Ivermectina - o potencial anticancerígeno do medicamento antiparasitário

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Descrição dos efeitos potenciais da substância Ivermectina com base na literatura. (Não se trata de uma descrição do produto, declaração de exoneração de responsabilidade no final da página)

 

Índice

1. Ivermectina: Descobrir o potencial anticancerígeno de um medicamento antiparasitário. 1
2. Introdução. 3
3. Ivermectina – o nascimento de uma potência na medicina. 3
4. Mecanismo de ação: como actua a ivermectina?. 4
5. Mecanismos de ação antitumoral da ivermectina. 5
6. Indução de apoptose e paragem do ciclo celular. 5
7. Inibição das principais vias de sinalização do cancro.. 6
8. Modulação do microambiente tumoral. 6
9. Stress do retículo endoplasmático e apoptose. 7
10. Disfunção mitocondrial e morte das células cancerosas. 7
11. Modulação da autofagia 7
12. Protocolos possíveis para o tratamento do cancro com ivermectina. 8
13. Evidências pré-clínicas e clínicas. 8
14. Cancro da mama: 8
15. Cancro da mama triplo-negativo (TNBC) 9
16. Regulação do microambiente tumoral. 10
17. Cancro do estômago. 10
18. Tumores do fígado e do trato biliar. 11
19. Carcinoma de células renais (CCR) 11
20. Cancro da próstata. 12
21. Leucemia. 13
22. Cancro do colo do útero. 14
23. Cancro do ovário. 14
24. Glioma cerebral. 15
25. Cancro do pulmão. 16
26. Cancro do pâncreas: 17
27. Cancro da bexiga: 17
28. Cancro da cabeça e do pescoço: 17
29. Cancro do esófago: 18
30. Administração e formulação de medicamentos. 18
31. Administração de medicamentos com base em nanopartículas. 18
32. Ivermectina lipossómica. 19
33. Ligação a transportadores de medicamentos.. 19
34. Células estaminais cancerígenas e imunidade. 19
35. O papel da ivermectina contra as células estaminais cancerígenas (CSC) 19
36. Inversão da resistência a múltiplos fármacos (MDR): 20
37. Ivermectina e o sistema imunitário. 20
38. Sinergia com terapias imunitárias: 20
39. Efeito nos macrófagos associados a tumores (TAM) 20
40. Análise comparativa. 21
41. Ivermectina versus outros medicamentos reformulados. 21
42. Efeitos secundários e perfis de toxicidade 21
43. Obstáculos à investigação clínica e desafios futuros da investigação. 22
44. Potenciais biomarcadores da sensibilidade à ivermectina. 22
45. Estudos pré-clínicos (animais) versus estudos clínicos (humanos) 22
46. Terapias combinadas: Ivermectina com tratamentos convencionais contra o cancro. 23
47. Aumentar a eficácia da quimioterapia: 23
48. Melhorar o resultado da imunoterapia: 23
49. Superar a resistência a múltiplos fármacos: 24
50. Redução do estaminus tumoral: 24
51. Ensaios clínicos e perspectivas futuras. 24
52. Estudo de fase II no glioblastoma multiforme: 25
53. Investigação sobre o cancro da mama: 25
54. Investigação do cancro colorrectal: 25
55. Outros estudos potenciais: 25
56. Conclusões: O caminho a seguir pela ivermectina em oncologia 26
57. Referências: 26

 

Introdução

A ivermectina, desde a sua descoberta e desenvolvimento na década de 1970, graças à investigação de dois cientistas — o microbiologista japonês Satoshi Omura e o parasitologista irlandês William C. Campbell —, tem evoluído de forma notável ao longo do tempo. (1)
Trata-se de um medicamento „milagroso” no verdadeiro sentido da palavra, desde que tenha o potencial de combater muitas doenças, infeções e até mesmo condições fatais, como o cancro.
À medida que a investigação prossegue sobre os vários mecanismos de ação possíveis da ivermectina, continuam a ser feitas descobertas e estão a ser introduzidas na prática clínica novas utilizações da ivermectina. (2)
Em resumo, desde o seu desenvolvimento como um potente medicamento antiparasitário para o tratamento de parasitas, a ivermectina conseguiu transformar milhões de pessoas através das suas actividades de eliminação de doenças parasitárias, principalmente nas regiões em desenvolvimento do mundo. A investigação contemporânea mostra que a ivermectina tem potencial para atuar como medicamento contra várias doenças inflamatórias e infecções virais, levando os cientistas a explorar o seu potencial para muitas aplicações médicas. (3)

Ivermectina – o nascimento de uma potência na medicina

A indústria médica reconheceu pela primeira vez a ivermectina como um medicamento antiparasitário graças à Merck Sharp & Dohme (MSD) em 1981, após a descoberta da substância na bactéria do solo Streptomyces avermitilis. (4)
Após esta descoberta, cientistas e investigadores começaram a efetuar testes em seres humanos, observando a eficácia da ivermectina no tratamento de infecções parasitárias em animais, devido à sua capacidade de eliminar o processo infecioso do hospedeiro infetado. (5)
No final dos anos 80, as autoridades sanitárias recomendaram a utilização da ivermectina para tratar a oncocercose (cegueira dos rios), que afectava muitas pessoas em África e na América do Sul. (6)
Assim, o que começou apenas como um medicamento antiparasitário tornou-se agora um tratamento amplamente utilizado para várias doenças e infecções, as mais comuns das quais incluem:

• Strongiloidíase – infeção parasitária intestinal
• Sarna – manifesta-se através de uma infestação por ácaros, que se propagam rapidamente entre as pessoas.
• Filariose linfática – doença parasitária transmitida por mosquitos
• Piolhos da cabeça – uma alternativa aos métodos convencionais de tratamento

A ivermectina tornou-se um instrumento global de saúde pública através de programas de administração maciça de medicamentos que reduziram o impacto das doenças parasitárias em todo o mundo. Este é, de facto, um marco muito importante para este medicamento. (7)
Desde a sua descoberta, a ivermectina ganhou um reconhecimento público generalizado durante a pandemia de COVID-19, mantendo o seu papel original como um importante medicamento antiparasitário que salva vidas. (8)
A investigação conjunta do Dr. Satoshi Ōmura e do Dr. William C. Campbell ajudaram a descobrir a ivermectina como tratamento para parasitas humanos e animais, o que mais tarde levou à atribuição de um Prémio Nobel a ambos em 2015. (9)

Mecanismo de ação: Como actua a Ivermectina?

A ivermectina actua principalmente no sistema nervoso do parasita que infestou o hospedeiro animal ou humano. Uma vez introduzida no organismo, a Ivermectina liga-se ao sistema nervoso do parasita para o eliminar. (10)
O fármaco adere aos canais de cloreto activados pelo glutamato, desencadeando o movimento dos iões cloreto, o que provoca a paralisia do parasita e a sua eventual morte. (11) Na ausência dos mesmos canais nas células humanas, a ivermectina é segura para os pacientes quando tomada conforme prescrito por um médico. No entanto, a exposição prolongada a doses elevadas de ivermectina pode também afetar negativamente os receptores do sistema nervoso de uma forma que pode causar efeitos neurotóxicos no indivíduo afetado. (12)
Do mesmo modo, no mundo da medicina veterinária, certas raças de cães, como os pastores australianos e os collie, requerem uma atenção especial quando se prescreve a ivermectina. A razão para isso é a falta de glicoproteína P protetora nestas raças de cães em particular. (13)
Uma deficiência desta proteína torna estes cães susceptíveis de desenvolver neurotoxicidade à Ivermectina, o que pode levar a consequências nefastas como ataxia, tremores e mesmo coma. (14) Por conseguinte, deve ter-se cuidado ao prescrever ivermectina a seres humanos e animais com condições ou deficiências especiais, para além das mencionadas acima.
As diferentes estruturas biológicas e receptores entre organismos significam que a ivermectina os afecta de formas diferentes. O fármaco actua nos canais de cloreto activados por glutamato em vermes e piolhos, uma vez que estes canais sustentam a atividade neural e muscular. (13) A permeabilidade ao cloreto aumenta quando o fármaco se liga aos canais de cloreto activados pelo glutamato e provoca uma paralisia que conduz à morte do parasita.
A ausência destes canais de cloreto na biologia humana torna o fármaco seguro durante os cenários de utilização permitidos. A atividade reduzida da glicoproteína-P, que regula a remoção do fármaco nos cães, leva à sua toxicidade neurológica sempre que estes se deparam com a Ivermectina. O fármaco tem um efeito diferente em diferentes espécies porque tem como alvo os parasitas, mas causa um risco limitado para os seres humanos e efeitos limitados em alguns cães com suscetibilidade genética. (14)

Mecanismos de ação antitumoral da ivermectina

Algumas das hipóteses e teorias comummente aceites relativamente aos efeitos anticancerígenos da ivermectina são discutidas em seguida:

Indução de apoptose e paragem do ciclo celular

Estudos científicos demonstram que a ivermectina ativa a morte celular programada (apoptose) em vários tipos de células cancerígenas. (15)
Um estudo do Anticancer Research Journal concluiu que a ivermectina ativa os mecanismos de apoptose nos tecidos cancerosos do cólon e da mama através da seguinte sequência (16):

• Os níveis de expressão de proteínas pró-apoptóticas, como a Bax, tornam-se mais elevados com o tratamento com ivermectina.
• Redução das proteínas anti-apoptóticas, como a Bcl-2
• Estas enzimas activam as caspases, levando à destruição das células.
• As células tumorais deixam de se dividir após a administração de ivermectina, uma vez que o medicamento interrompe a progressão do ciclo celular nas fases G1 e G2/M e bloqueia o crescimento do tumor.

Em resumo, algumas terapias médicas, juntamente com intervenções, têm um efeito significativo nos processos celulares que fazem com que as células alterem a sua função. A morte celular por apoptose ocorre porque a expressão de Bax aumenta, enquanto Bcl-2 diminui e as caspases se tornam activas. (16)
Através de eventos moleculares, a célula passa por um processo de desmontagem controlada que remove as células danificadas ou indesejadas do corpo. O ciclo celular pode ser interrompido na fase G1 ou na fase G2/M devido à paragem do ciclo celular.
A progressão do ciclo celular pára quando uma célula é detida nesta fase durante a reparação do ADN ou quando a proliferação de células potencialmente perigosas é interrompida. A integridade celular, juntamente com a prevenção do crescimento anormal das células, depende das acções coordenadas da apoptose e da paragem do ciclo celular como mecanismos críticos. (15)

Inibição das principais vias de sinalização do cancro

Muitas vias de sinalização são vistas como motores do desenvolvimento do cancro e da sua progressão subsequente. (17)
Estudos demonstram que a ivermectina interrompe eficazmente as vias de sinalização do cancro, o que resulta na redução do crescimento e da expansão do tumor e na redução do risco de metástases. (17)
As redes de transdução de sinais funcionam como elementos essenciais no desenvolvimento do cancro, uma vez que cada rede controla processos celulares essenciais. O crescimento e a invasão dos tumores ocorrem através da via WNT/β-catenina, na qual a ativação da β-catenina conduz à expressão de genes que impulsionam a proliferação e a metástase das células tumorais.
O processo de ativação da β-catenina é inibido pelo tratamento com ivermectina, o que limita o crescimento e a proliferação das células tumorais. A sobrevivência e a resistência à morte celular programada e o aumento do crescimento das células tumorais dependem da via de sinalização PI3K/Akt/mTOR. (17)
O medicamento Ivermectina interrompe estes mecanismos de sobrevivência das células cancerígenas e, simultaneamente, induz a morte celular através da apoptose. A via de sinalização NF-κB regula a inflamação e as metástases, uma vez que estes processos são cruciais para a propagação e a progressão do cancro. (17)
Ao reduzir a inflamação, a ivermectina apresenta o potencial de prevenir a metástase das células cancerígenas, impedindo assim a propagação do cancro. A ivermectina apresenta potencial terapêutico no tratamento do cancro ao afetar as principais vias de sinalização celular, permitindo uma morte mais potente das células cancerígenas.

Modulação do microambiente tumoral

O microambiente tumoral (TME) desempenha um papel importante na resistência do cancro às terapias. Estudos demonstraram que a ivermectina tem a capacidade de alterar o ambiente tumoral, melhorando assim a sua resposta ao tratamento do cancro. (18)
De acordo com a investigação, foram registados os seguintes resultados:

• A resposta imunitária torna-se mais eficaz contra o cancro porque a ivermectina elimina as células que inibem a função imunitária. (19)
• Um aspeto interessante da ivermectina é que ajuda a mudar os tumores de um estado imunitário baixo (frio) para um estado imunitário alto (quente), o que energiza e aumenta o impacto dos processos imunoterapêuticos. (20)

Stress do retículo endoplasmático e apoptose

Estudos laboratoriais demonstraram que a ivermectina induz o stress do retículo endoplasmático (ER) nas células cancerígenas, desencadeando assim uma resposta proteica desdobrada (UPR).
O stress biológico imposto ao retículo endoplasmático prejudica a manipulação das proteínas e ativa mecanismos de suicídio celular que têm consequências letais para as células cancerosas.
Estudos mostram que a ivermectina melhora os processos através dos marcadores de stress do ER CHOP e ATF4 para induzir a morte das células cancerígenas. A via de resposta ao stress do ER faz da Ivermectina uma abordagem terapêutica promissora contra os cancros que desenvolveram resistência aos medicamentos.

Disfunção mitocondrial e morte das células cancerosas

As mitocôndrias desempenham um papel fundamental no metabolismo e na sobrevivência das células cancerosas. A ivermectina perturba a função mitocondrial inibindo a fosforilação oxidativa e promovendo a acumulação de espécies reactivas de oxigénio (ROS).
Isto leva à despolarização da membrana mitocondrial, à libertação do citocromo c e à ativação das caspases, resultando em última análise na apoptose.
Além disso, foi demonstrado que a ivermectina regula negativamente as proteínas de fusão mitocondrial, prejudicando as respostas adaptativas das células cancerígenas ao stress metabólico. Estes resultados realçam o seu potencial como desregulador metabólico em oncologia.

Modulação da autofagia

A autofagia é um processo celular que as células cancerosas utilizam para sobreviver em condições de stress, incluindo a quimioterapia e a privação de nutrientes. Verificou-se que a ivermectina modula a autofagia, inibindo a formação de autofagossomas e promovendo a morte celular autofágica.
Em estudos pré-clínicos, a ivermectina reduziu a regulação das proteínas relacionadas com a autofagia, como a Beclin-1 e a LC3-II, sensibilizando as células cancerosas para a quimioterapia. Esta dupla ação de inibição da autofagia de sobrevivência e de promoção da autofagia citotóxica faz da ivermectina um candidato promissor para terapias combinadas no tratamento do cancro.
Estas secções alargadas acrescentam profundidade ao conteúdo existente, incluindo novos tipos de cancro, estratégias de administração de medicamentos e conhecimentos mecanicistas sobre o potencial anticancerígeno da ivermectina.

Protocolos possíveis para o tratamento do cancro com ivermectina

Embora a ivermectina não tenha protocolos de tratamento do cancro oficialmente reconhecidos, vários praticantes de medicina alternativa investigaram o seu potencial valor terapêutico.

• Vários médicos, juntamente com especialistas em investigação, acreditam que a administração de 12 mg de ivermectina duas vezes por dia apresenta benefícios potenciais no tratamento do cancro. Estes relatos anedóticos de utilização de ivermectina não têm benefícios comprovados em grandes ensaios clínicos. (21)
• Vários médicos na Polónia utilizaram a ivermectina juntamente com o Fenbendazol e o THC (tetrahidrocanabinol) no tratamento combinado de determinados cancros, de acordo com observações anedóticas. No entanto, são necessários mais estudos para verificar a eficácia e as propriedades terapêuticas da Ivermectina. (22) (23)
• Algumas hipóteses indicam que a ivermectina tem a capacidade de melhorar a eficácia da quimioterapia tradicional ou da imunoterapia quando utilizada como parte do seu tratamento combinado. A fim de desenvolver protocolos oficiais para a utilização da ivermectina na terapia do cancro, é necessário realizar mais investigação e ensaios clínicos. (16)

 

Evidências pré-clínicas e clínicas

Várias experiências em condições laboratoriais e em animais demonstraram que a ivermectina tem propriedades anticancerígenas. (16)
Uma vez que a enumeração de todos eles pode ultrapassar o âmbito deste artigo, é preferível rever o papel anticancerígeno da ivermectina em alguns dos cancros mais comuns do mundo.

Cancro da mama:

O cancro da mama é um dos tipos de cancro mais comuns em todo o mundo. Desenvolve-se a partir de células epiteliais da mama com mutações que surgem de vários agentes cancerígenos. (24)
O cancro da mama é uma das doenças malignas mais comuns entre as mulheres em todo o mundo, e as estatísticas mostram que é feito um novo diagnóstico em cada dezoito segundos. (24)
O desenvolvimento do cancro da mama depende da suscetibilidade genética, de problemas hormonais, de hábitos de vida e da exposição a toxinas no ambiente.
As terapias convencionais, incluindo a cirurgia em combinação com a quimioterapia e a radioterapia, e as terapias orientadas estão a encontrar resistência aos medicamentos e os doentes estão a sofrer recaídas. (25)
A ivermectina induz efeitos específicos que controlam de forma benéfica o crescimento e a proliferação celular em várias linhas celulares. Experiências laboratoriais demonstraram que a ivermectina reduz a proliferação celular nas linhas celulares de cancro da mama humano MCF-7, MDA-MB-231 e MCF-10.
Ao inibir a via Akt/mTOR, a ivermectina bloqueia um mecanismo celular essencial necessário ao crescimento e à sobrevivência das células. Através da autofagia, a ivermectina promove a decomposição do material celular e leva à destruição do tumor. Através do seu mecanismo de ação, a ivermectina inibe especificamente a atividade da proteína PAK1, o que apoia o seu efeito anti-tumoral na proliferação celular. (26)
A ivermectina apresenta uma atividade antiproliferativa e não induz a ativação apoptótica nas células caninas CMT7364 e CIPp. Através da sua capacidade de bloquear a progressão do ciclo celular, previne em fases críticas e bloqueia simultaneamente a via de sinalização Wnt, que contribui para o crescimento tumoral e as metástases.
Através destes mecanismos, a ivermectina mostra o seu potencial como agente terapêutico versátil em modelos humanos e animais de cancro.

Cancro da mama triplo-negativo (TNBC)

O TNBC apresenta uma agressividade extrema porque a doença não possui receptores de estrogénio detectáveis em combinação com a ausência de receptores de progesterona e da proteína HER2. (27)
A ivermectina é promissora no tratamento deste tipo de cancro:

• Imita a função da SID, bloqueando a ligação entre a SID e a α-hélice 2.
• Este mecanismo manipula o gene EMT E-caderina para reativar a sensibilidade ao tamoxifeno em casos de cancro da mama triplo-negativo.
• Funciona através do controlo de um tipo de célula estaminal do cancro da mama resistente aos medicamentos que estimula o crescimento do tumor e a recorrência da doença. (28)

 

Regulação do microambiente tumoral

A ivermectina afecta o microambiente tumoral em doentes com cancro da mama das seguintes formas:

• Níveis elevados de ATP favorecem uma maior libertação de HMGB1 através dos canais P2 × 4/P2 × 7/Panexina-1. (29)
• Esta substância ativa processos de morte imunogénica mediados pelo sistema imunitário, bem como reacções inflamatórias.
• Os TAMs são modulados pela terapia, resultando numa alteração do seu fenótipo de M2 para o subtipo anti-tumoral M1.

Cancro do estômago

O cancro gástrico é o terceiro cancro mais mortal do mundo, causando mortes devido à sua existência e às complicações subsequentes. (30)
A ivermectina apresenta uma atividade inibidora de células tumorais em células gástricas, tanto em estudos laboratoriais como em organismos vivos, da proteína YAP1, através da sua orientação, aumentando assim a resposta terapêutica das células MKN1 e SH-10-TC que expressam YAP1. (31) (32) Assim, o medicamento impede a angiogénese e bloqueia a ação de importantes citocinas promotoras do cancro.
Estudos demonstram que a ivermectina apresenta tanto a inibição da proliferação celular como o aumento da apoptose nas células CC14, CC36, DLD1 e Ls174T. A via de sinalização Wnt é bloqueada pela ivermectina, que normalmente funciona para promover o crescimento e a sobrevivência dos tumores.
O ciclo de proliferação das células tumorais é interrompido pelo tratamento com Ivermectina, que promove a morte das células tumorais. (16) A administração de ivermectina nas células leva a um aumento dos níveis de expressão da caspase-3, que está envolvida na morte celular apoptótica.
Os dois mecanismos de inibição da via Wnt, juntamente com o aumento da expressão da caspase-3, actuam como uma abordagem de dois gumes que termina a expansão do tumor e ativa a morte celular programada, posicionando assim a Ivermectina como um forte candidato para impedir a sobrevivência das células cancerígenas. (33)

• A ivermectina tem como alvo as células estaminais do cancro (CSC) para reduzir o risco de recorrência do tumor e de insucesso do tratamento.
• O mecanismo de prevenção das metástases depende da paragem da transição epitelial-mesenquimal (EMT).
• A ivermectina ajuda a aumentar a eficácia da 5-FU em combinação com a oxaliplatina, contribuindo para a obtenção de melhores resultados quando utilizada como terapêutica padrão. (34)

Tumores do fígado e do trato biliar

O trato biliar, juntamente com o fígado, é um tecido maligno agressivo que ataca estes órgãos, incluindo os canais biliares e a vesícula biliar. (35) Estes cancros tornam-se difíceis de detetar nas fases iniciais porque não produzem quaisquer sinais detectáveis até atingirem as fases mais avançadas de desenvolvimento.
O tipo mais comum de cancro primário do fígado é o carcinoma hepatocelular (CHC), que se desenvolve principalmente em pessoas com doença hepática crónica, infecções por hepatite e cirrose. (36)
O diagnóstico do cancro do trato biliar, juntamente com o cancro da vesícula biliar, continua a ser altamente letal, uma vez que os doentes desenvolvem os sintomas demasiado tarde e as opções de tratamento são limitadas.
Muitos factores contribuem para o desenvolvimento do cancro do fígado, incluindo a obesidade, o consumo de álcool e as tendências hereditárias.
As novas terapias requerem atenção e o rastreio da deteção precoce está a tornar-se essencial, uma vez que a melhoria do tratamento não conduziu a melhores resultados de sobrevivência dos doentes. (37)

• O desenvolvimento de carcinoma hepatocelular em ratinhos Mob1b-/- é interrompido quando a atividade de YAP1 é bloqueada por este medicamento.
• Os estudos indicam que a ivermectina bloqueia a proliferação das células KKU214 e detém o ciclo celular na fase S, induzindo simultaneamente a morte celular resistente à gemcitabina.
• A redução da progressão do tumor através da fibrose ajuda a proteger contra os efeitos negativos da cirrose na formação do tumor.

Carcinoma de células renais (CCR)

Os túbulos renais dão origem ao carcinoma das células renais, que continua a ser a forma mais comum de cancro dos rins. A doença progride sem sintomas perceptíveis, antes de se manifestarem sintomas como hemorragias na urina e dores no flanco, bem como uma perda de peso inesperada. (38)
Os factores de risco do carcinoma das células renais são o tabagismo e a obesidade, bem como a hipertensão arterial e os antecedentes familiares combinados com a hereditariedade.
Como o CCR mostra resistência à quimioterapia tradicional, a cirurgia é a principal opção de tratamento para o carcinoma de células renais localizado. As terapias direcionadas, juntamente com as opções de imunoterapia, tornam-se essenciais quando a doença se encontra em fases avançadas. (39)
As pessoas que são diagnosticadas atempadamente com CCR têm melhores resultados de sobrevivência, uma vez que o CCR em fase tardia apresenta piores factores de prognóstico.
O carcinoma de células renais agressivo continua a ser resistente aos tratamentos padrão.
No entanto, mesmo neste caso, a ivermectina provoca uma inibição específica das linhas celulares de CCR, permitindo que as células renais normais permaneçam intactas:

• Induzir a disfunção mitocondrial.
• Redução da produção de ATP.
• Aumento da expressão de HEL (marcador de stress mitocondrial).
• A combinação de inibidores da tirosina quinase com o tratamento com ivermectina melhora a eficácia do tratamento.

Cancro da próstata

A forma mais comum de cancro nos homens desenvolve-se gradualmente no interior da glândula prostática, permanecendo assintomática até às fases mais avançadas da doença. (40)
A maioria dos casos de cancro da próstata desenvolve-se sem sintomas visíveis durante muito tempo antes de aparecerem os sintomas da fase tardia, como dificuldade em urinar, presença de sangue na urina e desconforto pélvico. (41)
A idade avançada, a predisposição hereditária e os níveis hormonais inadequados são os principais factores de risco para esta doença.
O cancro da próstata apresenta-se num espetro de agressividade, uma vez que muitos doentes revelam tumores de crescimento tão lento que a vigilância ativa se revela a forma mais adequada de atuação.
O tratamento exato depende do estádio do tumor, embora as intervenções cirúrgicas, juntamente com a radioterapia hormonal, e os doentes em estádio avançado possam necessitar de quimioterapia.
As pessoas que se submetem ao teste de PSA e ao exame rectal digital antes do início dos sintomas aumentam as suas hipóteses de tratamento precoce do cancro da próstata.
A expressão da variante AR-V7 responsável pela resistência aos medicamentos para CRPC diminui com este tratamento. Estudos demonstram que a ivermectina exibe tanto a inibição da proliferação celular como o aumento da apoptose nas células CC14, CC36, DLD1 e Ls174T. (42) A via de sinalização Wnt é bloqueada pela ivermectina, que normalmente actua para promover o crescimento e a sobrevivência do tumor.
O ciclo de proliferação das células tumorais é interrompido pelo tratamento com Ivermectina, que promove a morte das células tumorais. A administração de Ivermectina nas células leva a um aumento dos níveis de expressão da caspase-3, que está envolvida na morte celular apoptótica.
Os dois mecanismos de inibição da via Wnt, juntamente com o aumento da expressão da caspase-3, actuam como uma abordagem de dois gumes que termina a expansão do tumor e ativa a morte celular programada, posicionando assim a Ivermectina como um forte candidato para impedir a sobrevivência das células cancerígenas.

Leucemia

A leucemia manifesta-se como um cancro que ataca o sangue e a medula óssea através de processos anormais de produção de glóbulos brancos.
A leucemia impede o organismo de se defender contra as infecções, ao mesmo tempo que produz células sanguíneas e controla as hemorragias. Existem vários tipos de leucemia, com as versões aguda e crónica da leucemia linfocítica e da leucemia mieloide como subtipos distintos. (43)
Os sintomas da leucemia incluem fadiga, exaustão combinada com a progressão contínua da doença, pele sensível e perda de peso inesperada. As pessoas contraem a doença devido a anomalias genéticas combinadas com a exposição a produtos químicos ou a radiações, bem como a infecções virais específicas.
Os diferentes tratamentos contra o cancro incluem quimioterapia, terapias dirigidas e transplantes de medula óssea, dependendo da fase da leucemia e do tipo de leucemia. O sucesso do tratamento torna-se mais viável quando a doença é diagnosticada numa fase precoce.

• A ivermectina apresenta uma elevada especificidade contra as células leucémicas, mantendo um baixo nível de toxicidade para as células hospedeiras.
• Esta ação aumenta a quantidade de iões cloreto no interior das células, tornando a membrana plasmática mais carregada negativamente.
• A ivermectina também desencadeia a produção de ROS, aumentando a apoptose. Actua também de forma sinérgica com a citarabina e a daunorrubicina, contribuindo para reforçar os seus efeitos. (44)
• O tratamento impede eficazmente a expansão do tumor em células K562 com leucemia mieloide crónica.
• O tratamento do microambiente tumoral com um medicamento melhora a capacidade de reconhecimento do sistema imunitário.

Cancro do colo do útero

O cancro do colo do útero forma-se no interior do colo do útero, onde as estirpes de alto risco do vírus do papiloma humano (HPV) permanecem activas como a principal causa da doença. (45)
Este cancro desenvolve-se gradualmente, começando com lesões pré-cancerosas que podem ser detectadas através de esfregaços regulares de PAP.
O cancro do colo do útero nas suas fases iniciais geralmente não produz sintomas, enquanto a forma avançada desta doença provoca hemorragias vaginais e dor pélvica e desconforto durante as relações sexuais. (46)
A vacinação contra o HPV, combinada com o rastreio regular e o tratamento imediato das lesões pré-cancerosas, é eficaz na redução da probabilidade de desenvolver cancro do colo do útero. A cirurgia, juntamente com a radioterapia e a quimioterapia, são opções de tratamento para as doentes, consoante a fase da doença.
Estudos indicam que a ivermectina apresenta um potencial significativo no tratamento de células de cancro do colo do útero que utilizam HeLa como linhagem. (47)
Esta substância bloqueia a reprodução celular e estimula a morte celular programada, o que, em conjunto, gera uma supressão eficaz das células tumorais. O mecanismo de bloqueio do ciclo de vida da ivermectina bloqueia a progressão da fase G1/S, resultando na ativação da via apoptótica.
O processo de tratamento também inibe a expressão dos oncogenes E6 e E7, uma vez que estes genes promovem a sobrevivência das células do cancro do colo do útero. Os estudos mostram que a ivermectina tem valor terapêutico no tratamento do cancro do colo do útero porque actua através destas importantes vias celulares.

Cancro do ovário

O cancro do ovário é classificado como um assassino silencioso porque permanece oculto até se espalhar para outras partes do corpo.48)
Os sintomas de inchaço, dor abdominal e alterações do apetite tendem a ser vagos, o que pode levar as pessoas a diagnosticá-los erradamente como outros problemas médicos.
As pessoas com mutações genéticas BRCA1 ou BRCA2, juntamente com o risco de cancro hereditário e influências hormonais, são mais susceptíveis ao cancro do ovário. (49)
Não existe nenhum método de rastreio disponível para a deteção precoce do cancro do ovário, pelo que o aconselhamento genético e as estratégias de prevenção se tornam importantes para as pessoas de alto risco.
Os doentes com cancro cerebral avançado recebem tratamento combinado, que associa a remoção cirúrgica à quimioterapia, mas beneficiam cada vez mais da medicina dirigida. Os resultados de sobrevivência tornam-se muito melhores quando os doentes com cancro são detectados precocemente na fase correta.

• Inibe a proliferação através da inibição da quinase PAK1.
• Induz a apoptose através de vias dependentes de KPNB1.
• O efeito combinado da ivermectina com o paclitaxel e a cisplatina conduz a melhores resultados de tratamento.
• Através do seu mecanismo, a ivermectina tem como alvo as células estaminais do cancro, reduzindo o risco de recorrência da doença

Glioma cerebral

Os gliomas desenvolvem-se no interior das células gliais do tecido cerebral, que dão apoio às células nervosas. Os diferentes tipos de tumores cerebrais variam muito no seu desenvolvimento, sendo os gliomas de crescimento lento e de baixo grau o oposto dos gliomas perigosos, que são o subtipo mais mortal. (50)
Os sintomas de um tumor cerebral dependem do grau de disseminação do tumor e da sua localização, podendo manifestar-se por dores de cabeça, convulsões e perturbações cognitivas e neurológicas, como fraqueza ou perda de visão.
Os cientistas ainda não sabem ao certo quais são as causas do glioma cerebral, mas a hereditariedade e a radiação parecem desempenhar um papel na sua formação.
Os gliomas representam um desafio para a intervenção médica devido à sua rápida proliferação e resistência às abordagens terapêuticas, incluindo a cirurgia, a radioterapia e a quimioterapia. Os investigadores continuam a realizar estudos para desenvolver novas abordagens terapêuticas, como a imunoterapia, para aumentar as taxas de sobrevivência dos doentes. (51)
As estatísticas de investigação indicam que a taxa de sobrevivência dos doentes com glioma é de 14 a 17 meses até à morte.
A temozolomida, juntamente com a cirurgia e a radioterapia, é o tratamento padrão para este tipo de cancro, embora a resistência seja um grande desafio. A ivermectina mostra potencial por:

• Indução de apoptose nas células U87 e T98G.
• A via Akt/mTOR é um alvo de tratamento em estudos com células de glioma U251 e C6. (52)
• O processo celular das células endoteliais microvasculares cerebrais leva à inibição da angiogénese tumoral através do desencadeamento da apoptose.
• A permeabilidade da barreira hemato-encefálica (BHE) aumenta com o tratamento com ivermectina, o que aumenta a entrega do fármaco através da barreira.

 

Inibição da RNA helicase

A atividade da helicase DDX23 parece ser bloqueada pela ivermectina, que inibe a função do miR-21 nos gliomas, visando assim as propriedades de crescimento e proliferação das células tumorais. Além disso, a ivermectina também ataca as células estaminais do glioma, uma vez que estas desempenham um papel na resistência ao tratamento. (53)

Cancro do pulmão

Os estudos mostram que o cancro do pulmão consiste em dois tipos principais, que são o cancro do pulmão de células pequenas (CPPC) e o cancro do pulmão de células não pequenas (CPNPC), que se encontram entre os cancros mais mortais e agressivos a nível mundial. (54)
Estudos indicam que a ivermectina apresenta propriedades anticancerígenas em células de cancro do pulmão, activando mecanismos de morte celular e bloqueando o crescimento celular, bem como bloqueando redes de sinalização nocivas. [55]
A ivermectina apresenta propriedades anti-NSCLC através da inibição de uma importante via de sinalização Wnt/β-catenina que promove a evolução do cancro do pulmão. Estudos demonstraram que a ivermectina perturba a função mitocondrial e provoca a produção de espécies reactivas de oxigénio, resultando em taxas elevadas de apoptose em modelos de CPPC.
Estudos demonstraram que a ivermectina actua em sinergia com os medicamentos quimioterapêuticos cisplatina e paclitaxel para reduzir o crescimento do tumor e melhorar as estatísticas de sobrevivência.

Cancro do pâncreas

O cancro maligno do pâncreas é um dos cancros mais mortais devido ao seu comportamento agressivo e à sua fraca resposta às intervenções médicas habituais. [56]
Numerosos relatórios científicos mostram que a ivermectina é promissora como terapia adicional para o cancro do pâncreas porque faz com que as células cancerosas respondam melhor à quimioterapia. [57]
Estudos pré-clínicos sobre a ivermectina mostram que o medicamento bloqueia o crescimento dos tumores pancreáticos ao interferir com o metabolismo celular da glicose e ao reduzir os processos glicolíticos de que as células cancerosas necessitam para sobreviver.
Numerosos relatórios indicam que a ivermectina é eficaz contra as células estaminais do cancro pancreático, para além do seu papel na melhoria da eficácia do tratamento padrão.
Os resultados laboratoriais indicam que os doentes com cancro do pâncreas que recebem quimioterapia com gemcitabina juntamente com ivermectina apresentam um aumento da apoptose tumoral juntamente com índices patológicos reduzidos em modelos de xenoenxertos.

Cancro da bexiga

As propriedades anticancerígenas da ivermectina são promissoras para o tratamento do carcinoma urotelial, que se insere na categoria do cancro da bexiga. (58)
Estudos demonstram que a ivermectina bloqueia as vias de sobrevivência, incluindo a cascata de sinalização PI3K/Akt/mTOR, que impulsiona o crescimento do cancro da bexiga. (59)
Estudos demonstram que a ivermectina tem a capacidade de bloquear a transição epitelial-mesenquimal (EMT), que promove a metástase das células do cancro da bexiga e o desenvolvimento de quimio-resistência.
Os estudos realizados até à data sugerem que a ivermectina melhora o tratamento com Bacillus Calmette-Guerin (BCG) para matar as células cancerosas em doentes com cancro da bexiga não invasivo. É necessário efetuar avaliações clínicas adicionais e ensaios de validação em humanos para provar a eficácia deste medicamento num contexto médico.

Cancro da cabeça e do pescoço

Os tumores malignos que ocorrem nos tecidos da cabeça e do pescoço, que incluem o carcinoma de células escamosas da cavidade oral, incluindo a laringe e a faringe, constituem um grupo difícil, uma vez que apresentam um crescimento rápido e uma recorrência frequente. (60)
Os dados científicos sugerem que a ivermectina apresenta um potencial terapêutico nos cancros da cabeça e do pescoço, ao abrandar o crescimento celular e provocar a morte do tumor, bem como ao bloquear o crescimento dos vasos sanguíneos.
Estudos demonstraram que a ivermectina reduz a atividade do recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) no carcinoma espinocelular da cabeça e do pescoço (CECP), uma vez que este recetor está normalmente sobreexpresso no CECP.
A ivermectina torna as células tumorais mais sensíveis à radioterapia, ajustando as suas redes de resposta aos danos no ADN. É necessária investigação para analisar a sua eficácia como terapia radiossensibilizadora em doentes com carcinoma de células escamosas da cabeça e do pescoço.

Cancro do esófago

As taxas de sobrevivência dos doentes com cancro do esófago continuam a ser drasticamente desfavoráveis, juntamente com um diagnóstico deficiente em fases detectáveis.
Estudos laboratoriais demonstraram a utilidade da ivermectina no tratamento do cancro do esófago, uma vez que impede a expansão celular e aumenta a morte programada das células tumorais.
A morte das células cancerosas aumenta quando a Ivermectina ativa um mecanismo duplo que afecta o stress oxidativo e a disfunção mitocondrial nas células. Estudos recentes indicam que a ivermectina faz com que os tumores do esófago reduzam os marcadores das células estaminais cancerígenas, minimizando assim a recorrência do tumor. (61)
Estão atualmente a ser realizados ensaios clínicos para combinar a ivermectina com fluoropirimidinas e compostos à base de platina como tratamentos padrão do cancro.

Administração e formulação de medicamentos

Administração de medicamentos com base em nanopartículas

A disponibilidade da ivermectina para o tratamento do cancro está a melhorar à medida que os investigadores desenvolvem plataformas avançadas de administração de medicamentos utilizando formulações lipossómicas e de nanopartículas.
A ivermectina consegue uma entrega melhorada nos locais dos tumores, bem como um tempo de circulação prolongado e uma solubilidade melhorada devido aos sistemas de saúde das nanopartículas.
A investigação atual mostra que as formulações de ivermectina baseadas em nanotecnologia permitem uma melhor absorção do medicamento pelas células cancerígenas e minimizam as consequências indesejadas.
A administração de ivermectina através destes métodos precisos tem por objetivo aumentar a eficácia do tratamento e minimizar os efeitos secundários indesejáveis em todo o organismo.

Ivermectina lipossómica

Os investigadores desenvolveram versões lipossómicas da ivermectina para obter uma potenciação farmacológica e efeitos anticancerígenos mais fortes. (62)
A proteção do fármaco através do encapsulamento lipossómico resulta numa semi-vida mais longa e numa maior acumulação do fármaco no tecido tumoral.
Estudos laboratoriais actuais mostram que a Ivermectina lipossómica protege os tecidos normais dos efeitos nocivos ao induzir a apoptose das células cancerígenas.

Ligação a transportadores de medicamentos

A utilização de micelas de polímeros e dendrímeros serve de transportador para a ivermectina, a fim de assegurar a administração controlada do medicamento e melhorar os resultados terapêuticos dos doentes com cancro.
Os sistemas de administração de medicamentos melhoram a capacidade da ivermectina para tratar o cancro, eliminando os obstáculos relacionados com a solubilidade do medicamento e aumentando a eficácia terapêutica.

Células estaminais cancerígenas e imunidade

O papel da ivermectina contra as células estaminais cancerígenas (CSC)

As propriedades anticancerígenas da ivermectina transformam-na numa terapia eficaz contra as células estaminais cancerígenas (CSC).
A recuperação do cancro ocorre através de células especializadas conhecidas como células estaminais cancerígenas (CSC), que são responsáveis pela criação de novos tumores, bem como pela sua capacidade de se espalharem e sobreviverem a vários tratamentos.
As células estaminais cancerígenas representam um grande obstáculo para a oncologia porque têm um potencial de reprodução ilimitado e são resistentes aos tratamentos tradicionais contra o cancro. (63)
A ivermectina destrói as células estaminais cancerígenas através da sua capacidade de bloquear os mecanismos de sinalização Wnt/β-catenina e Hedgehog que sustentam a presença e a proliferação das CSC.
A eficácia do tratamento é reforçada e a prevenção da recorrência do tumor ocorre porque a ivermectina intervém nas vias de sinalização que mantêm as caraterísticas das células estaminais nas células cancerosas. A ivermectina apresenta um potencial de utilização como medicamento complementar para combater a resistência aos medicamentos, uma vez que inibe a função do transportador ABC nas CSC.

Inversão da resistência a múltiplos fármacos (MDR)

As células cancerígenas desenvolvem resistência a múltiplos fármacos através do transporte ativo utilizando transportadores de efluxo, o que lhes permite bombear eficazmente os fármacos, tornando-se um obstáculo fundamental ao tratamento de quimioterapia. (64)
A ivermectina interrompe eficazmente a função da glicoproteína-P (P-gp), bem como de outros transportadores de ligação ao ATP (ABC) que conduzem à MDR em vários tipos de tumores.
A combinação do tratamento com Ivermectina com medicamentos quimioterapêuticos conduz a melhores resultados, uma vez que o medicamento bloqueia as bombas de ejeção que normalmente bombeiam esses medicamentos. Os efeitos aditivos da Ivermectina com os medicamentos convencionais de quimioterapia contra o cancro confirmam o seu potencial para se tornar uma estratégia de tratamento eficaz para penetrar na MDR.

Ivermectina e o sistema imunitário

Sinergia com terapias imunitárias

Estudos recentes mostram que a ivermectina actua como um regulador imunitário, tornando-a adequada para apoiar a imunoterapia.
Estudos demonstram que a ivermectina aumenta os efeitos dos medicamentos inibidores do ponto de controlo imunitário, como os anti-PD-1 e anti-CTLA-4, ao restaurar a imunossupressão do ambiente tumoral.
A ativação dos linfócitos T citotóxicos aumenta, enquanto as células dendríticas aumentam a apresentação de antigénios, uma vez que a Ivermectina reduz simultaneamente o número de células T reguladoras que suprimem as respostas imunitárias.
A ivermectina modifica as vias imunitárias, o que lhe permite transformar tumores „frios” do ponto de vista imunitário em tumores „quentes”, aumentando assim a sua resposta à imunoterapia.

Efeito nos macrófagos associados a tumores (TAM)

As células imunitárias conhecidas como macrófagos associados a tumores (TAM) têm duas funções diferentes nas células cancerígenas, uma vez que podem apoiar os tumores através do fenótipo M2 ou ajudar a combater os tumores através do fenótipo M1.
A ivermectina mostra a capacidade de converter TAMs com funções M2 pró-tumorais em células M1 anti-tumorais, resultando numa monitorização imunitária mais forte e na destruição do tumor.
O efeito de polarização dos macrófagos gerado pelo tratamento com ivermectina cria um contexto imunoestimulador que melhora a eficácia das abordagens imunoterapêuticas existentes.

Análise comparativa

Ivermectina versus outros medicamentos reformulados

Alguns medicamentos de várias origens, como a metformina, a hidroxicloroquina e o fenbendazol, foram avaliados como potenciais fármacos anticancerígenos n.

• Os doentes com diabetes utilizam a metformina como medicamento principal, mas os estudos demonstram as suas propriedades antidiabéticas através da inibição da sinalização mTOR e da redução da atividade do fator de crescimento semelhante à insulina (IGF).
• A metformina actua na cascata metabólica, mas a ivermectina actua através de dois mecanismos diferentes que envolvem a indução da apoptose e a modulação imunitária.
• A hidroxicloroquina tem uma capacidade antimalárica que mostra o potencial de parar a autofagia nas células cancerígenas para melhorar a eficácia da quimioterapia.
• As propriedades antitumorais da hidroxicloroquina diferem da ivermectina, uma vez que não apresenta um efeito significativo nos CSC nem inverte a MDR.
• O Fenbendazol demonstrou propriedades antitumorais devido à sua dupla ação de rutura dos microtúbulos combinada com a inibição da captação de glicose quando desenvolvido como medicamento antiparasitário.
• O principal objetivo do tratamento com fenbendazolem são os processos metabólicos e o seu âmbito terapêutico parece ser mais limitado do que o da ivermectina.

Efeitos secundários e perfis de toxicidade

É sabido que a ivermectina tem um perfil seguro, mas os administradores devem ainda considerar os seus potenciais efeitos desconhecidos quando utilizada em doses elevadas.
Os potenciais efeitos tóxicos incluem:

• A ingestão excessiva de ivermectina pode alterar a função do canal de cloreto GABA, resultando em tonturas, ataxia e confusão mental.
• Os dados médicos sugerem que tomar ivermectina durante um período prolongado pode causar um ligeiro aumento das enzimas hepáticas.
• O medicamento Ivermectina tem o potencial de modificar o metabolismo dos medicamentos através da interação com medicamentos substratos do citocromo P450.
• Os ensaios clínicos sobre as doses adequadas de ivermectina para o tratamento do cancro devem continuar, uma vez que o medicamento apresenta um nível de segurança mais elevado do que os medicamentos de quimioterapia típicos.

Obstáculos à investigação clínica e desafios futuros da investigação

Na realização de ensaios clínicos, a ivermectina deparou-se com grandes obstáculos ao passar dos dados pré-clínicos para a prática clínica. A falta de ensaios controlados e aleatorizados (RCT) em grande escala impede as autoridades reguladoras de aprovarem a utilização deste medicamento.
O carácter genérico da ivermectina impede as empresas farmacêuticas de encontrarem razões financeiras suficientes para iniciarem ensaios clínicos. Tem havido resistência por parte da comunidade oncológica em aceitar a ivermectina como terapia anticancerígena devido aos debates em curso sobre a sua utilização no tratamento da COVID-19.

Potenciais biomarcadores da sensibilidade à ivermectina

A identificação de biomarcadores capazes de prever a resposta à ivermectina conduzirá a uma melhor seleção dos doentes em estudos futuros.

Os biomarcadores potenciais incluem:

• Mutações Wnt/β-catenina em tumores sensíveis à ivermectina. A medição dos níveis de expressão da glicoproteína-P demonstra a capacidade de reverter a MDR. Estudo de padrões imunitários para prever a adesão aos bloqueadores de pontos de controlo.
• Os investigadores devem agora orientar a investigação para o desenvolvimento de estratégias específicas que integrem estes biomarcadores com modelos específicos de cuidados baseados na ivermectina para garantir resultados óptimos para os doentes que utilizam esta terapêutica.

Estudos pré-clínicos (animais) versus estudos clínicos (humanos)

O potencial da ivermectina como medicamento anticancerígeno deve ser avaliado com base numa distinção clara entre os estudos em animais de laboratório e os ensaios clínicos em seres humanos. O quadro seguinte identifica as principais diferenças entre os dois estudos.

Terapias combinadas: Ivermectina com tratamentos convencionais contra o cancro

A utilização da ivermectina apresenta o potencial mais promissor como dispositivo que reforça as terapias anticancerígenas convencionais em combinação. A ivermectina visa múltiplas vias de progressão do cancro, demonstrando assim a capacidade de reforçar as terapias anticancerígenas actuais, prevenindo simultaneamente a resistência terapêutica.
Alguns dos diferentes mecanismos de ação da ivermectina em combinação com tratamentos padrão do cancro são enumerados a seguir:

Aumentar a eficácia da quimioterapia

Estudos demonstram que o tratamento com ivermectina aumenta a sensibilidade das células cancerígenas aos medicamentos quimioterapêuticos convencionais – a doxorrubicina e o paclitaxel, em associação com a cisplatina.
A prevenção da sobrevivência das células cancerosas torna-se possível porque a ivermectina bloqueia vias importantes como a sinalização PI3K/Akt/mTOR, ao mesmo tempo que provoca danos oxidativos nas células cancerosas.
O tratamento quimioterápico em doentes com cancro leva a um aumento da apoptose celular, permitindo doses mais baixas de medicamentos e uma menor toxicidade para os tecidos saudáveis.

Melhorar o resultado da imunoterapia

O sistema imunitário beneficia da administração de ivermectina porque esta modifica as respostas imunitárias, o que aumenta a eficácia dos inibidores do ponto de controlo imunitário PD-1 e CTLA-4.
A combinação do aumento da ativação dos linfócitos T e da diminuição da imunossupressão do microambiente tumoral através da administração de ivermectina permite uma melhor defesa das células cancerígenas no corpo humano. Estudos demonstram que a ivermectina ajuda a amadurecer as células dendríticas e melhora a apresentação de antigénios, reforçando assim a defesa anti-tumoral.

Superar a multirresistência

Um grande obstáculo durante a terapia anti-cancro é o desenvolvimento de resistência das células cancerígenas a vários medicamentos.
A ivermectina demonstrou ser eficaz no abrandamento da atividade da bomba de efluxo dos fármacos, incluindo a glicoproteína-P juntamente com os transportadores ABC, que removem as substâncias quimioterapêuticas das células tumorais.
A eficácia dos medicamentos quimioterápicos contra tumores resistentes melhora com o tratamento com ivermectina, uma vez que o medicamento impede a eliminação dos agentes quimioterápicos pelas células tumorais.

Redução do tronco tumoral

Um pequeno subconjunto de células estaminais cancerígenas, designadas por CSC, permite a persistência do estaminus tumoral, contribuindo para a resistência aos medicamentos, a disseminação e a recidiva.
Descobertas recentes mostram que a ivermectina actua como um inibidor específico das propriedades semelhantes às das CSC devido à sua capacidade de suprimir a sinalização Wnt/β-catenina e Hedgehog e os marcadores associados à matriz. A destruição das CSC através do tratamento com Ivermectina reforçaria as terapias convencionais, reduzindo as taxas de recidiva e melhorando as estatísticas de sobrevivência dos doentes.
Quando utilizados em combinação, estes diferentes tratamentos oferecem novas oportunidades para desenvolver terapias que podem melhorar os resultados de saúde dos doentes em muitos tipos de cancro.
É necessária investigação adicional para confirmar estes resultados, juntamente com o desenvolvimento de protocolos de medicamentos óptimos utilizando a ivermectina em medicina.

Ensaios clínicos e perspectivas futuras

Na sequência de resultados laboratoriais preliminares promissores sobre as propriedades anticancerígenas da ivermectina, devem ser realizados ensaios clínicos específicos em seres humanos para testar os seus limites de segurança, bem como as doses mais eficazes e o potencial de tratamento em seres humanos.
Os investigadores estão a realizar uma série de ensaios clínicos e a preparar projectos de investigação adicionais para avaliar o tratamento com ivermectina para diferentes tipos de cancro.

Estudo de fase II em glioblastoma multiforme

Os investigadores estão a realizar um ensaio clínico de fase II com ivermectina para o tratamento de doentes com glioma, avaliando os resultados do tratamento, incluindo a redução do tamanho do tumor e o tempo de sobrevivência médica. (65)
Os estudos que investigam a ivermectina como potencial terapia para o glioblastoma multiforme devem ser realizados imediatamente, uma vez que a doença é agressiva e os medicamentos padrão não proporcionam um controlo adequado.

Investigação do cancro da mama

Investigadores médicos estão a realizar estudos que combinam a ivermectina com protocolos convencionais de quimioterapia para o cancro da mama.
O estudo visa verificar de que forma a ivermectina afecta o crescimento do tumor, bem como as taxas de resposta à quimioterapia e o tempo de sobrevivência dos doentes. A ivermectina está a dar provas de que consegue ultrapassar alguns dos factores de resistência que, segundo alguns estudos, reduzem a eficácia das actuais opções de tratamento.

 Investigação sobre o cancro colorrectal

Os investigadores realizaram um estudo sobre o cancro colorrectal utilizando a ivermectina, combinando o medicamento com inibidores do EGFR e do VEGF.
Os peritos em investigação estão a testar a ivermectina para aumentar a potência dos medicamentos primários, avaliando simultaneamente a sua capacidade de minimizar a disseminação das células cancerígenas e aumentar a eficácia do tratamento. Estes resultados bem sucedidos estabeleceriam a Ivermectina como um importante agente terapêutico para o tratamento do cancro colorrectal. (66)

Outros estudos potenciais

Outros estudos estão a utilizar a ivermectina para determinar o seu efeito no cancro do pâncreas, no cancro do pulmão e em várias formas de leucemia e linfoma nos primeiros ensaios clínicos. O medicamento apresenta um potencial único em oncologia, uma vez que afecta várias vias diferentes que provocam o cancro.
Os resultados dos ensaios clínicos servirão como critério principal para determinar se a ivermectina pode alcançar uma utilização clínica generalizada no tratamento oncológico. Antes de a ivermectina se tornar uma opção comum para o tratamento do cancro, as autoridades médicas devem conceder a aprovação regulamentar através de testes de segurança e de ensaios clínicos exaustivos.

Conclusões: O caminho a seguir pela ivermectina em oncologia

Inicialmente reconhecida como um medicamento antiparasitário, a ivermectina ganhou recentemente interesse como potencial agente terapêutico para o tratamento do cancro. Os dados científicos mostram que a ivermectina induz a morte celular, mantendo o ciclo celular e influenciando as respostas imunitárias, o que explica o seu valor potencial no tratamento do cancro.
O interesse clínico na ivermectina como terapêutica anticancerígena tem vindo a aumentar porque contraria o crescimento tumoral e melhora os efeitos do tratamento padrão, ao mesmo tempo que ataca a imunidade subjacente do cancro e os mecanismos de evasão imunitária.
Os estudos laboratoriais actuais mostram que a ivermectina é eficaz contra vários tipos de cancro, incluindo o cancro do pulmão, o cancro da mama, os gliomas e as leucemias. A utilização médica da ivermectina no tratamento do cancro requer resultados de ensaios clínicos exaustivos para estabelecer recomendações de dosagem seguras, juntamente com avaliações normais de medicamentos anticancerígenos.
Apesar do seu potencial, subsistem desafios. As finanças não têm sido motivação suficiente para as empresas farmacêuticas realizarem ensaios clínicos, uma vez que a ivermectina se insere na categoria dos genéricos. É necessária uma avaliação aprofundada da resposta e dos efeitos secundários do medicamento, bem como da reação individual dos doentes ao tratamento.
Avaliações pormenorizadas da segurança e testes farmacocinéticos efectuados por empresas farmacêuticas determinarão a via mais favorável para a incorporação da ivermectina no tratamento do cancro. Os investigadores prosseguem ativamente os estudos em curso que exploram o potencial supressor de tumores da ivermectina e os seus efeitos nas respostas imunitárias, bem como os mecanismos de inversão da resistência aos medicamentos.
A potência terapêutica e a biodisponibilidade da ivermectina poderiam ser melhoradas através do desenvolvimento de regimes de dosagem sofisticados baseados em nanopartículas, juntamente com formulações lipossómicas. A seleção de biomarcadores adequados para a terapia aumentaria as taxas de eficácia, reduzindo simultaneamente os riscos do tratamento.
A exploração das aplicações da ivermectina no tratamento do cancro é uma área ativa de investigação futura promissora. A realização de testes científicos exaustivos permitiria que a ivermectina se tornasse um importante medicamento anticancerígeno que poderia oferecer novas perspectivas aos doentes que lutam contra formas resistentes de cancro.

Declaração de exoneração de responsabilidade

Este artigo foi escrito para fins educativos e tem como objetivo aumentar a sensibilização para a substância em questão. É importante notar que o artigo é sobre a substância em geral - não é uma descrição de um produto específico (reagente químico). Não sugerimos a utilização de reagentes químicos em seres humanos - tal é proibido por lei. Para que um produto possa ser utilizado para tratamento, tem de estar registado como medicamento. As informações contidas no texto baseiam-se na investigação científica disponível e não se destinam a servir de aconselhamento médico ou a promover a automedicação. O leitor deve consultar um profissional de saúde qualificado para todas as decisões de saúde e tratamento.

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