dozavimo schemas. Parinkus tinkamus gydymo biomarkerius, padidėtų veiksmingumo rodikliai ir kartu sumažėtų gydymo rizika.
Ivermektino panaudojimo vėžio gydymui tyrimai yra aktyvi būsimų perspektyvių tyrimų sritis. Išsamūs moksliniai tyrimai leistų ivermektinui tapti svarbiu vaistu nuo vėžio, kuris galėtų suteikti naujų perspektyvų pacientams, kovojantiems su atspariomis vėžio formomis.

Atsakomybės apribojimas

Šis straipsnis parašytas švietimo tikslais ir skirtas informuoti apie aptariamą medžiagą. Svarbu pažymėti, kad straipsnyje kalbama apie medžiagą apskritai - tai nėra konkretaus gaminio (cheminio reagento) aprašymas. Nesiūlome naudoti cheminių reagentų žmonėms - tai draudžia įstatymai. Kad produktas būtų naudojamas gydymui, jis turi būti registruotas kaip vaistas. Tekste pateikta informacija pagrįsta turimais moksliniais tyrimais ir nėra skirta kaip medicininis patarimas ar savigydos skatinimas. Skaitytojas dėl visų sprendimų, susijusių su sveikata ir gydymu, turėtų konsultuotis su kvalifikuotu sveikatos priežiūros specialistu.

Nuorodos:

 

1. O’Malley PA. Ivermektinas. „Clin Nurse Spec CNS“. 2022;36(1):16–9.
2. CRUMP A., ŌMURA S. Ivermektinas, „stebuklingas vaistas” iš Japonijos: perspektyvos dėl jo naudojimo žmonėms. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2011 m. vasario 10 d.; 87(2):13–28.
3. Kaur B, Blavo C, Parmar MS. Ivermektinas: daugialypis vaistas, kurio potencialas neapsiriboja antiparazitine terapija. Cureus. 16(3):e56025.
4. Formiga FR, Leblanc R, de Souza Rebouças J, Farias LP, de Oliveira RN, Pena L. Ivermektinas: apdovanojimą pelnęs vaistas, pasižymintis tikėtinu antivirusiniu aktyvumu prieš COVID-19. J Controlled Release. 2021 Jan 10;329:758-61.
5. Laing R, Gillan V, Devaney E. Ivermektinas – senas vaistas, nauji būdai? „Trends Parasitol“. 2017 m. birželis; 33(6):463–72.
6. González Canga A, Sahagún Prieto AM, Diez Liébana MJ, Fernández Martínez N, Sierra Vega M, García Vieitez JJ. Ivermektino farmakokinetika ir sąveika žmonėms - maža apžvalga. AAPS J. 2008 Jan 25;10(1):42-6.
7. Park J, Chae JB, Kim S, Yu DH, Kim HC, Park BK, et al. Ivermektino veiksmingumo įvertinimas prieš Theileria orientalis infekciją ganomiems galvijams. BMC Vet Res. 2019 Aug 17; 15 (1): 297.
8. Song Z, Shi S, Zhang Y. Ivermektinas gydant COVID-19: sisteminė apžvalga ir metaanalizė. Helijonas. 2024 Mar 11;10(6):e27647.
9. Buonfrate D, Chesini F, Martini D, Roncaglioni MC, Ojeda Fernandez ML, Alvisi MF ir kt. Didelės ivermektino dozės ankstyvam COVID-19 gydymui (COVER tyrimas): Atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, daugiacentris, II fazės, dozės nustatymo, koncepcijos patvirtinimo klinikinis tyrimas. Int J Antimicrob Agents. 2022 Feb;59(2):106516.
10. Bryant A, Lawrie TA, Dowswell T, Fordham EJ, Mitchell S, Hill SR ir kt. Ivermektinas COVID-19 infekcijos prevencijai ir gydymui: sisteminė apžvalga, metaanalizė ir tyrimų sekos analizė klinikinėms gairėms parengti. Am J Ther. 2021 Jun 21;28(4):e434-60.
11. Zaidi AK, Dehgani-Mobaraki P. Ivermektino veikimo mechanizmai kovojant su SARS-CoV-2 – išsami apžvalga. J Antibiot (Tokijas). 2022;75(2):60–71.
12. Johnson-Arbor K. Ivermektinas: mini apžvalga. Clin Toxicol Phila Pa. 2022 May;60(5):571-5.
13. Nagao I, Nakazawa M, Tachibana Y, Kawasaki M, M Ambrosini Y. P-glikoproteino funkcijos įvertinimas naudojant epitelio sąsajas, gautas iš šunų žarnyno organoidų. Xenobiotica Fate Foreign Compd Biol Syst. 2024 Jun;54(6):342-9.
14. Mealey KL, Owens JG, Freeman E. P-glikoproteino trūkumas šunims ir katėms: Glitimo ir glitimo glitimo genų: ką žinome ir kur turime eiti. J Vet Pharmacol Ther. 2023 Jan;46(1):1-16.
15. Juarez M, Schcolnik-Cabrera A, Dueñas-Gonzalez A. Daugiatikslis vaistas ivermektinas: nuo antiparazitinės medžiagos iki naujo priešvėžinio vaisto. Am J Cancer Res. 2018 Feb 1;8(2):317-31.
16. Tang M, Hu X, Wang Y, Yao X, Zhang W, Yu C ir kt. Ivermektinas - potencialus priešvėžinis vaistas, gautas iš antiparazitinio vaisto. Pharmacol Res. 2021 Jan; 163: 105207.
17. Dou Q, Chen HN, Wang K, Yuan K, Lei Y, Li K ir kt. Ivermektinas sukelia citostatinę autofagiją blokuodamas PAK1/Akt ašį krūties vėžio atveju. Cancer Res. 2016 Aug 1; 76 (15): 4457-69.
18. Lotfalizadeh N, Gharib A, Hajjafari A, Borji H, Bayat Z. Ivermektino priešvėžinis potencialas: veikimo mechanizmai ir terapinės pasekmės. J Lab Anim Res. 2022 Dec 25; 1 (1): 52-9.
19. Huang H, He Q, Guo B, Xu X, Wu Y, Li X. Antiparazitinių vaistų panaudojimo vėžio gydymui pažanga. Drug Des Devel Ther. 2021;15:2747-67.
20. Li YQ, Zheng Z, Liu QX, Lu X, Zhou D, Zhang J ir kt. Front Oncol. 2021 Apr 29;11:670804.
21. Jiménez-Gaona, Y., Vivanco-Galván, O., Morales-Larreategui, G., Cabrera-Bejarano, A., & Lakshminarayanan, V. (2023). Ivermektino rezultatai gydant vėžį: Lojoje (Ekvadoras) įgyta patirtis. Slaugos ataskaitos (Pavija, Italija), 13(1), 315-326. https://doi.org/10.3390/nursrep13010030
22. Baghli, I. (2024). Vėžio gydymo taikinys - mitochondrijų ir ląstelių jungtis: Hibridinis ortomolekulinis protokolas. J Orthomol Med, 39
23. Zhou, S., Wu, H., Ning, W., Wu, X., Xu, X., Ma, Y., … ir Wang, J. (2021). Ivermektinas turi naują pritaikymą stabdant storosios žarnos vėžio ląstelių augimą. Farmakologijos ribos, 12, 717529.
24. Menon G, Alkabban FM, Ferguson T. Breast Cancer. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 [cituota 2025 m. vasario mėn. Prieiga per internetą: STATYBŲ TARNYBA: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482286/.
25. Łukasiewicz S, Czeczelewski M, Forma A, Baj J, Sitarz R, Stanisławek A. Krūties vėžys - epidemiologija, rizikos veiksniai, klasifikacija, prognostiniai žymenys ir dabartinės gydymo strategijos - atnaujinta apžvalga. Cancers. 2021 Aug 25;13(17):4287.
26. Mayrovitz HN, redaktorius. Krūties vėžys [Internet]. Brisbane (AU): Exon Publications; 2022 [cituota 2025 Feb . Prieiga per internetą: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK583818/
27. Liu, J., Liang, H., Chen, C., Wang, X., Qu, F., Wang, H., Yang, K., Wang, Q., Zhao, N., Meng, J. ir Gao, A. (2019). Ivermektinas sukelia autofagijos medijuojamą ląstelių mirtį per AKT/mTOR signalinį kelią gliomos ląstelėse. Biomokslų ataskaitos, 39(12), BSR20192489. https://doi.org/10.1042/BSR20192489
28. Aysola, K., Desai, A., Welch, C., Xu, J., Qin, Y., Reddy, V., Matthews, R., Owens, C., Okoli, J., Beech, D. J., Piyathilake, C. J., Reddy, S. P., ir Rao, V. N. (2013). Trigubai neigiamas krūties vėžys – apžvalga. Paveldimoji genetika: dabartiniai moksliniai tyrimai, 2013(Suppl 2), 001. https://doi.org/10.4172/2161-1041.S2-001
29. Bansal, N., Bosch, A., Leibovitch, B., Pereira, L., Cubedo, E., Yu, J., Pierzchalski, K., Jones, J. W., Fishel, M., Kane, M., Zelent, A., Waxman, S., & Farias, E. (2016). Sin3A PAH2 domeno blokavimas slopina tumorogenezę ir suteikia jautrumą retinoidams trigubai neigiamam krūties vėžiui. Oncotarget, 7(28), 43689-43702. https://doi.org/10.18632/oncotarget.9905
30. Hashimoto, H., Messerli, S. M., Sudo, T., & Maruta, H. (2009). Ivermektinas inaktyvuoja kinazę PAK1 ir blokuoja nuo PAK1 priklausomą žmogaus kiaušidžių vėžio ir NF2 naviko ląstelių linijų augimą. Vaistų atradimai ir terapija, 3(6), 243-246.
31. Sitarz, R., Skierucha, M., Mielko, J., Offerhaus, G. J. A., Maciejewski, R., & Polkowski, W. P. (2018). Skrandžio vėžys: epidemiologija, prevencija, klasifikacija ir gydymas. Vėžio valdymas ir moksliniai tyrimai, 10, 239-248. https://doi.org/10.2147/CMAR.S149619
32. Nambara, S., Masuda, T., Nishio, M., Kuramitsu, S., Tobo, T., Ogawa, Y., Hu, Q., Iguchi, T., Kuroda, Y., Ito, S., Eguchi, H., Sugimachi, K., Saeki, H., Oki, E., Maehara, Y., Suzuki, A., & Mimori, K. (2017). Antiparazitinės medžiagos ivermektino priešvėžinis poveikis slopinant taip susijusio baltymo 1 raišką skrandžio vėžyje. Oncotarget, 8(64), 107666-107677. https://doi.org/10.18632/oncotarget.22587.
33. Nambara, S., Masuda, T., Nishio, M., Kuramitsu, S., Tobo, T., Ogawa, Y., … ir Mimori, K. (2017). Antiparazitinės medžiagos ivermektino priešvėžinis poveikis, slopinant Yes susijusio baltymo 1 ekspresiją skrandžio vėžio ląstelėse. Oncotarget, 8(64), 107666.
34. Wu, X., Deng, G., Hao, X., Li, Y., Zeng, J., Ma, C., He, Y., Liu, X. ir Wang, Y. (2014). Nuo kaspazės priklausomas kelias dalyvauja Wnt/β-katenino signalizacijoje, skatinančioje apoptozę Bacillus Calmette-Guerin infekuotuose RAW264.7 makrofaguose. Tarptautinis molekulinių mokslų žurnalas, 15(3), 5045-5062. https://doi.org/10.3390/ijms15035045
35. Jonker, D., Rumble, R. B., Maroun, J., ir „Cancer Care Ontario“ programos „Evidence-Based Care“ virškinimo trakto vėžio ligos vietos grupė (2006). Oksaliplatinos, vartojamos kartu su 5-fluorouracilu ir folino rūgštimi, vaidmuo pirmosios ir antrosios eilės pažengusio storosios žarnos vėžio gydyme. "Current oncology" (Torontas, Ont.), 13(5), 173-184. https://doi.org/10.3747/co.v13i5.99.
36. Oneda, E., Abu Hilal, M. ir Zaniboni, A. (2020). Tulžies latakų vėžys: Dabartinės medikamentinio gydymo strategijos. Vėžiniai susirgimai, 12(5), 1237. https://doi.org/10.3390/cancers12051237
37. Asafo-Agyei KO, Samant H. Hepatocelulinė karcinoma. [Atnaujinta 2023 m. birželio 12 d.]. In: StatPearls [internetas]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Prieiga per internetą: https:
38. Ruff, S. M., Cloyd, J. M., & Pawlik, T. M. (2023). Annals of Surgical Oncology Practice Guidelines Series: Management of primary liver and biliary tract tumours. Chirurginės onkologijos metraštis, 30(13), 7935-7949. https://doi.org/10.1245/s10434-023-14255-z.
39. Pandey J, Syed W. Inkstų ląstelių karcinoma. [Atnaujinta 2024 m. spalio 4 d.]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Prieiga per internetą: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK558975/
40. Cardenas, L. M., Sigurdson, S., Wallis, C. J. D., Lalani, A. K., & Swaminath, A. (2024). Inkstų ląstelių karcinomos gydymo pažanga. CMAJ: Kanados medicinos asociacijos žurnalas = „Journal de l’Association médicale canadienne“, 196(7), E235-E240. https://doi.org/10.1503/cmaj.230356
41. Leslie SW, Soon-Sutton TL, Skelton WP. Prostatos vėžys. [Atnaujinta 2024 m. spalio 4 d.]. In: StatPearls [internetas]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Prieiga per internetą: https:
42. Rosario E, Rosario DJ. Lokalizuotas prostatos vėžys. [Atnaujinta 2022 m. rugsėjo 26 d.]. In: StatPearls [internetas]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Prieiga per internetą: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK563248/
43. Melotti, A., Mas, C., Kuciak, M., Lorente-Trigos, A., Borges, I., & Ruiz ir Altaba, A. (2014). Vaistas nuo upinio aklumo Ivermektinas ir susiję makrocikliniai laktonai slopina WNT-TCF kelio atsaką žmogaus vėžyje. EMBO molekulinė medicina, 6(10), 1263-1278. https://doi.org/10.15252/emmm.201404084
44. Chennamadhavuni A, Lyengar V, Mukkamalla SKR, et al. Leukemia. [Atnaujinta 2023 m. sausio 17 d.]. In StatPearls [internetas]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Prieiga per internetą: https:
45. Zhang, Y., Sun, T., Li, M., Lin, Y., Liu, Y., Tang, S. ir Dai, C. (2022). Ivermektino sukelta žmogaus SH-SY5Y ląstelių apoptozinė žūtis susijusi su oksidacinio streso ir mitochondrijų kelio aktyvinimu bei Akt/mTOR keliu valdomu autofagija. Antioksidantai (Bazelis, Šveicarija), 11(5), 908. https://doi.org/10.3390/antiox11050908.
46. Fowler JR, Maani EV, Dunton CJ ir kt. [Atnaujinta 2023 m. lapkričio 12 d.]. In: StatPearls [internetas]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Prieiga per internetą: https:
47. Zhang, S., Xu, H., Zhang, L. ir Qiao, Y. (2020). Gimdos kaklelio vėžys: Epidemiologija, rizikos veiksniai ir atrankinė patikra. Kinijos vėžio tyrimų žurnalas = Chung-kuo yen cheng yen chiu, 32(6), 720-728. .
48. Li, N. ir Zhan, X. (2020). Antiparazitinis vaistas ivermektinas gali slopinti kiaušidžių vėžį reguliuodamas lncRNA-EIF4A3-mRNA ašį. EPMA žurnalas, 11(2), 289-309. https://doi.
49. Matulonis, U. A., Sood, A. K., Fallowfield, L., Howitt, B. E., Sehouli, J., & Karlan, B. Y. (2016). Kiaušidžių vėžys. Gamtos apžvalgos. Ligų pradmenys, 2, 16061. https://doi.
50. Petrucelli N, Daly MB, Pal T. BRCA1 ir BRCA2 paveldimas krūties ir kiaušidžių vėžys. 1998 09 04 [atnaujinta 2023 09 21]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2025. Prieiga per internetą: https:
51. Mesfin FB, Karsonovich T, Al-Dhahir MA. Gliomos. [Atnaujinta 2024 m. rugpjūčio 12 d.]. In: StatPearls [internetas]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Prieiga per internetą: https:
52. Davis M. E. (2016). Glioblastoma: ligos ir gydymo apžvalga. Klinikinis onkologijos slaugos žurnalas, 20(5 Suppl), S2-S8. .
53. Bahmad, H. F., Mouhieddine, T. H., Chalhoub, R. M., Assi, S., Araji, T., Chamaa, F., Itani, M. M., Nokkari, A., Kobeissy, F., Daoud, G., & Abou-Kheir, W. (2018). Akt/mTOR kelias vėžio kamieninėse/progenitorinėse ląstelėse yra potencialus gliomos ir nesubrendusios neuroblastomos terapinis taikinys. Oncotarget, 9(71), 33549-33561. https://doi.
54. Aljardali, M. W., Kremer, K. M., Parker, J. E., Fleming, E., Chen, H., Lea, J. S., Kraus, W. L., & Camacho, C. V. (2024). RNR helikazės DDX21 branduolio lokalizacija prognozuoja ginekologinio vėžio išgyvenamumą. Vėžio tyrimų komunikacija, 4(6), 1495-1504. https://doi.
55. Siddiqui F, Vaqar S, Siddiqui AH. Plaučių vėžys. [Atnaujinta 2023 m. gegužės 8 d.]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Prieiga per internetą: https:
56. Li, M. Y., Zhang, J., Lu, X., Zhou, D., Deng, X. F., Liu, Q. X., Dai, J. G. ir Zheng, H. (2024). Ivermektinas sukelia nesaugią autofagiją per PAK1 mažinimą ir apoptozę plaučių adenokarcinomos ląstelėse. Vėžio chemoterapija ir farmakologija, 93(1), 41-54. https://doi.org/10.1007/s00280-023-04589-6
57. Puckett Y, Garfield K. Kasos vėžys. [Atnaujinta 2024 m. rugsėjo 10 d.]. In: StatPearls [internetas]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Prieiga per internetą: https:
58. Lee, D. E., Kang, H. W., Kim, S. Y., Kim, M. J., Jeong, J. W., Hong, W. C., Fang, S., Kim, H. S., Lee, Y. S., Kim, H. J., & Park, J. S. (2022). Kombinuotas gydymas ivermektinu ir gemcitabinu sukelia kasos vėžio ląstelių apoptozę per mitochondrijų disfunkcija. Farmakologijos ribos, 13, 934746. https://doi.
59. Leslie SW, Soon-Sutton TL, Aeddula NR. Šlapimo pūslės vėžys. [Atnaujinta 2024 m. rugpjūčio 15 d.]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Prieiga per internetą: https:
60. Sathe, A., & Nawroth, R. (2018). PI3K/AKT/mTOR kelio nukreipimas į šlapimo pūslės vėžį. Molekulinės biologijos metodai (Clifton, NJ)., 1655, 335-350. .
61. Johnson, D. E., Burtness, B., Leemans, C. R., Lui, V. W. Y., Bauman, J. E., & Grandis, J. R. (2020). Squamous cell carcinoma of the head and neck (galvos ir kaklo plokščialąstelinė karcinoma). Gamtos apžvalgos. Ligų pradmenys, 6(1), 92. https://doi.org/10.1038/s41572-020-00224-3
62. Xu, N., Lu, M., Wang, J., Li, Y., Yang, X., Wei, X., Si, J., Han, J., Yao, X., Zhang, J., Liu, J., Li, Y., Yang, H. ir Bao, D. (2021). Ivermektinas sukelia stemplės plokščialąstelinės karcinomos apoptozę per mitochondrijų kelią. BMC vėžys, 21(1), 1307. https://doi.
63. Kar, B., Mahanti, B., Kar, A. K., Mazumder, R., Roy, A., & Majumdar, S. (2024). Nanoliposomų gelio pagrindu sukurta ivermektino vietinio pristatymo sistema: gamyba, charakterizavimas, in vivo ir in vitro tyrimai. Pažangioji vaistinė.63 Bisht, S., Nigam, M., Kunjwal, S. S., Sergey, P., Mishra, A. P., & Sharifi-Rad, J. (2022). Vėžio kamieninės ląstelės: Nuo įžvalgų apie pagrindus iki naujausių pasiekimų ir terapinių taikinių. Kamieninės ląstelės tarptautiniu mastu, 2022, 9653244. https://doi.
64. Xue, X., & Liang, X. J. (2012). Vėžio atsparumo daugeliui vaistų įveikimas naudojant nanotechnologijas. Kinijos vėžio žurnalas, 31(2), 100-109. .
65. Bagley S. J. (2023). II fazės tyrimai daugiaformės glioblastomos imunoterapijos eroje: Naujieji veikimo mechanizmai, žinomi tyrimų planavimo ir naviko atsako vertinimo iššūkiai. Neuroonkologija, 25(6), 1098-1099. https://doi.
66. Zhou, S., Wu, H., Ning, W., Wu, X., Xu, X., Ma, Y., Li, X., Hu, J., Wang, C., & Wang, J. (2021). Ivermektino naujas pritaikymas slopinant storosios žarnos vėžio ląstelių augimą. Farmakologijos ribos, 12, 717529. https://doi.