Ivermektin - protirakavi potencial antiparazitskega zdravila

Domača stran


Trgovina


Pišite na

Opis možnih učinkov snovi Ivermektin na podlagi literature. (To ni opis izdelka, izjava o omejitvi odgovornosti je na dnu strani)

 

Vsebina

1. Ivermektin: odkrivanje protirakavega potenciala antiparazitskega zdravila. 1
2. Uvod. 3
3. Ivermektin – rojstvo velesile v medicina. 3
4. Mehanizem delovanja: kako deluje ivermektin?. 4
5. Mehanizmi protitumorskega delovanja ivermektina. 5
6. Povzročanje apoptoze in zaustavitev celičnega cikla. 5
7. Inhibicija ključnih signalnih poti raka.. 6
8. Modulacija tumorskega mikrookolja. 6
9. Stres endoplazemskega retikuluma in apoptoza. 7
10. Mitohondrijska disfunkcija in smrt rakavih celic. 7
11. Modulacija avtofagije 7
12. Možni protokoli zdravljenja raka z ivermektinom. 8
13. Predklinični in klinični dokazi. 8
14. Rak dojk: 8
15. Trojno negativni rak dojk (TNBC) 9
16. Urejanje tumorskega mikrookolja. 10
17. Rak na želodcu. 10
18. Tumorji jeter in žolčnih poti. 11
19. Karcinom ledvičnih celic (RCC) 11
20. Rak na prostati. 12
21. Leukemija. 13
22. Rak materničnega vratu. 14
23. Rak na jajčnikih. 14
24. Možganski gliom. 15
25. Pljučni rak. 16
26. Rak trebušne slinavke: 17
27. Rak mehurja: 17
28. Rak glave in vratu: 17
29. Rak požiralnika: 18
30. Dostava in formulacija zdravil. 18
31. Dostava zdravil na osnovi nanodelcev. 18
32. Liposomski ivermektin. 19
33. Povezava z nosilci zdravil.. 19
34. Matične celice raka in imunost. 19
35. Vloga ivermektina proti rakavim matičnim celicam (CSC) 19
36. Obrat odpornosti proti več zdravilom (MDR): 20
37. Ivermektin in imunski sistem. 20
38. Sinergija z imunskimi terapijami: 20
39. Vpliv na makrofage, povezane s tumorjem (TAM) 20
40. Primerjalna analiza. 21
41. Ivermektin v primerjavi z drugimi preoblikovanimi zdravili. 21
42. Neželeni učinki in profili toksičnosti 21
43. Ovire pri kliničnih raziskavah in prihodnji raziskovalni izzivi. 22
44. Potencialni biomarkerji občutljivosti na ivermektin. 22
45. Predklinične študije (na živalih) v primerjavi s kliničnimi študijami (na ljudeh) 22
46. Kombinirane terapije: Ivermektin s konvencionalnim zdravljenjem raka. 23
47. Povečanje učinkovitosti kemoterapije: 23
48. Izboljšanje rezultatov imunoterapije: 23
49. Premagovanje odpornosti proti več zdravilom: 24
50. Zmanjšanje izvornosti tumorja: 24
51. Klinična preskušanja in obeti za prihodnost. 24
52. Študija faze II pri multiformnem glioblastomu: 25
53. Raziskovanje raka dojk: 25
54. Raziskave kolorektalnega raka: 25
55. Druge možne študije: 25
56. Zaključki: Pot naprej za ivermektin v onkologiji 26
57. Reference: 26

 

Uvod

Ivermektin se je od svojega odkritja in razvoja v sedemdesetih letih prejšnjega stoletja po zaslugi raziskav dveh znanstvenikov – japonskega mikrobiologa Satoshija Omure in irskega parazitologa Williama C. Campbella – skozi čas izjemno razvil. (1)
To je „čudežno” zdravilo v resničnem pomenu besede, pod pogojem, da ima potencial za boj proti številnim boleznim, okužbam in celo usodnim stanjem, kot je rak.
Z nadaljnjimi raziskavami različnih možnih mehanizmov delovanja ivermektina prihaja do novih odkritij in v klinično prakso se uvajajo nove možnosti uporabe ivermektina. (2)
Če povzamemo, je ivermektin od svojega razvoja kot močno antiparazitsko zdravilo za zdravljenje parazitov s svojimi dejavnostmi za odpravljanje parazitskih bolezni spremenil življenje milijonov ljudi, predvsem v regijah v razvoju po vsem svetu. Sodobne raziskave kažejo, da lahko ivermektin deluje kot zdravilo proti več vnetnim boleznim in virusnim okužbam, zaradi česar so znanstveniki začeli raziskovati njegov potencial za številne medicinske aplikacije. (3)

Ivermektin – rojstvo velesile v medicina

Medicinska industrija je ivermektin prvič prepoznala kot zdravilo proti parazitom po zaslugi družbe Merck Sharp & Dohme (MSD) leta 1981 po odkritju snovi v bakteriji Streptomyces avermitilis v zemlji. (4)
Po tem odkritju so znanstveniki in raziskovalci začeli izvajati teste na ljudeh in opazovali, kako dobro ivermektin zdravi parazitske okužbe pri živalih zaradi svoje učinkovitosti pri odpravljanju infekcijskega procesa iz okuženega gostitelja. (5)
Konec osemdesetih let prejšnjega stoletja so zdravstveni organi priporočili uporabo ivermektina za zdravljenje onhocerkisaze (rečne slepote), ki je prizadela veliko ljudi v Afriki in Južni Ameriki. (6)
Tako je zdravilo, ki se je sprva uporabljalo le kot zdravilo proti parazitom, zdaj postalo široko uporabno zdravilo za zdravljenje več bolezni in okužb, med katerimi so najpogostejše:

• Strongyloidoza – črevesna parazitska okužba
• Srbad – kaže se z okužbo z garivkami, ki se hitro širijo med ljudmi.
• Limfatska filariaza – parazitska bolezen, ki jo prenašajo komarji
• Uši – kot alternativa konvencionalnim metodam zdravljenja

Ivermektin je s programi množičnega dajanja zdravil, ki so zmanjšali vpliv parazitskih bolezni po vsem svetu, postal globalno javnozdravstveno orodje. To je res zelo velik mejnik za to zdravilo. (7)
Ivermektin je od svojega odkritja med pandemijo COVID-19 pridobil široko prepoznavnost v javnosti, hkrati pa ohranil svojo prvotno vlogo pomembnega zdravila proti parazitom, ki rešuje življenja. (8)
Skupne raziskave dr. Satoshija Ōmure in dr. Campbell sta pomagala odkriti ivermektin kot zdravilo za zdravljenje človeških in živalskih parazitov, za kar sta leta 2015 prejela Nobelovo nagrado. (9)

Mehanizem delovanja: Kako deluje ivermektin?

Ivermektin deluje predvsem na živčni sistem parazita, ki je okužil žival ali človeka. Po vnosu v telo se ivermektin veže na živčni sistem parazita in ga odstrani. (10)
Zdravilo se prilepi na glutamatne kloridne kanale in sproži gibanje kloridnih ionov, kar povzroči paralizo parazita in njegovo končno smrt. (11) Ker ivermektin nima enakih kanalov v človeških celicah, je za bolnike varen, če ga jemljejo po zdravnikovem navodilu. Vendar lahko dolgotrajna izpostavljenost visokim odmerkom ivermektina negativno vpliva na receptorje živčnega sistema na način, ki lahko pri prizadetem posamezniku povzroči nevrotoksične učinke. (12)
Podobno je v svetu veterinarske medicine pri predpisovanju ivermektina treba posebno pozornost nameniti nekaterim pasmam psov, kot so avstralski ovčarji in kolije. Razlog za to je pomanjkanje zaščitnega P-glikoproteina pri teh pasmah psov. (13)
Zaradi pomanjkanja te beljakovine so ti psi dovzetni za razvoj nevrotoksičnosti na ivermektin, kar lahko povzroči škodljive posledice, kot so ataksija, tremor in celo koma. (14) Zato je treba biti previden pri predpisovanju ivermektina ljudem in živalim s posebnimi stanji ali pomanjkljivostmi, poleg zgoraj omenjenih.
Zaradi različnih bioloških struktur in receptorjev med organizmi vpliva ivermektin nanje na različne načine. Zdravilo deluje na glutamatno zaporne kloridne kanale pri črvih in uših, saj ti kanali vzdržujejo tako živčno kot mišično aktivnost. (13) Kloridna prepustnost se poveča, ko se zdravilo veže na glutamatne kloridne kanale in povzroči paralizo, ki povzroči smrt parazita.
Zaradi odsotnosti teh kloridnih kanalov v človeški biologiji je zdravilo varno v dovoljenih scenarijih uporabe. Zmanjšana aktivnost P-glikoproteina, ki uravnava odstranjevanje zdravila pri psih, povzroči njihovo nevrološko toksičnost, kadar koli se srečajo z ivermektinom. Zdravilo ima različen učinek na različne živalske vrste, ker je usmerjeno proti parazitom, vendar povzroča omejeno tveganje za ljudi in omejene učinke na nekatere pse z genetsko dovzetnostjo. (14)

Mehanizmi protitumorskega delovanja ivermektina

V nadaljevanju so obravnavane nekatere splošno sprejete hipoteze in teorije o protirakavih učinkih ivermektina:

Povzročanje apoptoze in zaustavitev celičnega cikla

Znanstvene študije kažejo, da ivermektin aktivira programirano celično smrt (apoptozo) v različnih vrstah rakavih celic. (15)
Študija, ki jo je opravila revija Anticancer Research Journal, je pokazala, da ivermektin aktivira mehanizme apoptoze v rakavih tkivih debelega črevesa in dojk v naslednjem zaporedju (16):

• Pri zdravljenju z ivermektinom se poveča raven izražanja proapoptotičnih beljakovin, kot je Bax.
• Zmanjšanje števila anti-apoptotičnih beljakovin, kot je Bcl-2
• Ti encimi aktivirajo kaspaze, kar povzroči uničenje celic.
• Tumorske celice se po dajanju ivermektina prenehajo deliti, saj zdravilo ustavi napredovanje celičnega cikla v fazah G1 in G2/M ter blokira rast tumorja.

Če povzamemo, nekatere medicinske terapije skupaj z intervencijami pomembno vplivajo na celične procese, zaradi katerih celice spremenijo svoje delovanje. Do celične smrti z apoptozo pride, ker se poveča izražanje Bax, medtem ko se zmanjša izražanje Bcl-2 in postanejo aktivne kaspaze. (16)
Z molekularnim dogajanjem se v celici izvede nadzorovan proces razgradnje, ki iz telesa odstrani poškodovane ali neželene celice. Celični cikel se lahko ustavi v fazi G1 ali v fazi G2/M zaradi zaustavitve celičnega cikla.
Napredovanje celičnega cikla se ustavi, ko se celica ustavi v tej fazi med popravilom DNK ali ko se ustavi razmnoževanje potencialno nevarnih celic. Celična celovitost in preprečevanje nenormalne rasti celic sta odvisna od usklajenega delovanja apoptoze in zaustavitve celičnega cikla kot kritičnih mehanizmov. (15)

Inhibicija ključnih signalnih poti raka

Številne signalne poti veljajo za gonilne sile razvoja in nadaljnjega napredovanja raka. (17)
Študije so pokazale, da ivermektin učinkovito zaustavlja signalne poti raka, zaradi česar se zmanjša rast in širjenje tumorjev ter tveganje za nastanek metastaz. (17)
Mreže za prenos signalov delujejo kot bistveni elementi pri razvoju raka, saj vsaka mreža nadzoruje bistvene celične procese. Rast in invazija tumorjev potekata po poti WNT/β-katenina, pri čemer aktivacija β-katenina povzroči izražanje genov, ki spodbujajo proliferacijo in metastaziranje tumorskih celic.
Zdravljenje z ivermektinom zavira proces aktivacije β-katenina, kar omejuje rast in razmnoževanje tumorskih celic. Preživetje in odpornost na programirano celično smrt ter krepitev rasti tumorskih celic sta odvisna od signalne poti PI3K/Akt/mTOR. (17)
Zdravilo ivermektin prekine te mehanizme preživetja rakavih celic in hkrati povzroči celično smrt z apoptozo. Signalna pot NF-κB uravnava vnetje in metastaziranje, saj sta ta procesa ključna za širjenje in napredovanje raka. (17)
Z zmanjševanjem vnetja lahko ivermektin prepreči metastaziranje rakavih celic in s tem zaustavi širjenje raka. Ivermektin ima terapevtski potencial pri zdravljenju raka, saj vpliva na glavne celične signalne poti, kar omogoča močnejšo smrt rakavih celic.

Modulacija tumorskega mikrookolja

Tumorsko mikrookolje (TME) ima pomembno vlogo pri odpornosti raka na zdravljenje. Študije so pokazale, da lahko ivermektin spremeni okolje tumorja in s tem izboljša njegov odziv na zdravljenje raka. (18)
Raziskava je pokazala naslednje ugotovitve:

• Imunski odziv postane učinkovitejši v boju proti raku, saj ivermektin odstrani celice, ki zavirajo delovanje imunskega sistema. (19)
• Zanimiv vidik ivermektina je, da pomaga spreminjati tumorje iz nizkoimunskega (hladnega) v visokoimunsko (vroče) stanje, kar spodbudi in okrepi učinek imunoterapevtskih procesov. (20)

Stres endoplazemskega retikuluma in apoptoza

Laboratorijske študije so pokazale, da ivermektin v rakavih celicah povzroča stres endoplazemskega retikuluma (ER) in s tem sproži odziv na razgrnjene beljakovine (UPR).
Biološki stres v endoplazemskem retikulumu poslabša ravnanje z beljakovinami in aktivira mehanizme celičnega samomora, ki imajo za rakave celice smrtonosne posledice.
Študije kažejo, da ivermektin krepi procese prek označevalcev stresa ER CHOP in ATF4, da bi povzročil smrt rakavih celic. Zaradi poti odziva na stres ER je ivermektin obetaven terapevtski pristop proti rakavim obolenjem, pri katerih se je razvila odpornost na zdravila.

Mitohondrijska disfunkcija in smrt rakavih celic

Mitohondriji imajo ključno vlogo pri presnovi in preživetju rakavih celic. Ivermektin z zaviranjem oksidativne fosforilacije in spodbujanjem kopičenja reaktivnih kisikovih vrst (ROS) moti delovanje mitohondrijev.
To povzroči depolarizacijo mitohondrijske membrane, sproščanje citokroma c in aktivacijo kaspaz, kar na koncu povzroči apoptozo.
Poleg tega je bilo dokazano, da ivermektin znižuje koncentracijo mitohondrijskih fuzijskih proteinov, kar poslabšuje prilagodljive odzive rakavih celic na presnovni stres. Te ugotovitve poudarjajo njegov potencial kot presnovnega motilca v onkologiji.

Modulacija avtofagije

Avtofagija je celični proces, ki ga rakave celice uporabljajo za preživetje v stresnih razmerah, vključno s kemoterapijo in pomanjkanjem hranil. Ugotovljeno je bilo, da ivermektin modulira avtofagijo z zaviranjem tvorbe avtofagosomov in spodbujanjem avtofagične celične smrti.
V predkliničnih študijah je ivermektin zmanjšal količino beljakovin, povezanih z avtofagijo, kot sta Beclin-1 in LC3-II, kar je povečalo občutljivost rakavih celic na kemoterapijo. Zaradi tega dvojnega delovanja, ki zavira preživetveno avtofagijo in hkrati spodbuja citotoksično avtofagijo, je ivermektin obetaven kandidat za kombinirane terapije pri zdravljenju raka.
Ti razširjeni razdelki poglobijo obstoječo vsebino, vključno z dodatnimi vrstami raka, strategijami dostave zdravil in mehaničnimi vpogledi v protirakavi potencial ivermektina.

Možni protokoli zdravljenja raka z ivermektinom

Čeprav ivermektin nima uradno priznanih protokolov za zdravljenje raka, je več zdravnikov alternativne medicine raziskovalo njegovo potencialno terapevtsko vrednost.

• Številni zdravniki in strokovnjaki za raziskave menijo, da je dajanje 12 mg ivermektina dvakrat na dan lahko koristno pri zdravljenju raka. Ta anekdotična poročila o uporabi ivermektina nimajo dokazane koristi v velikih kliničnih raziskavah. (21)
• Po neuradnih podatkih je več zdravnikov na Poljskem uporabljalo ivermektin skupaj z Fenbendazol in THC (tetrahidrokanabinol) pri kombiniranem zdravljenju nekaterih vrst raka. Vendar je potrebnih več študij, da bi preverili učinkovitost in terapevtske lastnosti Ivermektina. (22) (23)
• Nekatere hipoteze kažejo, da lahko ivermektin izboljša učinkovitost tradicionalne kemoterapije ali imunoterapije, če se uporablja kot del kombiniranega zdravljenja. Za pripravo uradnih protokolov za uporabo ivermektina pri zdravljenju raka je treba opraviti nadaljnje raziskave in klinična preskušanja. (16)

 

Predklinični in klinični dokazi

Različni poskusi v laboratorijskih pogojih in na živalih so pokazali, da ima ivermektin protirakave lastnosti. (16)
Ker bi naštevanje vseh preseglo obseg tega članka, je bolje pregledati protirakavo vlogo ivermektina pri nekaterih najpogostejših rakavih obolenjih na svetu.

Rak dojk:

Rak dojk je ena najpogostejših vrst raka na svetu. Razvije se iz mutiranih epitelijskih celic dojke, ki nastanejo zaradi več rakotvornih snovi. (24)
Rak dojk je ena najpogostejših malignih bolezni pri ženskah po vsem svetu, statistični podatki pa kažejo, da je nova diagnoza postavljena vsakih osemnajst sekund. (24)
Razvoj raka dojk je odvisen od genetske dovzetnosti, hormonskih težav, življenjskih navad in izpostavljenosti toksinom v okolju.
Konvencionalne terapije, vključno s kirurgijo v kombinaciji s kemoterapijo in radioterapijo ter tarčnimi terapijami, naletijo na odpornost proti zdravilom, zato pri bolnikih prihaja do ponovitev bolezni. (25)
Ivermektin povzroča specifične učinke, ki ugodno vplivajo na rast in proliferacijo celic v različnih celičnih linijah. Laboratorijski poskusi so pokazali, da ivermektin zmanjšuje proliferacijo celic v celičnih linijah človeškega raka dojke MCF-7, MDA-MB-231 in MCF-10.
Z zaviranjem poti Akt/mTOR ivermektin blokira bistven celični mehanizem, ki je potreben za rast in preživetje celic. Z avtofagijo ivermektin spodbuja razgradnjo celičnega materiala in vodi v uničenje tumorja. S svojim mehanizmom delovanja ivermektin specifično zavira delovanje beljakovine PAK1, kar podpira njegov protitumorski učinek na proliferacijo celic. (26)
Ivermektin ima antiproliferativno delovanje in ne povzroča apoptotične aktivacije v pasjih celicah CMT7364 in CIPp. S svojo sposobnostjo blokiranja napredovanja celičnega cikla preprečuje v kritičnih fazah in hkrati blokira signalno pot Wnt, ki prispeva k rasti in metastaziranju tumorjev.
S temi mehanizmi se ivermektin kaže kot vsestransko terapevtsko sredstvo pri človeških in živalskih modelih raka.

Trojno negativni rak dojk (TNBC)

TNBC je izjemno agresiven, ker v bolezni ni zaznavnih estrogenskih receptorjev v kombinaciji z odsotnostjo progesteronskih receptorjev in beljakovine HER2. (27)
Ivermektin obeta zdravljenje te vrste raka:

• Posnema delovanje SID tako, da blokira povezavo med SID in vijačnico α 2.
• Ta mehanizem manipulira z genom EMT E-cadherin, da ponovno aktivira občutljivost na tamoksifen v primerih trojno negativnega raka dojk.
• Deluje tako, da nadzoruje na zdravila odporno vrsto matične celice raka dojke, ki spodbuja rast tumorja in ponovitev bolezni. (28)

 

Urejanje tumorskega mikrookolja

Ivermektin vpliva na tumorsko mikrookolje pri bolnikih z rakom dojke na naslednje načine:

• Visoke ravni ATP spodbujajo večje sproščanje HMGB1 prek kanalov P2 × 4/P2 × 7/Pannexin-1. (29)
• Ta snov aktivira imunogene smrtne procese, ki jih posreduje imunski sistem, in vnetne reakcije.
• Zdravljenje modulira TAM, kar povzroči spremembo njihovega fenotipa iz M2 v protitumorski podtip M1.

Rak na želodcu

Rak želodca je tretji najbolj smrtonosni rak na svetu, ki povzroča smrtne žrtve zaradi svojega obstoja in poznejših zapletov. (30)
Ivermektin v laboratorijskih študijah in v živih organizmih izkazuje zaviralno delovanje na tumorske celice v želodčnih celicah proteina YAP1, tako da ga usmerja in s tem poveča terapevtski odziv celic MKN1 in SH-10-TC, ki izražajo YAP1. (31) (32) Zdravilo tako preprečuje angiogenezo in blokira delovanje pomembnih citokinov, ki spodbujajo nastanek raka.
Študije kažejo, da ivermektin zavira proliferacijo celic in povečuje apoptozo v celicah CC14, CC36, DLD1 in Ls174T. Ivermektin blokira signalno pot Wnt, ki običajno deluje tako, da spodbuja rast in preživetje tumorjev.
Zdravljenje z ivermektinom prekine cikel razmnoževanja tumorskih celic, kar spodbudi njihovo smrt. (16) Uporaba ivermektina v celicah povzroči povečano izražanje kaspaze-3, ki je vključena v apoptotično celično smrt.
Oba mehanizma zaviranja poti Wnt skupaj s povečanim izražanjem kaspaze-3 delujeta kot dvorezen pristop, ki ustavi širjenje tumorja in aktivira programirano celično smrt, s čimer se ivermektin uvršča med močne kandidate za preprečevanje preživetja rakavih celic. (33)

• Ivermektin deluje proti matičnim celicam raka (CSC), da bi zmanjšal tveganje za ponovitev tumorja in neuspešno zdravljenje.
• Mehanizem za preprečevanje metastaz je odvisen od zaustavitve epitelijsko-mezenhimskega prehoda (EMT).
• Ivermektin pomaga povečati učinkovitost 5-FU v kombinaciji z oksaliplatinom, kar pripomore k boljšim rezultatom pri standardnem zdravljenju. (34)

Tumorji jeter in žolčnih poti

Žolčevodi skupaj z jetri so agresivno maligno tkivo, ki napada te organe, vključno z žolčnimi vodi in žolčnikom. (35) Te rake je težko odkriti v zgodnjih fazah, saj do poznejših faz razvoja ne proizvajajo nobenih zaznavnih signalov.
Najpogostejša vrsta primarnega raka jeter je hepatocelularni karcinom (HCC), ki se razvije predvsem pri ljudeh s kronično boleznijo jeter in okužbami s hepatitisom ter cirozo. (36)
Diagnoza raka žolčnih poti skupaj z rakom žolčnika je še vedno zelo smrtonosna, saj bolniki prepozno razvijejo simptome, možnosti zdravljenja pa so omejene.
K razvoju raka na jetrih prispevajo številni dejavniki, med drugim debelost, uživanje alkohola in dedna nagnjenost.
Potrebna je pozornost pri novih terapijah, presejalni pregledi za zgodnje odkrivanje pa postajajo nujni, saj izboljšano zdravljenje ni prineslo boljših rezultatov preživetja bolnikov. (37)

• Razvoj hepatocelularnega karcinoma pri miših Mob1b-/- je zaustavljen, ker to zdravilo blokira aktivnost YAP1.
• Študije kažejo, da ivermektin blokira proliferacijo celic KKU214 in zaustavlja celični cikel v fazi S, hkrati pa povzroča smrt celic, odpornih na gemcitabin.
• Zmanjšanje napredovanja tumorjev prek fibroze pomaga zaščititi pred negativnimi učinki ciroze na nastanek tumorjev.

Karcinom ledvičnih celic (RCC)

V ledvičnih kanalčkih nastane ledvičnocelični rak, ki je še vedno najpogostejša oblika raka ledvic. Bolezen napreduje brez opaznih simptomov, preden se pojavijo simptomi, kot so krvavitev iz urina in bolečine v boku, skupaj z nepričakovano izgubo telesne teže. (38)
Dejavniki tveganja za nastanek ledvičnega raka so kajenje in debelost, visok krvni tlak ter družinska anamneza in dednost.
Ker je RCC odporen na tradicionalno kemoterapijo, je kirurgija glavna možnost zdravljenja lokaliziranega ledvičnega karcinoma. Kadar je bolezen v napredovalih fazah, so bistvenega pomena ciljane terapije in možnosti imunoterapije. (39)
Osebe, pri katerih je RCC diagnosticiran pravočasno, imajo boljše rezultate preživetja, saj pozni stadiji RCC kažejo slabše napovedne dejavnike.
Agresivni ledvični karcinom je še vedno odporen na standardno zdravljenje.
Vendar tudi v tem primeru ivermektin povzroči specifično inhibicijo celičnih linij RCC, pri čemer normalne ledvične celice ostanejo nedotaknjene:

• povzročanje mitohondrijske disfunkcije.
• Zmanjšanje proizvodnje ATP.
• Povečano izražanje HEL (označevalec mitohondrijskega stresa).
• Kombinacija zaviralcev tirozin kinaze z zdravljenjem z ivermektinom izboljša učinkovitost zdravljenja.

Rak na prostati

Najpogostejša oblika raka pri moških se v prostati razvija postopoma in do poznejših faz bolezni ostaja asimptomatska. (40)
Večina primerov raka prostate se dolgo časa razvija brez opaznih simptomov, preden se pojavijo pozni simptomi, kot so oteženo uriniranje, prisotnost krvi v urinu in nelagodje v medenici. (41)
Glavni dejavniki tveganja za to stanje so starejša starost, dedna nagnjenost in neustrezna raven hormonov.
Rak prostate se pojavlja v različnih stopnjah agresivnosti, saj se pri mnogih bolnikih tumorji razvijajo tako počasi, da se kot najprimernejši ukrep izkaže aktivno opazovanje.
Natančno zdravljenje je odvisno od stadija tumorja, vendar je pri kirurških posegih skupaj s hormonsko radioterapijo, pri bolnikih v napredovalem stadiju pa lahko potrebna kemoterapija.
Tisti, ki opravijo testiranje PSA in digitalni rektalni pregled pred pojavom simptomov, imajo večje možnosti za zgodnje zdravljenje raka prostate.
Izražanje različice AR-V7, ki je odgovorna za odpornost CRPC proti zdravilom, se s tem zdravljenjem zmanjša. Študije kažejo, da ivermektin zavira proliferacijo celic in povečuje apoptozo v celicah CC14, CC36, DLD1 in Ls174T. (42) Signalno pot Wnt blokira ivermektin, ki običajno spodbuja rast in preživetje tumorjev.
Zdravljenje z ivermektinom prekine proliferacijski cikel tumorskih celic, kar spodbudi njihovo smrt. Uporaba ivermektina v celicah povzroči povečano izražanje kaspaze-3, ki je vključena v apoptotično celično smrt.
Oba mehanizma zaviranja poti Wnt skupaj s povečanim izražanjem kaspaze-3 delujeta kot dvorezen pristop, ki ustavi širjenje tumorja in aktivira programirano celično smrt, s čimer se ivermektin uvršča med močne kandidate za preprečevanje preživetja rakavih celic.

Leukemija

Leukemija se kaže kot rak, ki napade kri in kostni mozeg z nenormalno proizvodnjo belih krvnih celic.
Leukemija preprečuje, da bi se telo branilo pred okužbami, hkrati pa proizvaja krvne celice in nadzoruje krvavitve. Obstaja več vrst levkemije, pri čemer sta akutna in kronična različica limfocitne in mieloične levkemije različna podtipa. (43)
Simptomi levkemije so utrujenost, izčrpanost ob stalnem napredovanju bolezni, občutljiva koža in nepričakovana izguba telesne teže. Ljudje zbolijo zaradi genetskih nepravilnosti v kombinaciji z izpostavljenostjo kemikalijam ali sevanju ter specifičnim virusnim okužbam.
Glede na stopnjo levkemije in vrsto levkemije so med različnimi načini zdravljenja raka kemoterapija, ciljno zdravljenje in presaditev kostnega mozga. Uspešno zdravljenje je lažje, če je bolezen diagnosticirana v zgodnji fazi.

• Ivermektin je zelo specifičen za levkemične celice, hkrati pa ohranja nizko stopnjo toksičnosti za gostiteljske celice.
• To delovanje poveča količino kloridnih ionov v celicah, plazemska membrana pa postane bolj negativno nabita.
• Ivermektin sproži tudi proizvodnjo ROS, kar poveča apoptozo. Deluje tudi sinergistično s citarabinom in daunorubicinom ter pomaga okrepiti njune učinke. (44)
• Zdravljenje učinkovito ustavi širjenje tumorja v celicah K562 s kronično mieloično levkemijo.
• Zdravljenje tumorskega mikrookolja z zdravilom izboljša sposobnost imunskega sistema za prepoznavanje.

Rak materničnega vratu

Rak materničnega vratu nastane v materničnem vratu, kjer so še vedno aktivni sevi človeškega papiloma virusa (HPV) z visokim tveganjem, ki je glavni povzročitelj bolezni. (45)
Ta rak se razvija postopoma, najprej s predrakavimi spremembami, ki jih lahko odkrijemo z rednimi brisi PAP.
Rak materničnega vratu v začetnih fazah običajno ne povzroča simptomov, medtem ko napredovala oblika te bolezni povzroča krvavitve iz nožnice ter medenične bolečine in nelagodje med spolnim odnosom. (46)
Cepljenje proti HPV skupaj z rednim pregledovanjem in takojšnjim zdravljenjem predrakavih sprememb učinkovito zmanjšuje verjetnost nastanka raka materničnega vratu. Kirurški posegi skupaj z radioterapijo in kemoterapijo so možnosti zdravljenja za bolnike, ki so odvisne od stopnje bolezni.
Študije kažejo, da ima ivermektin velik potencial pri zdravljenju celic raka materničnega vratu, ki imajo za svojo linijo HeLa. (47)
Ta snov blokira razmnoževanje celic in hkrati spodbuja programirano celično smrt, kar skupaj zagotavlja učinkovito zatiranje tumorskih celic. Mehanizem ivermektina, ki blokira življenjski cikel, blokira napredovanje faze G1/S, zaradi česar se aktivira apoptotična pot.
Postopek zdravljenja zavira tudi izražanje onkogenov E6 in E7, saj ta gena spodbujata preživetje celic raka materničnega vratu. Študije kažejo, da ima ivermektin terapevtsko vrednost pri zdravljenju raka materničnega vratu, ker deluje prek teh pomembnih celičnih poti.

Rak na jajčnikih

Rak na jajčnikih je tihi ubijalec, saj ostane skrit, dokler se ne razširi na druge dele telesa.48)
Simptomi napihnjenosti, bolečine v trebuhu in spremembe apetita so ponavadi nejasni, zato jih lahko ljudje napačno diagnosticirajo kot druge zdravstvene težave.
Ljudje z genetskimi mutacijami BRCA1 ali BRCA2 so skupaj z dednim tveganjem za nastanek raka in hormonskimi vplivi bolj dovzetni za raka jajčnikov. (49)
Za zgodnje odkrivanje raka jajčnikov ni na voljo nobene presejalne metode, zato sta genetsko svetovanje in preventivne strategije pomembna za tiste z visokim tveganjem.
Bolniki z napredovalim možganskim rakom prejemajo kombinirano zdravljenje, ki združuje kirurško odstranitev in kemoterapijo, vendar imajo vedno več koristi od tarčnih zdravil. Rezultati preživetja so veliko boljši, če bolnike z rakom odkrijemo zgodaj v pravem stadiju.

• Zavira proliferacijo z zaviranjem kinaze PAK1.
• Povzroča apoptozo po poteh, odvisnih od KPNB1.
• Kombinirani učinek ivermektina s paklitakselom in cisplatinom vodi do boljših rezultatov zdravljenja.
• ivermektin s svojim mehanizmom deluje na rakave matične celice in zmanjšuje tveganje za ponovitev bolezni.

Možganski gliom

Gliomi se razvijejo v glialnih celicah možganskega tkiva, ki zagotavljajo podporo živčnim celicam. Različne vrste možganskih tumorjev se med seboj zelo razlikujejo, saj so počasi rastoči gliomi nizke stopnje nasprotje nevarnih gliomov, ki so najbolj smrtonosna podvrsta. (50)
Simptomi možganskega tumorja so odvisni od tega, kako daleč se je tumor razširil in kje se nahaja, ter se lahko kažejo kot glavoboli, napadi ter kognitivne in nevrološke motnje, kot sta šibkost ali izguba vida.
Znanstveniki še vedno ne vedo, kaj je vzrok za nastanek možganskega glioma, vendar se zdi, da imata dednost in sevanje pomembno vlogo pri njegovem nastanku.
Gliomi so zaradi hitrega širjenja in odpornosti na terapevtske pristope, vključno s kirurgijo, radioterapijo in kemoterapijo, izziv za medicinsko ukrepanje. Raziskovalci še naprej izvajajo študije za razvoj novih terapevtskih pristopov, kot je imunoterapija, da bi povečali stopnjo preživetja bolnikov. (51)
Statistični podatki raziskav kažejo, da je preživetje bolnikov z gliomom od 14 do 17 mesecev do smrti.
Temozolomid je skupaj s kirurgijo in radioterapijo standardni način zdravljenja te vrste raka, čeprav je odpornost velik izziv. Ivermektin ima potencial:

• Indukcija apoptoze v celicah U87 in T98G.
• Pot Akt/mTOR služi kot tarča zdravljenja v študijah s celicami glioma U251 in C6. (52)
• Celični proces možganskih mikrovaskularnih endotelijskih celic vodi v zaviranje tumorske angiogeneze s sprožitvijo apoptoze.
• Prepustnost krvno-možganske pregrade (BBB) se pri zdravljenju z ivermektinom poveča, kar poveča prenos zdravila prek pregrade.

 

Zaviranje RNA helikaze

Zdi se, da aktivnost helikaze DDX23 blokira ivermektin, ki zavira delovanje miR-21 v gliomih, kar vpliva na rast in proliferacijo tumorskih celic. Poleg tega ivermektin deluje tudi na gliomske matične celice, saj imajo te vlogo pri odpornosti na zdravljenje. (53)

Pljučni rak

Študije kažejo, da pljučnega raka sestavljata dve glavni vrsti, in sicer drobnocelični in nedrobnocelični pljučni rak, ki sta med najbolj smrtonosnimi in agresivnimi raki na svetu. (54)
Študije kažejo, da ima ivermektin protirakave lastnosti pri celicah pljučnega raka, saj aktivira mehanizme celične smrti in zavira rast celic ter blokira škodljive signalne mreže. [55]
Ivermektin deluje proti NSCLC z zaviranjem pomembne signalne poti Wnt/β-katenin, ki spodbuja razvoj pljučnega raka. Študije so pokazale, da ivermektin moti delovanje mitohondrijev in povzroča nastajanje reaktivnih kisikovih zvrsti, kar povzroči povečano stopnjo apoptoze v modelih SCLC.
Študije so pokazale, da ivermektin deluje sinergistično s kemoterapevtikoma cisplatinom in paklitakselom, kar zmanjšuje rast tumorja in izboljšuje statistiko preživetja.

Rak trebušne slinavke

Maligni rak trebušne slinavke je zaradi agresivnega obnašanja in slabega odziva na standardne medicinske posege eden najbolj smrtonosnih rakov. [56]
Številna znanstvena poročila kažejo, da je ivermektin obetaven kot dodatno zdravljenje raka trebušne slinavke, saj zaradi njega rakave celice bolje reagirajo na kemoterapijo. [57]
Predklinične študije ivermektina kažejo, da zdravilo zavira rast tumorjev trebušne slinavke, saj moti celično presnovo glukoze in zmanjšuje glikolitične procese, ki jih rakave celice potrebujejo za preživetje.
Številna poročila kažejo, da je ivermektin učinkovit proti matičnim celicam raka trebušne slinavke, poleg tega pa ima tudi vlogo pri izboljšanju učinkovitosti standardnega zdravljenja.
Laboratorijski rezultati kažejo, da se pri bolnikih z rakom trebušne slinavke, ki prejemajo kemoterapijo z gemcitabinom in ivermektinom, poveča apoptoza tumorja in zmanjšajo patološki kazalniki v ksenograftih.

Rak mehurja

Protirakave lastnosti ivermektina so obetavne za zdravljenje urotelijskega karcinoma, ki spada v kategorijo raka mehurja. (58)
Študije kažejo, da ivermektin blokira poti preživetja, vključno s signalno kaskado PI3K/Akt/mTOR, ki spodbuja rast raka mehurja. (59)
Študije kažejo, da ivermektin blokira epitelijsko-mezenhimski prehod (EMT), ki spodbuja metastaziranje celic raka mehurja in razvoj kemične odpornosti.
Dosedanje študije kažejo, da ivermektin okrepi zdravljenje z Bacillus Calmette-Guerinom (BCG) in uniči rakave celice pri bolnikih z neinvazivnim rakom sečnega mehurja. Za dokazovanje učinkovitosti tega zdravila v medicinskem okolju je treba izvesti dodatne klinične ocene in validacijske poskuse na ljudeh.

Rak glave in vratu

Maligni tumorji, ki se pojavljajo v tkivih glave in vratu, kamor spada ploščatocelični karcinom ustne votline, vključno z žrelom in grlom, so težavna skupina, saj imajo hitro rast in pogoste ponovitve. (60)
Znanstveni dokazi kažejo, da ima ivermektin terapevtski potencial pri raku glave in vratu, saj upočasnjuje rast celic in povzroča smrt tumorja ter preprečuje rast krvnih žil.
Študije so pokazale, da ivermektin zmanjšuje aktivnost receptorja za epidermalni rastni dejavnik (EGFR) pri ploščatoceličnem karcinomu glave in vratu (HNSCC), saj je ta receptor pri HNSCC običajno prekomerno izražen.
Ivermektin poveča občutljivost tumorskih celic na radioterapijo, hkrati pa prilagodi njihova omrežja za odziv na poškodbe DNK. Potrebne so raziskave, da bi analizirali njegovo učinkovitost kot radiosenzibilizacijsko terapijo pri bolnikih s ploščatoceličnim karcinomom glave in vratu.

Rak požiralnika

Preživetje bolnikov z rakom požiralnika je še vedno zelo slabo, prav tako pa je slabo diagnosticiranje v zaznavnih stadijih.
Laboratorijske študije so pokazale uporabnost ivermektina pri zdravljenju raka požiralnika, saj preprečuje širjenje celic in hkrati povečuje programirano smrt tumorskih celic.
Smrt rakavih celic se poveča, ko ivermektin aktivira dvojni mehanizem, ki vpliva na oksidativni stres in mitohondrijsko disfunkcijo v celicah. Nedavne študije kažejo, da Ivermektin v tumorjih požiralnika povzroči zmanjšanje označevalcev rakavih matičnih celic in s tem zmanjša ponovitev tumorja. (61)
Trenutno potekajo klinična preskušanja za kombinacijo ivermektina s fluoropirimidini in spojinami na osnovi platine kot standardnim zdravljenjem raka.

Dostava in formulacija zdravil

Dostava zdravil na osnovi nanodelcev

Razpoložljivost ivermektina za zdravljenje raka se izboljšuje, saj raziskovalci razvijajo napredne platforme za dostavo zdravil z uporabo liposomskih in nanodelcev.
Ivermektin doseže večjo dostavo do mesta tumorja ter podaljšan čas kroženja in izboljšano topnost zaradi zdravstvenih sistemov nanodelcev.
Trenutne raziskave kažejo, da formulacije ivermektina, ki temeljijo na nanotehnologiji, omogočajo boljši vnos zdravila v rakave celice in zmanjšujejo neželene posledice.
Z dajanjem ivermektina s temi natančnimi metodami povečamo učinkovitost zdravljenja in zmanjšamo neželene stranske učinke v telesu.

Liposomski ivermektin

Raziskovalci so razvili liposomske različice ivermektina, da bi dosegli farmakološko okrepitev in močnejše protirakave učinke. (62)
Zaščita zdravila z liposomsko enkapsulacijo povzroči daljšo razpolovno dobo in večjo akumulacijo zdravila v tumorskem tkivu.
Sedanje laboratorijske študije kažejo, da liposomski ivermektin ščiti normalna tkiva pred škodljivimi učinki, saj povzroča apoptozo rakavih celic.

Povezava z nosilci zdravil

Uporaba polimernih micel in dendrimerov kot nosilcev ivermektina zagotavlja nadzorovano dostavo zdravila in boljše terapevtske rezultate za bolnike z rakom.
Sistemi za dostavo zdravil izboljšajo sposobnost ivermektina za zdravljenje raka z odpravo ovir, povezanih s topnostjo zdravila, in povečajo terapevtsko učinkovitost.

Matične celice raka in imunost

Vloga ivermektina proti rakavim matičnim celicam (CSC)

Zaradi protirakavih lastnosti ivermektin postane učinkovito zdravilo proti matičnim celicam raka (CSC).
Obnovitev raka poteka prek specializiranih celic, znanih kot rakave matične celice (CSC), ki so odgovorne za nastanek novih tumorjev ter njihovo sposobnost širjenja in preživetja različnih zdravljenj.
Rakove matične celice predstavljajo veliko oviro za onkologijo, saj imajo neomejen razmnoževalni potencial in so odporne na tradicionalna zdravljenja raka. (63)
Ivermektin uničuje rakave matične celice, saj blokira signalne mehanizme Wnt/β-katenin in Hedgehog, ki vzdržujejo prisotnost in proliferacijo CSC.
Učinkovitost zdravljenja je večja in preprečuje ponovitev tumorja, ker ivermektin posega v signalne poti, ki ohranjajo lastnosti matičnih celic v rakavih celicah. Ivermektin se lahko uporablja kot dopolnilno zdravilo v boju proti odpornosti na zdravila, saj zavira delovanje prenašalcev ABC v CSC.

Obratna odpornost proti več zdravilom (MDR)

Rakave celice razvijejo odpornost proti več zdravilom z aktivnim transportom s pomočjo transporterjev, ki jim omogočajo učinkovito črpanje zdravil, kar postane ključna ovira pri zdravljenju s kemoterapijo. (64)
Ivermektin učinkovito ustavi delovanje P-glikoproteina (P-gp) in drugih prenašalcev, ki se vežejo na ATP (ABC), kar pri različnih vrstah tumorjev vodi v MDR.
Kombinacija zdravljenja z ivermektinom in kemoterapevtiki vodi k boljšim rezultatom, saj zdravilo blokira izmetne črpalke, ki običajno črpajo ta zdravila. Dodatni učinki ivermektina s konvencionalnimi kemoterapevtskimi zdravili za zdravljenje raka potrjujejo njegov potencial, da postane učinkovita strategija zdravljenja za prodiranje skozi MDR.

Ivermektin in imunski sistem

Sinergija z imunskimi terapijami

Nedavne študije kažejo, da ivermektin deluje kot imunski regulator, zato je primeren za podporo imunoterapiji.
Študije kažejo, da ivermektin okrepi učinke zdravil z zaviralci imunskih kontrolnih točk, kot sta anti-PD-1 in anti-CTLA-4, tako da ponovno vzpostavi imunosupresijo v tumorskem okolju.
Poveča se aktivacija citotoksičnih limfocitov T, dendritične celice pa povečajo predstavitev antigenov, saj ivermektin hkrati zmanjša število regulatornih celic T, ki zavirajo imunski odziv.
Ivermektin spreminja imunske poti, s čimer lahko imunsko „hladne” tumorje spremeni v „vroče”, kar poveča njihov odziv na imunoterapijo.

Vpliv na makrofage, povezane s tumorjem (TAM)

Imunske celice, znane kot s tumorji povezani makrofagi (TAM), imajo v rakavih celicah dve različni funkciji, saj lahko podpirajo tumorje s fenotipom M2 ali pomagajo v boju proti tumorjem s fenotipom M1.
Ivermektin je sposoben pretvoriti TAM s pro-tumorskimi funkcijami M2 v protitumorske celice M1, kar povzroči močnejši imunski nadzor in uničenje tumorja.
Učinek polarizacije makrofagov, ki ga povzroči zdravljenje z ivermektinom, ustvari imunostimulacijsko okolje, ki izboljša učinkovitost obstoječih imunoterapevtskih pristopov.

Primerjalna analiza

Ivermektin v primerjavi z drugimi preoblikovanimi zdravili

Številna zdravila iz različnih virov, kot so metformin, hidroksiklorokin in fenbendazol, so bila ocenjena kot potencialna protirakava zdravila.

• Bolniki s sladkorno boleznijo uporabljajo metformin kot glavno zdravilo, študije pa kažejo, da ima protidiabetične lastnosti, saj zavira signalizacijo mTOR in hkrati zmanjšuje aktivnost inzulinu podobnega rastnega faktorja (IGF).
• Metformin deluje na presnovno kaskado, ivermektin pa na dva različna mehanizma, ki vključujeta indukcijo apoptoze in imunsko modulacijo.
• Hidroksiklorokin ima antimalarično sposobnost, ki kaže potencial za zaustavitev avtofagije v rakavih celicah za izboljšanje učinkovitosti kemoterapije.
• Protitumorske lastnosti hidroksiklorokvina se razlikujejo od ivermektina, saj ne kaže pomembnega učinka na CSC in ne obrača MDR.
• Fenbendazol je pokazal protitumorske lastnosti zaradi svojega dvojnega delovanja, in sicer prekinitve mikrotubulov skupaj z zaviranjem privzema glukoze, ko je bil razvit kot antiparazitsko zdravilo.
• Glavni cilj zdravljenja z fenbendazolem so presnovni procesi, zato je njegov terapevtski obseg bolj omejen kot pri ivermektinu.

Neželeni učinki in profili toksičnosti

Znano je, da je ivermektin varen, vendar morajo skrbniki še vedno upoštevati njegove morebitne neznane učinke, če se uporablja v velikih odmerkih.
Potencialni toksični učinki vključujejo:

• Prekomerno uživanje ivermektina lahko spremeni delovanje kloridnega kanala, ki ga uravnava GABA, kar povzroči omotico, ataksijo in duševno zmedenost.
• Medicinski dokazi kažejo, da lahko dolgotrajno jemanje ivermektina povzroči blago povečanje jetrnih encimov.
• Zdravilo ivermektin lahko spremeni presnovo zdravil zaradi interakcije z zdravili, ki so substrati citokroma P450.
• Klinična preskušanja ustreznih odmerkov ivermektina za zdravljenje raka se morajo nadaljevati, saj je zdravilo v primerjavi z običajnimi kemoterapevtiki bolj varno.

Ovire pri kliničnih raziskavah in prihodnji raziskovalni izzivi

Ivermektin je pri izvajanju kliničnih preskušanj naletel na velike ovire pri prehodu od predkliničnih podatkov do klinične prakse. Pomanjkanje obsežnih randomiziranih kontroliranih preskušanj (RCT) preprečuje regulativnim organom, da bi odobrili uporabo tega zdravila.
Generična narava ivermektina preprečuje farmacevtskim podjetjem, da bi našla dovolj finančnih razlogov za začetek kliničnih preskušanj. Skupnost onkologov se je uprla sprejetju ivermektina kot protirakave terapije zaradi nenehnih razprav o njegovi uporabi pri zdravljenju COVID-19.

Potencialni biomarkerji občutljivosti na ivermektin

Identifikacija biomarkerjev, ki lahko napovedujejo odziv na ivermektin, bo omogočila boljši izbor bolnikov v prihodnjih študijah.

Potencialni biomarkerji vključujejo:

• Mutacije Wnt/β-katenina v tumorjih, občutljivih na ivermektin. Merjenje ravni izražanja P-glikoproteina dokazuje zmožnost obrnitve MDR. Študija imunskih vzorcev za napovedovanje skladnosti z blokatorji kontrolnih točk.
• Raziskovalci morajo zdaj usmeriti raziskave v razvoj posebnih strategij, ki vključujejo te biomarkerje s posebnimi modeli oskrbe, ki temeljijo na ivermektinu, da bi zagotovili optimalne rezultate za bolnike, ki uporabljajo to zdravljenje.

Predklinične študije (na živalih) v primerjavi s kliničnimi študijami (na ljudeh)

Potencial ivermektina kot protirakavega zdravila je treba oceniti na podlagi jasnega razlikovanja med študijami na laboratorijskih živalih in kliničnimi preskušanji na ljudeh. V spodnji preglednici so opredeljene ključne razlike med obema študijama.

Kombinirane terapije: Ivermektin s konvencionalnim zdravljenjem raka

Uporaba ivermektina kaže najbolj obetaven potencial kot pripomoček, ki v kombinaciji krepi konvencionalne protirakave terapije. Ivermektin deluje na več poti napredovanja raka in tako kaže sposobnost, da okrepi sedanje protirakave terapije ter hkrati prepreči terapevtsko odpornost.
V nadaljevanju je navedenih nekaj različnih mehanizmov delovanja ivermektina v kombinaciji s standardnim zdravljenjem raka:

Povečanje učinkovitosti kemoterapije

Raziskave kažejo, da zdravljenje z ivermektinom povečuje občutljivost rakotvornih celic na standardna kemoterapevtska zdravila – doksorubicin in paklitaksel skupaj s cisplatinom.
Preprečevanje preživetja rakavih celic je mogoče, ker ivermektin blokira pomembne poti, kot je signalizacija PI3K/Akt/mTOR, hkrati pa povzroča oksidativno poškodbo rakavih celic.
Zdravljenje s kemoterapijo pri bolnikih z rakom povzroči večjo apoptozo celic, kar omogoča manjše odmerke zdravil in manjšo toksičnost za zdrava tkiva.

Izboljšanje izida imunoterapije

Uporaba ivermektina koristi imunskemu sistemu, saj spremeni imunske odzive, kar poveča učinkovitost zaviralcev imunskih kontrolnih točk PD-1 in CTLA-4.
Kombinacija povečanja aktivacije limfocitov T in zmanjšanja imunosupresije tumorskega mikrookolja z dajanjem ivermektina omogoča boljšo obrambo rakavih celic v človeškem telesu. Študije kažejo, da ivermektin pomaga pri dozorevanju dendritičnih celic in hkrati izboljša predstavitev antigenov, s čimer se izboljša protitumorska obramba.

Premagovanje odpornosti proti več zdravilom

Glavna ovira pri zdravljenju raka je razvoj odpornosti rakavih celic na različna zdravila.
Ivermektin se je izkazal za učinkovitega pri upočasnjevanju delovanja črpalk za iztok zdravil, vključno s P-glikoproteinom skupaj s prenašalci ABC, ki odstranjujejo kemoterapevtske snovi iz tumorskih celic.
Učinkovitost kemoterapevtskih zdravil proti odpornim tumorjem se izboljša z zdravljenjem z ivermektinom, saj zdravilo preprečuje izločanje kemoterapevtskih zdravil s strani tumorskih celic.

Zmanjšanje izvornosti tumorja

Majhna podskupina rakavih matičnih celic, imenovana CSC, omogoča, da se tumorska matičnost ohranja, kar prispeva k odpornosti na zdravila, širjenju in ponovitvi bolezni.
Nedavne ugotovitve kažejo, da ivermektin deluje kot specifičen zaviralec lastnosti, podobnih CSC, zaradi svoje sposobnosti zaviranja signalizacije Wnt/β-katenina in Hedgehog ter označevalcev, povezanih z matriksom. Uničenje CSC z zdravljenjem z ivermektinom bi izboljšalo konvencionalne terapije, saj bi zmanjšalo stopnjo ponovitve bolezni in izboljšalo statistiko preživetja bolnikov.
Če se ti različni načini zdravljenja uporabljajo v kombinaciji, ponujajo nove možnosti za razvoj terapij, ki lahko izboljšajo zdravstveno stanje bolnikov pri številnih vrstah raka.
Za potrditev teh ugotovitev so potrebne dodatne raziskave in razvoj optimalnih protokolov za uporabo ivermektina v medicini.

Klinična preskušanja in obeti za prihodnost

Po obetavnih predhodnih laboratorijskih rezultatih o protirakavih lastnostih ivermektina je treba izvesti ciljno usmerjena klinična preskušanja na ljudeh, da se preverijo njegove varnostne omejitve ter najučinkovitejši odmerki in možnosti zdravljenja pri ljudeh.
Raziskovalci izvajajo številna klinična preskušanja in pripravljajo dodatne raziskovalne projekte za oceno zdravljenja z ivermektinom pri različnih vrstah raka.

Študija faze II pri multiformnem glioblastomu

Raziskovalci izvajajo klinično preskušanje faze II ivermektina za zdravljenje bolnikov z gliomom in ocenjujejo rezultate zdravljenja, vključno z zmanjšanjem velikosti tumorja in časom preživetja. (65)
Študije, ki preučujejo ivermektin kot možno terapijo za multiformni glioblastom, je treba izvesti takoj, saj je bolezen agresivna in standardna zdravila ne zagotavljajo ustreznega nadzora.

Raziskovanje raka dojk

Zdravstveni raziskovalci izvajajo študije, v katerih kombinirajo ivermektin z običajnimi protokoli kemoterapije raka dojke.
Namen študije je ugotoviti, kako ivermektin vpliva na rast tumorja, stopnjo odziva na kemoterapijo in preživetje bolnikov. Ivermektin kaže, da lahko premaga nekatere dejavnike odpornosti, za katere nekatere študije trdijo, da zmanjšujejo učinkovitost sedanjih možnosti zdravljenja.

 Raziskave raka debelega črevesa in danke

Raziskovalci so izvedli študijo o kolorektalnem raku z uporabo ivermektina, ki so ga kombinirali z zaviralci EGFR in VEGF.
Raziskovalni strokovnjaki preizkušajo ivermektin za povečanje učinkovitosti primarnih zdravil, hkrati pa ocenjujejo njegovo sposobnost zmanjševanja širjenja rakavih celic in povečanja učinkovitosti zdravljenja. Takšni uspešni rezultati bi ivermektin uveljavili kot pomembno terapevtsko sredstvo za zdravljenje kolorektalnega raka. (66)

Druge možne študije

V dodatnih študijah se ivermektin uporablja za ugotavljanje njegovega učinka na raka trebušne slinavke, pljučnega raka ter različne oblike levkemije in limfoma v zgodnjih kliničnih preskušanjih. Zdravilo ima edinstven potencial v onkologiji, saj vpliva na več različnih poti, ki povzročajo raka.
Rezultati kliničnih preskušanj bodo služili kot glavno merilo za določitev, ali se bo ivermektin lahko široko klinično uporabljal pri onkološkem zdravljenju. Preden lahko ivermektin postane običajna možnost za zdravljenje raka, morajo medicinski organi s testiranjem varnosti in obsežnimi kliničnimi preskušanji izdati regulativno odobritev.

Zaključki: Pot naprej za ivermektin v onkologiji

Ivermektin, ki je bil sprva prepoznan kot zdravilo proti parazitom, je nedavno postal zanimiv kot potencialno terapevtsko sredstvo za zdravljenje raka. Znanstveni dokazi kažejo, da ivermektin povzroča celično smrt, hkrati pa ohranja celični cikel in vpliva na imunske odzive, kar pojasnjuje njegovo potencialno vrednost pri zdravljenju raka.
Klinično zanimanje za ivermektin kot zdravilo proti raku se je povečalo, ker preprečuje rast tumorja in krepi standardne učinke zdravljenja, hkrati pa deluje na osnovno odpornost proti raku in mehanizme izogibanja imunskemu sistemu.
Sedanje laboratorijske študije kažejo, da je ivermektin učinkovit pri več vrstah raka, vključno s pljučnim rakom, rakom dojk, gliomi in levkemijami. Za medicinsko uporabo ivermektina pri zdravljenju raka so potrebni obsežni rezultati kliničnih preskušanj, da se poleg standardnih ocen zdravil proti raku določijo priporočila za varno odmerjanje.
Kljub njegovim možnostim pa izzivi ostajajo. Finančna sredstva niso bila zadostna spodbuda farmacevtskim podjetjem za izvajanje kliničnih preskušanj, saj ivermektin spada v kategorijo generičnih zdravil. Potrebna je poglobljena ocena odziva in stranskih učinkov zdravila ter odzivov posameznih bolnikov na zdravljenje.
Podrobne ocene varnosti in farmakokinetični testi farmacevtskih podjetij bodo določili najugodnejšo pot za vključitev ivermektina v zdravljenje raka. Raziskovalci dejavno nadaljujejo tekoče študije, ki preučujejo potencial ivermektina za zatiranje tumorjev in njegove učinke na imunske odzive ter mehanizme za odpravljanje odpornosti na zdravila.
Terapevtsko učinkovitost in biološko uporabnost ivermektina bi lahko izboljšali z razvojem zapletenih režimov odmerjanja na osnovi nanodelcev skupaj z liposomskimi formulacijami. Izbira ustreznih biomarkerjev za zdravljenje bi povečala stopnjo učinkovitosti in hkrati zmanjšala tveganja zdravljenja.
Raziskovanje uporabe ivermektina pri zdravljenju raka je aktivno področje obetavnih prihodnjih raziskav. Celovite znanstvene raziskave bi omogočile, da ivermektin postane pomembno zdravilo proti raku, ki bi lahko zagotovilo nove možnosti za bolnike, ki se spopadajo z odpornimi oblikami raka.

Izjava o omejitvi odgovornosti

Ta članek je bil napisan v izobraževalne namene in je namenjen ozaveščanju o obravnavani snovi. Pomembno je opozoriti, da članek govori o snovi na splošno - ni opis določenega izdelka (kemijskega reagenta). Ne predlagamo uporabe kemičnih reagentov na ljudeh - to je zakonsko prepovedano. Da bi se izdelek lahko uporabljal za zdravljenje, mora biti registriran kot zdravilo. Informacije v besedilu temeljijo na razpoložljivih znanstvenih raziskavah in niso namenjene kot zdravniški nasvet ali spodbujanje samozdravljenja. Bralec se mora pri vseh odločitvah o zdravju in zdravljenju posvetovati z usposobljenim zdravstvenim delavcem.

Reference:

 

1. O’Malley PA. Ivermektin. Clin Nurse Spec CNS. 2022;36(1):16-9.
2. CRUMP A, ŌMURA S. Ivermektin, „čudežno zdravilo” iz Japonske: perspektiva uporabe pri ljudeh. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2011 Feb 10;87(2):13-28.
3. Kaur B, Blavo C, Parmar MS. Ivermektin: večplastno zdravilo z možnostmi, ki presegajo antiparazitsko zdravljenje. Cureus. 16(3):e56025.
4. Formiga FR, Leblanc R, de Souza Rebouças J, Farias LP, de Oliveira RN, Pena L. Ivermektin: nagrajeno zdravilo s pričakovano protivirusno aktivnostjo proti COVID-19. J Controlled Release. 2021 Jan 10;329:758-61.
5. Laing R, Gillan V, Devaney E. Ivermektin – star zdravilo, nove ugane? Trends Parasitol. 2017 junij;33(6):463-72.
6. González Canga A, Sahagún Prieto AM, Diez Liébana MJ, Fernández Martínez N, Sierra Vega M, García Vieitez JJ. Farmakokinetika in interakcije ivermektina pri ljudeh - mini pregled. AAPS J. 2008 Jan 25;10(1):42-6.
7. Park J, Chae JB, Kim S, Yu DH, Kim HC, Park BK, et al. Evaluation of the efficacy of ivermectin against Theileria orientalis infection in grazing cattle. BMC Vet Res. 2019 Aug 17; 15 (1): 297.
8. Song Z, Shi S, Zhang Y. Ivermektin pri zdravljenju COVID-19: sistematični pregled in metaanaliza. Heliyon. 2024 Mar 11;10(6):e27647.
9. Buonfrate D, Chesini F, Martini D, Roncaglioni MC, Ojeda Fernandez ML, Alvisi MF, et al. High-dose ivermektin for early treatment of COVID-19 (COVER study): (COVIDER): randomizirano, dvojno slepo, multicentrično klinično preskušanje faze II, ugotavljanje odmerka in dokazovanje koncepta. Int J Antimicrob Agents. 2022 Feb;59(2):106516.
10. Bryant A, Lawrie TA, Dowswell T, Fordham EJ, Mitchell S, Hill SR, et al. Ivermektin pri preprečevanju in zdravljenju okužbe s COVID-19: sistematični pregled, metaanaliza in zaporedna analiza poskusov za pripravo kliničnih smernic. Am J Ther. 2021 Jun 21;28(4):e434-60.
11. Zaidi AK, Dehgani-Mobaraki P. Mehanizmi delovanja ivermektina proti SARS-CoV-2 – obširen pregled. J Antibiot (Tokio). 2022;75(2):60-71.
12. Johnson-Arbor K. Ivermektin: mini pregled. Clin Toxicol Phila Pa. 2022 May;60(5):571-5.
13. Nagao I, Nakazawa M, Tachibana Y, Kawasaki M, M Ambrosini Y. Ocena delovanja P-glikoproteina z uporabo epitelijskih vmesnikov, pridobljenih iz pasjih črevesnih organoidov. Xenobiotica Fate Foreign Compd Biol Syst. 2024 Jun;54(6):342-9.
14. Mealey KL, Owens JG, Freeman E. Pomanjkanje P-glikoproteina pri psih in mačkah: Kaj vemo in kam moramo še iti. J Vet Pharmacol Ther. 2023 Jan;46(1):1-16.
15. Juarez M, Schcolnik-Cabrera A, Dueñas-Gonzalez A. Večnamensko zdravilo ivermektin: od antiparazitskega sredstva do novega protirakavega zdravila. Am J Cancer Res. 2018 Feb 1;8(2):317-31.
16. Tang M, Hu X, Wang Y, Yao X, Zhang W, Yu C in drugi Ivermektin, potencialno protirakavo zdravilo, pridobljeno iz antiparazitskega zdravila. Pharmacol Res. 2021 Jan; 163: 105207.
17. Dou Q, Chen HN, Wang K, Yuan K, Lei Y, Li K in drugi Ivermektin z blokiranjem osi PAK1/Akt pri raku dojke povzroča citostatično avtofagijo. Cancer Res. 2016 Aug 1; 76 (15): 4457-69.
18. Lotfalizadeh N, Gharib A, Hajjafari A, Borji H, Bayat Z. Protirakavi potencial ivermektina: mehanizmi delovanja in terapevtske posledice. J Lab Anim Res. 2022 Dec 25; 1 (1): 52-9.
19. Huang H, He Q, Guo B, Xu X, Wu Y, Li X. Napredek pri uporabi antiparazitskih zdravil za zdravljenje raka. Drug Des Devel Ther. 2021;15:2747-67.
20. Li YQ, Zheng Z, Liu QX, Lu X, Zhou D, Zhang J, et al. Repositioning antiparasitic drugs in cancer treatment. Front Oncol. 2021 Apr 29;11:670804.
21. Jiménez-Gaona, Y., Vivanco-Galván, O., Morales-Larreategui, G., Cabrera-Bejarano, A., & Lakshminarayanan, V. (2023). Rezultati uporabe ivermektina pri zdravljenju raka: Izkušnje v mestu Loja-Ekvador. Poročila o zdravstveni negi (Pavia, Italija), 13(1), 315-326. https://doi.org/10.3390/nursrep13010030
22. Baghli, I. (2024). Usmerjanje mitohondrijskoceličnega stika pri zdravljenju raka: Hibridni ortomolekularni protokol. J Orthomol Med, 39
23. Zhou, S., Wu, H., Ning, W., Wu, X., Xu, X., Ma, Y., … & Wang, J. (2021). Ivermektin ima novo uporabo pri zaviranju rasti celic raka debelo črevo in dlesnika. Meje v farmakologiji, 12, 717529.
24. Menon G, Alkabban FM, Ferguson T. Breast Cancer. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 [citirano 2025 Feb . Dostopno prek: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482286/
25. Łukasiewicz S, Czeczelewski M, Forma A, Baj J, Sitarz R, Stanisławek A. Rak dojk - epidemiologija, dejavniki tveganja, klasifikacija, prognostični označevalci in trenutne strategije zdravljenja - posodobljen pregled. Cancers. 2021 Aug 25;13(17):4287.
26. Mayrovitz HN, urednik. Breast Cancer [Internet]. Brisbane (AU): Exon Publications; 2022 [citirano 2025 Feb . Dostopno prek: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK583818/
27. Liu, J., Liang, H., Chen, C., Wang, X., Qu, F., Wang, H., Yang, K., Wang, Q., Zhao, N., Meng, J. in Gao, A. (2019). Ivermektin povzroči celično smrt, posredovano z avtofagijo, prek signalne poti AKT/mTOR v gliomskih celicah. Poročila o biološki znanosti, 39(12), BSR20192489. https://doi.org/10.1042/BSR20192489
28. Aysola, K., Desai, A., Welch, C., Xu, J., Qin, Y., Reddy, V., Matthews, R., Owens, C., Okoli, J., Beech, D. J., Piyathilake, C. J., Reddy, S. P., in Rao, V. N. (2013). Triple Negative Breast Cancer – An Overview. Dedna genetika: trenutne raziskave, 2013(Suppl 2), 001. https://doi.org/10.4172/2161-1041.S2-001
29. Bansal, N., Bosch, A., Leibovitch, B., Pereira, L., Cubedo, E., Yu, J., Pierzchalski, K., Jones, J. W., Fishel, M., Kane, M., Zelent, A., Waxman, S., & Farias, E. (2016). Blokiranje domene PAH2 Sin3A zavira tumorigenezo in zagotavlja občutljivost na retinoide pri trojno negativnem raku dojke. Oncotarget, 7(28), 43689-43702. https://doi.org/10.18632/oncotarget.9905
30. Hashimoto, H., Messerli, S. M., Sudo, T. in Maruta, H. (2009). Ivermektin inaktivira kinazo PAK1 in blokira od PAK1 odvisno rast človeških celičnih linij raka jajčnikov in tumorja NF2. Odkritja zdravil in terapije, 3(6), 243-246.
31. Sitarz, R., Skierucha, M., Mielko, J., Offerhaus, G. J. A., Maciejewski, R., & Polkowski, W. P. (2018). Rak želodca: epidemiologija, preprečevanje, razvrščanje in zdravljenje. Upravljanje in raziskovanje raka, 10, 239-248. https://doi.org/10.2147/CMAR.S149619
32. Nambara, S., Masuda, T., Nishio, M., Kuramitsu, S., Tobo, T., Ogawa, Y., Hu, Q., Iguchi, T., Kuroda, Y., Ito, S., Eguchi, H., Sugimachi, K., Saeki, H., Oki, E., Maehara, Y., Suzuki, A., & Mimori, K. (2017). Protitumorski učinek antiparazitskega sredstva ivermektina prek zaviranja izražanja proteina 1, povezanega z Yes, pri raku želodca. Oncotarget, 8(64), 107666-107677. https://doi.org/10.18632/oncotarget.22587.
33. Nambara, S., Masuda, T., Nishio, M., Kuramitsu, S., Tobo, T., Ogawa, Y., … & Mimori, K. (2017). Proti raku usmerjeno delovanje protiparazitskega sredstva ivermektina z zaviranjem izražanja proteina 1, povezanega z Yes, pri raku želodca. Oncotarget, 8(64), 107666.
34. Wu, X., Deng, G., Hao, X., Li, Y., Zeng, J., Ma, C., He, Y., Liu, X. in Wang, Y. (2014). Od kaspaze odvisna pot je vključena v signalizacijo Wnt/β-katenina, ki spodbuja apoptozo v makrofagih RAW264.7, okuženih z Bacillus Calmette-Guerin. Mednarodna revija za molekularne znanosti, 15(3), 5045-5062. https://doi.org/10.3390/ijms15035045
35. Jonker, D., Rumble, R. B., Maroun, J., & Gastrointestinal Cancer Disease Site Group of Cancer Care Ontario’s Program in Evidence-Based Care (2006). Vloga oksaliplatine v kombinaciji s 5-fluorouracilom in folinsko kislino pri zdravljenju napredovalega raka debelogreatbe in danke v prvem in drugem liniji zdravljenja. Current oncology (Toronto, Ont.), 13(5), 173-184. https://doi.org/10.3747/co.v13i5.99.
36. Oneda, E., Abu Hilal, M. in Zaniboni, A. (2020). Rak žolčnih poti: (2017): trenutne strategije zdravljenja. Rakovi, 12(5), 1237. https://doi.org/10.3390/cancers12051237
37. Asafo-Agyei KO, Samant H. Hepatocelularni karcinom. [Posodobljeno 2023. junij 12]. V: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Dostopno na: https:
38. Ruff, S. M., Cloyd, J. M. in Pawlik, T. M. (2023). Annals of Surgical Oncology Practice Guidelines Series: Management of primary liver and biliary tract tumours (Serija smernic za prakso v reviji Annals of Surgical Oncology: zdravljenje primarnih tumorjev jeter in žolčnih poti). Letnik kirurške onkologije, 30(13), 7935-7949. https://doi.org/10.1245/s10434-023-14255-z.
39. Pandey J, Syed W. Karcinom ledvičnih celic. [Posodobljeno 4. oktobra 2024]. V: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Dostopno na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK558975/
40. Cardenas, L. M., Sigurdson, S., Wallis, C. J. D., Lalani, A. K., & Swaminath, A. (2024). Napredek pri zdravljenju karcinoma ledvičnih celic. CMAJ: Canadian Medical Association journal = journal de l’Association médicale canadienne, 196(7), E235-E240. https://doi.org/10.1503/cmaj.230356
41. Leslie SW, Soon-Sutton TL, Skelton WP. Rak prostate. [Posodobljeno 2024, 4. oktober]. V: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Dostopno na: https:
42. Rosario E, Rosario DJ. Lokalizirani rak prostate. [Posodobljeno 2022, 26. september]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Dostopno na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK563248/
43. Melotti, A., Mas, C., Kuciak, M., Lorente-Trigos, A., Borges, I., & Ruiz in Altaba, A. (2014). Zdravilo za rečno slepoto ivermektin in sorodni makrociklični laktoni zavirajo odziv poti WNT-TCF pri človeškem raku. EMBO molekularna medicina, 6(10), 1263-1278. https://doi.org/10.15252/emmm.201404084
44. Chennamadhavuni A, Lyengar V, Mukkamalla SKR, et al. Leukemia. [posodobljeno 2023 jan 17]. In StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 jan-. Dostopno na spletnem naslovu: https:
45. Zhang, Y., Sun, T., Li, M., Lin, Y., Liu, Y., Tang, S. in Dai, C. (2022). Apoptotična celična smrt, povzročena z ivermektinom, v človeških celicah SH-SY5Y vključuje aktivacijo oksidativnega stresa in mitohondrijske poti ter avtofagijo, ki jo posreduje Akt/mTOR pot. Antioksidanti (Basel, Švica), 11(5), 908. https://doi.org/10.3390/antiox11050908.
46. Fowler JR, Maani EV, Dunton CJ, et al. [Posodobljeno 2023 11 12]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Dostopno na spletnem naslovu: https:
47. Zhang, S., Xu, H., Zhang, L. in Qiao, Y. (2020). Rak materničnega vratu: Epidemiologija, dejavniki tveganja in presejanje. Chinese journal of cancer research = Chung-kuo yen cheng yen chiu, 32(6), 720-728. .
48. Li, N. in Zhan, X. (2020). Protiparazitsko zdravilo ivermektin lahko zavira raka jajčnikov z uravnavanjem osi lncRNA-EIF4A3-mRNA. Revija EPMA, 11(2), 289-309. https://doi.
49. Matulonis, U. A., Sood, A. K., Fallowfield, L., Howitt, B. E., Sehouli, J., & Karlan, B. Y. (2016). Rak na jajčnikih. Pregledi narave. Primeri za bolezni, 2, 16061. https://doi.
50. Petrucelli N, Daly MB, Pal T. Dedni rak dojk in jajčnikov, povezan z BRCA1- in BRCA2. 1998 Sep 4 [posodobljeno 2023 Sep 21]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2025. Dostopno na spletnem naslovu: https:
51. Mesfin FB, Karsonovich T, Al-Dhahir MA. Gliomi. [Posodobljeno 2024. avg. 12]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Dostopno na: https:
52. Davis M. E. (2016). Glioblastom: pregled bolezni in zdravljenja. Klinična revija onkološke zdravstvene nege, 20(5 Suppl), S2-S8. .
53. Bahmad, H. F., Mouhieddine, T. H., Chalhoub, R. M., Assi, S., Araji, T., Chamaa, F., Itani, M. M., Nokkari, A., Kobeissy, F., Daoud, G. in Abou-Kheir, W. (2018). Pot Akt/mTOR v rakavih matičnih/progenitornih celicah je potencialna terapevtska tarča za gliom in nezrel nevroblastom. Oncotarget, 9(71), 33549-33561. https://doi.
54. Aljardali, M. W., Kremer, K. M., Parker, J. E., Fleming, E., Chen, H., Lea, J. S., Kraus, W. L., & Camacho, C. V. (2024). Jedrna lokalizacija RNA-helikaze DDX21 napoveduje rezultate preživetja pri ginekoloških rakih. Komunikacija v zvezi z raziskavami raka, 4(6), 1495-1504. https://doi.
55. Siddiqui F, Vaqar S, Siddiqui AH. Pljučni rak. [Posodobljeno 8. maja 2023]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Dostopno na: https:
56. Li, M. Y., Zhang, J., Lu, X., Zhou, D., Deng, X. F., Liu, Q. X., Dai, J. G., & Zheng, H. (2024). Ivermektin inducira nezaščiteno avtofagijo prek downregulacije PAK1 in apoptoze v celicah pljučnega adenokarcinoma. Kemoterapija in farmakologija raka, 93(1), 41-54. https://doi.org/10.1007/s00280-023-04589-6
57. Puckett Y, Garfield K. Rak trebušne slinavke. [Posodobljeno 2024. septembra 10]. V: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Dostopno na spletnem naslovu: https:
58. Lee, D. E., Kang, H. W., Kim, S. Y., Kim, M. J., Jeong, J. W., Hong, W. C., Fang, S., Kim, H. S., Lee, Y. S., Kim, H. J. in Park, J. S. (2022). Kombinirano zdravljenje z ivermektinom in gemcitabinom povzroči apoptozo celic raka trebušne slinavke prek mitohondrijska disfunkcija. Meje v farmakologiji, 13, 934746. https://doi.
59. Leslie SW, Soon-Sutton TL, Aeddula NR. Rak sečnega mehurja. [Posodobljeno 2024. avg. 15]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Dostopno na: https:
60. Sathe, A., & Nawroth, R. (2018). Usmerjanje poti PI3K/AKT/mTOR pri raku mehurja. Methods in molecular biology (Clifton, N.J.)., 1655, 335-350. .
61. Johnson, D. E., Burtness, B., Leemans, C. R., Lui, V. W. Y., Bauman, J. E., & Grandis, J. R. (2020). Ploščatocelični karcinom glave in vratu. Pregledi narave. Primeri za bolezni, 6(1), 92. https://doi.org/10.1038/s41572-020-00224-3
62. Xu, N., Lu, M., Wang, J., Li, Y., Yang, X., Wei, X., Si, J., Han, J., Yao, X., Zhang, J., Liu, J., Li, Y., Yang, H., & Bao, D. (2021). Ivermektin inducira apoptozo ploščatoceličnega karcinoma požiralnika prek mitohondrijske poti. BMC rak, 21(1), 1307. https://doi.
63. Kar, B., Mahanti, B., Kar, A. K., Mazumder, R., Roy, A. in Majumdar, S. (2024). Sistem za lokalno dostavo ivermektina na osnovi nanoliposomskega gela: izdelava, karakterizacija, študije in vivo in in vitro. Inteligentna lekarna.63 Bisht, S., Nigam, M., Kunjwal, S. S., Sergey, P., Mishra, A. P., & Sharifi-Rad, J. (2022). Cancer stem cells (Rakove matične celice): Od vpogleda v osnove do najnovejših dosežkov in terapevtskih ciljev. Matične celice International, 2022, 9653244. https://doi.
64. Xue, X. in Liang, X. J. (2012). Premagovanje odpornosti proti več zdravilom pri raku, ki temelji na iztoku zdravil, z nanotehnologijo. Kitajska revija o raku, 31(2), 100-109. .
65. Bagley S. J. (2023). Raziskave faze II v dobi imunoterapije multiformnega glioblastoma: Novi mehanizmi delovanja, znani izzivi pri načrtovanju študij in ocenjevanju tumorskega odziva. Nevroonkologija, 25(6), 1098-1099. https://doi.
66. Zhou, S., Wu, H., Ning, W., Wu, X., Xu, X., Ma, Y., Li, X., Hu, J., Wang, C. in Wang, J. (2021). Ivermektin ima novo uporabo pri zaviranju rasti celic kolorektalnega raka. Meje v farmakologiji, 12, 717529. https://doi.