Ivermektīns - pretparazītu zāļu pretvēža potenciāls

Mājas lapa


Veikals


Sazinieties ar

Ivermektīna iespējamās iedarbības apraksts, pamatojoties uz literatūras datiem. (Tas nav produkta apraksts, atruna lapas apakšā)

 

Satura rādītājs

1. Ivermektīns: pretparazītu zāļu pretvēža potenciāla atklāšana. 1
2. Ievads. 3
3. Ivermektīns – medicīnas varenības dzimšana. 3
4. Darbības mehānisms: kā darbojas ivermektīns?. 4
5. Ivermektīna pretvēža iedarbības mehānismi. 5
6. Apoptozes un šūnu cikla apstāšanās izraisīšana. 5
7. Galveno vēža signalizācijas ceļu inhibīcija.. 6
8. Audzēja mikrovides modulācija. 6
9. Endoplazmatiskā retikuluma stress un apoptoze. 7
10. Mitohondriju disfunkcija un vēža šūnu nāve. 7
11. Autofāgijas modulācija 7
12. Iespējamie protokoli vēža ārstēšanai ar ivermektīnu. 8
13. Preklīniskie un klīniskie pierādījumi. 8
14. Krūts vēzis: 8
15. Trīskārši negatīvs krūts vēzis (TNBC) 9
16. Audzēja mikrovides regulēšana. 10
17. Kuņģa vēzis. 10
18. Aknu un žultsceļu audzēji. 11
19. Nieru šūnu karcinoma (RCC) 11
20. Prostatas vēzis. 12
21. Leikēmija. 13
22. Dzemdes kakla vēzis. 14
23. Olnīcu vēzis. 14
24. Smadzeņu glioma. 15
25. Plaušu vēzis. 16
26. Aizkuņģa dziedzera vēzis: 17
27. urīnpūšļa vēzis: 17
28. Galvas un kakla vēzis: 17
29. Barības vada vēzis: 18
30. Zāļu piegāde un formulēšana. 18
31. Uz nanodaļiņām balstīta zāļu piegāde. 18
32. Liposomālais ivermektīns. 19
33. Savienojums ar zāļu nesējiem.. 19
34. Vēža cilmes šūnas un imunitāte. 19
35. Ivermektīna loma pret vēža cilmes šūnām (CSCs) 19
36. Multirezistences (MDR) maiņa: 20
37. Ivermektīns un imūnsistēma. 20
38. Sinerģija ar imūnterapiju: 20
39. Ietekme uz makrofāgiem, kas saistīti ar audzēju (TAM) 20
40. Salīdzinošā analīze. 21
41. Ivermektīns salīdzinājumā ar citām pārveidotajām zālēm. 21
42. Blakusparādības un toksicitātes profili 21
43. Klīniskās pētniecības šķēršļi un nākotnes pētniecības izaicinājumi. 22
44. Potenciālie ivermektīna jutības biomarķieri. 22
45. Preklīniskie (ar dzīvniekiem) un klīniskie (ar cilvēkiem) pētījumi 22
46. Kombinētā terapija: Ivermektīns ar tradicionālo vēža ārstēšanu. 23
47. ķīmijterapijas efektivitātes palielināšana: 23
48. Imūnterapijas rezultātu uzlabošana: 23
49. Multirezistences pārvarēšana: 24
50. Audzēju cilmes mazināšana: 24
51. Klīniskie pētījumi un nākotnes perspektīvas. 24
52. II fāzes pētījums multiformas glioblastomas gadījumā: 25
53. Krūts vēža izpēte: 25
54. Kolorektālā vēža pētījumi: 25
55. Citi iespējamie pētījumi: 25
56. Secinājumi: Turpmākā ivermektīna izmantošana onkoloģijā 26
57. Atsauces: 26

 

Ievads

Ivermektīns kopš tā atklāšanas un izstrādes 20. gadsimta 70. gados, pateicoties divu zinātnieku – japāņu mikrobiologa Satoši Omuras un īru parazitologa Viljama C. Kempbela – pētījumiem, laika gaitā ir lieliski evolucionējis. (1)
Šīs ir „brīnumzāles” šī vārda tiešajā nozīmē, ja tām ir potenciāls cīnīties ar daudzām slimībām, infekcijām un pat nāvējošiem stāvokļiem, piemēram, vēzi.
Turpinot pētījumus par dažādiem iespējamiem ivermektīna iedarbības mehānismiem, turpina notikt atklājumi un klīniskajā praksē tiek ieviesti arvien jauni ivermektīna izmantošanas veidi. (2)
Kopumā var secināt, ka, kopš Ivermektīns tika izstrādāts kā spēcīgs pretparazītu līdzeklis parazītu ārstēšanai, tas, pateicoties parazītu slimību apkarošanai, ir palīdzējis miljoniem cilvēku, galvenokārt jaunattīstības reģionos visā pasaulē, kļūt par par parazītiem. Mūsdienu pētījumi liecina, ka ivermektīnam ir potenciāls darboties kā medikamentam pret vairākām iekaisuma slimībām un vīrusu infekcijām, kas mudina zinātniekus pētīt tā potenciālu daudzām medicīniskām vajadzībām. (3)

Ivermektīns – medicīnas varenības dzimšana

Medicīnas nozarē ivermektīns pirmo reizi tika atzīts par pretparazītu līdzekli, pateicoties kompānijai Merck Sharp & Dohme (MSD) 1981. gadā, kad šī viela tika atklāta augsnes baktērijā Streptomyces avermitilis. (4)
Pēc šī atklājuma zinātnieki un pētnieki sāka veikt izmēģinājumus ar cilvēkiem, novērojot, cik labi ivermektīns ārstē parazitāras infekcijas dzīvniekiem, jo tas efektīvi novērš infekcijas procesu no inficētā saimnieka. (5)
20. gadsimta 80. gadu beigās veselības aprūpes iestādes ieteica lietot ivermektīnu onkocercīzes (upes akluma) ārstēšanai, kas skāra daudzus cilvēkus Āfrikā un Dienvidamerikā. (6)
Tādējādi tas, kas sākotnēji bija tikai pretparazītu zāles, tagad ir kļuvis par plaši lietotu vairāku slimību un infekciju ārstēšanas līdzekli, no kurām visizplatītākās ir šādas:

• Strongyloidioze – zarnu parazitārā infekcija
• Kašķis – izpaužas ar ērcīšu infekciju, kas strauji izplatās cilvēku starpā.
• Limfātiskā filarioze – parazitāra slimība, ko pārnēsā odi
• Galvas utis – kā alternatīva parastajām ārstēšanas metodēm

Ivermektīns ir kļuvis par globālu sabiedrības veselības aizsardzības līdzekli, pateicoties masveida zāļu lietošanas programmām, kas ir samazinājušas parazitāro slimību ietekmi visā pasaulē. Tas patiešām ir ļoti liels pagrieziena punkts šim medikamentam. (7)
Kopš tā atklāšanas Ivermektīns ir ieguvis plašu sabiedrības atzinību COVID-19 pandēmijas laikā, vienlaikus saglabājot savu sākotnējo lomu kā svarīgs dzīvību glābjošs pretparazītisks līdzeklis. (8)
Dr. Satoshi Ōmura un Dr. William C. Campbell palīdzēja atklāt ivermektīnu kā cilvēku un dzīvnieku parazītu ārstēšanas līdzekli, par ko 2015. gadā viņiem tika piešķirta Nobela prēmija. (9)

Ivermektīna darbības mehānisms: kā darbojas ivermektīns?

Ivermektīns galvenokārt iedarbojas uz parazīta nervu sistēmu, kas ir invadējies dzīvnieka vai cilvēka saimniekā. Ivermektīns pēc ievadīšanas organismā saistās ar parazīta nervu sistēmu, lai to iznīcinātu. (10)
Zāles pieķeras pie glutamāta vadītajiem hlorīdu kanāliem, izraisot hlorīdu jonu kustību, kas izraisa parazīta paralīzi un galu galā tā nāvi. (11) Tā kā cilvēka šūnās nav tādu pašu kanālu, ivermektīns ir drošs pacientiem, ja to lieto atbilstoši ārsta norādījumiem. Tomēr ilgstoša lielu ivermektīna devu iedarbība var nelabvēlīgi ietekmēt nervu sistēmas receptorus tādā veidā, kas var izraisīt neirotoksisku iedarbību skartajam cilvēkam. (12)
Tāpat arī veterinārajā medicīnā, izrakstot ivermektīnu, īpaša uzmanība jāpievērš noteiktām suņu šķirnēm, piemēram, Austrālijas aitu un kolliju šķirnēm. Iemesls tam ir aizsargājošā P-glikoproteīna trūkums šīm konkrētajām suņu šķirnēm. (13)
Šī proteīna trūkums padara šos suņus uzņēmīgus pret ivermektīna neirotoksicitāti, kas var izraisīt tādas kaitīgas sekas kā ataksija, trīce un pat koma. (14) Tādēļ, papildus iepriekš minētajiem, pirms ivermektīna lietošanas cilvēkiem un dzīvniekiem ar īpašiem stāvokļiem vai trūkumiem, jāievēro piesardzība.
Tā kā organismu bioloģiskā struktūra un receptori ir atšķirīgi, Ivermektīns tos ietekmē atšķirīgi. Zāles iedarbojas uz glutamāta vadītajiem hlorīdu kanāliem tārpiem un utīm, jo šie kanāli nodrošina gan nervu, gan muskuļu aktivitāti. (13) Hlorīdu caurlaidība palielinās, kad zāles saistās ar glutamāta vadītajiem hlorīdu kanāliem un izraisa paralīzi, kas izraisa parazīta nāvi.
Šo hlorīdu kanālu neesamība cilvēka bioloģijā padara zāles drošas atļautās lietošanas laikā. Samazināta P-glikoproteīna aktivitāte, kas regulē zāļu izvadīšanu suņiem, izraisa to neiroloģisko toksicitāti, kad vien tie saskaras ar ivermektīnu. Zāles atšķirīgi iedarbojas uz dažādām sugām, jo tās ir vērstas pret parazītiem, bet rada ierobežotu risku cilvēkiem un ierobežotu ietekmi uz dažiem suņiem ar ģenētisku uzņēmību. (14)

Ivermektīna pretvēža iedarbības mehānismi

Turpmāk aplūkotas dažas vispārpieņemtās hipotēzes un teorijas par ivermektīna pretvēža iedarbību:

Apoptozes un šūnu cikla apstāšanās izraisīšana

Zinātniskie pētījumi liecina, ka ivermektīns aktivizē programmētu šūnu nāvi (apoptozi) dažāda veida vēža šūnās. (15)
Pētījumā, kas publicēts žurnālā Anticancer Research Journal, konstatēts, ka ivermektīns aktivizē apoptozes mehānismus vēža vēža skartajos resnās zarnas un krūts audos, izmantojot šādu secību. (16):

• Ārstējot ar ivermektīnu, paaugstinās proapoptozes proteīnu, piemēram, Bax, ekspresijas līmenis.
• Pretapoptozes olbaltumvielu, piemēram, Bcl-2, samazināšanās.
• Šie fermenti aktivizē kaspāzes, izraisot šūnu iznīcināšanu.
• Pēc ivermektīna lietošanas audzēja šūnas pārstāj dalīties, jo zāles aptur šūnu cikla attīstību G1 un G2/M fāzēs un bloķē audzēja augšanu.

Kopumā var secināt, ka dažas medicīniskās terapijas kopā ar intervencēm būtiski ietekmē šūnu procesus, kas izraisa šūnu funkciju izmaiņas. Šūnu nāve apoptozes ceļā notiek tāpēc, ka Bax ekspresija palielinās, bet Bcl-2 samazinās un aktivizējas kaspāzes. (16)
Molekulāro notikumu rezultātā šūnā notiek kontrolēts demontāžas process, kas no organisma izvada bojātas vai nevēlamas šūnas. Šūnu cikls var apstāties G1 fāzē vai G2/M fāzē šūnu cikla apstāšanās dēļ.
Šūnu cikla attīstība apstājas, ja šūnā šajā fāzē tiek apturēta DNS labošanas laikā vai ja tiek apturēta potenciāli bīstamu šūnu proliferācija. Šūnu integritāte un patoloģiskas šūnu augšanas novēršana ir atkarīga no apoptozes un šūnu cikla apstāšanās kā kritisku mehānismu koordinētas darbības. (15)

Galveno vēža signalizācijas ceļu inhibīcija

Daudzi signalizācijas ceļi tiek uzskatīti par vēža attīstības un turpmākas progresēšanas virzītājspēkiem. (17)
Pētījumi liecina, ka ivermektīns efektīvi aptur vēža signalizācijas ceļus, kā rezultātā samazinās audzēja augšana un paplašināšanās, kā arī metastāžu veidošanās risks. (17)
Signālu transdukcijas tīkli darbojas kā būtiski elementi vēža attīstībā, jo katrs tīkls kontrolē būtiskus šūnu procesus. Audzēju augšana un invazija notiek, izmantojot WNT/β-katinīna ceļu, kurā β-katinīna aktivizācija izraisa gēnu ekspresiju, kas veicina audzēja šūnu proliferāciju un metastāzes.
Ārstēšana ar ivermektīnu kavē β-katetīna aktivizācijas procesu, kas ierobežo audzēja šūnu augšanu un proliferāciju. Izdzīvošana un noturība pret programmētu šūnu nāvi, kā arī audzēja šūnu augšanas pastiprināšanās ir atkarīga no PI3K/Akt/mTOR signalizācijas ceļa. (17)
Ivermektīns pārtrauc šos vēža šūnu izdzīvošanas mehānismus un vienlaikus izraisa šūnu nāvi ar apoptozes palīdzību. NF-κB signalizācijas ceļš regulē iekaisumu un metastāzes, jo šie procesi ir būtiski vēža izplatībai un progresēšanai. (17)
Samazinot iekaisumu, ivermektīns var novērst vēža šūnu metastāzes, tādējādi apturot vēža izplatīšanos. Ivermektīnam piemīt terapeitiskais potenciāls vēža ārstēšanā, jo tas ietekmē galvenos šūnu signalizācijas ceļus, kas ļauj spēcīgāk iznīcināt vēža šūnas.

Audzēja mikrovides modulācija

Audzēja mikrovidei (TME) ir svarīga loma vēža rezistencē pret terapiju. Pētījumi liecina, ka ivermektīns spēj izmainīt audzēja vidi, tādējādi uzlabojot reakciju uz vēža ārstēšanu. (18)
Saskaņā ar pētījuma rezultātiem tika konstatēti šādi secinājumi:

• Imūnā atbilde kļūst efektīvāka pret vēzi, jo ivermektīns iznīcina šūnas, kas kavē imūnsistēmas darbību. (19)
• Interesants ivermektīna aspekts ir tas, ka tas palīdz mainīt audzēju no zema imunitātes līmeņa (auksta) uz augsta imunitātes līmeņa (karsta), kas aktivizē un pastiprina imūnterapijas procesu ietekmi. (20)

Endoplazmatiskā retikuluma stress un apoptoze

Laboratorijas pētījumi liecina, ka ivermektīns vēža šūnās izraisa endoplazmatiskā retikuluma (ER) stresu, tādējādi izraisot nesaliktu olbaltumvielu reakciju (UPR).
Bioloģiskais stress, kas iedarbojas uz endoplazmatisko retikulu, gan traucē olbaltumvielu apstrādi, gan aktivizē šūnu pašnāvības mehānismus, kas izraisa vēža šūnu bojāeju.
Pētījumi liecina, ka Ivermektīns pastiprina procesus, izmantojot ER stresa marķierus CHOP un ATF4, lai izraisītu vēža šūnu nāvi. ER stresa reakcijas ceļš padara Ivermektīnu par daudzsološu terapeitisku pieeju pret vēzi, kam ir izveidojusies rezistence pret zālēm.

Mitohondriju disfunkcija un vēža šūnu nāve

Mitohondrijiem ir būtiska loma vēža šūnu metabolismā un izdzīvošanā. Ivermektīns traucē mitohondriju darbību, kavējot oksidatīvo fosforilēšanu un veicinot reaktīvo skābekļa savienojumu (ROS) uzkrāšanos.
Tas izraisa mitohondriju membrānas depolarizāciju, citohroma c izdalīšanos un kaspāžu aktivizāciju, kā rezultātā notiek apoptoze.
Turklāt ir pierādīts, ka ivermektīns pazemina mitohondriju saplūšanas proteīnu regulāciju, pasliktinot vēža šūnu adaptīvo reakciju uz metabolisko stresu. Šie atklājumi liecina, ka tas ir potenciāls kā metabolisma traucētājs onkoloģijā.

Autofāgijas modulācija

Autofāgija ir šūnu process, ko vēža šūnas izmanto, lai izdzīvotu stresa apstākļos, tostarp ķīmijterapijas un barības vielu trūkuma apstākļos. Tika konstatēts, ka ivermektīns modulē autofagiju, kavējot autofagosomu veidošanos un veicinot autofagisku šūnu nāvi.
Preklīniskajos pētījumos ivermektīns samazināja ar autofāziju saistīto olbaltumvielu, piemēram, Beclin-1 un LC3-II, daudzumu, tādējādi padarot vēža šūnas jutīgākas pret ķīmijterapiju. Šī divējāda iedarbība, kas kavē izdzīvošanas autofāģiju un vienlaikus veicina citotoksisko autofāģiju, padara ivermektīnu par daudzsološu kandidātu kombinētai terapijai vēža ārstēšanā.
Šīs paplašinātās sadaļas papildina esošo saturu, iekļaujot papildu vēža veidus, zāļu piegādes stratēģijas un mehānistisku ieskatu ivermektīna pretvēža potenciālā.

Iespējamie protokoli vēža ārstēšanai ar ivermektīnu

Lai gan ivermektīnam nav oficiāli atzītu vēža ārstēšanas protokolu, vairāki alternatīvās medicīnas praktizētāji ir pētījuši tā potenciālo terapeitisko vērtību.

• Vairāki ārsti kopā ar pētniecības ekspertiem uzskata, ka 12 mg ivermektīna lietošana divas reizes dienā var sniegt potenciālu labumu vēža ārstēšanā. Šiem anekdotiskajiem ziņojumiem par ivermektīna lietošanu nav pierādīts ieguvums lielos klīniskos pētījumos. (21)
• Pēc anekdotiskiem novērojumiem vairāki ārsti Polijā ir lietojuši Ivermektīnu kopā ar Fenbendazol un THC (tetrahidrokanabinolu) dažu vēža veidu kombinētā ārstēšanā. Tomēr ir nepieciešami papildu pētījumi, lai pārbaudītu gan Ivermektīna efektivitāti, gan terapeitiskās īpašības. (22) (23)
• Dažas hipotēzes liecina, ka ivermektīnam ir spēja uzlabot tradicionālās ķīmijterapijas vai imūnterapijas efektivitāti, ja to lieto kā daļu no kombinētās terapijas. Lai izstrādātu oficiālus protokolus par ivermektīna lietošanu vēža terapijā, ir jāveic turpmāki pētījumi un klīniskie izmēģinājumi. (16)

 

Preklīniskie un klīniskie pierādījumi

Dažādi eksperimenti laboratorijas apstākļos un ar dzīvniekiem ir pierādījuši, ka ivermektīnam piemīt pretvēža īpašības. (16)
Tā kā visu šo slimību uzskaitījums varētu pārsniegt šī raksta apjomu, labāk ir aplūkot ivermektīna pretvēža lomu dažu pasaulē izplatītāko vēža veidu gadījumā.

Krūts vēzis:

Krūts vēzis ir viens no visbiežāk sastopamajiem vēža veidiem visā pasaulē. Tas attīstās no mutētām krūts epitēlija šūnām, kas rodas no vairākiem kancerogēniem. (24)
Krūts vēzis ir viens no visizplatītākajiem ļaundabīgajiem audzējiem sieviešu vidū visā pasaulē, un statistika liecina, ka ik pēc astoņpadsmit sekundēm tiek diagnosticēts jauns audzējs. (24)
Krūts vēža attīstība ir atkarīga no ģenētiskās uzņēmības, hormonālajām problēmām, dzīvesveida paradumiem un vides toksīnu iedarbības.
Tradicionālās terapijas, tostarp ķirurģija kombinācijā ar ķīmijterapiju un staru terapiju, kā arī mērķterapija sastopas ar rezistenci pret zālēm, un pacientiem rodas recidīvi. (25)
Ivermektīns izraisa specifisku iedarbību, kas labvēlīgi ietekmē šūnu augšanu un proliferāciju dažādās šūnu līnijās. Laboratorijas eksperimentos ir pierādīts, ka ivermektīns samazina šūnu proliferāciju cilvēka krūts vēža šūnu līnijās MCF-7, MDA-MB-231 un MCF-10.
Inhibējot Akt/mTOR ceļu, ivermektīns bloķē būtisku šūnu augšanas un izdzīvošanas mehānismu. Izmantojot autofāģiju, ivermektīns veicina šūnu materiāla noārdīšanos un noved pie audzēja iznīcināšanas. Izmantojot savu darbības mehānismu, ivermektīns specifiski inhibē proteīna PAK1 aktivitāti, kas atbalsta tā pretvēža iedarbību uz šūnu proliferāciju. (26)
Ivermektīnam piemīt antiproliferatīva aktivitāte un tas neizraisa apoptozes aktivāciju suņu CMT7364 un CIPp šūnās. Tā spēja bloķēt šūnu cikla progresēšanu novērš tā attīstību kritiskos posmos un vienlaikus bloķē Wnt signalizācijas ceļu, kas veicina audzēju augšanu un metastāžu veidošanos.
Pateicoties šiem mehānismiem, ivermektīns ir daudzpusīgs terapeitiskais līdzeklis gan cilvēku, gan dzīvnieku vēža modeļos.

Trīskārši negatīvs krūts vēzis (TNBC)

TNBC ir ārkārtīgi agresīva, jo slimībai trūkst konstatējamu estrogēnu receptoru, kā arī progesterona receptoru un HER2 proteīna. (27)
Ivermektīns ir daudzsološs šī vēža veida ārstēšanā:

• Tas imitē SID funkciju, bloķējot savienojumu starp SID un α-heliksu 2.
• Šis mehānisms manipulē ar EMT E-kadherīna gēnu, lai reaktivētu tamoksifēna jutību trīskārši negatīva krūts vēža gadījumos.
• Tā iedarbojas, kontrolējot pret zālēm rezistentu krūts vēža cilmes šūnu tipu, kas stimulē audzēja augšanu un slimības atkārtošanos. (28)

 

Audzēja mikrovides regulēšana

Ivermektīns ietekmē krūts vēža pacientu audzēja mikrovidi šādi:

• Augsts ATP līmenis veicina lielāku HMGB1 izdalīšanos caur P2 × 4/P2 × 7/Paneksīna-1 kanāliem. (29)
• Šī viela aktivizē imūnās sistēmas starpniecību notiekošos imūnās nāves procesus, kā arī iekaisuma reakcijas.
• Terapija modulē TAM, kā rezultātā to fenotips mainās no M2 uz pretvēža apakštipu M1.

Kuņģa vēzis

Kuņģa vēzis ir trešais nāvējošākais vēzis pasaulē, kas izraisa nāves gadījumus un tam sekojošas komplikācijas. (30)
Ivermektīns gan laboratoriskajos pētījumos, gan dzīvos organismos uzrāda YAP1 olbaltumvielas inhibējošu iedarbību uz kuņģa šūnām, mērķtiecīgi iedarbojoties uz MKN1 un SH-10-TC šūnām, kas ekspresē YAP1, tādējādi pastiprinot to terapeitisko reakciju. (31) (32) Tādējādi zāles novērš angiogenezi un bloķē svarīgu vēzi veicinošu citokīnu darbību.
Pētījumi liecina, ka Ivermektīns gan kavē šūnu proliferāciju, gan palielina apoptozi CC14, CC36, DLD1 un Ls174T šūnās. Ivermektīns bloķē Wnt signalizācijas ceļu, kas parasti darbojas, lai veicinātu audzēju augšanu un izdzīvošanu.
Ivermektīna terapija izjauc audzēja šūnu proliferācijas ciklu, kas veicina audzēja šūnu bojāeju. (16) Ivermektīna ievadīšana šūnās izraisa kaspāzes-3, kas ir iesaistīta šūnu apoptētiskajā bojā, ekspresijas līmeņa paaugstināšanos.
Abi Wnt ceļa inhibīcijas mehānismi kopā ar palielinātu kaspāzes-3 ekspresiju darbojas kā divpusēja pieeja, kas pārtrauc audzēja paplašināšanos un aktivizē programmētu šūnu nāvi, tādējādi padarot Ivermektīnu par spēcīgu kandidātu vēža šūnu izdzīvošanas novēršanai. (33)

• Ivermektīns ir vērsts pret vēža cilmes šūnām (CSC), lai samazinātu audzēja recidīva un ārstēšanas neveiksmes risku.
• Metastāžu rašanās novēršanas mehānisms ir atkarīgs no epitēlija-mezenhimālās pārejas (EMT) apturēšanas.
• Ivermektīns palīdz palielināt 5-FU efektivitāti kombinācijā ar oksaliplatīnu, palīdzot sasniegt labākus rezultātus, lietojot to kā standarta terapiju. (34)

Aknu un žultsceļu audzēji

Žultsceļu kopā ar aknām ir agresīvi ļaundabīgi audi, kas uzbrūk šiem orgāniem, tostarp žultsvadiem un žultspūslim. (35) Šos vēža veidus ir grūti atklāt agrīnā stadijā, jo tie nerada nekādus konstatējamus signālus, līdz tie sasniedz vēlākās attīstības stadijas.
Visbiežāk sastopamais primārā aknu vēža veids ir hepatocelulārā karcinoma (HCC), kas attīstās galvenokārt cilvēkiem ar hroniskām aknu slimībām un hepatīta infekcijām un cirozi. (36)
Žultsceļu vēža un žultspūšļa vēža diagnostika joprojām ir ļoti letāla, jo pacientiem simptomi parādās pārāk vēlu un ārstēšanas iespējas ir ierobežotas.
Aknu vēzi veicina daudzi faktori, tostarp aptaukošanās, alkohola lietošana un iedzimtība.
Jāpievērš uzmanība jaunām terapijām, un ir svarīgi veikt skrīningu agrīnai diagnosticēšanai, jo uzlabota ārstēšana nav uzlabojusi pacientu izdzīvošanas rādītājus. (37)

• Mob1b-/- pelēm hepatocelulārās karcinomas attīstība tiek apturēta, jo YAP1 aktivitāte tiek bloķēta ar šo zāļu palīdzību.
• Pētījumi liecina, ka ivermektīns bloķē KKU214 šūnu proliferāciju un aiztur šūnu ciklu S fāzē, vienlaikus izraisot pret gemcitabīnu noturīgu šūnu nāvi.
• Audzēju progresēšanas samazināšana fibrozes ietekmē palīdz aizsargāt pret cirozes negatīvo ietekmi uz audzēju veidošanos.

Nieru šūnu karcinoma (RCC)

Nieru kanāliņos veidojas nieru šūnu karcinoma, kas joprojām ir visizplatītākā nieru vēža forma. Slimība progresē bez pamanāmiem simptomiem, pirms parādās tādi simptomi kā asiņošana no urīna un sāpes sānos kopā ar negaidītu svara zudumu. (38)
Nieru šūnu karcinomas riska faktori ir smēķēšana un aptaukošanās, kā arī augsts asinsspiediens un ģimenes anamnēze kopā ar iedzimtību.
Tā kā RCC ir rezistents pret tradicionālo ķīmijterapiju, ķirurģija ir galvenais ārstēšanas veids lokalizētas nieru šūnu karcinomas gadījumā. Ja slimība ir progresējošā stadijā, būtiska kļūst mērķterapija un imūnterapijas iespējas. (39)
Cilvēkiem, kuriem savlaicīgi diagnosticēta RCC, ir labāki izdzīvošanas rādītāji, jo vēlīnā stadijā RCC ir sliktāki prognostiskie faktori.
Agresīva nieru šūnu karcinoma joprojām ir rezistenta pret standarta ārstēšanu.
Tomēr pat šajā gadījumā ivermektīns izraisa specifisku RCC šūnu līniju inhibīciju, ļaujot normālām nieru šūnām palikt neskartām:

• Mitohondriju disfunkcijas izraisīšana.
• ATP ražošanas samazināšanās.
• HEL (mitohondriālā stresa marķiera) palielināta ekspresija.
• Tirozīnkināzes inhibitoru kombinēšana ar ārstēšanu ar ivermektīnu uzlabo ārstēšanas efektivitāti.

Prostatas vēzis

Visbiežāk sastopamā vēža forma vīriešiem pakāpeniski attīstās prostatas dziedzera iekšienē, līdz pat vēlākajām slimības stadijām paliekot bez simptomiem. (40)
Lielākā daļa prostatas vēža gadījumu ilgstoši attīstās bez pamanāmiem simptomiem, līdz parādās vēlīnās stadijas simptomi, piemēram, apgrūtināta urinēšana, asiņu klātbūtne urīnā un diskomforts iegurņa zonā. (41)
Galvenie riska faktori ir vecāks vecums, iedzimta nosliece un neatbilstošs hormonu līmenis.
Prostatas vēzis sastopams agresivitātes spektrā, jo daudziem pacientiem atklājas tik lēni augoši audzēji, ka vispiemērotākā rīcība ir aktīva uzraudzība.
Precīzs ārstēšanas veids ir atkarīgs no audzēja stadijas, tomēr ķirurģiska iejaukšanās kopā ar hormonālo staru terapiju un pacientiem progresējošā stadijā var būt nepieciešama ķīmijterapija.
Tiem, kam pirms simptomu parādīšanās veic PSA testu un digitālo rektālo izmeklēšanu, palielinās prostatas vēža agrīnas ārstēšanas iespējas.
AR-V7 varianta, kas izraisa CRPC rezistenci pret zālēm, ekspresija samazinās, izmantojot šo terapiju. Pētījumi liecina, ka Ivermektīns gan kavē šūnu proliferāciju, gan palielina apoptozi CC14, CC36, DLD1 un Ls174T šūnās. (42) Ivermektīns bloķē Wnt signalizācijas ceļu, kas parasti veicina audzēju augšanu un izdzīvošanu.
Ivermektīna terapija izjauc audzēja šūnu proliferācijas ciklu, kas veicina audzēja šūnu bojāeju. Ivermektīna lietošana šūnās izraisa kaspāzes-3, kas ir iesaistīta šūnu apoptētiskajā bojā, ekspresijas līmeņa paaugstināšanos.
Abi Wnt ceļa inhibīcijas mehānismi kopā ar palielinātu kaspāzes-3 ekspresiju darbojas kā divpusēja pieeja, kas pārtrauc audzēja paplašināšanos un aktivizē programmētu šūnu nāvi, tādējādi padarot Ivermektīnu par spēcīgu kandidātu vēža šūnu izdzīvošanas novēršanai.

Leikēmija

Leikēmija izpaužas kā vēzis, kas uzbrūk gan asinīm, gan kaulu smadzenēm, izraisot balto asinsķermenīšu patoloģisku veidošanos.
Leikēmija neļauj organismam aizsargāties pret infekciju, vienlaikus ražojot asins šūnas un kontrolējot asiņošanu. Pastāv vairāki leikēmijas veidi, un akūtā un hroniskā limfocītiskā un mieloīdā leikēmija ir atsevišķi apakštipi. (43)
Leikēmijas simptomi ir nogurums, izsīkums, kā arī slimības progresēšana, jutīga āda un negaidīts svara zudums. Cilvēki saslimst ar šo slimību ģenētisku anomāliju dēļ kombinācijā ar ķīmisku vielu vai radiācijas iedarbību, kā arī specifisku vīrusu infekciju dēļ.
Atkarībā no leikēmijas stadijas un leikēmijas veida dažādi vēža ārstēšanas veidi ietver ķīmijterapiju, mērķterapiju un kaulu smadzeņu transplantāciju. Veiksmīgi ārstēšanas rezultāti ir iespējamāki, ja slimība tiek diagnosticēta agrīnā stadijā.

• Ivermektīnam piemīt augsta specifiskuma pakāpe pret leikēmiskajām šūnām, vienlaikus saglabājot zemu toksicitātes līmeni saimnieka šūnām.
• Šī darbība palielina hlorīda jonu daudzumu šūnās, vienlaikus padarot plazmas membrānu negatīvāk lādētu.
• Ivermektīns arī izraisa ROS veidošanos, palielinot apoptozi. Tas arī sinerģiski iedarbojas ar citarabīnu un daunorubicīnu un palīdz pastiprināt to iedarbību. (44)
• Ārstēšana efektīvi aptur audzēja paplašināšanos K562 šūnās, kurās ir hroniska mieloīdā leikēmija.
• Audzēja mikrovides apstrāde ar zālēm uzlabo imūnsistēmas atpazīšanas spēju.

Dzemdes kakla vēzis

Dzemdes kakla vēzis veidojas dzemdes kakla iekšpusē, kur joprojām aktīvi darbojas augsta riska cilvēka papilomas vīrusa (HPV) celmi, kas ir galvenais šīs slimības cēlonis. (45)
Šis vēzis attīstās pakāpeniski, sākot ar pirmsvēža bojājumiem, kurus var atklāt, regulāri veicot PAP uztriepes.
Dzemdes kakla vēzis sākumstadijā parasti nerada simptomus, bet progresējošā slimības forma izraisa asiņošanu no maksts un sāpes iegurnī un diskomfortu dzimumakta laikā. (46)
Vakcinācija pret HPV kopā ar regulāru skrīningu un savlaicīgu pirmsvēža bojājumu ārstēšanu efektīvi samazina dzemdes kakla vēža iespējamību. Atkarībā no slimības stadijas pacientēm ir iespējams veikt ķirurģisku ārstēšanu kopā ar staru terapiju un ķīmijterapiju.
Pētījumi liecina, ka ivermektīnam ir ievērojams potenciāls dzemdes kakla vēža šūnu ārstēšanā, kas izmanto HeLa līnija. (47)
Šī viela bloķē šūnu vairošanos, vienlaikus stimulējot programmētu šūnu nāvi, kas kopā rada efektīvu audzēja šūnu nomākšanu. Ivermektīna dzīves cikla bloķēšanas mehānisms bloķē G1/S fāzes norisi, kā rezultātā aktivizējas apoptozes ceļš.
Ārstēšanas process arī nomāc onkogēnu E6 un E7 ekspresiju, jo šie gēni veicina dzemdes kakla vēža šūnu izdzīvošanu. Pētījumi liecina, ka ivermektīnam ir terapeitiska vērtība dzemdes kakla vēža ārstēšanā, jo tas iedarbojas caur šiem svarīgajiem šūnu ceļiem.

Olnīcu vēzis

Olnīcu vēzi klasificē kā kluso slepkavu, jo tas paliek apslēpts, līdz izplatās uz citām ķermeņa daļām ((.48)
Uzpūšanās, vēdera sāpju un apetītes izmaiņu simptomi mēdz būt neskaidri, tāpēc cilvēki var nepareizi diagnosticēt tos kā citas medicīniskas problēmas.
Cilvēki ar BRCA1 vai BRCA2 ģenētiskajām mutācijām, kā arī iedzimtu vēža risku un hormonālo ietekmi ir uzņēmīgāki pret olnīcu vēzi. (49)
Nav pieejama skrīninga metode olnīcu vēža agrīnai atklāšanai, tāpēc augsta riska grupām ir svarīgi ģenētiski konsultēt un īstenot profilakses stratēģijas.
Pacienti ar progresējušu smadzeņu vēzi saņem kombinētu ārstēšanu, kas apvieno ķirurģisku izņemšanu un ķīmijterapiju, taču arvien vairāk pacientu gūst labumu no mērķtiecīgām zālēm. Izdzīvošanas rezultāti kļūst daudz labāki, ja vēža pacientiem vēzi atklāj agrīnā stadijā.

• Inhibē proliferāciju, kavējot PAK1 kināzi.
• Inducē apoptozi, izmantojot no KPNB1 atkarīgus ceļus.
• Kombinētā ivermektīna iedarbība ar paklitakselu un cisplatīnu nodrošina labākus ārstēšanas rezultātus.
• Ivermektīns iedarbojas uz vēža cilmes šūnām, samazinot slimības atkārtošanās risku.

Smadzeņu glioma

Gliomas attīstās smadzeņu audu gliālajās šūnās, kas nodrošina atbalstu nervu šūnām. Dažādu veidu smadzeņu audzēju attīstība ir ļoti atšķirīga, un lēni augošas, zemas pakāpes gliomas ir pretstats bīstamajām gliomām, kas ir visnāvespējīgākais apakštips. (50)
Smadzeņu audzēja simptomi ir atkarīgi no tā, cik tālu audzējs ir izplatījies un kur tas atrodas, un var izpausties kā galvassāpes, krampji, kognitīvi un neiroloģiski traucējumi, piemēram, vājums vai redzes zudums.
Zinātnieki joprojām nav skaidrības par smadzeņu gliomas rašanās iemesliem, taču šķiet, ka tās veidošanās procesā liela nozīme ir iedzimtībai un radiācijai.
Gliomas ir izaicinājums medicīniskai iejaukšanai, jo tās strauji izplatās un ir rezistentas pret terapeitiskām metodēm, tostarp ķirurģiju, staru terapiju un ķīmijterapiju. Pētnieki turpina veikt pētījumus, lai izstrādātu jaunas terapeitiskās pieejas, piemēram, imūnterapiju, lai palielinātu pacientu izdzīvošanas rādītājus. (51)
Pētījumu statistika liecina, ka pacientiem ar gliomu līdz nāvei ir no 14 līdz 17 mēnešiem.
Temozolomīds kopā ar ķirurģisku ārstēšanu un staru terapiju ir standarta ārstēšanas metode šāda veida vēža gadījumā, lai gan rezistence ir liela problēma. Ivermektīna potenciāls ir šāds:

• Apoptozes izraisīšana U87 un T98G šūnās.
• Akt/mTOR ceļš kalpo kā ārstēšanas mērķis U251 un C6 gliomas šūnu pētījumos. (52)
• Smadzeņu mikrovaskulāro endotēlija šūnu šūnu šūnu process izraisa audzēja angiogēzes inhibīciju, izraisot apoptozi.
• Ivermektīna iedarbības laikā palielinās asins-smadzeņu barjeras (BBB) caurlaidība, kas palielina zāļu piegādi pāri barjerai.

 

RNS helikāzes inhibīcija

Šķiet, ka DDX23 helikāzes aktivitāti bloķē ivermektīns, kas inhibē miR-21 funkciju gliomās, tādējādi ietekmējot audzēja šūnu augšanas un proliferācijas īpašības. Turklāt ivermektīns iedarbojas arī uz gliomu cilmes šūnām, jo tām ir nozīme rezistences pret ārstēšanu veidošanā. (53)

Plaušu vēzis

Pētījumi liecina, ka plaušu vēzi veido divi galvenie veidi - sīkšūnu plaušu vēzis (SCLC) un nesmalkšūnu plaušu vēzis (NSCLC), kas ir viens no visnāvesošākajiem un agresīvākajiem vēža veidiem pasaulē. (54)
Pētījumi liecina, ka ivermektīnam piemīt pretvēža īpašības plaušu vēža šūnās, aktivizējot šūnu bojāejas mehānismus un bloķējot šūnu augšanu, kā arī bloķējot kaitīgos signalizācijas tīklus. [55]
Ivermektīnam piemīt pret-NSCLC vērstas īpašības, jo tas inhibē svarīgu Wnt/β-katenīna signalizācijas ceļu, kas veicina plaušu vēža attīstību. Pētījumi liecina, ka ivermektīns gan traucē mitohondriju funkciju, gan izraisa reaktīvo skābekļa sugu veidošanos, kā rezultātā SCLC modeļos paaugstinās apoptozes līmenis.
Pētījumi liecina, ka ivermektīns sinerģiski iedarbojas kopā ar ķīmijterapeitiskajiem medikamentiem cisplatīnu un paklitakselu, lai samazinātu audzēja augšanu un uzlabotu izdzīvošanas statistiku.

Aizkuņģa dziedzera vēzis

Ļaundabīgais aizkuņģa dziedzera vēzis ir viens no nāvējošākajiem vēža veidiem, jo tas ir agresīvs un slikti reaģē uz standarta medicīniskajām intervencēm. [56]
Daudzi zinātniski pētījumi liecina, ka ivermektīns ir daudzsološs kā papildu terapija aizkuņģa dziedzera vēža ārstēšanai, jo tā ietekmē vēža šūnas labāk reaģē uz ķīmijterapiju. [57]
Preklīniskie pētījumi ar ivermektīnu liecina, ka zāles bloķē aizkuņģa dziedzera audzēju augšanu, traucējot glikozes metabolismu šūnās un samazinot glikolītiskos procesus, kas vēža šūnām nepieciešami izdzīvošanai.
Daudzi ziņojumi liecina, ka ivermektīns ir efektīvs pret aizkuņģa dziedzera vēža cilmes šūnām, turklāt tas uzlabo standarta ārstēšanas efektivitāti.
Laboratorijas rezultāti liecina, ka aizkuņģa dziedzera vēža pacientiem, kuri saņem gemcitabīna ķīmijterapiju kopā ar ivermektīnu, palielinās audzēja apoptoze un samazinās patoloģiskie rādītāji ksenogrāfta modeļos.

Urīnpūšļa vēzis

Ivermektīna pretvēža īpašības ir daudzsološas uroteliālā karcinoma, kas pieder urīnpūšļa vēža kategorijai, ārstēšanai. (58)
Pētījumi liecina, ka ivermektīns bloķē izdzīvošanas ceļus, tostarp PI3K/Akt/mTOR signalizācijas kaskādi, kas veicina urīnpūšļa vēža augšanu. (59)
Pētījumi liecina, ka ivermektīns spēj bloķēt epitēlija-mezenhimālo pāreju (EMT), kas veicina urīnpūšļa vēža šūnu metastāzēšanu un ķīmijrezistences attīstību.
Līdz šim veiktie pētījumi liecina, ka Ivermektīns pastiprina Bacillus Calmette-Guerin (BCG) terapiju, lai iznīcinātu vēža šūnas pacientiem ar neinvazīvu urīnpūšļa vēzi. Lai pierādītu šīs zāles efektivitāti medicīnā, jāveic papildu klīniskie novērtējumi un apstiprināšanas pētījumi ar cilvēkiem.

Galvas un kakla vēzis

Galvas un kakla audu ļaundabīgie audzēji, tostarp mutes dobuma, tostarp balsenes un rīkles, plakanšūnu karcinoma, ir sarežģīta grupa, jo tiem raksturīga strauja augšana un bieža recidīva. (60)
Zinātniskie pierādījumi liecina, ka ivermektīns ir ar terapeitisku potenciālu galvas un kakla vēža gadījumā, jo palēnina šūnu augšanu un izraisa audzēja bojāeju, kā arī bloķē asinsvadu augšanu.
Pētījumi liecina, ka ivermektīns samazina epidermālā augšanas faktora receptora (EGFR) aktivitāti galvas un kakla plakanšūnu karcinomā (HNSCC), jo HNSCC šis receptoru parasti ir hiperekspresēts.
Ivermektīns padara audzēja šūnas jutīgākas pret staru terapiju, vienlaikus pielāgojot to DNS bojājumu reakcijas tīklus. Nepieciešams veikt pētījumus, lai analizētu tā kā staru jutīgumu veicinošas terapijas efektivitāti pacientiem ar plakanšūnu karcinomu galvā un kaklā.

Barības vada vēzis

Izdzīvošanas rādītāji pacientiem ar barības vada vēzi joprojām ir krasi nelabvēlīgi, turklāt diagnosticēšana konstatējamās stadijās ir slikta.
Laboratorijas pētījumi liecina, ka ivermektīns ir noderīgs barības vada vēža ārstēšanā, jo tas novērš šūnu paplašināšanos, vienlaikus palielinot programmētu audzēja šūnu bojāeju.
Vēža šūnu bojāeja palielinās, kad ivermektīns aktivizē duālu mehānismu, kas ietekmē oksidatīvo stresu un mitohondriālo disfunkciju šūnās. Jaunākie pētījumi liecina, ka Ivermektīns izraisa barības vada audzēju vēža cilmes šūnu marķieru samazināšanos, tādējādi līdz minimumam samazinot audzēja recidīvu. (61)
Pašlaik tiek veikti klīniskie pētījumi, lai kombinētu ivermektīnu ar fluoropirimidīniem un uz platīnu balstītiem savienojumiem kā standarta vēža ārstēšanas līdzekļus.

Zāļu piegāde un formulēšana

Uz nanodaļiņām balstīta zāļu piegāde

Ivermektīna pieejamība vēža ārstēšanai uzlabojas, jo pētnieki izstrādā modernas zāļu piegādes platformas, izmantojot liposomu un nanodaļiņu preparātus.
Pateicoties nanodaļiņu veselības sistēmai, ivermektīns tiek labāk nogādāts līdz audzēja vietai, kā arī tiek pagarināts cirkulācijas laiks un uzlabota šķīdība.
Pašreizējie pētījumi liecina, ka uz nanotehnoloģijām balstīti ivermektīna preparāti ļauj vēža šūnām labāk uzņemt zāles un līdz minimumam samazina neparedzētas sekas.
Ivermektīna ievadīšana, izmantojot šīs precīzās metodes, palielina ārstēšanas efektivitāti un samazina nevēlamo blakusparādību izplatību organismā.

Liposomālais ivermektīns

Zinātnieki ir izstrādājuši liposomālas ivermektīna versijas, lai panāktu gan farmakoloģisko potencēšanu, gan spēcīgāku pretvēža iedarbību. (62)
Liposomālā iekapsulējuma rezultātā zāles tiek aizsargātas, un tas nodrošina gan ilgāku pusperiodu, gan lielāku zāļu uzkrāšanos audzēja audos.
Pašreizējie laboratorijas pētījumi liecina, ka liposomālais ivermektīns aizsargā normālus audus no kaitīgas ietekmes, izraisot vēža šūnu apoptozi.

Savienojums ar zāļu nesējiem

Polimēru micellu un dendrimeru izmantošana kalpo kā ivermektīna nesēji, lai nodrošinātu kontrolētu zāļu piegādi un uzlabotu terapeitiskos rezultātus vēža pacientiem.
Zāļu piegādes sistēmas uzlabo ivermektīna spēju ārstēt vēzi, novēršot šķēršļus, kas saistīti ar zāļu šķīdību, un palielinot terapeitisko efektivitāti.

Vēža cilmes šūnas un imunitāte

Ivermektīna loma pret vēža cilmes šūnām (CSCs)

Ivermektīna pretvēža īpašības padara to par efektīvu terapiju pret vēža cilmes šūnām (CSC).
Vēža atveseļošanās notiek, izmantojot specializētas šūnas, kas pazīstamas kā vēža cilmes šūnas (CSC), kuras ir atbildīgas par jaunu audzēju veidošanos, kā arī par to spēju izplatīties un izdzīvot pēc dažādām ārstēšanas metodēm.
Vēža cilmes šūnas ir liels šķērslis onkoloģijā, jo tām piemīt neierobežots reproduktīvais potenciāls un tās ir noturīgas pret tradicionālo vēža ārstēšanu. (63)
Ivermektīns iznīcina vēža cilmes šūnas, jo tas spēj bloķēt Wnt/β-katerīna un Hedgehog signalizācijas mehānismus, kas nodrošina CSC klātbūtni un proliferāciju.
Ārstēšanas efektivitāte uzlabojas un tiek novērsta audzēja recidīva rašanās, jo Ivermektīns iejaucas tajos signalizācijas ceļos, kas vēža šūnās uztur cilmes šūnu īpašības. Ivermektīnu var izmantot kā papildu medikamentu rezistences pret zālēm apkarošanai, jo tas kavē ABC transportiera funkciju CSCs.

Vairāku zāļu rezistences maiņa (MDR)

Vēža šūnas attīsta rezistenci pret vairākiem medikamentiem, izmantojot aktīvu transportēšanu, izmantojot efluksa transportierus, kas ļauj tām efektīvi izsūknēt zāles, kļūstot par galveno šķērsli ķīmijterapijas ārstēšanai. (64)
Ivermektīns efektīvi aptur P-glikoproteīna (P-gp), kā arī citu ATP saistošo transportieru (ABC) darbību, kas izraisa MDR dažādos audzēju veidos.
Ivermektīna terapijas kombinēšana ar ķīmijterapijas zālēm nodrošina labākus rezultātus, jo zāles bloķē izsūknēšanas sūkņus, kas parasti izsūknē šīs zāles. Ivermektīna un parasto vēža ķīmijterapijas zāļu papildinošā iedarbība apstiprina tā potenciālu kļūt par efektīvu ārstēšanas stratēģiju, lai pārvarētu MDR.

Ivermektīns un imūnsistēma

Sinerģija ar imūnterapiju

Jaunākie pētījumi liecina, ka ivermektīns darbojas kā imūnregulators, tāpēc tas ir piemērots imūnterapijas atbalstam.
Pētījumi liecina, ka ivermektīns pastiprina imūnsistēmas kontrolpunktu inhibitoru, piemēram, anti-PD-1 un anti-CTLA-4, iedarbību, atjaunojot audzēja vides imunosupresiju.
Palielinās citotoksisko T limfocītu aktivācija, bet dendrītšūnas palielina antigēna prezentāciju, jo ivermektīns vienlaikus samazina regulatīvo T šūnu skaitu, kas nomāc imūnās atbildes reakcijas.
Ivermektīns modificē imūno ceļus, pateicoties kam tas var pārvērst imūnoloģiski „aukstus” audzējus „karstos”, kas pastiprina to atbildes reakciju uz imūnterapiju.

Ietekme uz makrofāgiem, kas saistīti ar audzēju (TAM)

Imūnšūnām, kas pazīstamas kā ar audzējiem saistītie makrofāgi (TAM), vēža šūnās ir divas dažādas funkcijas, jo tās var vai nu atbalstīt audzējus, izmantojot M2 fenotipu, vai palīdzēt apkarot audzējus, izmantojot M1 fenotipu.
Ivermektīnam piemīt spēja pārveidot TAM ar pro-tumoru M2 funkcijām par pret audzēju vērstām M1 šūnām, kā rezultātā tiek pastiprināta imūnā uzraudzība un audzēja iznīcināšana.
Makrofāgu polarizācijas efekts, ko rada ārstēšana ar ivermektīnu, rada imunostimulējošu kontekstu, kas uzlabo esošo imūnterapeitisko pieeju efektivitāti.

Salīdzinošā analīze

Ivermektīns salīdzinājumā ar citām pārveidotajām zālēm

Vairākas no dažādiem avotiem iegūtas zāles, piemēram, metformīns, hidroksihlorokvīns un fenbendazol, ir novērtētas kā potenciāli pretvēža zāles n.

• Pacienti ar cukura diabētu metformīnu lieto kā primāro medikamentu, bet pētījumi liecina, ka tā pretdiabēta īpašības izpaužas kā mTOR signalizācijas kavēšana, vienlaikus samazinot insulīnam līdzīgā augšanas faktora (IGF) aktivitāti.
• Metformīns iedarbojas uz metabolisma kaskādi, bet Ivermektīns iedarbojas ar diviem dažādiem mehānismiem, kas ietver apoptozes indukciju un imūnmodulāciju.
• Hidroksihlorhinam piemīt pretmalārijas spēja, kas liecina par potenciālu apturēt autofāģiju vēža šūnās, lai uzlabotu ķīmijterapijas efektivitāti.
• Hidroksihlorhīna pretvēža īpašības atšķiras no ivermektīna, jo tas neuzrāda būtisku iedarbību uz CSCs vai reverso MDR.
• Fenbendazol, izstrādājot to kā pretparazītisku zāļu, ir parādījušas pretvēža īpašības, pateicoties tā divējādajai iedarbībai - mikrotubulu izjaukšanai apvienojumā ar glikozes uzsūkšanās inhibēšanu.
• Galvenais ārstēšanas mērķis ar fenbendazolem ir vielmaiņas procesi, un tā terapeitiskā iedarbība šķiet ierobežotāka nekā ar ivermektīnu.

Blakusparādības un toksicitātes profili

Ir labi zināms, ka ivermektīnam ir drošs profils, taču administratoriem tomēr jāņem vērā tā iespējamā nezināmā ietekme, lietojot lielas devas.
Iespējamā toksiskā iedarbība ir šāda:

• Pārmērīga ivermektīna lietošana var izmainīt GABA vadīto hlorīdu kanālu darbību, izraisot reiboni, ataksiju un apjukumu.
• Medicīniskie pierādījumi liecina, ka ivermektīna ilgstoša lietošana var izraisīt vieglu aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos.
• Ivermektīnam ir potenciāls modificēt zāļu metabolismu, mijiedarbojoties ar citohroma P450 substrātu zālēm.
• Jāturpina klīniskie pētījumi par piemērotām ivermektīna devām vēža ārstēšanai, jo šīs zāles ir drošākas nekā parastās ķīmijterapijas zāles.

Klīniskās pētniecības šķēršļi un nākotnes pētniecības izaicinājumi

Veicot klīniskos pētījumus, Ivermektīns ir saskāries ar lieliem šķēršļiem, pārejot no pirmsklīniskajiem datiem uz klīnisko praksi. Plaša mēroga randomizētu kontrolētu pētījumu (RCT) trūkums neļauj regulatīvajām iestādēm apstiprināt šo zāļu lietošanu.
Ivermektīna ģenēriskais raksturs neļauj farmācijas uzņēmumiem rast pietiekamus finansiālus iemeslus, lai uzsāktu klīniskos pētījumus. Onkologu aprindas ir izrādījušas pretestību, lai atzītu Ivermektīnu par pretvēža terapiju, jo joprojām notiek diskusijas par tā izmantošanu COVID-19 ārstēšanā.

Potenciālie ivermektīna jutības biomarķieri

Biomarķieru noteikšana, kas spēj prognozēt atbildes reakciju uz ivermektīnu, ļaus labāk atlasīt pacientus turpmākajos pētījumos.

Potenciālie biomarķieri ir šādi:

• Wnt/β-katenīna mutācijas ivermektīnam jutīgos audzējos. P-glikoproteīna ekspresijas līmeņa noteikšana liecina par spēju mainīt MDR. Imūnsistēmas modeļu izpēte, lai prognozētu atbilstību kontrolpunktu blokatoriem.
• Tagad pētniekiem būtu jāvirza pētījumi, lai izstrādātu īpašas stratēģijas, kas integrētu šos biomarķierus ar īpašiem uz ivermektīnu balstītiem aprūpes modeļiem, lai nodrošinātu optimālus rezultātus pacientiem, kuri lieto šo terapiju.

Preklīniskie (ar dzīvniekiem) un klīniskie (ar cilvēkiem) pētījumi

Ivermektīna kā pretvēža zāļu potenciāls ir jānovērtē, pamatojoties uz skaidru atšķirību starp pētījumiem ar laboratorijas dzīvniekiem un klīniskajiem pētījumiem ar cilvēkiem. Turpmāk tabulā ir norādītas galvenās atšķirības starp abiem pētījumiem.

Kombinētā terapija: Ivermektīns ar tradicionālo vēža ārstēšanu

Visdaudzsološākais potenciāls ir ivermektīna kā līdzekļa, kas pastiprina tradicionālo pretvēža terapiju kombinācijā, izmantošanai. Ivermektīns ir vērsts pret vairākiem vēža progresēšanas ceļiem, tādējādi demonstrējot spēju uzlabot pašreizējās pretvēža terapijas, vienlaikus novēršot terapeitisko rezistenci.
Turpmāk ir uzskaitīti daži no dažādiem ivermektīna darbības mehānismiem kombinācijā ar standarta vēža ārstēšanas metodēm:

Ķīmijterapijas efektivitātes palielināšana

Pētījumi rāda, ka ārstēšana ar ivermektīnu palielina vēža šūnu jutību pret standarta ķīmijterapijas medikamentiem – doksorubicīnu un paklitakselu kopā ar cisplatinu.
Novērst vēža šūnu izdzīvošanu ir iespējams, jo Ivermektīns bloķē tādus svarīgus ceļus kā PI3K/Akt/mTOR signalizācija, vienlaikus izraisot vēža šūnu oksidatīvo bojājumu.
Ķīmijterapijas terapija vēža pacientiem izraisa pastiprinātu šūnu apoptozi, kas ļauj samazināt zāļu devas un toksicitāti veseliem audiem.

Imunoterapijas rezultātu uzlabošana

Ivermektīna lietošana ir izdevīga imūnsistēmai, jo tas maina imūnās atbildes reakcijas, tādējādi uzlabojot imūnās kontroles punktu inhibitoru PD-1 un CTLA-4 efektivitāti.
Kombinējot T-limfocītu aktivizācijas uzlabošanu un audzēja mikrovides imūnsupresijas mazināšanu, lietojot ivermektīnu, iespējams labāk aizsargāt vēža šūnas cilvēka organismā. Pētījumi liecina, ka ivermektīns palīdz nobriest dendrītiskajām šūnām, vienlaikus uzlabojot antigēnu prezentāciju, tādējādi uzlabojot pretvēža aizsardzību.

Multirezistences pārvarēšana

Būtisks šķērslis pretvēža terapijas laikā ir vēža šūnu rezistences veidošanās pret dažādām zālēm.
Ir pierādīts, ka ivermektīns efektīvi palēnina zāļu, tostarp P-glikoproteīna un ABC transportieru, kas aizvada ķīmijterapeitiskās vielas no audzēja šūnām, izplūdes sūkņu darbību.
Ķīmijterapeitisko zāļu efektivitāte pret rezistentiem audzējiem uzlabojas, lietojot ivermektīnu, jo šīs zāles novērš audzēja šūnu veikto ķīmijterapeitisko līdzekļu iznīcināšanu.

Audzēju cilmes mazināšana

Neliela vēža cilmes šūnu apakšgrupa, ko sauc par CSC, nodrošina audzēja cilmes šūnu noturību, veicinot rezistenci pret zālēm, izplatīšanos un recidīvu.
Jaunākie atklājumi liecina, ka Ivermektīns darbojas kā specifisks CSC līdzīgu īpašību inhibitors, pateicoties tā spējai nomākt Wnt/β-katenīna un Hedgehog signalizāciju un ar matricu saistītos marķierus. CSC iznīcināšana, lietojot Ivermektīnu, uzlabotu tradicionālo terapiju, samazinot recidīvu skaitu un uzlabojot pacientu izdzīvošanas statistiku.
Kombinējot šos dažādos ārstēšanas veidus, paveras jaunas iespējas izstrādāt terapiju, kas var uzlabot pacientu veselības stāvokli daudzu vēža veidu gadījumā.
Ir nepieciešami papildu pētījumi, lai apstiprinātu šos atklājumus, kā arī izstrādātu optimālus zāļu lietošanas protokolus, izmantojot ivermektīnu medicīnā.

Klīniskie pētījumi un nākotnes perspektīvas

Pēc daudzsološiem provizoriskiem laboratorijas rezultātiem par ivermektīna pretvēža īpašībām jāveic mērķtiecīgi klīniskie pētījumi ar cilvēkiem, lai pārbaudītu tā drošības robežas, kā arī efektīvākās devas un ārstēšanas potenciālu cilvēkiem.
Pētnieki veic vairākus klīniskos pētījumus un gatavo papildu pētniecības projektus, lai novērtētu ivermektīna lietošanu dažādu vēža veidu ārstēšanā.

II fāzes pētījums multiformas glioblastomas gadījumā

Pētnieki veic ivermektīna II fāzes klīnisko pētījumu gliomas pacientu ārstēšanai, novērtējot ārstēšanas rezultātus, tostarp audzēja izmēra samazināšanos un medicīniskās izdzīvošanas ilgumu. (65)
Nekavējoties jāveic pētījumi par ivermektīna kā potenciālas multiformas glioblastomas terapijas iespējas izpēti, jo slimība ir agresīva un standarta zāles nenodrošina pietiekamu kontroli.

Pētījumi krūts vēža jomā

Medicīnas pētnieki veic pētījumus, kombinējot ivermektīnu ar parastajiem krūts vēža ķīmijterapijas protokoliem.
Pētījuma mērķis ir noskaidrot, kā Ivermektīns ietekmē audzēja augšanu, kā arī ķīmijterapijas atbildes reakciju un pacientu izdzīvošanas ilgumu. Ivermektīns pierāda, ka spēj pārvarēt dažus rezistences faktorus, kas, kā apgalvo daži pētījumi, samazina pašreizējo ārstēšanas iespēju efektivitāti.

 Kolorektālā vēža izpēte

Pētnieki veica kolorektālā vēža pētījumu, izmantojot ivermektīnu, kombinējot zāles ar EGFR un VEGF inhibitoriem.
Pētniecības eksperti testē ivermektīnu, lai palielinātu primāro zāļu iedarbību, vienlaikus novērtējot tā spēju mazināt vēža šūnu izplatīšanos un palielināt ārstēšanas efektivitāti. Šādi sekmīgi rezultāti ļautu Ivermektīnam kļūt par nozīmīgu terapeitisku līdzekli kolorektālā vēža ārstēšanā. (66)

Citi iespējamie pētījumi

Papildu pētījumos ivermektīns tiek izmantots, lai noteiktu tā ietekmi uz aizkuņģa dziedzera vēzi, plaušu vēzi un dažādām leikēmijas un limfomas formām agrīnos klīniskos pētījumos. Šim medikamentam ir unikāls potenciāls onkoloģijā, jo tas ietekmē vairākus dažādus vēzi izraisošus ceļus.
Klīnisko pētījumu rezultāti kalpos par galveno kritēriju, lai noteiktu, vai ivermektīnu varēs plaši klīniski izmantot onkoloģiskajā ārstēšanā. Pirms ivermektīns var kļūt par plaši izplatītu vēža ārstēšanas līdzekli, medicīnas iestādēm ir jāsaņem regulatīvais apstiprinājums, veicot drošības testus un plašus klīniskos pētījumus.

Secinājumi: Turpmākā ivermektīna izmantošana onkoloģijā

Sākotnēji atzīts par pretparazītu līdzekli, ivermektīns pēdējā laikā ir kļuvis interesants kā potenciāls terapeitisks līdzeklis vēža ārstēšanai. Zinātniski pierādījumi liecina, ka ivermektīns izraisa šūnu nāvi, vienlaikus saglabājot šūnu ciklu un ietekmējot imūnsistēmas reakcijas, kas izskaidro tā potenciālo vērtību vēža ārstēšanā.
Klīniskā interese par ivermektīnu kā pretvēža terapijas līdzekli ir pieaugusi, jo tas neitralizē audzēja augšanu un pastiprina standarta ārstēšanas iedarbību, vienlaikus iedarbojoties uz vēža pamatā esošo imunitāti un imūnsistēmas apiešanas mehānismiem.
Pašreizējie laboratorijas pētījumi liecina, ka ivermektīns ir efektīvs pret vairākiem vēža veidiem, tostarp plaušu, krūts vēzi, gliomām un leikēmijām. Lai ivermektīnu medicīniski izmantotu vēža ārstēšanai, ir nepieciešami plaši klīnisko pētījumu rezultāti, lai noteiktu drošas devas ieteikumus, kā arī standarta pretvēža zāļu novērtējumus.
Neraugoties uz tās potenciālu, joprojām pastāv problēmas. Finanses nav bijusi pietiekama motivācija farmācijas uzņēmumiem veikt klīniskos pētījumus, jo Ivermektīns ir iekļauts ģenērisko zāļu kategorijā. Nepieciešams padziļināts novērtējums par zāļu atbildes reakciju un blakusparādībām, kā arī par individuālo pacientu reakciju uz ārstēšanu.
Farmaceitiskie uzņēmumi veiks detalizētus drošuma novērtējumus un farmakokinētiskos testus, lai noteiktu visizdevīgāko ivermektīna iekļaušanas veidu vēža ārstēšanā. Pētnieki aktīvi turpina uzsāktos pētījumus, kuros tiek pētīts ivermektīna audzēju nomācošais potenciāls un tā ietekme uz imūnsistēmu, kā arī zāļu rezistences novēršanas mehānismi.
Ivermektīna terapeitisko iedarbīgumu un biopieejamību varētu uzlabot, izstrādājot sarežģītus nanodaļiņu dozēšanas režīmus kopā ar liposomāliem preparātiem. Izvēloties terapijai piemērotus biomarķierus, varētu palielināt efektivitātes rādītājus, vienlaikus samazinot ārstēšanas risku.
Ivermektīna pielietojuma izpēte vēža ārstēšanā ir daudzsološa nākotnes pētījumu joma. Visaptveroša zinātniskā izpēte ļautu Ivermektīnam kļūt par svarīgu pretvēža zāļu, kas varētu sniegt jaunas perspektīvas pacientiem, kuri cīnās ar rezistentām vēža formām.

Atruna

Šis raksts ir rakstīts izglītojošiem nolūkiem, un tā mērķis ir veicināt izpratni par aplūkojamo vielu. Ir svarīgi atzīmēt, ka raksts ir par vielu kopumā - tas nav konkrēta produkta (ķīmiskā reaģenta) apraksts. Mēs neiesakām lietot ķīmiskos reaģentus uz cilvēkiem - tas ir aizliegts ar likumu. Lai produktu varētu izmantot ārstēšanai, tam jābūt reģistrētam kā zālēm. Tekstā ietvertā informācija ir balstīta uz pieejamajiem zinātniskajiem pētījumiem, un tā nav paredzēta kā medicīnisks padoms vai pašārstēšanās veicināšanai. Lasītājam par visiem veselības un ārstēšanas lēmumiem jākonsultējas ar kvalificētu veselības aprūpes speciālistu.

Atsauces:

 

1. O’Malley PA. Ivermectin. Clin Nurse Spec CNS. 2022;36(1):16-9.
2. CRUMP A, ŌMURA S. Iwermektyna, „brīnumzāles” no Japānas: lietošanas perspektīva cilvēkiem. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2011 Feb 10;87(2):13-28.
3. Kaur B, Blavo C, Parmar MS. Ivermektīns: daudzšķautņains medikaments ar potenciālu ne tikai pretparazītu terapijā. Cureus. 16(3):e56025.
4. Formiga FR, Leblanc R, de Souza Rebouças J, Farias LP, de Oliveira RN, Pena L. Ivermektīns: apbalvots medikaments ar paredzamu pretvīrusu aktivitāti pret COVID-19. J Controlled Release. 2021 Jan 10;329:758-61.
5. Laing R, Gillan V, Devaney E. Ivermektīns – vecas zāles, jaunisti triki? Trends Parasitol. 2017. jūn.;33(6):463-72.
6. González Canga A, Sahagún Prieto AM, Diez Liébana MJ, Fernández Martínez N, Sierra Vega M, García Vieitez JJ. Ivermektīna farmakokinētika un mijiedarbība cilvēkiem - neliels pārskats. AAPS J. 2008 Jan 25;10(1):42-6.
7. Park J, Chae JB, Kim S, Yu DH, Kim HC, Park BK, et al. Ivermektīna efektivitātes novērtējums pret Theileria orientalis infekciju ganību liellopiem. BMC Vet Res. 2019 Aug 17; 15 (1): 297.
8. Song Z, Shi S, Zhang Y. Ivermektīns COVID-19 ārstēšanā: sistemātisks pārskats un metaanalīze. Heliyon. 2024 Mar 11;10(6):e27647.
9. Buonfrate D, Chesini F, Martini D, Roncaglioni MC, Ojeda Fernandez ML, Alvisi MF, et al. High-dose ivermectin for early treatment of COVID-19 (COVER study): Klīniskais pētījums: nejaušināts, dubultmaskēts, dubultmaskēts, daudzcentru, II fāzes, devas noteikšanas, koncepcijas pierādīšanas klīniskais pētījums. Int J Antimicrob Agents. 2022 Feb;59(2):106516.
10. Bryant A, Lawrie TA, Dowswell T, Fordham EJ, Mitchell S, Hill SR et al. Ivermektīns COVID-19 infekcijas profilaksei un ārstēšanai: sistemātisks pārskats, metaanalīze un pētījumu secības analīze klīnisko vadlīniju izstrādei. Am J Ther. 2021 Jun 21;28(4):e434-60.
11. Zaidi AK, Dehgani-Mobaraki P. Ivermektīna darbības mehānismi pret SARS-CoV-2 – visaptuzs apskats. J Antibiot (Tokio). 2022;75(2):60-71.
12. Johnson-Arbor K. Ivermektīns: mini pārskats. Clin Toxicol Phila Pa. 2022 May;60(5):571-5.
13. Nagao I, Nakazawa M, Tachibana Y, Kawasaki M, M Ambrosini Y. P-glikoproteīna funkcijas novērtēšana, izmantojot epitēlija saskarnes, kas iegūtas no suņu zarnu organoīdiem. Xenobiotica Fate Foreign Compd Biol Syst. 2024 Jun;54(6):342-9.
14. Mealey KL, Owens JG, Freeman E. P-glikoproteīna deficīts suņiem un kaķiem: Kādas ir mūsu zināšanas un kas mums vēl jādara. J Vet Pharmacol Ther. 2023 Jan;46(1):1-16.
15. Juarez M, Schcolnik-Cabrera A, Dueñas-Gonzalez A. Ivermektīns: no pretparazītu līdzekļa līdz pretvēža zālēm. Am J Cancer Res. 2018 Feb 1;8(2):317-31.
16. Tang M, Hu X, Wang Y, Yao X, Zhang W, Yu C u.c. Ivermektīns - potenciāls pretvēža līdzeklis, kas iegūts no pretparazītu zāļu bāzes. Pharmacol Res. 2021 Jan; 163: 105207.
17. Dou Q, Chen HN, Wang K, Yuan K, Lei Y, Li K u. c. Ivermektīns izraisa citostatisku autofāziju, bloķējot PAK1/Akt asi krūts vēža gadījumā. Cancer Res. 2016 Aug 1; 76 (15): 4457-69.
18. Lotfalizadeh N, Gharib A, Hajjafari A, Borji H, Bayat Z. Ivermektīna pretvēža potenciāls: darbības mehānismi un terapeitiskās sekas. J Lab Anim Res. 2022 Dec 25; 1 (1): 52-9.
19. Huang H, He Q, Guo B, Xu X, Wu Y, Li X. Panākumi pretparazītu zāļu novirzīšanā vēža ārstēšanai. Drug Des Devel Ther. 2021;15:2747-67.
20. Li YQ, Zheng Z, Liu QX, Lu X, Zhou D, Zhang J, et al. Repositioning antiparasitic drugs in cancer treatment. Front Oncol. 2021 Apr 29;11:670804.
21. Jiménez-Gaona, Y., Vivanco-Galván, O., Morales-Larreategui, G., Cabrera-Bejarano, A., & Lakshminarayanan, V. (2023). Ivermektīna rezultāti vēža ārstēšanā: An Experience in Loja-Ecuador. Medicīnas māsu ziņojumi (Pavija, Itālija), 13(1), 315-326. https://doi.org/10.3390/nursrep13010030
22. Baghli, I. (2024). Mitohondriju-šūnu savienojuma mērķtiecīga izmantošana vēža ārstēšanā: Hibrīda ortomolekulārais protokols. J Orthomol Med, 39
23. Džou, S., Vu, H., Nings, V., Vu, X., Sju, X., Ma, J., … & Vans, Dž. (2021). Ivermektīnam ir jauns pielietojums resnās zarnas vēža šūnu augšanas kavēšanā. Farmakoloģijas robežas, 12, 717529.
24. Menon G, Alkabban FM, Ferguson T. Breast Cancer. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 [citēts 2025 Feb . Pieejams: : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482286/.
25. Łukasiewicz S, Czeczelewski M, Forma A, Baj J, Sitarz R, Stanisławek A. Krūts vēzis - epidemioloģija, riska faktori, klasifikācija, prognostiskie marķieri un pašreizējās ārstēšanas stratēģijas - atjaunināts pārskats. Cancers. 2021 Aug 25;13(17):4287.
26. Mayrovitz HN, redaktors. Krūts vēzis [Internet]. Brisbane (AU): Exon Publications; 2022 [citēts 2025 Feb . Pieejams:: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK583818/
27. Liu, J., Liang, H., Chen, C., Wang, X., Qu, F., Wang, H., Yang, K., Wang, Q., Zhao, N., Meng, J., & Gao, A. (2019). Ivermektīns inducē autofāgiju mediētu šūnu nāvi, izmantojot AKT/mTOR signalizācijas ceļu gliomas šūnās. Biozinātnes ziņojumi, 39(12), BSR20192489. https://doi.org/10.1042/BSR20192489
28. Ajsola, K., Desai, A., Velča, Č., Sju, J., Čina, J., Redijs, V., Metjūss, R., Ovensa, K., Okoli, J., Bīčs, D. Dž., Pijatilake, C. Dž., Redijs, S. P., & Rao, V. N. (2013). Trīskārši negatīvs krūts vēzis – pārskats. Iedzimta ģenētika: pašreizējie pētījumi, 2013(Suppl 2), 001. https://doi.org/10.4172/2161-1041.S2-001
29. Bansal, N., Bosch, A., Leibovitch, B., Pereira, L., Cubedo, E., Yu, J., Pierzchalski, K., Jones, J. W., Fishel, M., Kane, M., Zelent, A., Waxman, S., & Farias, E. (2016). Sin3A PAH2 domēna bloķēšana kavē audzēja attīstību un piešķir jutību pret retinoīdiem trīskārši negatīvam krūts vēzim. Oncotarget, 7(28), 43689-43702. https://doi.org/10.18632/oncotarget.9905
30. Hashimoto, H., Messerli, S. M., Sudo, T., & Maruta, H. (2009). Ivermektīns inaktivē kināzi PAK1 un bloķē no PAK1 atkarīgu cilvēka olnīcu vēža un NF2 audzēja šūnu līniju augšanu. Zāļu atklāšana un terapija, 3(6), 243-246.
31. Sitarz, R., Skierucha, M., Mielko, J., Offerhaus, G. J. A., Maciejewski, R., & Polkowski, W. P. (2018). Kuņģa vēzis: epidemioloģija, profilakse, klasifikācija un ārstēšana. Vēža ārstēšana un izpēte, 10, 239-248. https://doi.org/10.2147/CMAR.S149619
32. Nambara, S., Masuda, T., Nishio, M., Kuramitsu, S., Tobo, T., Ogawa, Y., Hu, Q., Iguchi, T., Kuroda, Y., Ito, S., Eguchi, H., Sugimachi, K., Saeki, H., Oki, E., Maehara, Y., Suzuki, A., & Mimori, K. (2017). Pretparazītu līdzekļa ivermektīna pretvēža iedarbība, inhibējot ar Yes saistītā proteīna 1 ekspresiju kuņģa vēža gadījumā. Oncotarget, 8(64), 107666-107677. https://doi.org/10.18632/oncotarget.22587.
33. Nambara, S., Masuda, T., Nishio, M., Kuramitsu, S., Tobo, T., Ogawa, Y., … & Mimori, K. (2017). Pretvēža pretpasazītu līdzekļa ivermektīna iedarbība, inhibējot ar Yes saistītā proteīna 1 ekspresiju kuņģa vākā. Oncotarget, 8(64), 107666.
34. Wu, X., Deng, G., Hao, X., Li, Y., Zeng, J., Ma, C., He, Y., Liu, X., & Wang, Y. (2014). No kaspāzes atkarīgs ceļš ir iesaistīts Wnt/β-katin signalizācijā, kas veicina apoptozi Bacillus Calmette-Guerin inficētos RAW264.7 makrofāgos. International Journal of Molecular Sciences, 15(3), 5045-5062. https://doi.org/10.3390/ijms15035045
35. Jonker, D., Rumble, R. B., Maroun, J., & Gastrointestinal Cancer Disease Site Group of Cancer Care Ontario’s Program in Evidence-Based Care (2006). Oksaliplatīna nozīme kombinācijā ar 5-fluorouracilu un folijskābi progresējoša kolorektālā vēža pirmās un otrās līnijas ārstēšanā. Pašreizējā onkoloģija (Toronto, Ont.), 13(5), 173-184. https://doi.org/10.3747/co.v13i5.99.
36. Oneda, E., Abu Hilal, M., & Zaniboni, A. (2020). Žultsceļu vēzis: Current medical treatment strategies. Vēža gadījumi, 12(5), 1237. https://doi.org/10.3390/cancers12051237
37. Asafo-Agyei KO, Samant H. Hepatocelulārā karcinoma. [atjaunināts 2023. gada 12. jūnijā]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available at: https:
38. Ruff, S. M., Cloyd, J. M., & Pawlik, T. M. (2023). Annals of Surgical Oncology Practice Guidelines Series: Primāro aknu un žultsceļu audzēju ārstēšana. Ķirurģiskās onkoloģijas gadagrāmatas, 30(13), 7935-7949. https://doi.org/10.1245/s10434-023-14255-z.
39. Pandey J, Syed W. Nieru šūnu karcinoma. [atjaunināts 2024. gada 4. oktobrī]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK558975/.
40. Cardenas, L. M., Sigurdson, S., Wallis, C. J. D., Lalani, A. K., & Swaminath, A. (2024). Sasniegumi nieru šūnu karcinomas ārstēšanā. CMAJ: Kanādas Medicīnas asociācijas žurnāls = journal de l’Association medicale canadienne, 196(7), E235-E240. https://doi.org/10.1503/cmaj.230356
41. Leslie SW, Soon-Sutton TL, Skelton WP. Prostatas vēzis. [atjaunināts 2024. gada 4. oktobrī]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available at: https:
42. Rosario E, Rosario DJ. Lokalizēts prostatas vēzis. [Atjaunots 2022. gada 26. septembrī]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK563248/.
43. Melotti, A., Mas, C., Kuciak, M., Lorente-Trigos, A., Borges, I., & Ruiz and Altaba, A. (2014). Upes akluma zāles Ivermektīns un radniecīgi makrocikliskie laktoni inhibē WNT-TCF ceļa reakciju cilvēka vēža gadījumā. EMBO molekulārā medicīna, 6(10), 1263-1278. https://doi.org/10.15252/emmm.201404084
44. Chennamadhavuni A, Lyengar V, Mukkamalla SKR, et al. Leikēmija. [atjaunināts 2023. gada 17. janvārī]. In StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available at: https:
45. Zhang, Y., Sun, T., Li, M., Lin, Y., Liu, Y., Tang, S., & Dai, C. (2022). Ivermektīna izraisīta apoptotiska šūnu bojāeja cilvēka SH-SY5Y šūnās ir saistīta ar oksidatīvā stresa un mitohondriālā ceļa aktivizāciju un Akt/mTOR ceļa vadīto autofagiju. Antioksidanti (Bāzele, Šveice), 11(5), 908. https://doi.org/10.3390/antiox11050908.
46. Fowler JR, Maani EV, Dunton CJ, et al. Cervikālais vēzis. [atjaunināts 2023. gada 12. novembrī]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available at: https:
47. Zhang, S., Xu, H., Zhang, L., & Qiao, Y. (2020). Dzemdes kakla vēzis: Epidemioloģija, riska faktori un skrīnings. Ķīniešu vēža pētījumu žurnāls = Chung-kuo yen cheng yen chiu, 32(6), 720-728. .
48. Li, N., & Zhan, X. (2020). Pretparazītu zāles ivermektīns var inhibēt olnīcu vēzi, regulējot lncRNA-EIF4A3-mRNA asi. EPMA žurnāls, 11(2), 289-309. https://doi.
49. Matulonis, U. A., Sood, A. K., Fallowfield, L., Howitt, B. E., Sehouli, J., & Karlan, B. Y. (2016). Olnīcu vēzis. Dabas atsauksmes. Slimību praimeri, 2, 16061. https://doi.
50. Petrucelli N, Daly MB, Pal T. BRCA1- un BRCA2 saistītais iedzimtais krūts un olnīcu vēzis. 1998 Sep 4 [atjaunināts 2023 Sep 21]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2025. pieejams vietnē: https:
51. Mesfin FB, Karsonovich T, Al-Dhahir MA. Gliomas. [atjaunināts 2024. gada 12. augustā]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available at: https:
52. Davis M. E. (2016). Glioblastoma: pārskats par slimību un ārstēšanu. Klīniskais onkoloģijas māsu žurnāls, 20(5 Suppl), S2-S8. .
53. Bahmad, H. F., Mouhieddine, T. H., Chalhoub, R. M., Assi, S., Araji, T., Chamaa, F., Itani, M. M., Nokkari, A., Kobeissy, F., Daoud, G., & Abou-Kheir, W. (2018). Akt/mTOR ceļš vēža cilmes/progenitoršūnās ir potenciāls terapeitiskais mērķis gliomas un nenobriedušas neiroblastomas ārstēšanā. Oncotarget, 9(71), 33549-33561. https://doi.
54. Aljardali, M. W., Kremer, K. M., Parker, J. E., Fleming, E., Chen, H., Lea, J. S., Kraus, W. L., & Camacho, C. V. (2024). RNA helikāzes DDX21 nukleolārā lokalizācija prognozē izdzīvošanas iznākumu ginekoloģiskā vēža gadījumā. Saziņa vēža izpētes jomā, 4(6), 1495-1504. https://doi.
55. Siddiqui F, Vaqar S, Siddiqui AH. Plaušu vēzis. [atjaunināts 2023. gada 8. maijā]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available at: https:
56. Li, M. Y., Zhang, J., Lu, X., Zhou, D., Deng, X. F., Liu, Q. X., Dai, J. G., & Zheng, H. (2024). Ivermektīns inducē neaizsargātu autofagiju, pazeminot PAK1 un apoptozi plaušu adenokarcinomas šūnās. Vēža ķīmijterapija un farmakoloģija, 93(1), 41-54. https://doi.org/10.1007/s00280-023-04589-6
57. Puckett Y, Garfield K. Pankreātiskā dziedzera vēzis. [atjaunināts 2024. gada 10. septembrī]. In: StatPearls [Internets]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available at: https:
58. Lee, D. E., Kang, H. W., Kim, S. Y., Kim, M. J., Jeong, J. W., Hong, W. C., Fang, S., Kim, H. S., Lee, Y. S., Kim, H. J., & Park, J. S. (2022). Kombinēta ārstēšana ar ivermektīnu un gemcitabīnu inducē aizkuņģa dziedzera vēža šūnu apoptozi. izmantojot mitohondriju disfunkcija. Farmakoloģijas robežas, 13, 934746. https://doi.
59. Leslie SW, Soon-Sutton TL, Aeddula NR. Urīnpūšļa vēzis. [atjaunināts 2024. gada 15. augustā]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available at: https:
60. Sathe, A., & Nawroth, R. (2018). PI3K/AKT/mTOR ceļa mērķēšana urīnpūšļa vēža gadījumā. Methods in molecular biology (Clifton, N.J.)., 1655, 335-350. .
61. Johnson, D. E., Burtness, B., Leemans, C. R., Lui, V. W. Y., Bauman, J. E., & Grandis, J. R. (2020). Galvas un kakla plakanšūnu karcinoma. Dabas atsauksmes. Slimību praimeri, 6(1), 92. https://doi.org/10.1038/s41572-020-00224-3
62. Xu, N., Lu, M., Wang, J., Li, Y., Yang, X., Wei, X., Si, J., Han, J., Yao, X., Zhang, J., Liu, J., Li, Y., Yang, H., & Bao, D. (2021). Ivermektīns inducē barības vada plakanšūnu karcinomas apoptozi, izmantojot mitohondriālo ceļu. BMC vēzis, 21(1), 1307. https://doi.
63. Kar, B., Mahanti, B., Kar, A. K., Mazumder, R., Roy, A., & Majumdar, S. (2024). Nanoliposomu gēla bāzes ivermektīna lokālas piegādes sistēma: izgatavošana, raksturošana, in vivo un in vitro pētījumi. Inteliģentā aptieka.63 Bisht, S., Nigam, M., Kunjwal, S. S., Sergey, P., Mishra, A. P., & Sharifi-Rad, J. (2022). Cancer stem cells: (J. S.: No ieskatu pamatos līdz jaunākajiem sasniegumiem un terapeitiskajiem mērķiem. Cilmes šūnas international, 2022, 9653244. https://doi.
64. Xue, X., & Liang, X. J. (2012). Ar nanotehnoloģiju palīdzību pārvarēt uz zāļu izplūdi balstītu multirezistenci pret vēzi. Ķīnas vēža žurnāls, 31(2), 100-109. .
65. Bagley S. J. (2023). II fāzes pētījumi multiformas glioblastomas imūnterapijas laikmetā: Jaunie iedarbības mehānismi, zināmās problēmas pētījumu plānošanā un audzēja atbildes reakcijas novērtēšanā. Neiroonkoloģija, 25(6), 1098-1099. https://doi.
66. Zhou, S., Wu, H., Ning, W., Wu, X., Xu, X., Ma, Y., Li, X., Hu, J., Wang, C., & Wang, J. (2021). Ivermektīnam ir jauns pielietojums kolorektālā vēža šūnu augšanas kavēšanā. Farmakoloģijas robežas, 12, 717529. https://doi.