Ivermectin - potențialul anticancerigen al medicamentului antiparazitar

Pagina de pornire


Magazin


Contactați

Descrierea efectelor potențiale ale substanței Ivermectin pe baza literaturii de specialitate. (Aceasta nu este o descriere a produsului, avertisment în partea de jos a paginii)

 

Cuprins

1. Ivermectin: descoperirea potențialului anticancerigen al unui medicament antiparazitar. 1
2. Introducere. 3
3. Ivermectina – nașterea unei forțe în medicină. 3
4. Mecanismul de acțiune: cum acționează ivermectina?. 4
5. Mecanisme de acțiune antitumorală a ivermectinei. 5
6. Inducerea apoptozei și oprirea ciclului celular. 5
7. Inhibarea căilor cheie de semnalizare a cancerului.. 6
8. Modularea micro-mediului tumoral. 6
9. Stresul reticulului endoplasmatic și apoptoza. 7
10. Disfuncția mitocondrială și moartea celulelor canceroase. 7
11. Modularea autofagiei 7
12. Protocoale posibile pentru tratamentul cancerului cu ivermectin. 8
13. Dovezi preclinice și clinice. 8
14. Cancerul de sân: 8
15. Cancer de sân triplu negativ (TNBC) 9
16. Reglementarea micro-mediului tumoral. 10
17. Cancer la stomac. 10
18. Tumori ale ficatului și ale tractului biliar. 11
19. Carcinom cu celule renale (CCR) 11
20. Cancerul de prostată. 12
21. Leucemie. 13
22. Cancerul de col uterin. 14
23. Cancerul ovarian. 14
24. Gliom cerebral. 15
25. Cancerul pulmonar. 16
26. Cancerul pancreatic: 17
27. Cancerul vezicii urinare: 17
28. Cancer la cap și gât: 17
29. Cancerul esofagian: 18
30. Livrarea și formularea medicamentelor. 18
31. Administrarea de medicamente pe bază de nanoparticule. 18
32. Ivermectină lipozomală. 19
33. Conexiunea cu purtătorii de medicamente.. 19
34. Celulele stem canceroase și imunitatea. 19
35. Rolul ivermectinei împotriva celulelor stem canceroase (CSC) 19
36. Inversarea rezistenței multidrog (MDR): 20
37. Ivermectina și sistemul imunitar. 20
38. Sinergia cu terapiile imune: 20
39. Efecte asupra macrofagelor asociate tumorilor (TAM) 20
40. Analiză comparativă. 21
41. Ivermectin versus alte medicamente reformulate. 21
42. Efecte secundare și profiluri de toxicitate 21
43. Blocaje în cercetarea clinică și provocări viitoare în cercetare. 22
44. Biomarkeri potențiali ai sensibilității la ivermectină. 22
45. Studii preclinice (pe animale) versus studii clinice (pe oameni) 22
46. Terapii combinate: Ivermectin cu tratamente convenționale împotriva cancerului. 23
47. Creșterea eficacității chimioterapiei: 23
48. Îmbunătățirea rezultatelor imunoterapiei: 23
49. Depășirea rezistenței multidrog: 24
50. Reducerea stemness-ului tumoral: 24
51. Studii clinice și perspective de viitor. 24
52. Studiu de fază II în glioblastom multiform: 25
53. Cercetarea cancerului de sân: 25
54. Cercetarea cancerului colorectal: 25
55. Alte studii potențiale: 25
56. Concluzii: Calea de urmat pentru ivermectin în oncologie 26
57. Referințe: 26

 

Introducere

Ivermectina, de la descoperirea și dezvoltarea sa în anii ’70 ai secolului al XX-lea, grație cercetărilor a doi oameni de știință – microbiologul Satoshi Omura din Japonia și parazitologul irlandez William C. Campbell –, a evoluat remarcabil de-a lungul timpului. (1)
Este un medicament „miraculos” în adevăratul sens al cuvântului, cu condiția să aibă potențialul de a combate numeroase boli, infecții și chiar afecțiuni mortale, precum cancerul.
Pe măsură ce cercetările continuă cu privire la diferitele mecanisme posibile de acțiune ale Ivermectinei, descoperirile continuă să aibă loc și noi utilizări ale Ivermectinei sunt introduse în practica clinică. (2)
În rezumat, de la dezvoltarea sa ca medicament antiparazitar puternic pentru tratamentul paraziților, ivermectina a reușit transformarea a milioane de oameni prin activitățile sale de eliminare a bolilor parazitare, în principal în regiunile în curs de dezvoltare ale lumii. Cercetările contemporane arată că ivermectina are potențialul de a acționa ca medicament împotriva mai multor boli inflamatorii și infecții virale, determinând oamenii de știință să exploreze potențialul său pentru numeroase aplicații medicale. (3)

Ivermectina – nașterea unei forțe în medicină

Industria medicală a recunoscut pentru prima dată ivermectina ca medicament antiparazitar datorită Merck Sharp & Dohme (MSD) în 1981, după descoperirea substanței în bacteria de sol Streptomyces avermitilis. (4)
În urma acestei descoperiri, oamenii de știință și cercetătorii au început să efectueze teste pe oameni, observând cât de bine tratează Ivermectina infecțiile parazitare la animale, datorită eficienței sale în eliminarea procesului infecțios de la gazda infectată. (5)
La sfârșitul anilor 1980, autoritățile sanitare au recomandat utilizarea ivermectinei pentru a trata oncocercoza (orbirea râurilor), care a afectat numeroase persoane din Africa și America de Sud. (6)
Astfel, ceea ce a început doar ca un medicament antiparazitar a devenit acum un tratament utilizat pe scară largă pentru mai multe boli și infecții, dintre care cele mai frecvente includ:

• Strongiloidoza – infecție parazitară intestinală
• Scabia – se manifestă prin infestarea cu acarieni, care se răspândesc rapid între oameni.
• Filarioza limfatică – o boală parazitară transmisă de țânțari
• Păduchii de cap – o alternativă la metodele convenționale de tratament

Ivermectina a devenit un instrument global de sănătate publică prin programe de administrare în masă a medicamentelor care au redus impactul bolilor parazitare la nivel mondial. Aceasta este într-adevăr o etapă foarte importantă pentru acest medicament. (7)
De la descoperirea sa, Ivermectina a dobândit o largă recunoaștere publică în timpul pandemiei COVID-19, menținându-și în același timp rolul inițial de medicament antiparazitar important pentru salvarea vieții. (8)
Cercetările combinate ale Dr. Satoshi Ōmura și Dr. William C. Campbell au contribuit la descoperirea ivermectinei ca tratament pentru paraziții umani și animali, ceea ce a dus ulterior la acordarea Premiului Nobel în 2015. (9)

Mecanismul de acțiune: Cum acționează Ivermectin?

Ivermectina acționează în principal asupra sistemului nervos al parazitului care a infestat gazda animală sau umană. Odată introdusă în organism, Ivermectina se leagă de sistemul nervos al parazitului pentru a-l elimina. (10)
Medicamentul aderă la canalele de clorură cu glutamat, declanșând mișcarea ionilor de clorură, ceea ce provoacă paralizia parazitului și moartea sa finală. (11) Lipsită de aceleași canale în celulele umane, ivermectina este sigură pentru pacienți atunci când este administrată conform prescripției medicului. Cu toate acestea, expunerea pe termen lung la doze mari de ivermectină poate afecta negativ și receptorii sistemului nervos într-un mod care poate provoca efecte neurotoxice la individul afectat. (12)
În mod similar, în lumea medicinii veterinare, anumite rase de câini, cum ar fi ciobăneștii australieni și collie, necesită o atenție specială atunci când se prescrie ivermectină. Motivul pentru aceasta este lipsa proteinei protectoare P-glicoproteina la aceste rase de câini particulare. (13)
O deficiență a acestei proteine îi face pe acești câini susceptibili de a dezvolta neurotoxicitate la Ivermectin, ceea ce poate duce la consecințe dăunătoare precum ataxie, tremurături și chiar comă. (14) Prin urmare, trebuie manifestată prudență înainte de prescrierea ivermectinei la oameni și animale cu afecțiuni sau deficiențe speciale, în plus față de cele menționate mai sus.
Structurile biologice și receptorii diferiți dintre organisme înseamnă că Ivermectin le afectează în moduri diferite. Medicamentul acționează asupra canalelor de clorură activate de glutamat la viermi și păduchi, deoarece aceste canale susțin atât activitatea neuronală, cât și cea musculară. (13) Permeabilitatea clorurii crește atunci când medicamentul se leagă de canalele de clorură glutamate și provoacă paralizie care duce la moartea parazitului.
Absența acestor canale de clorură în biologia umană face ca medicamentul să fie sigur în timpul scenariilor de utilizare permise. Activitatea redusă a glicoproteinei P, care reglează eliminarea medicamentului la câini, duce la toxicitatea neurologică a acestora ori de câte ori se confruntă cu Ivermectin. Medicamentul are un efect diferit asupra diferitelor specii, deoarece vizează paraziții, dar provoacă un risc limitat pentru oameni și efecte limitate asupra unor câini cu susceptibilitate genetică. (14)

Mecanisme de acțiune antitumorală a ivermectinei

Unele dintre ipotezele și teoriile frecvent acceptate cu privire la efectele anticancerigene ale ivermectinei sunt discutate mai jos:

Inducerea apoptozei și oprirea ciclului celular

Studiile științifice arată că ivermectina activează moartea celulară programată (apoptoză) în diferite tipuri de celule canceroase. (15)
Un studiu realizat de Anticancer Research Journal a constatat că ivermectina activează mecanismele de apoptoză în țesuturile canceroase de colon și sân prin următoarea secvență (16):

• Nivelurile de expresie ale proteinelor proapoptotice, cum ar fi Bax, devin mai ridicate la tratamentul cu ivermectină.
• Reducerea proteinelor antiapoptotice, cum ar fi Bcl-2
• Aceste enzime activează caspazele, ducând la distrugerea celulelor.
• Celulele tumorale nu se mai divid după administrarea ivermectinei, deoarece medicamentul oprește progresia ciclului celular în fazele G1 și G2/M și blochează creșterea tumorală.

În rezumat, unele terapii medicale, împreună cu intervențiile, au un efect semnificativ asupra proceselor celulare care determină celulele să își schimbe funcția. Moartea celulară prin apoptoză are loc deoarece expresia Bax crește, în timp ce Bcl-2 scade și caspazele devin active. (16)
Prin evenimente moleculare, celula trece printr-un proces controlat de dezasamblare care elimină celulele deteriorate sau nedorite din organism. Ciclul celular poate fi oprit în faza G1 sau în faza G2/M datorită opririi ciclului celular.
Progresia ciclului celular se oprește atunci când o celulă este oprită în această fază în timpul reparării ADN-ului sau când proliferarea celulelor potențial periculoase este oprită. Integritatea celulară, împreună cu evitarea creșterii anormale a celulelor, depinde de acțiunile coordonate ale apoptozei și ale opririi ciclului celular ca mecanisme critice. (15)

Inhibarea căilor cheie de semnalizare a cancerului

Multe căi de semnalizare sunt considerate a fi motoare ale dezvoltării și progresiei ulterioare a cancerului. (17)
Studiile arată că ivermectina oprește în mod eficient căile de semnalizare ale cancerului, ceea ce duce la reducerea creșterii și expansiunii tumorilor și la un risc redus de metastaze. (17)
Rețelele de transducție a semnalelor funcționează ca elemente esențiale în dezvoltarea cancerului, deoarece fiecare rețea controlează procese celulare esențiale. Creșterea și invazia tumorală au loc prin intermediul căii WNT/β-catenină, în care activarea β-cateninei conduce la exprimarea genelor care determină proliferarea celulelor tumorale și metastazarea.
Procesul de activare a β-cateninei este inhibat de tratamentul cu ivermectină, ceea ce limitează creșterea și proliferarea celulelor tumorale. Supraviețuirea și rezistența la moartea celulară programată și intensificarea creșterii celulelor tumorale depind de calea de semnalizare PI3K/Akt/mTOR. (17)
Medicamentul Ivermectin întrerupe aceste mecanisme de supraviețuire ale celulelor canceroase și induce simultan moartea celulelor prin apoptoză. Calea de semnalizare NF-κB reglează inflamația împreună cu metastaza, aceste procese fiind esențiale pentru răspândirea și progresia cancerului. (17)
Prin reducerea inflamației, ivermectina prezintă potențialul de a preveni metastazarea celulelor canceroase, oprind astfel răspândirea cancerului. Ivermectina prezintă potențial terapeutic în tratamentul cancerului prin afectarea căilor cheie de semnalizare celulară, permițând o moarte mai puternică a celulelor canceroase.

Modularea micro-mediului tumoral

Micro-mediul tumoral (MTM) joacă un rol important în rezistența cancerului la terapii. Studiile au arătat că ivermectina are capacitatea de a modifica mediul tumoral, îmbunătățind astfel răspunsul acestora la tratamentul cancerului. (18)
Conform cercetării, au fost observate următoarele constatări:

• Răspunsul imunitar devine mai eficient împotriva cancerului deoarece ivermectinul elimină celulele care inhibă funcția imunitară. (19)
• Un aspect interesant al ivermectinei este acela că ajută la trecerea tumorilor de la o stare imunitară scăzută (rece) la o stare imunitară ridicată (caldă), ceea ce stimulează și sporește impactul proceselor imunoterapeutice. (20)

Stresul reticulului endoplasmatic și apoptoză

Studiile de laborator au arătat că ivermectina induce stresul reticulului endoplasmatic (ER) în celulele canceroase, declanșând astfel un răspuns al proteinelor desfășurate (UPR).
Stresul biologic impus reticulului endoplasmatic afectează manipularea proteinelor și activează mecanismele de sinucidere celulară care duc la consecințe letale pentru celulele canceroase.
Studiile arată că Ivermectin îmbunătățește procesele prin intermediul markerilor de stres ER CHOP și ATF4 pentru a induce moartea celulelor canceroase. Calea de răspuns la stresul ER face din Ivermectin o abordare terapeutică promițătoare împotriva cancerelor care au dezvoltat rezistență la medicamente.

Disfuncția mitocondrială și moartea celulelor canceroase

Mitocondriile joacă un rol-cheie în metabolismul și supraviețuirea celulelor canceroase. Ivermectina perturbă funcția mitocondrială prin inhibarea fosforilării oxidative și promovarea acumulării de specii reactive de oxigen (ROS).
Aceasta duce la depolarizarea membranei mitocondriale, eliberarea citocromului c și activarea caspaselor, rezultând în final apoptoza.
În plus, s-a demonstrat că ivermectina reduce reglarea proteinelor de fuziune mitocondrială, afectând răspunsurile adaptative ale celulelor canceroase la stresul metabolic. Aceste constatări evidențiază potențialul său ca perturbator metabolic în oncologie.

Modularea autofagiei

Autofagia este un proces celular pe care celulele canceroase îl utilizează pentru a supraviețui în condiții de stres, inclusiv chimioterapia și privarea de nutrienți. S-a constatat că ivermectina modulează autofagia prin inhibarea formării autofagosomilor și promovarea morții celulare autofagice.
În studiile preclinice, ivermectina a redus reglarea proteinelor legate de autofagie, cum ar fi Beclin-1 și LC3-II, sensibilizând celulele canceroase la chimioterapie. Această acțiune dublă de inhibare a autofagiei de supraviețuire și de promovare a autofagiei citotoxice face din ivermectină un candidat promițător pentru terapiile combinate în tratamentul cancerului.
Aceste secțiuni extinse adaugă profunzime la conținutul existent, incluzând tipuri suplimentare de cancer, strategii de administrare a medicamentelor și perspective mecaniciste asupra potențialului anticancerigen al Ivermectinei.

Protocoale posibile pentru tratamentul cancerului cu ivermectin

Deși ivermectina nu are protocoale de tratament al cancerului recunoscute oficial, mai mulți practicieni de medicină alternativă au investigat potențiala sa valoare terapeutică.

• Mai mulți medici, împreună cu experți în cercetare, consideră că administrarea a 12 mg de ivermectină de două ori pe zi prezintă beneficii potențiale în tratamentul cancerului. Aceste rapoarte anecdotice privind utilizarea ivermectinei nu au niciun beneficiu dovedit în studiile clinice de amploare. (21)
• Mai mulți medici din Polonia au utilizat Ivermectin împreună cu Fenbendazol și THC (tetrahidrocannabinol) în tratamentul combinat al anumitor tipuri de cancer, conform unor observații anecdotice. Cu toate acestea, sunt necesare mai multe studii pentru a verifica atât eficacitatea, cât și proprietățile terapeutice ale Ivermectinului. (22) (23)
• Unele ipoteze sugerează că ivermectina are capacitatea de a îmbunătăți eficacitatea chimioterapiei tradiționale sau a imunoterapiei atunci când este utilizată ca parte a tratamentului lor combinat. Pentru a dezvolta protocoale oficiale pentru utilizarea ivermectinei în terapia cancerului, trebuie efectuate cercetări suplimentare împreună cu studii clinice. (16)

 

Dovezi preclinice și clinice

Diverse experimente în condiții de laborator și pe animale au arătat că Ivermectina prezintă proprietăți anticancerigene. (16)
Deoarece enumerarea tuturor acestora poate depăși domeniul de aplicare al acestui articol, este mai bine să analizăm rolul anticancerigen al ivermectinei în unele dintre cele mai frecvente tipuri de cancer din lume.

Cancerul de sân:

Cancerul de sân este unul dintre cele mai frecvente tipuri de cancer întâlnite la nivel mondial. Acesta se dezvoltă din celule epiteliale mamare mutante care apar din cauza mai multor agenți cancerigeni. (24)
Cancerul de sân este una dintre cele mai frecvente afecțiuni maligne în rândul femeilor din întreaga lume, iar statisticile arată că un nou diagnostic este pus la fiecare optsprezece secunde. (24)
Dezvoltarea cancerului de sân depinde de susceptibilitatea genetică, problemele hormonale, stilul de viață și expunerea la toxinele din mediu.
Terapiile convenționale, inclusiv chirurgia în combinație cu chimioterapia și radioterapia, precum și terapiile țintite întâmpină rezistență la medicamente, iar pacienții se confruntă cu recidive. (25)
Ivermectina induce efecte specifice care controlează în mod benefic creșterea și proliferarea celulară în diferite linii celulare. Experimentele de laborator au arătat că ivermectina reduce proliferarea celulară în liniile celulare de cancer mamar uman MCF-7, MDA-MB-231 și MCF-10.
Prin inhibarea căii Akt/mTOR, ivermectina blochează un mecanism celular esențial necesar pentru creșterea și supraviețuirea celulelor. Prin autofagie, ivermectina promovează descompunerea materialului celular și duce la distrugerea tumorii. Prin mecanismul său de acțiune, ivermectina inhibă în mod specific activitatea proteinei PAK1, ceea ce susține efectul său antitumoral asupra proliferării celulare. (26)
Ivermectina prezintă activitate antiproliferativă și nu induce activarea apoptotică în celulele canine CMT7364 și CIPp. Prin capacitatea sa de a bloca progresia ciclului celular, aceasta previne în etapele critice și blochează simultan calea de semnalizare Wnt, care contribuie la creșterea tumorală și la metastaze.
Prin aceste mecanisme, ivermectina își arată potențialul ca agent terapeutic versatil atât în modelele umane, cât și în cele animale de cancer.

Cancer de sân triplu negativ (TNBC)

TNBC prezintă o agresivitate extremă deoarece boala nu are receptori de estrogen detectabili în combinație cu absența receptorilor de progesteron și a proteinei HER2. (27)
Ivermectina este promițătoare în tratamentul acestui tip de cancer:

• Acesta mimează funcția SID prin blocarea conexiunii dintre SID și α-helix 2.
• Acest mecanism manipulează gena EMT E-cadherină pentru a reactiva sensibilitatea la tamoxifen în cazurile de cancer de sân triplu-negativ.
• Acesta acționează prin controlul unui tip de celulă stem a cancerului de sân, rezistentă la medicamente, care stimulează creșterea tumorii și recidiva bolii. (28)

 

Reglementarea micro-mediului tumoral

Ivermectina afectează micro-mediul tumoral la pacienții cu cancer mamar în următoarele moduri:

• Nivelurile ridicate de ATP favorizează o eliberare mai mare de HMGB1 prin canalele P2 × 4/P2 × 7/Pannexin-1. (29)
• Această substanță activează procesele de moarte imunogenă mediate de sistemul imunitar, împreună cu reacțiile inflamatorii.
• TAM sunt modulate de terapie, ceea ce duce la o schimbare a fenotipului lor de la M2 la subtipul antitumoral M1.

Cancer la stomac

Cancerul gastric este al treilea cel mai letal cancer din lume, cauzând decese din cauza existenței sale și a complicațiilor ulterioare. (30)
Ivermectina prezintă activitate de inhibare a celulelor tumorale în celulele gastrice atât în studiile de laborator, cât și în organismele vii ale proteinei YAP1, prin direcționarea, sporind astfel răspunsul terapeutic al celulelor MKN1 și SH-10-TC care exprimă YAP1. (31) (32) Prin urmare, medicamentul previne angiogeneza și blochează acțiunea unor citokine importante care favorizează cancerul.
Studiile arată că ivermectina prezintă atât inhibarea proliferării celulare, cât și creșterea apoptozei în celulele CC14, CC36, DLD1 și Ls174T. Calea de semnalizare Wnt este blocată de ivermectină, care funcționează în mod normal pentru a promova creșterea și supraviețuirea tumorilor.
Ciclul de proliferare a celulelor tumorale este întrerupt de tratamentul cu Ivermectin, care promovează moartea celulelor tumorale. (16) Administrarea de ivermectină în celule duce la creșterea nivelului de expresie a caspazei-3, care este implicată în moartea celulară apoptotică.
Cele două mecanisme de inhibare a căii Wnt, împreună cu creșterea expresiei caspazei-3, acționează ca o abordare cu două tăișuri care pune capăt expansiunii tumorale și activează moartea celulară programată, poziționând astfel Ivermectin ca un candidat puternic pentru prevenirea supraviețuirii celulelor canceroase. (33)

• Ivermectina vizează celulele stem canceroase (CSC) pentru a reduce riscul de recidivă tumorală și de eșec al tratamentului.
• Mecanismul de prevenire a metastazelor depinde de stoparea tranziției epitelial-mesenchimale (EMT).
• Ivermectina ajută la creșterea eficacității 5-FU în asociere cu oxaliplatină, contribuind la obținerea unor rezultate mai bune atunci când este utilizată ca terapie standard. (34)

Tumori ale ficatului și ale tractului biliar

Tractul biliar, împreună cu ficatul, este un țesut malign agresiv care atacă aceste organe, inclusiv căile biliare și vezica biliară. (35) Aceste cancere devin dificil de detectat în stadiile incipiente, deoarece nu produc niciun semnal detectabil până când nu ajung în stadiile avansate de dezvoltare.
Cel mai frecvent tip de cancer hepatic primar este carcinomul hepatocelular (CHC), care se dezvoltă în principal la persoanele cu boli hepatice cronice și infecții cu hepatită și ciroză. (36)
Diagnosticul de cancer al tractului biliar împreună cu cancerul vezicii biliare rămâne extrem de letal, deoarece pacienții dezvoltă simptomele prea târziu, iar opțiunile de tratament sunt limitate.
Mulți factori contribuie la apariția cancerului hepatic, inclusiv obezitatea, consumul de alcool și tendințele ereditare.
Noile terapii necesită atenție, iar depistarea precoce prin screening devine esențială, deoarece îmbunătățirea tratamentului nu a condus la îmbunătățirea rezultatelor privind supraviețuirea pacienților. (37)

• Dezvoltarea carcinomului hepatocelular la șoarecii Mob1b-/- este oprită deoarece activitatea YAP1 este blocată de acest medicament.
• Studiile indică faptul că ivermectina blochează proliferarea celulelor KKU214 și oprește ciclul celular în faza S, inducând în același timp moartea celulelor rezistente la gemcitabină.
• Reducerea progresiei tumorale prin fibroză ajută la protejarea împotriva efectelor negative ale cirozei asupra formării tumorilor.

Carcinom cu celule renale (CCR)

Tubulii renali dau naștere carcinomului cu celule renale, care rămâne cea mai frecventă formă de cancer renal. Boala progresează fără simptome vizibile înainte de apariția unor simptome precum sângerarea urinei și dureri în partea laterală, împreună cu o pierdere în greutate neașteptată. (38)
Factorii de risc pentru carcinomul cu celule renale sunt fumatul și obezitatea, precum și hipertensiunea arterială și istoricul familial combinat cu ereditatea.
Deoarece CCR prezintă rezistență la chimioterapia tradițională, chirurgia este principala opțiune de tratament pentru carcinomul cu celule renale localizat. Terapiile țintite împreună cu opțiunile de imunoterapie devin esențiale atunci când sunt prezente stadii avansate ale bolii. (39)
Persoanele care sunt diagnosticate cu CCR în timp util au rezultate mai bune în ceea ce privește supraviețuirea, deoarece CCR în stadiu avansat prezintă factori de prognostic mai slabi.
Carcinomul agresiv cu celule renale rămâne rezistent la tratamentele standard.
Cu toate acestea, chiar și în acest caz, ivermectina provoacă inhibarea specifică a liniilor celulare RCC, permițând celulelor renale normale să rămână intacte:

• Inducerea disfuncției mitocondriale.
• Reducerea producției de ATP.
• Expresia crescută a HEL (marker de stres mitocondrial).
• Combinarea inhibitorilor de tirozin-kinază cu tratamentul cu ivermectină îmbunătățește eficacitatea tratamentului.

Cancerul de prostată

Cea mai frecventă formă de cancer la bărbați se dezvoltă treptat în interiorul glandei prostate, rămânând asimptomatică până în stadiile avansate ale bolii. (40)
Cele mai multe cazuri de cancer de prostată se dezvoltă fără simptome vizibile pentru o lungă perioadă de timp înainte de apariția simptomelor din stadiul final, cum ar fi urinarea dificilă și prezența sângelui în urină și disconfort pelvin. (41)
Vârsta înaintată, predispoziția ereditară și nivelurile hormonale inadecvate sunt principalii factori de risc pentru această afecțiune.
Cancerul de prostată apare pe un spectru de agresivitate, deoarece mulți pacienți prezintă tumori cu creștere atât de lentă, încât supravegherea activă se dovedește a fi cea mai adecvată cale de acțiune.
Tratamentul exact depinde de stadiul tumorii, deși intervențiile chirurgicale împreună cu radioterapia hormonală și pacienții aflați într-un stadiu avansat pot necesita chimioterapie.
Cei care se supun testării PSA și examinării rectale digitale înainte de apariția simptomelor își cresc șansele de tratament precoce pentru cancerul de prostată.
Expresia variantei AR-V7 responsabilă de rezistența CRPC la medicamente scade cu acest tratament. Studiile arată că Ivermectina prezintă atât inhibarea proliferării celulare, cât și creșterea apoptozei în celulele CC14, CC36, DLD1 și Ls174T. (42) Calea de semnalizare Wnt este blocată de ivermectină, care acționează în mod normal pentru a promova creșterea și supraviețuirea tumorilor.
Ciclul de proliferare al celulelor tumorale este perturbat de tratamentul cu Ivermectin, ceea ce favorizează moartea celulelor tumorale. Administrarea de ivermectină în celule duce la creșterea nivelului de expresie a caspazei-3, care este implicată în moartea celulară apoptotică.
Cele două mecanisme de inhibare a căii Wnt, împreună cu creșterea expresiei caspazei-3, acționează ca o abordare cu două tăișuri care pune capăt expansiunii tumorale și activează moartea celulară programată, poziționând astfel Ivermectin ca un candidat puternic pentru prevenirea supraviețuirii celulelor canceroase.

Leucemie

Leucemia se manifestă ca un cancer care atacă atât sângele, cât și măduva osoasă prin procese anormale de producere a globulelor albe.
Leucemia împiedică organismul să se apere împotriva infecțiilor în timp ce produce celule sanguine și controlează sângerarea. Există mai multe tipuri de leucemie, cu versiuni acute și cronice de leucemie limfocitară și mieloidă ca subtipuri distincte. (43)
Simptomele leucemiei includ oboseala, epuizarea, combinate cu progresia continuă a bolii, pielea sensibilă și pierderea neașteptată în greutate. Oamenii contractează boala din cauza unor anomalii genetice combinate cu expunerea la substanțe chimice sau radiații, precum și la infecții virale specifice.
Diferitele tratamente pentru cancer includ chimioterapia, împreună cu terapiile țintite și transplantul de măduvă osoasă, în funcție de stadiul leucemiei și de tipul de leucemie. Rezultatele reușite ale tratamentului devin mai fezabile atunci când boala este diagnosticată într-un stadiu incipient.

• Ivermectina prezintă o specificitate ridicată împotriva celulelor leucemice, menținând în același timp un nivel scăzut de toxicitate pentru celulele gazdă.
• Această acțiune crește cantitatea de ioni de clor în interiorul celulelor, făcând în același timp membrana plasmatică mai încărcată negativ.
• Ivermectina declanșează, de asemenea, producția de ROS, crescând apoptoza. De asemenea, acționează sinergic cu citarabina și daunorubicina și contribuie la potențarea efectelor acestora. (44)
• Tratamentul oprește în mod eficient expansiunea tumorală în celulele K562 care au leucemie mieloidă cronică.
• Tratarea micro-mediului tumoral cu un medicament îmbunătățește capacitatea de recunoaștere a sistemului imunitar.

Cancerul de col uterin

Cancerul de col uterin se formează în interiorul colului uterin, unde tulpinile cu risc ridicat ale virusului papiloma uman (HPV) rămân active ca principală cauză a afecțiunii. (45)
Acest cancer se dezvoltă treptat, începând cu leziuni precanceroase care pot fi detectate prin testele PAP regulate.
Cancerul de col uterin în stadiile sale inițiale nu produce de obicei simptome, în timp ce forma avansată a acestei boli provoacă sângerări vaginale, dureri pelvine și disconfort în timpul actului sexual. (46)
Vaccinarea împotriva HPV, combinată cu screeningul regulat și tratamentul prompt al leziunilor precanceroase, este eficientă în reducerea probabilității de apariție a cancerului de col uterin. Chirurgia, împreună cu radioterapia și chimioterapia sunt opțiuni de tratament pentru paciente, în funcție de stadiul bolii.
Studiile indică faptul că ivermectina prezintă un potențial semnificativ în tratarea celulelor canceroase de col uterin care utilizează HeLa ca linie genetică. (47)
Această substanță blochează reproducerea celulară, stimulând în același timp moartea celulară programată, care împreună generează suprimarea eficientă a celulelor tumorale. Mecanismul de blocare a ciclului de viață al ivermectinei blochează progresia fazei G1/S, ducând la activarea căii apoptotice.
Procesul de tratament inhibă, de asemenea, expresia oncogenelor E6 și E7, deoarece aceste gene favorizează supraviețuirea celulelor canceroase de col uterin. Studiile arată că ivermectina are valoare terapeutică în tratamentul cancerului de col uterin deoarece acționează prin aceste căi celulare importante.

Cancerul ovarian

Cancerul ovarian este clasificat drept un ucigaș tăcut deoarece rămâne ascuns până când se răspândește în alte părți ale corpului(.48)
Simptomele de balonare, dureri abdominale și modificări ale apetitului tind să fie vagi, ceea ce îi poate determina pe oameni să le diagnosticheze greșit ca fiind alte probleme medicale.
Persoanele cu mutații genetice BRCA1 sau BRCA2, împreună cu riscul ereditar de cancer și influențele hormonale, sunt mai predispuse la cancer ovarian. (49)
Nu există nicio metodă de screening disponibilă pentru detectarea precoce a cancerului ovarian, astfel încât consilierea genetică și strategiile de prevenire devin importante pentru persoanele cu risc ridicat.
Pacienții cu cancer cerebral avansat primesc tratament combinat, care combină îndepărtarea chirurgicală cu chimioterapia, dar beneficiază din ce în ce mai mult de medicina țintită. Rezultatele supraviețuirii devin mult mai bune atunci când pacienții cu cancer sunt depistați din timp, în stadiul corect.

• Inhibă proliferarea prin inhibarea kinazei PAK1.
• Induce apoptoza prin căi dependente de KPNB1.
• Efectul combinat al ivermectinei cu paclitaxel și cisplatină conduce la rezultate mai bune ale tratamentului.
• Prin mecanismul său, ivermectina vizează celulele stem canceroase, reducând riscul de recidivă a bolii

Gliom cerebral

Glioamele se dezvoltă în celulele gliale ale țesutului cerebral, care asigură suportul pentru celulele nervoase. Diferitele tipuri de tumori cerebrale variază foarte mult în ceea ce privește dezvoltarea lor, gliomii cu creștere lentă și grad scăzut fiind opusul gliomilor periculoși, care sunt subtipul cel mai letal. (50)
Simptomele unei tumori cerebrale depind de gradul de răspândire a tumorii și de localizarea acesteia și se pot manifesta prin dureri de cap, convulsii și tulburări cognitive și neurologice, precum slăbiciune sau pierderea vederii.
Oamenii de știință încă nu cunosc cauzele gliomului cerebral, dar ereditatea și radiațiile par să joace un rol în formarea acestuia.
Gliomii reprezintă o provocare pentru intervenția medicală din cauza proliferării lor rapide și a rezistenței la abordările terapeutice, inclusiv chirurgia, radioterapia și chimioterapia. Cercetătorii continuă să efectueze studii pentru a dezvolta noi abordări terapeutice, cum ar fi imunoterapia, pentru a crește rata de supraviețuire a pacienților. (51)
Statisticile de cercetare indică faptul că rata de supraviețuire pentru pacienții cu gliom este între 14 și 17 luni până la deces.
Temozolomida, împreună cu chirurgia și radioterapia, este tratamentul standard pentru acest tip de cancer, deși rezistența reprezintă o provocare majoră. Ivermectina prezintă potențial prin:

• Inducerea apoptozei în celulele U87 și T98G.
• Calea Akt/mTOR servește drept țintă de tratament în studiile privind celulele gliomatice U251 și C6. (52)
• Procesul celular al celulelor endoteliale microvasculare cerebrale duce la inhibarea angiogenezei tumorale prin declanșarea apoptozei.
• Permeabilitatea barierei hematoencefalice (BHE) crește sub tratament cu ivermectină, ceea ce sporește eliberarea medicamentului prin barieră.

 

Inhibarea ARN elicazei

Activitatea elicazei DDX23 pare să fie blocată de ivermectină, care inhibă funcția miR-21 în gliom, vizând astfel proprietățile de creștere și proliferare a celulelor tumorale. În plus, ivermectina atacă și celulele stem ale gliomului, deoarece acestea joacă un rol în rezistența la tratament. (53)

Cancerul pulmonar

Studiile arată că cancerul pulmonar constă în două tipuri principale, care sunt cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC) și cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC), printre cele mai mortale și agresive tipuri de cancer din lume. (54)
Studiile indică faptul că ivermectina prezintă proprietăți anticancerigene în celulele cancerului pulmonar prin activarea mecanismelor de moarte celulară și blocarea creșterii celulare, precum și prin blocarea rețelelor de semnalizare dăunătoare. [55]
Ivermectina prezintă proprietăți anti-NSCLC prin inhibarea unei importante căi de semnalizare Wnt/β-catenin care promovează evoluția cancerului pulmonar. Studiile au arătat că ivermectina perturbă atât funcția mitocondrială, cât și producerea de specii reactive de oxigen, ducând la rate crescute de apoptoză în modelele SCLC.
Studiile au arătat că ivermectina acționează sinergic cu medicamentele chimioterapeutice cisplatină și paclitaxel pentru a reduce creșterea tumorilor și a îmbunătăți statisticile de supraviețuire.

Cancerul pancreatic

Cancerul pancreatic malign este unul dintre cele mai letale tipuri de cancer din cauza comportamentului său agresiv și a răspunsului slab la intervențiile medicale standard. [56]
Numeroase rapoarte științifice arată că ivermectina este promițătoare ca terapie suplimentară pentru cancerul pancreatic, deoarece face ca celulele canceroase să răspundă mai bine la chimioterapie. [57]
Studiile preclinice privind ivermectina arată că medicamentul blochează creșterea tumorilor pancreatice prin interferarea cu metabolismul celular al glucozei și reducerea proceselor glicolitice de care celulele canceroase au nevoie pentru a supraviețui.
Numeroase rapoarte indică faptul că ivermectina este eficientă împotriva celulelor stem ale cancerului pancreatic, în plus față de rolul său în îmbunătățirea eficacității tratamentului standard.
Rezultatele de laborator indică faptul că pacienții cu cancer pancreatic care primesc chimioterapie cu gemcitabină împreună cu ivermectin prezintă o apoptoză tumorală crescută împreună cu indici patologici reduși în modelele xenograft.

Cancerul de vezică urinară

Proprietățile anticancerigene ale ivermectinei sunt promițătoare pentru tratamentul carcinomului urotelial, care intră în categoria cancerului de vezică urinară. (58)
Studiile arată că Ivermectin blochează căile de supraviețuire, inclusiv cascada de semnalizare PI3K/Akt/mTOR, care determină creșterea cancerului de vezică urinară. (59)
Studiile arată că ivermectina are capacitatea de a bloca tranziția epitelială-mesenchimală (EMT), care promovează metastazarea celulelor canceroase ale vezicii urinare și dezvoltarea chimiorezistenței.
Studiile efectuate până în prezent sugerează că ivermectina îmbunătățește tratamentul cu Bacillus Calmette-Guerin (BCG) pentru a distruge celulele canceroase la pacienții cu cancer neinvaziv de vezică urinară. Trebuie efectuate evaluări clinice suplimentare și studii de validare la om pentru a dovedi eficacitatea acestui medicament într-un cadru medical.

Cancer la cap și gât

Tumorile maligne care apar în țesuturile capului și gâtului, care includ carcinomul cu celule scuamoase al cavității bucale, inclusiv laringele și faringele, sunt un grup dificil, deoarece prezintă o creștere rapidă și recidive frecvente. (60)
Dovezile științifice sugerează că ivermectina prezintă potențial terapeutic în cancerele de cap și gât prin încetinirea creșterii celulelor și provocarea morții tumorilor, precum și prin blocarea creșterii vaselor de sânge.
Studiile au arătat că ivermectina reduce activitatea receptorului factorului de creștere epidermic (EGFR) în carcinomul cu celule scuamoase al capului și gâtului (HNSCC), deoarece acest receptor este de obicei supraexprimat în HNSCC.
Ivermectina face celulele tumorale mai sensibile la radioterapie, ajustând în același timp rețelele lor de răspuns la deteriorarea ADN-ului. Sunt necesare cercetări pentru a analiza eficacitatea sa ca terapie radiosensibilizantă la pacienții cu carcinom cu celule scuamoase al capului și gâtului.

Cancerul esofagian

Ratele de supraviețuire pentru pacienții cu cancer esofagian rămân drastic nefavorabile, împreună cu diagnosticarea deficitară în stadii detectabile.
Studiile de laborator au demonstrat utilitatea ivermectinei în tratamentul cancerului esofagian, deoarece împiedică expansiunea celulară, crescând în același timp moartea programată a celulelor tumorale.
Moartea celulelor canceroase crește atunci când Ivermectin activează un mecanism dual care afectează stresul oxidativ și disfuncția mitocondrială în celule. Studii recente indică faptul că Ivermectin determină reducerea markerilor celulelor stem canceroase ale tumorilor esofagiene, minimizând astfel recurența tumorală. (61)
În prezent se efectuează studii clinice pentru a combina ivermectina cu fluoropirimidinele și compușii pe bază de platină ca tratamente standard pentru cancer.

Livrarea și formularea medicamentelor

Administrarea de medicamente pe bază de nanoparticule

Disponibilitatea ivermectinei pentru tratamentul cancerului se îmbunătățește pe măsură ce cercetătorii dezvoltă platforme avansate de administrare a medicamentelor utilizând formulări lipozomale și nanoparticule.
Ivermectina obține o livrare îmbunătățită în zonele tumorale, precum și un timp de circulație prelungit și o solubilitate îmbunătățită datorită sistemelor de sănătate ale nanoparticulelor.
Cercetările actuale arată că formulările de ivermectină bazate pe nanotehnologie permit o mai bună absorbție a medicamentului de către celulele canceroase și minimizează consecințele neintenționate.
Administrarea ivermectinei prin aceste metode precise are rolul de a crește atât eficacitatea tratamentului, cât și de a minimiza efectele secundare nedorite în organism.

Ivermectină lipozomală

Cercetătorii au dezvoltat versiuni lipozomale ale ivermectinei pentru a obține atât potențarea farmacologică, cât și efecte anticancer mai puternice. (62)
Protecția medicamentului prin încapsulare lipozomală determină atât un timp de înjumătățire mai lung, cât și o acumulare crescută a medicamentului în țesutul tumoral.
Studiile de laborator actuale arată că Ivermectina lipozomală protejează țesuturile normale de efectele nocive prin inducerea apoptozei celulelor canceroase.

Conexiunea cu purtătorii de medicamente

Utilizarea micelilor polimerice și a dendrimerilor servește drept purtători pentru ivermectină, pentru a asigura administrarea controlată a medicamentului și îmbunătățirea rezultatelor terapeutice pentru pacienții cu cancer.
Sistemele de administrare a medicamentelor îmbunătățesc capacitatea ivermectinei de a trata cancerul prin eliminarea obstacolelor legate de solubilitatea medicamentului și creșterea eficacității terapeutice.

Celulele stem canceroase și imunitatea

Rolul ivermectinei împotriva celulelor stem canceroase (CSC)

Proprietățile anticancerigene ale ivermectinei o transformă într-o terapie eficientă împotriva celulelor stem canceroase (CSC).
Recuperarea cancerului are loc prin intermediul unor celule specializate cunoscute sub numele de celule stem canceroase (CSC), care sunt responsabile de crearea de noi tumori, precum și de capacitatea acestora de a se răspândi și de a supraviețui diferitelor tratamente.
Celulele stem canceroase reprezintă un obstacol major pentru oncologie, deoarece au un potențial reproductiv nelimitat și sunt rezistente la tratamentele tradiționale împotriva cancerului. (63)
Ivermectina distruge celulele stem canceroase prin capacitatea sa de a bloca mecanismele de semnalizare Wnt/β-catenină și Hedgehog care susțin prezența și proliferarea CSC.
Eficacitatea tratamentului este sporită și se previne recidiva tumorală deoarece Ivermectin intervine în căile de semnalizare care mențin caracteristicile celulelor stem în celulele canceroase. Ivermectina prezintă un potențial de utilizare ca medicament complementar pentru combaterea rezistenței la medicamente, deoarece inhibă funcția transportorului ABC în CSC-uri.

Inversarea rezistenței multidrog (MDR)

Celulele canceroase dezvoltă rezistență multidrog prin transport activ cu ajutorul transportatorilor de eflux, ceea ce le permite să elimine eficient medicamentele, devenind o barieră esențială pentru tratamentul chimioterapic. (64)
Ivermectina oprește în mod eficient funcția P-glicoproteinei (P-gp), precum și a altor transportoare de legare a ATP (ABC) care conduc la MDR în diferite tipuri de cancer.
Combinarea tratamentului cu Ivermectin cu medicamente chimioterapeutice conduce la rezultate mai bune, deoarece medicamentul blochează pompele de ejecție care în mod normal pompează aceste medicamente. Efectele aditive ale Ivermectinei cu medicamentele convenționale de chimioterapie pentru cancer confirmă potențialul său de a deveni o strategie de tratament eficientă pentru penetrarea MDR.

Ivermectina și sistemul imunitar

Sinergia cu terapiile imune

Studiile recente arată că ivermectina acționează ca un regulator imun, ceea ce o face potrivită pentru susținerea imunoterapiei.
Studiile arată că ivermectina sporește efectele medicamentelor inhibitoare ale punctului de control imunitar, cum ar fi anti-PD-1 și anti-CTLA-4, prin restabilirea imunosupresiei mediului tumoral.
Activarea limfocitelor T citotoxice crește, în timp ce celulele dendritice cresc prezentarea antigenului, deoarece Ivermectin reduce simultan numărul de celule T reglatoare care suprimă răspunsurile imune.
Ivermectina modifică căile imunitare, ceea ce îi permite să transforme tumorile „reci” din punct de vedere imunitar în tumori „calde”, sporind astfel răspunsul acestora la imunoterapie.

Efecte asupra macrofagelor asociate tumorilor (TAM)

Celulele imune cunoscute sub numele de macrofage asociate tumorilor (TAM) au două funcții diferite în celulele canceroase, deoarece pot fie să susțină tumorile prin fenotipul M2, fie să ajute la combaterea tumorilor prin fenotipul M1.
Ivermectina prezintă capacitatea de a transforma TAM cu funcții M2 pro-tumorale în celule M1 anti-tumorale, rezultând o monitorizare imunitară mai puternică și distrugerea tumorii.
Efectul de polarizare a macrofagelor generat de tratamentul cu ivermectină creează un context imunostimulator care îmbunătățește eficacitatea abordărilor imunoterapeutice existente.

Analiză comparativă

Ivermectin versus alte medicamente reformulate

O serie de medicamente dintr-o varietate de surse, cum ar fi metformina, hidroxiclorochina și fenbendazol, au fost evaluate ca potențiale medicamente anticancer n.

• Pacienții cu diabet folosesc metforminul ca medicament principal, dar studiile arată proprietățile sale antidiabetice prin inhibarea semnalizării mTOR, reducând în același timp activitatea factorului de creștere asemănător insulinei (IGF).
• Metforminul acționează asupra cascadei metabolice, dar Ivermectinul acționează prin două mecanisme diferite care implică inducerea apoptozei și modularea imunității.
• Hidroxiclorochina are o capacitate antimalarie care prezintă potențialul de a opri autofagia în celulele canceroase pentru a îmbunătăți eficacitatea chimioterapiei.
• Proprietățile antitumorale ale hidroxicloroquinei diferă de cele ale ivermectinei, deoarece nu prezintă un efect semnificativ asupra CSC-urilor sau nu inversează MDR.
• Fenbendazol a demonstrat proprietăți antitumorale datorită acțiunii sale duble de întrerupere a microtubulilor combinată cu inhibarea absorbției glucozei atunci când a fost dezvoltat ca medicament antiparazitar.
• Principala țintă a tratamentului cu fenbendazolem sunt procesele metabolice, iar domeniul său terapeutic pare să fie mai limitat decât în cazul ivermectinei.

Efecte secundare și profiluri de toxicitate

Este bine cunoscut faptul că ivermectina are un profil sigur, dar administratorii trebuie să ia în considerare potențialele sale efecte necunoscute atunci când este utilizată în doze mari.
Efectele toxice potențiale includ:

• Administrarea excesivă de ivermectină poate modifica funcția canalului de clorură cu GABA, rezultând amețeli, ataxie și confuzie mentală.
• Dovezile medicale sugerează că administrarea de ivermectină pentru o perioadă prelungită de timp poate provoca o ușoară creștere a enzimelor hepatice.
• Medicamentul Ivermectin are potențialul de a modifica metabolismul medicamentelor prin interacțiunea cu medicamentele substrat ale citocromului P450.
• Studiile clinice privind dozele adecvate de ivermectină pentru tratamentul cancerului ar trebui să continue, deoarece medicamentul prezintă un nivel mai ridicat de siguranță comparativ cu medicamentele tipice de chimioterapie.

Blocaje în cercetarea clinică și provocări viitoare în cercetare

În desfășurarea studiilor clinice, Ivermectin a întâmpinat obstacole majore în trecerea de la datele preclinice la practica clinică. Lipsa studiilor controlate randomizate (RCT) la scară largă împiedică autoritățile de reglementare să aprobe utilizarea acestui medicament.
Caracterul generic al Ivermectinei împiedică companiile farmaceutice să găsească motive financiare suficiente pentru a iniția studii clinice. A existat o rezistență din partea comunității oncologice de a accepta Ivermectin ca terapie anticancer, din cauza dezbaterilor în curs cu privire la utilizarea sa în tratamentul COVID-19.

Biomarkeri potențiali ai sensibilității la ivermectină

Identificarea biomarkerilor capabili să prezică răspunsul la ivermectină va conduce la o mai bună selecție a pacienților în studiile viitoare.

Biomarkerii potențiali includ:

• Mutații Wnt/β-catenină în tumorile sensibile la ivermectină. Măsurarea nivelurilor de expresie ale glicoproteinei P demonstrează capacitatea de a inversa MDR. Studiul modelelor imune pentru a prezice conformitatea cu blocantele punctelor de control.
• Cercetătorii ar trebui să orienteze acum cercetările către dezvoltarea unor strategii specifice care să integreze acești biomarkeri cu modele specifice de îngrijire bazate pe ivermectină pentru a asigura rezultate optime pentru pacienții care utilizează această terapie.

Studii preclinice (pe animale) versus studii clinice (pe oameni)

Potențialul ivermectinei ca medicament anticancerigen trebuie să fie evaluat pe baza unei distincții clare între studiile pe animale de laborator și studiile clinice la om. Tabelul de mai jos identifică principalele diferențe dintre cele două studii.

Terapii combinate: Ivermectin cu tratamente convenționale împotriva cancerului

Utilizarea ivermectinei prezintă cel mai promițător potențial ca dispozitiv care îmbunătățește terapiile anticancerigene convenționale în combinație. Ivermectina vizează multiple căi de progresie a cancerului, demonstrând astfel capacitatea de a îmbunătăți terapiile anticancerigene actuale, prevenind în același timp rezistența terapeutică.
Unele dintre diferitele mecanisme de acțiune ale ivermectinei în combinație cu tratamentele standard pentru cancer sunt enumerate mai jos:

Creșterea eficacității chimioterapiei

Studiile arată că tratamentul cu ivermectină sporește sensibilitatea celulelor canceroase la medicamentele chimioterapeutice standard – doxorubicină și paclitaxel, în asociere cu cisplatina.
Prevenirea supraviețuirii celulelor canceroase devine posibilă deoarece Ivermectin blochează căi importante precum semnalizarea PI3K/Akt/mTOR, provocând în același timp leziuni oxidative celulelor canceroase.
Tratamentul chimioterapeutic la pacienții bolnavi de cancer duce la creșterea apoptozei celulare, permițând doze mai mici de medicament și toxicitate redusă pentru țesuturile sănătoase.

Îmbunătățirea rezultatelor imunoterapiei

Sistemul imunitar beneficiază de administrarea ivermectinei deoarece modifică răspunsurile imune, ceea ce sporește eficacitatea inhibitorilor punctelor de control imunitar PD-1 și CTLA-4.
Combinația dintre creșterea activării limfocitelor T și diminuarea imunosupresiei micro-mediului tumoral prin administrarea de ivermectină permite o mai bună apărare a celulelor canceroase din organismul uman. Studiile arată că ivermectina ajută la maturizarea celulelor dendritice, îmbunătățind în același timp prezentarea antigenului, sporind astfel apărarea antitumorală.

Depășirea rezistenței multidrog

Un obstacol major în timpul terapiei anti-cancer este dezvoltarea rezistenței celulelor canceroase la diverse medicamente.
Ivermectina s-a dovedit a fi eficientă în încetinirea activității pompelor de eflux ale medicamentelor, inclusiv P-glicoproteina împreună cu transportorii ABC, care elimină substanțele chimioterapeutice din celulele tumorale.
Eficacitatea medicamentelor chimioterapeutice împotriva tumorilor rezistente se îmbunătățește cu tratamentul cu ivermectină, deoarece medicamentul împiedică eliminarea agenților chimioterapeutici de către celulele tumorale.

Reducerea stemness-ului tumoral

Un mic subset de celule stem canceroase denumite CSC permit persistența tulpinii tumorale, contribuind la rezistența la medicamente, răspândire și recidivă.
Descoperirile recente arată că ivermectina acționează ca un inhibitor specific al proprietăților asemănătoare CSC datorită capacității sale de a suprima semnalizarea Wnt/β-catenină și Hedgehog și markerii asociați matricei. Distrugerea CSC prin tratamentul cu Ivermectin ar îmbunătăți terapiile convenționale, reducând atât ratele de recidivă, cât și statisticile privind supraviețuirea pacienților.
Atunci când sunt utilizate în combinație, aceste tratamente diferite oferă noi oportunități de a dezvolta terapii care pot îmbunătăți rezultatele medicale pentru pacienții cu multe tipuri de cancer.
Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a confirma aceste constatări, împreună cu dezvoltarea de protocoale optime de medicamente care utilizează Ivermectin în medicină.

Studii clinice și perspective de viitor

În urma rezultatelor de laborator preliminare promițătoare privind proprietățile anticancerigene ale ivermectinei, ar trebui efectuate studii clinice la om pentru a testa limitele de siguranță ale acesteia, precum și cele mai eficiente doze și potențialul de tratament la om.
Cercetătorii efectuează o serie de studii clinice și pregătesc proiecte de cercetare suplimentare pentru a evalua tratamentul cu ivermectină pentru diferite tipuri de cancer.

Studiu de fază II în glioblastom multiform

Cercetătorii efectuează un studiu clinic de fază II cu ivermectin pentru tratamentul pacienților cu gliom, evaluând rezultatele tratamentului, inclusiv reducerea dimensiunii tumorii, împreună cu timpul medical de supraviețuire. (65)
Studiile care investighează ivermectina ca terapie potențială pentru glioblastom multiform trebuie efectuate imediat, deoarece boala este agresivă și medicamentele standard nu oferă un control adecvat.

Cercetarea cancerului de sân

Cercetătorii medicali efectuează studii care combină ivermectina cu protocoalele convenționale de chimioterapie pentru cancerul de sân.
Studiul urmărește să vadă cum afectează Ivermectin creșterea tumorală, precum și ratele de răspuns la chimioterapie și durata de supraviețuire a pacienților. Ivermectin prezintă dovezi de depășire a unora dintre factorii de rezistență despre care unele studii susțin că reduc eficacitatea opțiunilor actuale de tratament.

 Cercetare în domeniul cancerului colorectal

Cercetătorii au efectuat un studiu privind cancerul colorectal folosind ivermectin, combinând medicamentul cu inhibitori EGFR și VEGF.
Experții în cercetare testează Ivermectin pentru a crește potența medicamentelor primare, evaluând în același timp capacitatea sa de a minimiza răspândirea celulelor canceroase și de a crește eficacitatea tratamentului. Astfel de rezultate de succes ar stabili Ivermectina ca un agent terapeutic important pentru tratamentul cancerului colorectal. (66)

Alte studii potențiale

Alte studii utilizează ivermectina pentru a determina efectul său asupra cancerului pancreatic, cancerului pulmonar și diferitelor forme de leucemie și limfom în cadrul studiilor clinice inițiale. Medicamentul prezintă un potențial unic în oncologie, deoarece afectează mai multe căi diferite de producere a cancerului.
Rezultatele studiilor clinice vor servi drept criteriu principal pentru a determina dacă ivermectina poate obține o utilizare clinică pe scară largă în tratamentul oncologic. Înainte ca ivermectina să poată deveni o opțiune comună pentru tratamentul cancerului, autoritățile medicale trebuie să acorde aprobarea de reglementare prin teste de siguranță și studii clinice extinse.

Concluzii: Calea de urmat pentru ivermectin în oncologie

Recunoscut inițial ca medicament antiparazitar, ivermectinul a câștigat recent interes ca potențial agent terapeutic pentru tratamentul cancerului. Dovezile științifice arată că ivermectina induce moartea celulelor, menținând în același timp ciclul celular și influențând răspunsurile imunitare, ceea ce explică valoarea sa potențială în tratamentul cancerului.
Interesul clinic pentru ivermectină ca terapie anticancer a crescut, deoarece aceasta contracarează creșterea tumorală și sporește efectele tratamentului standard, atacând în același timp mecanismele de imunitate și de evaziune imună care stau la baza cancerului.
Studiile de laborator actuale arată că ivermectina este eficace împotriva mai multor tipuri de cancer, inclusiv cancerul pulmonar, cancerul mamar, glioamele și leucemiile. Utilizarea medicală a ivermectinei în tratamentul cancerului necesită rezultate ample ale studiilor clinice pentru a stabili recomandări de dozare sigure, împreună cu evaluări standard ale medicamentelor anticancerigene.
În ciuda potențialului său, rămân provocări. Finanțele nu au reprezentat o motivație suficientă pentru companiile farmaceutice de a efectua studii clinice, deoarece Ivermectin intră în categoria medicamentelor generice. Este necesară o evaluare aprofundată a răspunsului și a efectelor secundare ale medicamentului, precum și a răspunsurilor individuale ale pacienților la tratament.
Evaluările detaliate ale siguranței și testele farmacocinetice efectuate de companiile farmaceutice vor determina calea cea mai favorabilă pentru încorporarea ivermectinei în tratamentul cancerului. Cercetătorii urmăresc în mod activ studiile în curs care investighează potențialul de suprimare a tumorilor al ivermectinei și efectele sale asupra răspunsurilor imunitare, precum și mecanismele de inversare a rezistenței la medicament.
Puterea terapeutică și biodisponibilitatea ivermectinei ar putea fi îmbunătățite prin dezvoltarea unor scheme sofisticate de dozare pe bază de nanoparticule, împreună cu formulări lipozomale. Selectarea biomarkerilor adecvați pentru terapie ar crește ratele de eficacitate, reducând în același timp riscurile tratamentului.
Explorarea aplicațiilor Ivermectin în tratamentul cancerului este un domeniu activ de cercetare viitoare promițătoare. Testarea științifică cuprinzătoare ar permite Ivermectinei să devină un medicament anticancerigen important care ar putea oferi noi perspective pentru pacienții care se luptă cu forme rezistente de cancer.

Disclaimer

Acest articol a fost redactat în scopuri educative și are ca scop sensibilizarea cu privire la substanța în discuție. Este important să rețineți că articolul se referă la substanță în general - nu este o descriere a unui produs specific (reactiv chimic). Nu sugerăm utilizarea reactivilor chimici pe oameni - acest lucru este interzis prin lege. Pentru ca un produs să poată fi utilizat pentru tratament, acesta trebuie să fie înregistrat ca medicament. Informațiile conținute în text se bazează pe cercetările științifice disponibile și nu sunt destinate să constituie sfaturi medicale sau să promoveze automedicația. Cititorul trebuie să consulte un profesionist calificat în domeniul sănătății pentru toate deciziile privind sănătatea și tratamentul.

Referințe:

 

1. O’Malley PA. Ivermectina. Clin Nurse Spec CNS. 2022;36(1):16-9.
2. CRUMP A, ŌMURA S. Ivermectina, „medicamentul minune” din Japonia: perspective privind utilizarea la om. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 10 februarie 2011;87(2):13-28.
3. Kaur B, Blavo C, Parmar MS. Ivermectin: Un medicament multifațetat cu potențial dincolo de terapia antiparazitară. Cureus. 16(3):e56025.
4. Formiga FR, Leblanc R, de Souza Rebouças J, Farias LP, de Oliveira RN, Pena L. Ivermectin: un medicament premiat cu activitate antivirală așteptată împotriva COVID-19. J Controlled Release. 2021 Jan 10;329:758-61.
5. Laing R, Gillan V, Devaney E. Ivermectina – un medicament vechi, noi strategii? Trends Parasitol. iunie 2017;33(6):463-72.
6. González Canga A, Sahagún Prieto AM, Diez Liébana MJ, Fernández Martínez N, Sierra Vega M, García Vieitez JJ. Farmacocinetica și interacțiunile Ivermectinei la om - o mini-revedere. AAPS J. 2008 Jan 25;10(1):42-6.
7. Park J, Chae JB, Kim S, Yu DH, Kim HC, Park BK, et al. Evaluarea eficacității ivermectinei împotriva infecției cu Theileria orientalis la vitele de pășunat. BMC Vet Res. 2019 Aug 17; 15 (1): 297.
8. Song Z, Shi S, Zhang Y. Ivermectin în tratamentul COVID-19: O revizuire sistematică și o meta-analiză. Heliyon. 2024 Mar 11;10(6):e27647.
9. Buonfrate D, Chesini F, Martini D, Roncaglioni MC, Ojeda Fernandez ML, Alvisi MF, et al. Doză mare de ivermectină pentru tratamentul precoce al COVID-19 (studiul COVER): Un studiu clinic randomizat, dublu-orb, multicentric, de fază II, de stabilire a dozei, de probă de concept. Int J Antimicrob Agents. 2022 Feb;59(2):106516.
10. Bryant A, Lawrie TA, Dowswell T, Fordham EJ, Mitchell S, Hill SR, et al. Ivermectin în prevenirea și tratamentul infecției COVID-19: O revizuire sistematică, o meta-analiză și o analiză secvențială a studiului pentru a informa orientările clinice. Am J Ther. 2021 Jun 21;28(4):e434-60.
11. Zaidi AK, Dehgani-Mobaraki P. Mecanismele de acțiune ale ivermectinei împotriva SARS-CoV-2 – o analiză cuprinzătoare. J Antibiot (Tokyo). 2022;75(2):60-71.
12. Johnson-Arbor K. Ivermectin: o mini revizuire. Clin Toxicol Phila Pa. 2022 May;60(5):571-5.
13. Nagao I, Nakazawa M, Tachibana Y, Kawasaki M, M Ambrosini Y. Evaluarea funcției P-glicoproteinei utilizând interfețe epiteliale derivate din organoizi intestinali canini. Xenobiotica Fate Foreign Compd Biol Syst. 2024 Jun;54(6):342-9.
14. Mealey KL, Owens JG, Freeman E. Deficitul de P-glicoproteină la câini și pisici: Ce știm și unde trebuie să ajungem. J Vet Pharmacol Ther. 2023 Jan;46(1):1-16.
15. Juarez M, Schcolnik-Cabrera A, Dueñas-Gonzalez A. Medicamentul multi-țintă ivermectin: de la agent antiparazitar la medicament anticancer repoziționat. Am J Cancer Res. 2018 Feb 1;8(2):317-31.
16. Tang M, Hu X, Wang Y, Yao X, Zhang W, Yu C, et al. Ivermectin, un potențial medicament anticancer derivat dintr-un medicament antiparazitar. Pharmacol Res. 2021 Jan; 163: 105207.
17. Dou Q, Chen HN, Wang K, Yuan K, Lei Y, Li K, et al. Ivermectina induce autofagia citostatică prin blocarea axei PAK1/Akt în cancerul de sân. Cancer Res. 2016 Aug 1; 76 (15): 4457-69.
18. Lotfalizadeh N, Gharib A, Hajjafari A, Borji H, Bayat Z. Potențialul anticancerigen al ivermectinei: Mecanisme de acțiune și implicații terapeutice. J Lab Anim Res. 2022 Dec 25; 1 (1): 52-9.
19. Huang H, He Q, Guo B, Xu X, Wu Y, Li X. Progrese în deturnarea medicamentelor antiparazitare pentru tratamentul cancerului. Drug Des Devel Ther. 2021;15:2747-67.
20. Li YQ, Zheng Z, Liu QX, Lu X, Zhou D, Zhang J, et al. Repoziționarea medicamentelor antiparazitare în tratamentul cancerului. Front Oncol. 2021 Apr 29;11:670804.
21. Jiménez-Gaona, Y., Vivanco-Galván, O., Morales-Larreategui, G., Cabrera-Bejarano, A., & Lakshminarayanan, V. (2023). Rezultatele ivermectinei în tratamentul cancerului: O experiență în Loja-Ecuador. Rapoarte de asistență medicală (Pavia, Italia), 13(1), 315-326. https://doi.org/10.3390/nursrep13010030
22. Baghli, I. (2024). Direcționarea joncțiunii mitocondriale-celulare în tratamentul cancerului: Un protocol hibrid ortomolecular. J Orthomol Med, 39
23. Zhou, S., Wu, H., Ning, W., Wu, X., Xu, X., Ma, Y., … & Wang, J. (2021). Ivermectina are o nouă aplicație în inhibarea creșterii celulelor canceroase ale colonului. Frontiere în farmacologie, 12, 717529.
24. Menon G, Alkabban FM, Ferguson T. Cancerul de sân. În: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 [citat 2025 Feb . Disponibil la: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482286/
25. Łukasiewicz S, Czeczelewski M, Forma A, Baj J, Sitarz R, Stanisławek A. Cancerul de sân - epidemiologie, factori de risc, clasificare, markeri prognostici și strategii actuale de tratament - o revizuire actualizată. Cancere. 2021 Aug 25;13(17):4287.
26. Mayrovitz HN, editor. Cancerul de sân [Internet]. Brisbane (AU): Exon Publications; 2022 [citat 2025 Feb . Disponibil la: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK583818/
27. Liu, J., Liang, H., Chen, C., Wang, X., Qu, F., Wang, H., Yang, K., Wang, Q., Zhao, N., Meng, J., & Gao, A. (2019). Ivermectina induce moartea celulară mediată de autofagie prin intermediul căii de semnalizare AKT/mTOR în celulele gliomului. Rapoarte Bioscience, 39(12), BSR20192489. https://doi.org/10.1042/BSR20192489
28. Aysola, K., Desai, A., Welch, C., Xu, J., Qin, Y., Reddy, V., Matthews, R., Owens, C., Okoli, J., Beech, D. J., Piyathilake, C. J., Reddy, S. P. și Rao, V. N. (2013). Cancerul de sân triplu negativ – o prezentare generală. Genetica ereditară: cercetări actuale, 2013(Suppl 2), 001. https://doi.org/10.4172/2161-1041.S2-001
29. Bansal, N., Bosch, A., Leibovitch, B., Pereira, L., Cubedo, E., Yu, J., Pierzchalski, K., Jones, J. W., Fishel, M., Kane, M., Zelent, A., Waxman, S., & Farias, E. (2016). Blocarea domeniului PAH2 al Sin3A inhibă tumorigeneza și conferă sensibilitate la retinoizi în cancerul de sân triplu-negativ. Oncotarget, 7(28), 43689-43702. https://doi.org/10.18632/oncotarget.9905
30. Hashimoto, H., Messerli, S. M., Sudo, T. și Maruta, H. (2009). Ivermectina inactivează kinaza PAK1 și blochează creșterea dependentă de PAK1 a cancerului ovarian uman și a liniilor celulare tumorale NF2. Descoperirea și terapia medicamentelor, 3(6), 243-246.
31. Sitarz, R., Skierucha, M., Mielko, J., Offerhaus, G. J. A., Maciejewski, R., & Polkowski, W. P. (2018). Cancerul gastric: epidemiologie, prevenire, clasificare și tratament. Managementul și cercetarea cancerului, 10, 239-248. https://doi.org/10.2147/CMAR.S149619
32. Nambara, S., Masuda, T., Nishio, M., Kuramitsu, S., Tobo, T., Ogawa, Y., Hu, Q., Iguchi, T., Kuroda, Y., Ito, S., Eguchi, H., Sugimachi, K., Saeki, H., Oki, E., Maehara, Y., Suzuki, A., & Mimori, K. (2017). Efectul antitumoral al agentului antiparazitar ivermectin prin inhibarea expresiei proteinei 1 legate de Yes în cancerul gastric. Oncotarget, 8(64), 107666-107677. https://doi.org/10.18632/oncotarget.22587.
33. Nambara, S., Masuda, T., Nishio, M., Kuramitsu, S., Tobo, T., Ogawa, Y., … & Mimori, K. (2017). Efectul anticancerigen al agentului antiparazitar ivermectina prin inhibarea expresiei proteinei 1 asociate cu Yes în cancerul de stomac. Oncotarget, 8(64), 107666.
34. Wu, X., Deng, G., Hao, X., Li, Y., Zeng, J., Ma, C., He, Y., Liu, X. și Wang, Y. (2014). O cale dependentă de caspază este implicată în semnalizarea Wnt/β-catenină care promovează apoptoza în macrofagele RAW264.7 infectate cu Bacillus Calmette-Guerin. Jurnalul internațional de științe moleculare, 15(3), 5045-5062. https://doi.org/10.3390/ijms15035045
35. Jonker, D., Rumble, R. B., Maroun, J. și Grupul de specialitate pentru cancerul gastrointestinal din cadrul Programului de îngrijire bazată pe dovezi al Cancer Care Ontario (2006). Rolul oxaliplatinei în asociere cu 5-fluorouracilul și acidul folinic în tratamentul de primă și a doua linie al cancerului colorectal avansat. Oncologie actuală (Toronto, Ont.), 13(5), 173-184. https://doi.org/10.3747/co.v13i5.99.
36. Oneda, E., Abu Hilal, M., & Zaniboni, A. (2020). Cancerul tractului biliar: Strategii actuale de tratament medical. Cancere, 12(5), 1237. https://doi.org/10.3390/cancers12051237
37. Asafo-Agyei KO, Samant H. Carcinom hepatocelular. [Actualizat 2023 iunie 12]. În: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Disponibil la: https:
38. Ruff, S. M., Cloyd, J. M., & Pawlik, T. M. (2023). Annals of Surgical Oncology Practice Guidelines Series: managementul tumorilor hepatice primare și ale tractului biliar. Analele de oncologie chirurgicală, 30(13), 7935-7949. https://doi.org/10.1245/s10434-023-14255-z.
39. Pandey J, Syed W. Carcinom cu celule renale. [Actualizat 2024 octombrie 4]. În: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Disponibil la: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK558975/
40. Cardenas, L. M., Sigurdson, S., Wallis, C. J. D., Lalani, A. K., & Swaminath, A. (2024). Progrese în tratamentul carcinomului cu celule renale. CMAJ: Revista Asociației Medicale Canadiene = revista Asociației Medicale Canadiene, 196(7), E235-E240. https://doi.org/10.1503/cmaj.230356
41. Leslie SW, Soon-Sutton TL, Skelton WP. Cancerul de prostată. [Actualizat 2024 octombrie 4]. În: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Disponibil la: https:
42. Rosario E, Rosario DJ. Cancerul de prostată localizat. [Actualizat 2022 septembrie 26]. În: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Disponibil la: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK563248/
43. Melotti, A., Mas, C., Kuciak, M., Lorente-Trigos, A., Borges, I., & Ruiz și Altaba, A. (2014). Medicamentul împotriva orbirii fluviale Ivermectin și lactone macrociclice înrudite inhibă răspunsul căii WNT-TCF în cancerul uman. Medicina moleculară EMBO, 6(10), 1263-1278. https://doi.org/10.15252/emmm.201404084
44. Chennamadhavuni A, Lyengar V, Mukkamalla SKR, et al. Leucemie. [Actualizat 2023 ian 17]. În: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Disponibil la: https:
45. Zhang, Y., Sun, T., Li, M., Lin, Y., Liu, Y., Tang, S., & Dai, C. (2022). Moartea celulară apoptotică indusă de ivermectină în celulele SH-SY5Y umane implică activarea stresului oxidativ și a căii mitocondriale și autofagia mediată de calea Akt/mTOR. Antioxidanți (Basel, Elveția), 11(5), 908. https://doi.org/10.3390/antiox11050908.
46. Fowler JR, Maani EV, Dunton CJ, et al. Cancerul de col uterin. [Actualizat 2023 nov 12]. În: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Disponibil la: https:
47. Zhang, S., Xu, H., Zhang, L., & Qiao, Y. (2020). Cancerul de col uterin: Epidemiologie, factori de risc și screening. Revista chineză de cercetare a cancerului = Chung-kuo yen cheng yen chiu, 32(6), 720-728. .
48. Li, N. și Zhan, X. (2020). Medicamentul antiparazitar ivermectin poate inhiba cancerul ovarian prin reglarea axei lncRNA-EIF4A3-mRNA. Revista EPMA, 11(2), 289-309. https://doi.
49. Matulonis, U. A., Sood, A. K., Fallowfield, L., Howitt, B. E., Sehouli, J. și Karlan, B. Y. (2016). Cancerul ovarian. Revista Nature. Inițiatori de boli, 2, 16061. https://doi.
50. Petrucelli N, Daly MB, Pal T. Cancerul ereditar de sân și de ovar asociat cu BRCA1- și BRCA2. 1998 Sep 4 [Actualizat 2023 Sep 21]. În: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, ș.a., editori. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): Universitatea din Washington, Seattle; 1993-2025. disponibil la: https:
51. Mesfin FB, Karsonovich T, Al-Dhahir MA. Gliomas. [Actualizat 2024 aug 12]. În: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Disponibil la: https:
52. Davis M. E. (2016). Glioblastom: O prezentare generală a bolii și a tratamentului. Revista clinică de nursing oncologic, 20(5 Suppl), S2-S8. .
53. Bahmad, H. F., Mouhieddine, T. H., Chalhoub, R. M., Assi, S., Araji, T., Chamaa, F., Itani, M. M., Nokkari, A., Kobeissy, F., Daoud, G., & Abou-Kheir, W. (2018). Calea Akt/mTOR în celulele stem/progenitoare de cancer este o țintă terapeutică potențială pentru gliom și neuroblastom imatur. Oncotarget, 9(71), 33549-33561. https://doi.
54. Aljardali, M. W., Kremer, K. M., Parker, J. E., Fleming, E., Chen, H., Lea, J. S., Kraus, W. L., & Camacho, C. V. (2024). Localizarea nucleolară a ARN elicazei DDX21 prezice rezultatele supraviețuirii în cancerele ginecologice. Comunicări privind cercetarea în domeniul cancerului, 4(6), 1495-1504. https://doi.
55. Siddiqui F, Vaqar S, Siddiqui AH. Cancerul pulmonar. [Actualizat 2023 mai 8]. În: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Disponibil la: https:
56. Li, M. Y., Zhang, J., Lu, X., Zhou, D., Deng, X. F., Liu, Q. X., Dai, J. G. și Zheng, H. (2024). Ivermectin induce autofagia neprotectoare prin scăderea reglementării PAK1 și apoptoză în celulele adenocarcinomului pulmonar. Chimioterapia și farmacologia cancerului, 93(1), 41-54. https://doi.org/10.1007/s00280-023-04589-6
57. Puckett Y, Garfield K. Cancerul pancreatic. [Actualizat 2024 septembrie 10]. În: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Disponibil la: https:
58. Lee, D. E., Kang, H. W., Kim, S. Y., Kim, M. J., Jeong, J. W., Hong, W. C., Fang, S., Kim, H. S., Lee, Y. S., Kim, H. J. și Park, J. S. (2022). Tratamentul combinat cu ivermectină și gemcitabină induce apoptoza celulelor canceroase pancreatice via disfuncție mitocondrială. Frontiere în farmacologie, 13, 934746. https://doi.
59. Leslie SW, Soon-Sutton TL, Aeddula NR. Cancerul vezicii urinare. [Actualizat 2024 Aug 15]. În: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Disponibil la: https:
60. Sathe, A. și Nawroth, R. (2018). Direcționarea căii PI3K/AKT/mTOR în cancerul de vezică urinară. Metode în biologia moleculară (Clifton, N.J.)., 1655, 335-350. .
61. Johnson, D. E., Burtness, B., Leemans, C. R., Lui, V. W. Y., Bauman, J. E., & Grandis, J. R. (2020). Carcinomul cu celule scuamoase al capului și gâtului. Revista Nature. Inițiatori de boli, 6(1), 92. https://doi.org/10.1038/s41572-020-00224-3
62. Xu, N., Lu, M., Wang, J., Li, Y., Yang, X., Wei, X., Si, J., Han, J., Yao, X., Zhang, J., Liu, J., Li, Y., Yang, H. și Bao, D. (2021). Ivermectina induce apoptoza carcinomului esofagian cu celule scuamoase prin intermediul căii mitocondriale. Cancer BMC, 21(1), 1307. https://doi.
63. Kar, B., Mahanti, B., Kar, A. K., Mazumder, R., Roy, A., & Majumdar, S. (2024). Sistem de administrare topică a ivermectinei pe bază de gel de nanolipozomi: Fabricare, caracterizare, studii in vivo și in vitro. Farmacie inteligentă.63 Bisht, S., Nigam, M., Kunjwal, S. S., Sergey, P., Mishra, A. P., & Sharifi-Rad, J. (2022). Celule stem canceroase: De la perspective asupra fundamentelor la progrese recente și ținte terapeutice. Celule stem internaționale, 2022, 9653244. https://doi.
64. Xue, X. și Liang, X. J. (2012). Depășirea rezistenței multidrog bazate pe efluxul medicamentelor în cancer cu ajutorul nanotehnologiei. Revista chineză de cancer, 31(2), 100-109. .
65. Bagley S. J. (2023). Studii de fază II în era imunoterapiei pentru glioblastom multiform: Noi mecanisme de acțiune, provocări cunoscute în proiectarea studiilor și evaluarea răspunsului tumoral. Neuro-oncologie, 25(6), 1098-1099. https://doi.
66. Zhou, S., Wu, H., Ning, W., Wu, X., Xu, X., Ma, Y., Li, X., Hu, J., Wang, C., & Wang, J. (2021). Ivermectina are o nouă aplicație în inhibarea creșterii celulelor cancerului colorectal. Frontiere în farmacologie, 12, 717529. https://doi.