Iwermektyna – potencjał przeciwnowotworowy leku przeciwpasożytniczego

Strona główna


Sklep


Kontakt

Opis potencjalnego działania substancji Iwermektyna na podstawie literatury. (Nie jest to opis produktu, disclaimer na dole strony)

 

Spis treści

1. Iwermektyna: Odkrywanie przeciwnowotworowego potencjału leku przeciwpasożytniczego. 1
2. Wprowadzenie. 3
3. Iwermektyna – narodziny potęgi w medycynie. 3
4. Mechanizm działania: Jak działa iwermektyna?. 4
5. Mechanizmy działania przeciwnowotworowego iwermektyny. 5
6. Indukcja apoptozy i zatrzymanie cyklu komórkowego. 5
7. Hamowanie kluczowych szlaków sygnałowych nowotworów.. 6
8. Modulacja mikrośrodowiska guza. 6
9. Stres retikulum endoplazmatycznego i apoptoza. 7
10. Dysfunkcja mitochondriów i śmierć komórek nowotworowych. 7
11. Modulacja autofagii 7
12. Możliwe protokoły leczenia raka iwermektyną. 8
13. Dowody przedkliniczne i kliniczne. 8
14. Rak piersi: 8
15. Potrójnie ujemny rak piersi (TNBC) 9
16. Regulacja mikrośrodowiska guza. 10
17. Rak żołądka. 10
18. Nowotwory wątroby i dróg żółciowych. 11
19. Rak nerkowokomórkowy (RCC) 11
20. Rak prostaty. 12
21. Białaczka. 13
22. Rak szyjki macicy. 14
23. Rak jajnika. 14
24. Glejak mózgu. 15
25. Rak płuc. 16
26. Rak trzustki: 17
27. Rak pęcherza moczowego: 17
28. Rak głowy i szyi: 17
29. Rak przełyku: 18
30. Dostarczanie leków i formulacje. 18
31. Dostarczanie leków na bazie nanocząstek. 18
32. Iwermektyna liposomalna. 19
33. Połączenie z nośnikami leków.. 19
34. Nowotworowe komórki macierzyste i odporność. 19
35. Rola iwermektyny w zwalczaniu nowotworowych komórek macierzystych (CSC) 19
36. Odwrócenie oporności wielolekowej (MDR): 20
37. Iwermektyna i układ odpornościowy. 20
38. Synergia z terapiami immunologicznymi: 20
39. Wpływ na makrofagi związane z guzem (TAM) 20
40. Analiza porównawcza. 21
41. Iwermektyna a inne leki o zmienionym składzie. 21
42. Skutki uboczne i profile toksyczności 21
43. Blokady badań klinicznych i przyszłe wyzwania badawcze. 22
44. Potencjalne biomarkery wrażliwości na iwermektynę. 22
45. Badania przedkliniczne (na zwierzętach) a badania kliniczne (na ludziach) 22
46. Terapie skojarzone: Iwermektyna z konwencjonalnymi metodami leczenia raka. 23
47. Zwiększenie skuteczności chemioterapii: 23
48. Poprawa wyników immunoterapii: 23
49. Przezwyciężyć oporność wielolekową: 24
50. Zmniejszenie macierzystości guza: 24
51. Badania kliniczne i perspektywy na przyszłość. 24
52. Badania II fazy w glejaku wielopostaciowym: 25
53. Badania dotyczące raka piersi: 25
54. Badania nad rakiem jelita grubego: 25
55. Inne potencjalne badania: 25
56. Wnioski: Dalsza droga dla iwermektyny w onkologii 26
57. Referencje: 26

 

Wprowadzenie

Iwermektyna, od czasu jej odkrycia i opracowania w latach siedemdziesiątych XX wieku dzięki badaniom dwóch naukowców – mikrobiologa Satoshi Omury z Japonii i irlandzkiego parazytologa Williama C. Campbella, ewoluowała wspaniale w czasie. (1)
Jest to „cudowny” lek w prawdziwym tego słowa znaczeniu, pod warunkiem, że ma potencjał do zwalczania wielu chorób, infekcji, a nawet śmiertelnych stanów, takich jak rak.
W miarę kontynuowania badań nad różnymi możliwymi mechanizmami działania Iwermektyny, odkrycia wciąż mają miejsce, a nowsze zastosowania Iwermektyny są wprowadzane do praktyki klinicznej. (2)
Podsumowując, od czasu jej opracowania jako silnego leku przeciwpasożytniczego do leczenia pasożytów, Iwermektyna osiągnęła milionową transformację poprzez działania eliminujące choroby pasożytnicze, głównie w rozwijających się regionach świata. Współczesne badania pokazują, że iwermektyna wykazuje potencjał do działania jako lek przeciwko kilku chorobom zapalnym i infekcjom wirusowym, co skłania naukowców do badania jej możliwości w wielu zastosowaniach medycznych. (3)

Iwermektyna – narodziny potęgi w medycynie

Przemysł medyczny po raz pierwszy uznał iwermektynę za lek przeciwpasożytniczy dzięki firmie Merck Sharp & Dohme (MSD) w 1981 roku po odkryciu tej substancji w bakteriach glebowych Streptomyces avermitilis. (4)
Po dokonaniu tego odkrycia naukowcy i badacze zaczęli przeprowadzać testy na ludziach, obserwując, jak dobrze Iwermektyna leczy infekcje pasożytnicze u zwierząt, dzięki jej skuteczności w eliminowaniu procesu zakaźnego z zainfekowanego żywiciela. (5)
Pod koniec lat 80-tych władze służby zdrowia zaleciły stosowanie iwermektyny do leczenia onchocerciasis (ślepoty rzecznej), która dotknęła wielu ludzi w Afryce i Ameryce Południowej. (6)
Tak więc to, co zaczęło się jedynie jako lek przeciwpasożytniczy, stało się obecnie szeroko stosowanym lekiem na kilka chorób i infekcji, z których najczęstsze obejmują:

• Strongyloidiasis – infekcja pasożytnicza jelit
• Świerzb – objawia się zakażeniem roztoczami, które szybko rozprzestrzeniają się między ludźmi.
• Filarioza limfatyczna – choroba pasożytnicza przenoszona przez komary
• Wszy głowowe – jako alternatywa dla konwencjonalnych metod leczenia

Iwermektyna stała się globalnym narzędziem zdrowia publicznego dzięki programom masowego podawania leków, które zmniejszyły wpływ chorób pasożytniczych na całym świecie. Jest to rzeczywiście bardzo duży kamień milowy dla tego leku. (7)
Od momentu odkrycia, Iwermektyna zyskała szerokie uznanie opinii publicznej podczas pandemii COVID-19, jednocześnie zachowując swoją pierwotną rolę jako ważny lek przeciwpasożytniczy ratujący życie. (8)
Połączone badania dr Satoshi Ōmury i dr Williama C. Campbella pomogły odkryć iwermektynę jako lek na pasożyty ludzkie i zwierzęce, co później doprowadziło do przyznania nagrody Nobla im w 2015 roku. (9)

Mechanizm działania: Jak działa Iwermektyna?

Iwermektyna działa głównie na układ nerwowy pasożyta, który zaatakował zwierzęcego lub ludzkiego żywiciela. Po wprowadzeniu do organizmu Iwermektyna łączy się z układem nerwowym pasożyta, aby go wyeliminować. (10)
Lek przylega do kanałów chlorkowych bramkowanych glutaminianem, wyzwalając ruch jonów chlorkowych, który powoduje paraliż pasożyta i jego ostateczną śmierć. (11) Brak tych samych kanałów w komórkach ludzkich sprawia, że Iwermektyna jest bezpieczna dla pacjentów, gdy jest przyjmowana zgodnie z zaleceniami lekarza. Jednak długotrwałe narażenie na wysokie dawki iwermektyny może również niekorzystnie wpływać na receptory układu nerwowego w sposób, który może wywoływać efekty neurotoksyczne u dotkniętej osoby. (12)
Podobnie, w świecie medycyny weterynaryjnej, niektóre rasy psów, takie jak owczarki australijskie i collie, wymagają szczególnej uwagi podczas przepisywania iwermektyny. Powodem tego jest brak ochronnej glikoproteiny P u tych konkretnych ras psów. (13)
Niedobór tego białka sprawia, że psy te są podatne na rozwój neurotoksyczności w stosunku do Iwermektyny, co może prowadzić do szkodliwych konsekwencji, takich jak ataksja, drżenie, a nawet śpiączka. (14) Dlatego należy zachować ostrożność przed przepisaniem iwermektyny ludziom i zwierzętom ze specjalnymi schorzeniami lub niedoborami, poza wyżej wymienionymi.
Różne struktury biologiczne i receptory wśród organizmów powodują, że Iwermektyna wpływa na nie w różny sposób. Lek działa na kanały chlorkowe bramkowane glutaminianem u robaków i wszy, ponieważ kanały te podtrzymują zarówno aktywność nerwową, jak i mięśniową. (13) Przepuszczalność chlorków wzrasta, gdy lek przyłącza się do kanałów chlorkowych bramkowanych glutaminianem i powoduje paraliż, który prowadzi do śmierci pasożyta.
Brak tych kanałów chlorkowych w biologii człowieka sprawia, że lek jest bezpieczny podczas dozwolonych scenariuszy użytkowania. Zmniejszona aktywność białka P-glikoproteiny, które reguluje usuwanie leku u psów, prowadzi do ich toksyczności neurologicznej za każdym razem, gdy napotkają Iwermektynę. Lek działa inaczej na różne gatunki, ponieważ jest ukierunkowany na pasożyty, ale powoduje ograniczone zagrożenie dla ludzi i ograniczone skutki dla niektórych psów z genetyczną podatnością. (14)

Mechanizmy przeciwnowotworowego działania iwermektyny

Niektóre z powszechnie akceptowanych hipotez i teorii dotyczących przeciwnowotworowego działania iwermektyny zostały omówione poniżej:

Indukcja apoptozy i zatrzymanie cyklu komórkowego

Badania naukowe wykazują, że iwermektyna aktywuje zaprogramowaną śmierć komórki (apoptozę) w różnych typach komórek nowotworowych. (15)
Badanie przeprowadzone przez Anticancer Research Journal wykazało, że iwermektyna aktywuje mechanizmy apoptozy w nowotworowych tkankach jelita grubego i piersi poprzez następującą sekwencję (16):

• Poziom ekspresji białek proapoptotycznych, takich jak Bax, staje się wyższy z powodu leczenia iwermektyną.
• Zmniejszenie ilości białek antyapoptotycznych, takich jak Bcl-2
• Enzymy te aktywują kaspazę, co prowadzi do zniszczenia komórek.
• Komórki nowotworowe przestają się dzielić po podaniu iwermektyny, ponieważ lek zatrzymuje progresję cyklu komórkowego w fazach G1 i G2/M i blokuje rozwój guza.

Podsumowując, niektóre terapie medyczne wraz z interwencjami wywierają znaczący wpływ na procesy komórkowe, które powodują, że komórki zmieniają swoje działanie. Śmierć komórki w wyniku apoptozy następuje, ponieważ ekspresja Bax wzrasta, podczas gdy Bcl-2 maleje, a kaspazy stają się aktywne. (16)
Poprzez zdarzenia molekularne komórka doświadcza kontrolowanego procesu demontażu, który usuwa uszkodzone lub niechciane komórki z organizmu. Cykl komórkowy może zostać zatrzymany w fazie G1 lub w fazie G2/M z powodu zatrzymania cyklu komórkowego.
Progresja cyklu komórkowego zatrzymuje się, gdy komórka ulega zatrzymaniu w tej fazie podczas naprawy DNA lub gdy proliferacja potencjalnie niebezpiecznych komórek zostaje zatrzymana. Integralność komórkowa wraz z unikaniem nieprawidłowego wzrostu komórek zależy od skoordynowanych działań apoptozy i zatrzymania cyklu komórkowego jako krytycznych mechanizmów. (15)

Hamowanie kluczowych szlaków sygnałowych nowotworów

Wiele szlaków sygnałowych jest postrzeganych jako siły napędowe rozwoju raka i jego późniejszej progresji. (17)
Badania pokazują, że iwermektyna skutecznie zatrzymuje szlaki sygnałowe raka, co skutkuje zmniejszonym wzrostem i ekspansją guza oraz zmniejszonym ryzykiem przerzutów. (17)
Sieci transdukcji sygnału funkcjonują jako istotne elementy w rozwoju nowotworów, ponieważ każda sieć kontroluje istotne procesy komórkowe. Wzrost guza i inwazja odbywają się w ramach szlaku WNT/β-katenina, w którym aktywacja β-kateniny prowadzi do ekspresji genów, które napędzają proliferację komórek nowotworowych i przerzuty.
Proces aktywacji β-kateniny zostaje zahamowany poprzez leczenie iwermektyną, co ogranicza wzrost i rozprzestrzenianie się komórek nowotworowych. Przeżywalność i odporność na zaprogramowaną śmierć komórki oraz wzmocnienie wzrostu komórek nowotworowych zależą od szlaku sygnałowego PI3K/Akt/mTOR. (17)
Lek Iwermektyna przerywa te mechanizmy przeżycia komórek nowotworowych i jednocześnie powoduje śmierć komórek poprzez apoptozę. Szlak sygnałowy NF-κB reguluje stan zapalny wraz z przerzutami, ponieważ procesy te mają kluczowe znaczenie dla rozprzestrzeniania się i progresji raka. (17)
Zmniejszając stan zapalny, iwermektyna wykazuje potencjał zapobiegania przerzutom komórek nowotworowych, a tym samym powstrzymuje rozprzestrzenianie się raka. Iwermektyna wykazuje potencjał terapeutyczny w leczeniu raka poprzez wpływ na główne szlaki sygnałowe komórek, co umożliwia silniejszą śmierć komórek nowotworowych.

Modulacja mikrośrodowiska guza

Mikrośrodowisko guza (TME) odgrywa ważną rolę w oporności nowotworów na terapie. Badania wykazały, że iwermektyna ma zdolność do zmiany środowiska guza, poprawiając w ten sposób ich odpowiedź na leczenie raka. (18)
Według badań naukowych odnotowano następujące ustalenia:

• Odpowiedź immunologiczna staje się bardziej skuteczna w walce z nowotworami, ponieważ iwermektyna eliminuje komórki, które hamują funkcję immunologiczną. (19)
• Interesujący aspekt iwermektyny pomaga zmienić guzy ze stanu niskiej odporności (zimnego) w stan wysokiej odporności (gorący), co energetyzuje i wzmacnia wpływ procesów immunoterapeutycznych. (20)

Stres retikulum endoplazmatycznego i apoptoza

Badania laboratoryjne wykazały, że iwermektyna wywołuje stres retikulum endoplazmatycznego (ER) w komórkach nowotworowych, wyzwalając w ten sposób odpowiedź niesfałdowanych białek (UPR).
Stres biologiczny nałożony na retikulum endoplazmatyczne zarówno upośledza obsługę białek, jak i aktywuje mechanizmy samobójstwa komórkowego, które prowadzą do śmiertelnych konsekwencji dla komórek nowotworowych.
Badania pokazują, że Iwermektyna wzmacnia procesy poprzez markery stresu ER CHOP i ATF4 w celu wywołania śmierci komórek nowotworowych. Szlak odpowiedzi na stres ER sprawia, że Iwermektyna jest obiecującym podejściem terapeutycznym przeciwko nowotworom, które rozwinęły oporność na leki.

Dysfunkcja mitochondriów i śmierć komórek nowotworowych

Mitochondria odgrywają kluczową rolę w metabolizmie i przeżyciu komórek nowotworowych. Iwermektyna zaburza funkcję mitochondriów poprzez hamowanie fosforylacji oksydacyjnej i promowanie akumulacji reaktywnych form tlenu (ROS).
Prowadzi to do depolaryzacji błony mitochondrialnej, uwolnienia cytochromu c i aktywacji kaspaz, co ostatecznie skutkuje apoptozą.
Ponadto wykazano, że iwermektyna obniża poziom mitochondrialnych białek fuzyjnych, osłabiając adaptacyjne reakcje komórek nowotworowych na stres metaboliczny. Odkrycia te podkreślają jej potencjał jako czynnika zaburzającego metabolizm w onkologii.

Modulacja autofagii

Autofagia jest procesem komórkowym, który komórki nowotworowe wykorzystują do przetrwania w stresujących warunkach, w tym chemioterapii i braku składników odżywczych. Stwierdzono, że iwermektyna moduluje autofagię poprzez hamowanie tworzenia autofagosomów i promowanie autofagicznej śmierci komórek.
W badaniach przedklinicznych iwermektyna obniżała poziom białek związanych z autofagią, takich jak Beclin-1 i LC3-II, uwrażliwiając komórki nowotworowe na chemioterapię. To podwójne działanie polegające na hamowaniu autofagii przeżycia przy jednoczesnym promowaniu autofagii cytotoksycznej sprawia, że iwermektyna jest obiecującym kandydatem do terapii skojarzonych w leczeniu raka.
Te rozszerzone sekcje dodają głębi istniejącej treści, włączając dodatkowe typy nowotworów, strategie dostarczania leków i mechanistyczny wgląd w potencjał przeciwnowotworowy Iwermektyny.

Możliwe protokoły leczenia raka iwermektyną

Chociaż iwermektyna nie ma żadnych oficjalnie uznanych protokołów leczenia raka, kilku praktyków medycyny alternatywnej zbadało jej potencjalną wartość leczniczą.

• Kilku lekarzy wraz z ekspertami badawczymi uważa, że podawanie 12 mg iwermektyny dwa razy dziennie wykazuje potencjalne korzyści w leczeniu raka. Te niepotwierdzone doniesienia o stosowaniu iwermektyny nie mają udowodnionych korzyści w dużych badaniach klinicznych. (21)
• Kilku lekarzy w Polsce stosowało Iwermektynę wraz z Fenbendazolem i THC (tetrahydrokannabinolem) w leczeniu skojarzonym określonych nowotworów, zgodnie z niepotwierdzonymi obserwacjami. Konieczne jest jednak przeprowadzenie większej liczby badań w celu zweryfikowania zarówno skuteczności, jak i właściwości leczniczych Iwermektyny. (22) (23)
• Niektóre hipotezy wskazują, że Iwermektyna ma zdolność do poprawy skuteczności tradycyjnej chemioterapii lub immunoterapii, gdy jest stosowana jako część ich leczenia skojarzonego. Aby opracować oficjalne protokoły stosowania iwermektyny w terapii nowotworów, należy przeprowadzić dalsze badania wraz z próbami klinicznymi. (16)

 

Dowody przedkliniczne i kliniczne

Różne eksperymenty w warunkach laboratoryjnych i na zwierzętach wykazały, że Iwermektyna wykazuje właściwości przeciwnowotworowe. (16)
Ponieważ wymienienie wszystkich z nich może wykraczać poza zakres tego artykułu, lepiej jest dokonać przeglądu przeciwnowotworowej roli iwermektyny w niektórych z najbardziej rozpowszechnionych nowotworów na świecie.

Rak piersi:

Rak piersi jest jednym z najczęstszych rodzajów raka występujących na całym świecie. Rozwija się ze zmutowanych komórek nabłonka piersi, które powstają w wyniku działania kilku czynników rakotwórczych. (24)
Rak piersi jest jednym z najczęściej występujących nowotworów złośliwych wśród kobiet na całym świecie, a statystyki wskazują, że co osiemnaście sekund stawiana jest nowa diagnoza. (24)
Rozwój raka piersi zależy od podatności genetycznej, problemów hormonalnych, nawyków życiowych i kontaktu z toksynami w środowisku.
Konwencjonalne metody terapeutyczne obejmujące chirurgię w połączeniu z chemioterapią i radioterapią oraz terapiami celowanymi napotykają na oporność na leki, a pacjenci doświadczają nawrotów choroby. (25)
Iwermektyna wywołuje określone efekty, które korzystnie wpływają na kontrolę wzrostu i proliferacji komórek w różnych liniach komórkowych. Eksperymenty laboratoryjne wykazały, że iwermektyna powoduje zmniejszenie proliferacji komórek w liniach komórkowych ludzkiego raka piersi MCF-7, MDA-MB-231 i MCF-10.
Poprzez hamowanie szlaku Akt/mTOR iwermektyna blokuje podstawowy mechanizm komórkowy niezbędny do wzrostu i przeżycia komórek. Poprzez autofagię iwermektyna promuje rozpad materiału komórkowego i prowadzi do zniszczenia guza. Poprzez swój mechanizm działania iwermektyna specyficznie hamuje aktywność białka PAK1, co wspiera jej działanie przeciwnowotworowe na proliferację komórek. (26)
Iwermektyna wykazuje działanie antyproliferacyjne i nie powoduje aktywacji apoptotycznej w komórkach CMT7364 i CIPp psów. Poprzez swoją zdolność blokowania postępu cyklu komórkowego zapobiega na krytycznych etapach i jednocześnie blokuje szlak sygnałowy Wnt, który przyczynia się do wzrostu guza i przerzutów.
Dzięki tym mechanizmom iwermektyna wykazuje swój potencjał jako wszechstronny środek terapeutyczny zarówno w ludzkich, jak i zwierzęcych modelach nowotworowych.

Potrójnie ujemny rak piersi (TNBC)

TNBC wykazuje skrajną agresywność, ponieważ choroba nie zawiera wykrywalnych receptorów estrogenowych w połączeniu z brakiem receptorów progesteronowych i białka HER2. (27)
Iwermektyna jest obiecująca w leczeniu tego typu nowotworów:

• Naśladuje funkcje SID, blokując połączenie między SID a α-helisą 2.
• Mechanizm ten manipuluje genem EMT E-kadheryny w celu reaktywacji wrażliwości na tamoksyfen w przypadkach potrójnie ujemnego raka piersi.
• Jego działanie polega na kontrolowaniu opornego na leki typu komórek macierzystych raka piersi, które stymulują wzrost guza i nawroty choroby. (28)

 

Regulacja mikrośrodowiska guza

Iwermektyna wpływa na mikrośrodowisko guza u pacjentów z rakiem piersi w następujący sposób:

• Wysokie poziomy ATP sprzyjają większemu uwalnianiu HMGB1 przez kanały P2 × 4/P2 × 7/Pannexin-1. (29)
• Substancja ta aktywuje procesy śmierci immunogennej, w których pośredniczy układ odpornościowy, wraz z reakcjami zapalnymi.
• TAM ulegają modulacjom w wyniku terapii, co skutkuje zmianą ich fenotypu z M2 na podtyp przeciwnowotworowy M1.

Rak żołądka

Rak żołądka jest trzecim najbardziej śmiertelnym nowotworem na świecie, który powoduje zgony z powodu swojego istnienia i późniejszych powikłań. (30)
Iwermektyna wykazuje działanie hamujące rozwój komórek nowotworowych w komórkach żołądka zarówno w badaniach laboratoryjnych, jak i w organizmach żywych białko YAP1, poprzez działanie ukierunkowane na, co zwiększa odpowiedź terapeutyczną komórek MKN1 i SH-10-TC wykazujących ekspresję YAP1. (31) (32) Lek ten zapobiega angiogenezie zatem i blokuje działanie istotnych cytokin promujących raka.
Badania pokazują, że Iwermektyna wykazuje zarówno hamowanie proliferacji komórek, jak i zwiększenie apoptozy w komórkach CC14, CC36, DLD1 i Ls174T. Szlak sygnałowy Wnt zostaje zablokowany przez iwermektynę, która normalnie działa w celu promowania wzrostu i przeżycia nowotworów.
Cykl proliferacji komórek nowotworowych jest zakłócany przez leczenie Iwermektyną, co sprzyja śmierci komórek nowotworowych. (16) Podawanie iwermektyny w komórkach prowadzi do podwyższonego poziomu ekspresji kaspazy-3, która uczestniczy w apoptotycznej śmierci komórek.
Dwa mechanizmy hamowania szlaku Wnt wraz ze zwiększeniem ekspresji kaspazy-3 działają jako obosieczne podejście, które kończy ekspansję guza i aktywuje zaprogramowaną śmierć komórki, tym samym pozycjonując Iwermektynę jako silnego kandydata do zapobiegania przeżyciu komórek nowotworowych. (33)

• Iwermektyna kieruje swoje działanie przeciwko komórkom macierzystym raka (CSC), aby zmniejszyć ryzyko nawrotu nowotworu i niepowodzenia leczenia.
• Mechanizm zapobiegania przerzutom zależy od zatrzymania przejścia nabłonkowo-mezenchymalnego (EMT).
• Iwermektyna pomaga zwiększyć skuteczność 5-FU w połączeniu z oksaliplatyną, pomagając osiągnąć lepsze wyniki, gdy jest stosowana jako standardowa terapia. (34)

Nowotwory wątroby i dróg żółciowych

Drogi żółciowe wraz z wątrobą stanowią agresywną tkankę złośliwą, która atakuje te narządy, w tym drogi żółciowe i pęcherzyk żółciowy. (35) Nowotwory te stają się trudne do wykrycia we wczesnych stadiach, ponieważ nie wytwarzają żadnych wykrywalnych sygnałów, dopóki nie osiągną późniejszych etapów rozwoju.
Najczęstszym typem pierwotnego raka wątroby jest rak wątrobowokomórkowy (HCC), który rozwija się głównie u osób z przewlekłymi chorobami wątroby oraz infekcjami zapalenia wątroby i marskością wątroby. (36)
Rozpoznanie raka dróg żółciowych wraz z rakiem pęcherzyka żółciowego pozostaje wysoce śmiertelne, ponieważ u pacjentów objawy pojawiają się zbyt późno, a możliwości leczenia są ograniczone.
Do rozwoju raka wątroby przyczynia się wiele czynników, w tym otyłość, spożywanie alkoholu i skłonności dziedziczne.
Nowe terapie wymagają uwagi, a badania przesiewowe wczesnego wykrywania stają się niezbędne, ponieważ poprawa leczenia nie doprowadziła do poprawy wyników przeżycia pacjentów. (37)

• Rozwój raka wątrobowokomórkowego u myszy Mob1b-/- jest zatrzymany, ponieważ aktywność YAP1 jest blokowana przez ten lek.
• Badania wskazują, że iwermektyna blokuje proliferację komórek KKU214 i zatrzymuje cykl komórkowy w fazie S, jednocześnie wywołując śmierć komórek opornych na gemcytabinę.
• Zmniejszenie progresji nowotworu poprzez zwłóknienie pozwala na ochronę przed negatywnym wpływem marskości wątroby na powstawanie nowotworów.

Rak nerkowokomórkowy (RCC)

Kanaliki nerkowe są źródłem raka nerkowokomórkowego, który pozostaje najbardziej rozpowszechnioną formą raka nerki. Choroba postępuje bez zauważalnych objawów, zanim pojawią się objawy, takie jak krwawienie z moczu i ból w boku wraz z nieoczekiwaną utratą masy ciała. (38)
Czynniki ryzyka rozwoju raka nerkowokomórkowego są związane z paleniem tytoniu i otyłością, a także wysokim ciśnieniem krwi i historią rodzinną w połączeniu z dziedzicznością.
Ponieważ RCC wykazuje oporność na tradycyjne metody chemioterapii, zabiegi chirurgiczne stanowią główną metodę leczenia zlokalizowanych przypadków raka nerkowokomórkowego. Terapie celowane wraz z opcjami immunoterapii stają się niezbędne, gdy występują zaawansowane stadia choroby. (39)
Osoby, u których RCC zostanie zdiagnozowany w odpowiednim czasie, uzyskują lepsze wyniki w zakresie przeżycia, ponieważ RCC w późnym stadium wykazuje gorsze czynniki prognostyczne.
Agresywny rak nerkowokomórkowy pozostaje oporny na standardowe metody leczenia.
Jednak nawet w tym przypadku iwermektyna powoduje specyficzne hamowanie linii komórkowych RCC, co pozwala normalnym komórkom nerek pozostać nienaruszonym:

• Indukowanie dysfunkcji mitochondriów.
• Zmniejszenie produkcji ATP.
• Zwiększenie ekspresji HEL (marker stresu mitochondrialnego).
• Połączenie inhibitorów kinazy tyrozynowej z leczeniem iwermektyną poprawia skuteczność leczenia.

Rak prostaty

Najbardziej rozpowszechniona postać raka u mężczyzn rozwija się stopniowo wewnątrz gruczołu krokowego, pozostając bezobjawowym aż do późniejszych stadiów choroby. (40)
Większość przypadków raka prostaty rozwija się bez zauważalnych objawów przez długi czas, zanim pojawią się objawy późnego stadium, takie jak utrudnione oddawanie moczu i obecność krwi w moczu oraz dyskomfort w obrębie miednicy. (41)
Starszy wiek, dziedziczne predyspozycje i niewłaściwy poziom hormonów są głównymi czynnikami ryzyka tego schorzenia.
Rak gruczołu krokowego występuje w spektrum agresywności, ponieważ wielu pacjentów ujawnia tak wolno rosnące guzy, że aktywny nadzór okazuje się najbardziej odpowiednim sposobem działania.
Dokładne leczenie zależy od stopnia zaawansowania nowotworu, chociaż interwencje chirurgiczne wraz z radioterapią hormonalną i pacjentami w zaawansowanym stadium mogą wymagać chemioterapii.
Osoby, które przechodzą testy PSA i cyfrowe badanie odbytnicy przed wystąpieniem objawów, zwiększają swoje szanse na wczesne leczenie raka prostaty.
Ekspresja wariantu AR-V7 odpowiedzialnego za oporność CRPC na leki zmniejsza się w wyniku tego leczenia. Badania pokazują, że Iwermektyna wykazuje zarówno hamowanie proliferacji komórek, jak i zwiększenie apoptozy w komórkach CC14, CC36, DLD1 i Ls174T. (42) Szlak sygnałowy Wnt zostaje zablokowany przez iwermektynę, która normalnie działa w celu promowania wzrostu i przeżycia nowotworów.
Cykl proliferacji komórek nowotworowych jest zakłócany przez leczenie Iwermektyną, co sprzyja śmierci komórek nowotworowych. Podawanie iwermektyny w komórkach prowadzi do podwyższonego poziomu ekspresji kaspazy-3, która uczestniczy w apoptotycznej śmierci komórek.
Dwa mechanizmy hamowania szlaku Wnt wraz ze zwiększeniem ekspresji kaspazy-3 działają jako obosieczne podejście, które kończy ekspansję guza i aktywuje zaprogramowaną śmierć komórki, tym samym pozycjonując Iwermektynę jako silnego kandydata do zapobiegania przeżyciu komórek nowotworowych.

Białaczka

Białaczka objawia się jako nowotwór, który atakuje zarówno krew, jak i szpik kostny poprzez nieprawidłowe procesy wytwarzania białych krwinek.
Białaczka uniemożliwia organizmowi obronę przed infekcjami przy jednoczesnym wytwarzaniu komórek krwi i kontrolowaniu krwawienia. Istnieje kilka rodzajów białaczki, z ostrymi i przewlekłymi wersjami białaczki limfocytowej i szpikowej jako odrębnymi podtypami. (43)
Objawy białaczki to zmęczenie, wyczerpanie w połączeniu z ciągłym rozwojem choroby i wrażliwą skórą oraz nieoczekiwanym spadkiem masy ciała. Osoby zapadają na tę chorobę z powodu nieprawidłowości genetycznych w połączeniu z narażeniem na substancje chemiczne lub promieniowanie, a także szczególne infekcje wirusowe.
Różne metody leczenia raka obejmują chemioterapię wraz z terapią celowaną i przeszczepami szpiku kostnego w zależności od stadium białaczki i jej rodzaju. Skuteczne wyniki leczenia stają się bardziej realne, gdy choroba zostanie zdiagnozowana na wczesnym etapie.

• Iwermektyna wykazuje wysoką swoistość wobec komórek białaczkowych, zachowując jednocześnie niski poziom toksyczności dla komórek gospodarza.
• Działanie to zwiększa ilość jonów chlorkowych wewnątrz komórek, jednocześnie sprawiając, że błona plazmatyczna staje się bardziej naładowana ujemnie.
• Iwermektyna wyzwala również produkcję ROS, zwiększając apoptozę. Działa również synergistycznie z cytarabiną i daunorubicyną i pomaga wzmocnić ich działanie. (44)
• Leczenie skutecznie zatrzymuje ekspansję guza w komórkach K562, które mają przewlekłą białaczkę szpikową.
• Leczenie mikrośrodowiska guza za pomocą leku poprawia zdolność rozpoznawania przez układ odpornościowy.

Rak szyjki macicy

Rak szyjki macicy tworzy się wewnątrz szyjki macicy, gdzie szczepy wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV) wysokiego ryzyka pozostają aktywne jako główna przyczyna tego schorzenia. (45)
Rak ten rozwija się stopniowo, zaczynając od zmian przedrakowych, które można wykryć poprzez regularne wymazy PAP.
Rak szyjki macicy w początkowych stadiach zwykle nie daje objawów, podczas gdy zaawansowana postać tej choroby powoduje krwawienie z pochwy oraz ból i dyskomfort w miednicy podczas stosunku płciowego. (46)
Szczepienia przeciwko HPV w połączeniu z regularnymi badaniami przesiewowymi i szybkim leczeniem zmian przedrakowych skutecznie obniżają prawdopodobieństwo zachorowania na raka szyjki macicy. Chirurgia wraz z radioterapią i chemioterapią stanowią opcje leczenia dla pacjentów w zależności od stopnia zaawansowania choroby.
Badania wskazują, że iwermektyna wykazuje znaczny potencjał w leczeniu komórek raka szyjki macicy, które wykorzystują HeLa jako swoją linię. (47)
Substancja ta blokuje reprodukcję komórek, a jednocześnie stymuluje zaprogramowaną śmierć komórek, co razem generuje skuteczną supresję komórek nowotworowych. Mechanizm blokujący iwermektyny cykl życiowy blokuje progresję fazy G1/S, co skutkuje aktywacją szlaku apoptotycznego.
Proces leczenia hamuje również ekspresję onkogenów E6 i E7, ponieważ geny te wspierają przeżycie komórek raka szyjki macicy. Badania pokazują, że iwermektyna ma wartość terapeutyczną w leczeniu raka szyjki macicy, ponieważ działa poprzez te ważne szlaki komórkowe.

Rak jajnika

Rak jajnika jest klasyfikowany jako cichy zabójca, ponieważ pozostaje ukryty, dopóki nie rozprzestrzeni się na inne części ciała.(48)
Objawy wzdęć, bólu brzucha i zmian apetytu mają zwykle niejasne cechy, które mogą prowadzić ludzi do błędnego diagnozowania ich jako innych kwestii medycznych.
Osoby posiadające mutacje genetyczne BRCA1 lub BRCA2 wraz z dziedzicznym ryzykiem raka i wpływem hormonalnym są bardziej podatne na raka jajnika. (49)
Nie ma dostępnej metody przesiewowej do wczesnego wykrywania raka jajnika, więc poradnictwo genetyczne i strategie profilaktyczne stają się ważne dla osób z grupy wysokiego ryzyka.
Pacjenci z zaawansowanym rakiem mózgu otrzymują skojarzone leczenie, które łączy usunięcie chirurgiczne z chemioterapią, ale coraz częściej korzystają z medycyny celowanej. Wyniki przeżycia stają się znacznie lepsze, gdy pacjenci z rakiem są wcześnie wykrywani na odpowiednim etapie.

• Hamuje proliferację poprzez hamowanie kinazy PAK1.
• Indukuje apoptozę poprzez szlaki zależne od KPNB1.
• Połączone działanie iwermektyny z paklitakselem i cisplatyną prowadzi do lepszych wyników leczenia.
• Dzięki swojemu mechanizmowi iwermektyna celuje w komórki macierzyste raka, zmniejszając ryzyko nawrotu choroby

Glejak mózgu

Glejaki rozwijają się w obrębie komórek glejowych tkanki mózgowej, które zapewniają wsparcie komórkom nerwowym. Różne typy guzów mózgu różnią się znacznie pod względem rozwoju, przy czym wolno rosnące glejaki o niskim stopniu złośliwości są przeciwieństwem niebezpiecznych glejaków, które są najbardziej śmiercionośnym podtypem. (50)
Objawy guza mózgu zależą od tego, jak bardzo nowotwór się rozrósł i gdzie jest zlokalizowany, i mogą objawiać się bólami głowy, a także drgawkami i zaburzeniami poznawczymi oraz zaburzeniami neurologicznymi, takimi jak osłabienie lub utrata wzroku.
Naukowcy nadal nie mają jasności co do przyczyn glejaka mózgu, jednak dziedziczność i promieniowanie wydają się odgrywać rolę w jego powstawaniu.
Glejaki stanowią wyzwanie dla interwencji medycznej ze względu na ich szybkie namnażanie i oporność na metody terapeutyczne, w tym chirurgię, radioterapię i chemioterapię. Naukowcy nadal prowadzą badania w celu opracowania nowych metod terapeutycznych, takich jak immunoterapia, w celu zwiększenia wskaźników przeżycia pacjentów. (51)
Statystyki badawcze wskazują, że wskaźnik przeżycia pacjentów z glejakiem wynosi od 14 do 17 miesięcy do śmierci.
Temozolomid wraz z chirurgią i radioterapią jest standardowym leczeniem tego typu nowotworu, chociaż oporność stanowi poważne wyzwanie. Iwermektyna wykazuje potencjał poprzez:

• Indukowanie apoptozy w komórkach U87 i T98G.
• Szlak Akt/mTOR służy jako cel leczenia w badaniach komórek glejaka U251 i C6. (52)
• Proces komórkowy komórek śródbłonka mikronaczyniowego mózgu prowadzi do hamowania angiogenezy guza poprzez wyzwalanie apoptozy.
• Przepuszczalność bariery krew-mózg (BBB) wzrasta pod wpływem leczenia iwermektyną, co zwiększa dostarczanie leku przez barierę.

 

Hamowanie helikazy RNA

Aktywność helikazy DDX23 wydaje się być blokowana przez iwermektynę, która hamuje funkcję miR-21 w glejakach, tym samym celując we wzrost komórek nowotworowych i ich właściwości rozprzestrzeniania się. Co więcej, Iwermektyna atakuje również komórki macierzyste glejaka, ponieważ odgrywają one rolę w oporności na leczenie. (53)

Rak płuc

Badania pokazują, że rak płuc składa się z dwóch głównych typów, którymi są drobnokomórkowy rak płuc (SCLC) i niedrobnokomórkowy rak płuc (NSCLC), należące do najbardziej śmiertelnych i agresywnych nowotworów na świecie. (54)
Badania wskazują, że Iwermektyna wykazuje właściwości przeciwnowotworowe w komórkach raka płuc poprzez uruchamianie mechanizmów śmierci komórkowej i blokowanie wzrostu komórek, a także blokowanie szkodliwych sieci sygnalizacyjnych. [55]
Iwermektyna wykazuje właściwości anty-NSCLC poprzez hamowanie istotnego szlaku sygnałowego Wnt/β-katenina, który sprzyja ewolucji nowotworów płuc. Badania dowiodły, że iwermektyna zarówno zaburza funkcję mitochondriów, jak i prowokuje produkcję reaktywnych form tlenu, co skutkuje podwyższonymi wskaźnikami apoptozy w modelach SCLC.
Badania wykazały, że iwermektyna działa synergistycznie z lekami chemioterapeutycznymi cisplatyną i paklitakselem w celu ograniczenia rozwoju guza i poprawy statystyk przeżycia.

Rak trzustki

Złośliwy rak trzustki jest jednym z najbardziej śmiertelnych nowotworów ze względu na swoje agresywne zachowanie i słabą reakcję na standardowe interwencje medyczne. [56]
Liczne doniesienia naukowe pokazują, że iwermektyna jest obiecująca jako dodatkowa terapia raka trzustki, ponieważ sprawia, że komórki nowotworowe lepiej reagują na chemioterapię. [57]
Badania przedkliniczne nad iwermektyną pokazują, że lek ten blokuje rozwój guza trzustki poprzez zakłócanie metabolizmu glukozy w komórkach i zmniejszanie procesów glikolitycznych, których komórki nowotworowe potrzebują do przeżycia.
Liczne doniesienia wskazują, że iwermektyna skutecznie zwalcza komórki macierzyste raka trzustki, oprócz jej roli w poprawie skuteczności standardowego leczenia.
Wyniki badań laboratoryjnych wskazują, że pacjenci z rakiem trzustki, którzy przyjmują chemioterapię gemcytabiną wraz z iwermektyną, doświadczają zwiększonej apoptozy guza wraz ze zmniejszonymi wskaźnikami patologicznymi w modelach ksenoprzeszczepów.

Rak pęcherza moczowego

Właściwości przeciwnowotworowe iwermektyny są obiecujące w leczeniu raka urotelialnego, który należy do kategorii raka pęcherza moczowego. (58)
Badania pokazują, że Iwermektyna blokuje szlaki przeżycia, w tym kaskadę sygnalizacyjną PI3K/Akt/mTOR, która napędza rozwój raka pęcherza moczowego. (59)
Badania wykazują, że iwermektyna ma zdolność blokowania przejścia nabłonkowo-mezenchymalnego (EMT), co sprzyja przerzutom komórek raka pęcherza moczowego i rozwojowi chemiooporności.
Przeprowadzone dotychczas badania sugerują, że Iwermektyna wzmacnia leczenie Bacillus Calmette-Guerin (BCG) w celu zabicia komórek nowotworowych u pacjentów z nieinwazyjnym rakiem pęcherza moczowego. Aby udowodnić skuteczność tego leku w warunkach medycznych, należy przeprowadzić dodatkowe oceny kliniczne i testy walidacyjne na ludziach.

Rak głowy i szyi

Nowotwory złośliwe występujące w tkankach głowy i szyi, które obejmują raka płaskonabłonkowego jamy ustnej wraz z krtanią i gardłem, stanowią trudną grupę, ponieważ wykazują szybki wzrost i częste nawroty. (60)
Dowody naukowe wskazują, że iwermektyna wykazuje potencjał terapeutyczny w przypadku nowotworów głowy i szyi, spowalniając wzrost komórek i powodując śmierć guza, a także blokując rozwój naczyń krwionośnych.
Badania wykazały, że iwermektyna zmniejsza aktywność receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) w raku płaskonabłonkowym głowy i szyi (HNSCC), ponieważ receptor ten zwykle wykazuje nadmierną ekspresję w HNSCC.
Iwermektyna czyni komórki nowotworowe bardziej wrażliwymi na radioterapię, jednocześnie dostosowując ich sieci odpowiedzi na uszkodzenia DNA. Badania wymagają przeanalizowania jej skuteczności jako terapii radiosensybilizującej u pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi.

Rak przełyku

Wskaźniki przeżywalności pacjentów z rakiem przełyku pozostają drastycznie niekorzystne, wraz ze słabą diagnozą w wykrywalnych stadiach.
Badania laboratoryjne wykazały przydatność iwermektyny w leczeniu raka przełyku, ponieważ zapobiega ona ekspansji komórek, jednocześnie zwiększając programowaną śmierć komórek nowotworowych.
Śmierć komórek nowotworowych wzrasta, gdy Iwermektyna aktywuje podwójny mechanizm, który wpływa na stres oksydacyjny i dysfunkcje mitochondriów w komórkach. Ostatnie badania wskazują, że Iwermektyna powoduje, że guzy przełyku zmniejszają markery nowotworowych komórek macierzystych, minimalizując w ten sposób nawrót guza. (61)
Obecnie prowadzone są badania kliniczne nad połączeniem iwermektyny z fluoropirymidynami i związkami na bazie platyny jako standardowymi metodami leczenia raka.

Dostarczanie leków i formulacje

Dostarczanie leków na bazie nanocząstek

Dostępność iwermektyny w leczeniu raka poprawia się, gdy naukowcy opracowują zaawansowane platformy dostarczania leków przy użyciu preparatów liposomalnych i nanocząstek.
Iwermektyna osiąga zwiększone dostarczanie do miejsc guza, a także wydłużony czas krążenia i lepszą rozpuszczalność dzięki nanocząsteczkowym systemom zdrowotnym.
Obecne badania pokazują, że preparaty iwermektyny oparte na nanotechnologii umożliwiają lepsze przyjmowanie leku przez komórki nowotworowe i minimalizują niezamierzone konsekwencje.
Podawanie iwermektyny za pomocą tych precyzyjnych metod działa w celu zwiększenia zarówno skuteczności leczenia, jak i zminimalizowania niepożądanych skutków ubocznych w całym organizmie.

Liposomalna Iwermektyna

Naukowcy opracowali liposomalne wersje iwermektyny, aby uzyskać zarówno wzmocnienie farmakologiczne, jak i silniejsze działanie przeciwnowotworowe. (62)
Ochrona leku poprzez enkapsulację liposomalną skutkuje zarówno dłuższym okresem półtrwania, jak i zwiększoną akumulacją leku w tkance nowotworowej.
Obecne badania laboratoryjne pokazują, że liposomalna Iwermektyna chroni normalne tkanki przed szkodliwymi skutkami, ponieważ wywołuje apoptozę komórek nowotworowych.

Połączenie z nośnikami leków

Zastosowanie miceli polimerowych i dendrymerów służy jako nośniki iwermektyny w celu zapewnienia kontrolowanego dostarczania leku i lepszych wyników terapeutycznych dla pacjentów z rakiem.
Systemy dostarczania leków poprawiają zdolność iwermektyny do leczenia raka, eliminując przeszkody związane z rozpuszczalnością leku i zwiększając skuteczność terapeutyczną.

Nowotworowe komórki macierzyste i odporność

Rola iwermektyny w zwalczaniu nowotworowych komórek macierzystych (CSC)

Właściwości przeciwnowotworowe iwermektyny przekształcają ją w skuteczną terapię przeciwko nowotworowym komórkom macierzystym (CSC).
Odzyskiwanie raka następuje dzięki wyspecjalizowanym komórkom znanym jako nowotworowe komórki macierzyste (CSC), które są odpowiedzialne za tworzenie nowych guzów wraz z ich zdolnością do rozprzestrzeniania się i przetrwania różnych metod leczenia.
Nowotworowe komórki macierzyste stanowią główną przeszkodę dla onkologii, ponieważ mają nieograniczony potencjał reprodukcyjny i są odporne na tradycyjne metody leczenia raka. (63)
Iwermektyna niszczy nowotworowe komórki macierzyste poprzez zdolność do blokowania mechanizmów sygnalizacji Wnt/β-kateniny i Hedgehog, które podtrzymują obecność i proliferację CSC.
Skuteczność leczenia jest zwiększona, a zapobieganie nawrotom nowotworu występuje, ponieważ Iwermektyna interweniuje w te szlaki sygnałowe, które utrzymują cechy komórek macierzystych w komórkach nowotworowych. Iwermektyna wykazuje potencjalne zastosowanie jako lek uzupełniający w zwalczaniu lekooporności, ponieważ hamuje funkcję transportera ABC w CSC.

Odwrócenie oporności wielolekowej (MDR)

Komórki nowotworowe rozwijają oporność wielolekową poprzez aktywny transport przy użyciu transporterów efflux, dzięki czemu mogą skutecznie wypompowywać leki, stając się kluczową barierą w leczeniu chemioterapią. (64)
Iwermektyna skutecznie zatrzymuje funkcję glikoproteiny P (P-gp), a także innych transporterów wiążących ATP (ABC), które prowadzą do MDR w różnych typach nowotworów.
Połączenie leczenia Iwermektyną z lekami chemioterapeutycznymi prowadzi do lepszych wyników, ponieważ lek blokuje pompy wyrzutowe, które normalnie wypompowują te leki. Efekty addytywne Iwermektyny z konwencjonalnymi lekami do chemioterapii nowotworów potwierdzają jej potencjał do stania się skuteczną strategią leczenia penetrującego MDR.

Iwermektyna i układ odpornościowy

Synergia z terapiami immunologicznymi

Najnowsze badania pokazują, że iwermektyna działa jako regulator odporności, co czyni ją odpowiednią do wspomagania immunoterapii.
Badania pokazują, że iwermektyna wzmacnia działanie leków hamujących punkty kontrolne układu odpornościowego, takich jak anty-PD-1 i anty-CTLA-4, poprzez przywrócenie immunosupresji środowiska guza.
Aktywacja cytotoksycznych limfocytów T wzrasta, podczas gdy komórki dendrytyczne zwiększają prezentację antygenu, ponieważ Iwermektyna jednocześnie zmniejsza liczbę regulatorowych limfocytów T, które hamują odpowiedzi immunologiczne.
Iwermektyna modyfikuje szlaki immunologiczne, dzięki czemu może zmieniać immunologicznie „zimne” guzy w „gorące”, co zwiększa ich odpowiedź na immunoterapię.

Wpływ na makrofagi związane z guzem (TAM)

Komórki odpornościowe znane jako makrofagi związane z nowotworem (TAM) wykazują dwie różne funkcje w komórkach nowotworowych, ponieważ mogą albo wspomagać nowotwory poprzez fenotyp M2, albo pomagać w walce z nowotworami poprzez fenotyp M1.
Iwermektyna wykazuje zdolność do przekształcania TAM z pronowotworowymi funkcjami M2 w komórki przeciwnowotworowe M1, co skutkuje silniejszym monitorowaniem immunologicznym i niszczeniem nowotworów.
Efekt polaryzacji makrofagów generowany przez leczenie iwermektyną tworzy kontekst immunostymulujący, który poprawia skuteczność istniejących podejść immunoterapeutycznych.

Analiza porównawcza

Iwermektyna a inne leki o zmienionym składzie

Wiele leków pochodzących z różnych źródeł, takich jak metformina, hydroksychlorochina i fenbendazol, zostało ocenionych jako potencjalne leki przeciwnowotworowe n.

• Pacjenci z cukrzycą stosują metforminę jako podstawowy lek, ale badania wykazują jej właściwości przeciwnowotworowe poprzez hamowanie sygnalizacji mTOR przy jednoczesnym ograniczaniu aktywności insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF).
• Metformina działa na kaskadę metaboliczną, ale Iwermektyna działa poprzez dwa różne mechanizmy obejmujące indukcję apoptozy i modulację immunologiczną.
• Hydroksychlorochina wykazuje zdolność przeciwmalaryczną, która wykazuje potencjał do zatrzymywania autofagii w komórkach nowotworowych w celu poprawy skuteczności chemioterapii.
• Właściwości przeciwnowotworowe hydroksychlorochiny różnią się od iwermektyny, ponieważ nie wykazuje ona znaczącego wpływu na CSC ani nie odwraca MDR.
• Fenbendazol wykazuje właściwości przeciwnowotworowe dzięki podwójnemu działaniu polegającemu na zakłócaniu mikrotubul w połączeniu z hamowaniem wychwytu glukozy po opracowaniu go jako leku przeciwpasożytniczego.
• Głównym celem leczenia fenbendazolem są procesy metaboliczne, a jego zakres terapeutyczny wydaje się bardziej ograniczony niż w przypadku iwermektyny.

Skutki uboczne i profile toksyczności

Dobrze wiadomo, że iwermektyna ma bezpieczny profil, ale administratorzy muszą nadal brać pod uwagę jej potencjalne nieznane skutki, gdy jest stosowana w dużych dawkach.
Potencjalne działania toksyczne obejmują:

• Nadmierne spożycie iwermektyny może modyfikować funkcje kanału chlorkowego bramkowanego GABA, co powoduje zawroty głowy wraz z ataksją i dezorientacją umysłową.
• Dowody medyczne wskazują, że przyjmowanie iwermektyny przez dłuższy czas może powodować łagodny wzrost enzymów wątrobowych.
• Lek Iwermektyna może potencjalnie modyfikować metabolizm leków poprzez interakcję z lekami będącymi substratami cytochromu P450.
• Badania kliniczne nad odpowiednimi dawkami iwermektyny w leczeniu raka powinny być kontynuowane, ponieważ lek ten wykazuje wyższy poziom bezpieczeństwa w porównaniu do typowych leków stosowanych w chemioterapii.

Blokady badań klinicznych i przyszłe wyzwania badawcze

Podczas przeprowadzania badań klinicznych Iwermektyna napotkała poważne przeszkody podczas przechodzenia od danych przedklinicznych do praktyki klinicznej. Brak szeroko zakrojonych randomizowanych badań kontrolowanych (RCT) uniemożliwia organom regulacyjnym zatwierdzenie stosowania tego leku.
Generyczny charakter iwermektyny uniemożliwia firmom farmaceutycznym znalezienie wystarczających powodów finansowych do rozpoczęcia badań klinicznych. Społeczność onkologiczna wykazuje opór przed zaakceptowaniem Iwermektyny jako terapii przeciwnowotworowej z powodu trwających debat na temat jej zastosowań w leczeniu COVID-19.

Potencjalne biomarkery wrażliwości na iwermektynę

Identyfikacja biomarkerów zdolnych do prognozowania odpowiedzi na iwermektynę doprowadzi do lepszego doboru pacjentów w przyszłych badaniach.

Potencjalne biomarkery obejmują:

• Mutacje Wnt/β-kateniny w guzach wrażliwych na iwermektynę. Pomiar poziomów ekspresji glikoproteiny P wykazuje zdolność odwrócenia MDR. Badanie wzorców immunologicznych, które umożliwia przewidywanie zgodności z blokerami punktów kontrolnych.
• Obecnie naukowcy powinni ukierunkować badania na opracowanie szczegółowych strategii, które integrują te biomarkery z konkretnymi modelami opieki opartymi na iwermektynie, aby zapewnić optymalne wyniki pacjentom stosującym tę terapię.

Badania przedkliniczne (na zwierzętach) a badania kliniczne (na ludziach)

Potencjał iwermektyny jako leku przeciwnowotworowego wymaga oceny w oparciu o wyraźne rozróżnienie między badaniami laboratoryjnymi z udziałem zwierząt a badaniami klinicznymi z udziałem ludzi. Poniższa tabela określa kluczowe różnice między tymi dwoma badaniami.

Terapie skojarzone: Iwermektyna z konwencjonalnymi metodami leczenia raka

Zastosowanie iwermektyny wykazuje najbardziej obiecujący potencjał jako urządzenie, które wzmacnia konwencjonalne terapie przeciwnowotworowe w połączeniu z nimi. Iwermektyna jest ukierunkowana na wiele szlaków progresji raka, dzięki czemu wykazuje zdolność do wzmacniania obecnie stosowanych terapii przeciwnowotworowych, jednocześnie zapobiegając oporności terapeutycznej.
Poniżej wymieniono niektóre z różnych mechanizmów działania iwermektyny w połączeniu ze standardowymi metodami leczenia raka:

Zwiększenie skuteczności chemioterapii

Badania pokazują, że leczenie iwermektyną zwiększa wrażliwość komórek nowotworowych na standardowe leki chemioterapeutyczne – doksorubicynę i paklitaksel wraz z cisplatyną.
Zapobieganie przeżyciu komórek nowotworowych staje się możliwe, ponieważ Iwermektyna blokuje ważne szlaki, takie jak sygnalizacja PI3K/Akt/mTOR, jednocześnie powodując uszkodzenia oksydacyjne komórek nowotworowych.
Leczenie chemioterapią u pacjentów z rakiem prowadzi do zwiększonej apoptozy komórek, co umożliwia obniżenie dawek leków i zmniejszenie toksyczności dla zdrowych tkanek.

Poprawa wyników immunoterapii

Układ odpornościowy czerpie korzyści z podawania iwermektyny, ponieważ modyfikuje ona reakcje immunologiczne, co wzmacnia skuteczność inhibitorów immunologicznych punktów kontrolnych PD-1 i CTLA-4.
Połączenie wzmocnienia aktywacji limfocytów T i zmniejszenia immunosupresji mikrośrodowiska guza poprzez podawanie iwermektyny umożliwia lepszą obronę komórek nowotworowych w organizmie człowieka. Badania pokazują, że iwermektyna pomaga dojrzewać komórkom dendrytycznym, jednocześnie poprawiając prezentację antygenu, a tym samym wzmacniając obronę przeciwnowotworową.

Przezwyciężyć oporność wielolekową

Główną przeszkodą podczas terapii przeciwnowotworowej jest rozwój oporności komórek nowotworowych na różne leki.
Iwermektyna wykazuje skuteczność w spowalnianiu aktywności pompy wypływu leków, w tym glikoproteiny P wraz z transporterami ABC, które usuwają substancje chemioterapeutyczne z komórek nowotworowych.
Skuteczność leków chemioterapeutycznych przeciwko opornym nowotworom poprawia się wraz z leczeniem iwermektyną, ponieważ lek ten zapobiega eliminacji środków chemioterapeutycznych przez komórki nowotworowe.

Zmniejszenie macierzystości guza

Niewielka podgrupa nowotworowych komórek macierzystych zwanych CSC umożliwia utrzymywanie się macierzystości guza, przyczyniając się do oporności na leki, rozprzestrzeniania się i nawrotu choroby.
Najnowsze odkrycia pokazują, że Iwermektyna działa jako specyficzny inhibitor właściwości podobnych do CSC ze względu na jej zdolność do tłumienia sygnalizacji Wnt/β-kateniny i Hedgehog oraz markerów związanych z macierzą. Zniszczenie CSC poprzez leczenie Iwermektyną wzmocniłoby konwencjonalne terapie, zmniejszając zarówno wskaźniki nawrotów, jak i poprawiając statystyki przeżycia pacjentów.
Te różne metody leczenia stosowane w połączeniu dają nowe możliwości rozwoju terapii, które mogą poprawić wyniki zdrowotne pacjentów w wielu typach nowotworów.
Konieczne jest przeprowadzenie dodatkowych badań w celu potwierdzenia tych odkryć wraz z opracowaniem optymalnych protokołów lekowych wykorzystujących Iwermektynę w medycynie.

Badania kliniczne i perspektywy na przyszłość

Po obiecujących wstępnych wynikach laboratoryjnych dotyczących właściwości przeciwnowotworowych iwermektyny należy przeprowadzić celowe badania kliniczne na ludziach, aby przetestować jej granice bezpieczeństwa, a także najskuteczniejsze dawki i potencjał leczenia u ludzi.
Naukowcy prowadzą wiele badań klinicznych i przygotowują dodatkowe projekty badawcze w celu oceny leczenia iwermektyną różnych typów nowotworów.

Badania II fazy w glejaku wielopostaciowym

Naukowcy prowadzą badania kliniczne fazy II nad iwermektyną w leczeniu pacjentów z glejakiem, oceniając wyniki leczenia, w tym zmniejszenie rozmiaru guza wraz z medycznym czasem przeżycia. (65)
Badania analizujące iwermektynę jako potencjalną terapię glejaka wielopostaciowego muszą zostać przeprowadzone natychmiast, ponieważ choroba jest agresywna, a standardowe leki nie zapewniają odpowiedniej kontroli.

Badania dotyczące raka piersi

Badacze medyczni prowadzą badania łączące iwermektynę z konwencjonalnymi protokołami chemioterapii raka piersi.
Badania mają na celu sprawdzenie, w jaki sposób Iwermektyna wpływa na wzrost guza, a także na wskaźniki odpowiedzi na chemioterapię i czas przeżycia pacjentów. Ivermectin wykazuje dowody na pokonanie niektórych czynników oporności, które według niektórych badań zmniejszają skuteczność obecnych opcji leczenia.

 Badania nad rakiem jelita grubego

Naukowcy przeprowadzili badania nad rakiem jelita grubego z zastosowaniem iwermektyny, łącząc lek z inhibitorami EGFR i VEGF.
Eksperci badawczy testują Iwermektynę w celu zwiększenia mocy leków podstawowych, jednocześnie oceniając jej zdolność do minimalizowania rozprzestrzeniania się komórek nowotworowych i zwiększania skuteczności leczenia. Takie pomyślne wyniki ustanowiłyby Iwermektynę jako ważny środek terapeutyczny w leczeniu raka jelita grubego. (66)

Inne potencjalne badania

Dodatkowe badania wykorzystują iwermektynę do określenia jej wpływu na raka trzustki, raka płuc oraz różne formy białaczki i chłoniaka we wczesnych badaniach klinicznych. Lek ten wykazuje wyjątkowy potencjał w dziedzinie onkologii, ponieważ wpływa na kilka różnych szlaków powodujących raka.
Wyniki badań klinicznych posłużą jako podstawowe kryteria do określenia, czy Iwermektyna może osiągnąć powszechne zastosowanie kliniczne w leczeniu onkologicznym. Zanim iwermektyna stanie się powszechną opcją w leczeniu raka, władze medyczne muszą wydać zgodę regulacyjną, przeprowadzając testy bezpieczeństwa i przeprowadzając szeroko zakrojone badania kliniczne.

Wnioski: Dalsza droga dla iwermektyny w onkologii

Początkowo uznawana za lek przeciwpasożytniczy, iwermektyna zyskała ostatnio zainteresowanie jako potencjalny środek terapeutyczny w leczeniu raka. Dowody naukowe pokazują, że iwermektyna powoduje śmierć komórek, jednocześnie utrzymując cykl komórkowy i wpływając na odpowiedzi immunologiczne, co stanowi o jej potencjalnej wartości w leczeniu nowotworów.
Zainteresowanie kliniczne iwermektyną jako terapią przeciwnowotworową wzrosło, ponieważ przeciwdziała ona wzrostowi guza i wzmacnia standardowe efekty leczenia, jednocześnie atakując podstawową odporność raka i mechanizmy unikania immunologicznego.
Obecne badania laboratoryjne pokazują, że iwermektyna skutecznie zwalcza kilka typów nowotworów, w tym raka płuc, raka piersi, glejaki i białaczki. Medyczne zastosowanie iwermektyny w leczeniu raka wymaga obszernych wyników badań klinicznych w celu ustalenia zaleceń dotyczących bezpiecznego dawkowania wraz ze standardowymi ocenami leków przeciwnowotworowych.
Pomimo swojego potencjału, wyzwania pozostają. Finanse nie były wystarczającą motywacją dla firm farmaceutycznych do przeprowadzenia badań klinicznych, ponieważ Iwermektyna należy do kategorii leków generycznych. Konieczna jest dogłębna ocena reakcji na lek i skutków ubocznych, a także indywidualnych reakcji pacjentów na leczenie.
Szczegółowe oceny bezpieczeństwa i testy farmakokinetyczne przeprowadzone przez firmy farmaceutyczne ustalą najkorzystniejszą drogę włączenia iwermektyny do leczenia raka. Naukowcy aktywnie prowadzą bieżące badania, które badają potencjał hamowania nowotworów przez Iwermektynę i jej wpływ na odpowiedzi immunologiczne, a także mechanizmy odwracania oporności na leki.
Siłę terapeutyczną i biodostępność iwermektyny można poprawić poprzez opracowanie wyrafinowanych metod dawkowania opartych na nanocząsteczkach wraz z preparatami liposomalnymi. Wybór odpowiednich biomarkerów do terapii zwiększyłby wskaźniki skuteczności, jednocześnie zmniejszając zagrożenia związane z leczeniem.
Eksploracja zastosowań Iwermektyny w leczeniu nowotworów stanowi aktywny obszar obiecujących przyszłych badań. Kompleksowe testy naukowe pozwoliłyby Iwermektynie stać się ważnym lekiem przeciwnowotworowym, który mógłby zapewnić nowe perspektywy pacjentom zmagającym się z opornymi odmianami raka.

Disclaimer

Ten artykuł został napisany w celu edukacyjnym i ma na celu zwiększenie świadomości na temat omawianej substancji. Ważne jest, aby zaznaczyć, że artykuł dotyczy substancji ogólnie – nie jest to opis konkretnego produktu (odczynnika chemicznego). Nie sugerujemy stosowania odczynników chemicznych na ludziach – jest to zakazane przez prawo. Aby produkt mógł być stosowany do leczenia, musi być zarejestrowany jako lek. Informacje zawarte w tekście bazują na dostępnych badaniach naukowych i nie mają służyć jako porada medyczna ani nie promują samoleczenia. Czytelnik powinien konsultować wszelkie decyzje dotyczące zdrowia i leczenia z kwalifikowanym specjalistą zdrowia.

Odniesienia:

 

1. O’Malley PA. Ivermectin. Clin Nurse Spec CNS. 2022;36(1):16-9.
2. CRUMP A, ŌMURA S. Iwermektyna, „cudowny lek” z Japonii: perspektywa stosowania u ludzi. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2011 Feb 10;87(2):13-28.
3. Kaur B, Blavo C, Parmar MS. Iwermektyna: Wieloaspektowy lek o potencjale wykraczającym poza terapię przeciwpasożytniczą. Cureus. 16(3):e56025.
4. Formiga FR, Leblanc R, de Souza Rebouças J, Farias LP, de Oliveira RN, Pena L. Iwermektyna: wielokrotnie nagradzany lek o oczekiwanej aktywności przeciwwirusowej przeciwko COVID-19. J Controlled Release. 2021 Jan 10;329:758-61.
5. Laing R, Gillan V, Devaney E. Iwermektyna – stary lek, nowe sztuczki? Trends Parasitol. 2017 Jun;33(6):463-72.
6. González Canga A, Sahagún Prieto AM, Diez Liébana MJ, Fernández Martínez N, Sierra Vega M, García Vieitez JJ. The Pharmacokinetics and Interactions of Ivermectin in Humans-A Mini-review. AAPS J. 2008 Jan 25;10(1):42-6.
7. Park J, Chae JB, Kim S, Yu DH, Kim HC, Park BK, et al. Ocena skuteczności iwermektyny przeciwko zakażeniu Theileria orientalis u wypasanego bydła. BMC Vet Res. 2019 Aug 17; 15 (1): 297.
8. Song Z, Shi S, Zhang Y. Iwermektyna w leczeniu COVID-19: Przegląd systematyczny i metaanaliza. Heliyon. 2024 Mar 11;10(6):e27647.
9. Buonfrate D, Chesini F, Martini D, Roncaglioni MC, Ojeda Fernandez ML, Alvisi MF, et al. Wysokie dawki iwermektyny do wczesnego leczenia COVID-19 (badanie COVER): randomizowane, podwójnie ślepe, wieloośrodkowe badanie kliniczne fazy II, ustalające dawkę, potwierdzające koncepcję. Int J Antimicrob Agents. 2022 Feb;59(2):106516.
10. Bryant A, Lawrie TA, Dowswell T, Fordham EJ, Mitchell S, Hill SR, et al. Iwermektyna w zapobieganiu i leczeniu zakażeń COVID-19: A Systematic Review, Meta-analysis, and Trial Sequential Analysis to Inform Clinical Guidelines. Am J Ther. 2021 Jun 21;28(4):e434-60.
11. Zaidi AK, Dehgani-Mobaraki P. Mechanizmy działania iwermektyny przeciwko SARS-CoV-2 – obszerny przegląd. J Antibiot (Tokio). 2022;75(2):60-71.
12. Johnson-Arbor K. Iwermektyna: mini przegląd. Clin Toxicol Phila Pa. 2022 May;60(5):571-5.
13. Nagao I, Nakazawa M, Tachibana Y, Kawasaki M, M Ambrosini Y. Ocena funkcji glikoproteiny P przy użyciu interfejsów nabłonkowych pochodzących z organoidów jelitowych psów. Xenobiotica Fate Foreign Compd Biol Syst. 2024 Jun;54(6):342-9.
14. Mealey KL, Owens JG, Freeman E. Niedobór glikoproteiny P u psów i kotów: What we know and where we need to go. J Vet Pharmacol Ther. 2023 Jan;46(1):1-16.
15. Juarez M, Schcolnik-Cabrera A, Dueñas-Gonzalez A. Wielocelowy lek iwermektyna: od środka przeciwpasożytniczego do repozycjonowanego leku przeciwnowotworowego. Am J Cancer Res. 2018 Feb 1;8(2):317-31.
16. Tang M, Hu X, Wang Y, Yao X, Zhang W, Yu C, et al. Iwermektyna, potencjalny lek przeciwnowotworowy pochodzący z leku przeciwpasożytniczego. Pharmacol Res. 2021 Jan; 163: 105207.
17. Dou Q, Chen HN, Wang K, Yuan K, Lei Y, Li K, et al. Ivermectin Induces Cytostatic Autophagy by Blocking the PAK1/Akt Axis in Breast Cancer. Cancer Res. 2016 Aug 1; 76 (15): 4457-69.
18. Lotfalizadeh N, Gharib A, Hajjafari A, Borji H, Bayat Z. The Anticancer Potential of Ivermectin: Mechanizmy działania i implikacje terapeutyczne. J Lab Anim Res. 2022 Dec 25; 1 (1): 52-9.
19. Huang H, He Q, Guo B, Xu X, Wu Y, Li X. Postęp w przekierowaniu leków przeciwpasożytniczych do leczenia raka. Drug Des Devel Ther. 2021;15:2747-67.
20. Li YQ, Zheng Z, Liu QX, Lu X, Zhou D, Zhang J, et al. Repozycjonowanie leków przeciwpasożytniczych w leczeniu nowotworów. Front Oncol. 2021 Apr 29;11:670804.
21. Jiménez-Gaona, Y., Vivanco-Galván, O., Morales-Larreategui, G., Cabrera-Bejarano, A., & Lakshminarayanan, V. (2023). Wyniki stosowania iwermektyny w leczeniu raka: An Experience in Loja-Ecuador. Nursing reports (Pavia, Włochy), 13(1), 315-326. https://doi.org/10.3390/nursrep13010030
22. Baghli, I. (2024). Celowanie w połączenie mitochondrialno-komórkowe w leczeniu raka: Hybrydowy protokół ortomolekularny. J Orthomol Med, 39
23. Zhou, S., Wu, H., Ning, W., Wu, X., Xu, X., Ma, Y., … & Wang, J. (2021). Iwermektyna ma nowe zastosowanie w hamowaniu wzrostu komórek raka jelita grubego. Frontiers in Pharmacology, 12, 717529.
24. Menon G, Alkabban FM, Ferguson T. Breast Cancer. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 [cytowany 2025 lutego . Dostępne na stronie: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482286/
25. Łukasiewicz S, Czeczelewski M, Forma A, Baj J, Sitarz R, Stanisławek A. Breast Cancer-Epidemiology, Risk Factors, Classification, Prognostic Markers, and Current Treatment Strategies-An Updated Review. Cancers. 2021 Aug 25;13(17):4287.
26. Mayrovitz HN, editor. Breast Cancer [Internet]. Brisbane (AU): Exon Publications; 2022 [cytowany 2025 lutego . Dostępne na stronie: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK583818/
27. Liu, J., Liang, H., Chen, C., Wang, X., Qu, F., Wang, H., Yang, K., Wang, Q., Zhao, N., Meng, J., & Gao, A. (2019). Iwermektyna indukuje śmierć komórek za pośrednictwem autofagii poprzez szlak sygnałowy AKT/mTOR w komórkach glejaka. Bioscience Reports, 39(12), BSR20192489. https://doi.org/10.1042/BSR20192489
28. Aysola, K., Desai, A., Welch, C., Xu, J., Qin, Y., Reddy, V., Matthews, R., Owens, C., Okoli, J., Beech, D. J., Piyathilake, C. J., Reddy, S. P., & Rao, V. N. (2013). Triple Negative Breast Cancer – An Overview. Hereditary genetics: current research, 2013(Suppl 2), 001. https://doi.org/10.4172/2161-1041.S2-001
29. Bansal, N., Bosch, A., Leibovitch, B., Pereira, L., Cubedo, E., Yu, J., Pierzchalski, K., Jones, J. W., Fishel, M., Kane, M., Zelent, A., Waxman, S., & Farias, E. (2016). Blokowanie domeny PAH2 Sin3A hamuje nowotworzenie i nadaje wrażliwość na retinoidy w potrójnie ujemnym raku piersi. Oncotarget, 7(28), 43689-43702. https://doi.org/10.18632/oncotarget.9905
30. Hashimoto, H., Messerli, S. M., Sudo, T., & Maruta, H. (2009). Ivermectin inactivates the kinase PAK1 and blocks the PAK1-dependent growth of human ovarian cancer and NF2 tumor cell lines. Drug discoveries & therapeutics, 3(6), 243-246.
31. Sitarz, R., Skierucha, M., Mielko, J., Offerhaus, G. J. A., Maciejewski, R., & Polkowski, W. P. (2018). Rak żołądka: epidemiologia, profilaktyka, klasyfikacja i leczenie. Cancer management and research, 10, 239-248. https://doi.org/10.2147/CMAR.S149619
32. Nambara, S., Masuda, T., Nishio, M., Kuramitsu, S., Tobo, T., Ogawa, Y., Hu, Q., Iguchi, T., Kuroda, Y., Ito, S., Eguchi, H., Sugimachi, K., Saeki, H., Oki, E., Maehara, Y., Suzuki, A., & Mimori, K. (2017). Przeciwnowotworowe działanie środka przeciwpasożytniczego iwermektyny poprzez hamowanie ekspresji białka 1 związanego z Yes w raku żołądka. Oncotarget, 8(64), 107666-107677. https://doi.org/10.18632/oncotarget.22587.
33. Nambara, S., Masuda, T., Nishio, M., Kuramitsu, S., Tobo, T., Ogawa, Y., … & Mimori, K. (2017). Przeciwnowotworowe działanie środka przeciwpasożytniczego iwermektyny poprzez hamowanie ekspresji białka 1 związanego z Yes w raku żołądka. Oncotarget, 8(64), 107666.
34. Wu, X., Deng, G., Hao, X., Li, Y., Zeng, J., Ma, C., He, Y., Liu, X., & Wang, Y. (2014). Szlak zależny od kaspaz jest zaangażowany w sygnalizację Wnt/β-kateniny promującą apoptozę w makrofagach RAW264.7 zakażonych Bacillus Calmette-Guerin. International Journal of Molecular Sciences, 15(3), 5045-5062. https://doi.org/10.3390/ijms15035045
35. Jonker, D., Rumble, R. B., Maroun, J., & Gastrointestinal Cancer Disease Site Group of Cancer Care Ontario’s Program in Evidence-Based Care (2006). Rola oksaliplatyny w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym w leczeniu pierwszego i drugiego rzutu zaawansowanego raka jelita grubego. Current oncology (Toronto, Ont.), 13(5), 173-184. https://doi.org/10.3747/co.v13i5.99.
36. Oneda, E., Abu Hilal, M., & Zaniboni, A. (2020). Rak dróg żółciowych: Aktualne strategie leczenia medycznego. Cancers, 12(5), 1237. https://doi.org/10.3390/cancers12051237
37. Asafo-Agyei KO, Samant H. Rak wątrobowokomórkowy. [Zaktualizowano 2023 czerwca 12 r.]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Dostępne na stronie: https:
38. Ruff, S. M., Cloyd, J. M., & Pawlik, T. M. (2023). Annals of Surgical Oncology Practice Guidelines Series: Postępowanie w pierwotnych nowotworach wątroby i dróg żółciowych. Annals of surgical oncology, 30(13), 7935-7949. https://doi.org/10.1245/s10434-023-14255-z.
39. Pandey J, Syed W. Rak nerki. [Aktualizacja 2024 października 4]. W: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Dostępne na stronie: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK558975/
40. Cardenas, L. M., Sigurdson, S., Wallis, C. J. D., Lalani, A. K., & Swaminath, A. (2024). Postępy w leczeniu raka nerkowokomórkowego. CMAJ: Canadian Medical Association journal = journal de l’Association medicale canadienne, 196(7), E235-E240. https://doi.org/10.1503/cmaj.230356
41. Leslie SW, Soon-Sutton TL, Skelton WP. Rak gruczołu krokowego. [Aktualizacja 2024 października 4]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Dostępne na stronie: https:
42. Rosario E, Rosario DJ. Zlokalizowany rak gruczołu krokowego. [Zaktualizowano 2022 września 26 r.]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Dostępne na stronie: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK563248/
43. Melotti, A., Mas, C., Kuciak, M., Lorente-Trigos, A., Borges, I., & Ruiz i Altaba, A. (2014). Lek na ślepotę rzeczną Iwermektyna i pokrewne makrocykliczne laktony hamują odpowiedź szlaku WNT-TCF w ludzkim raku. EMBO molecular medicine, 6(10), 1263-1278. https://doi.org/10.15252/emmm.201404084
44. Chennamadhavuni A, Lyengar V, Mukkamalla SKR, et al. Białaczka. [Zaktualizowano 2023 stycznia 17 r.]. W: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Dostępne na stronie: https:
45. Zhang, Y., Sun, T., Li, M., Lin, Y., Liu, Y., Tang, S., & Dai, C. (2022). Ivermectin-Induced Apoptotic Cell Death in Human SH-SY5Y Cells Involves the Activation of Oxidative Stress and Mitochondrial Pathway and Akt/mTOR-Pathway-Mediated Autophagy. Antioxidants (Bazylea, Szwajcaria), 11(5), 908. https://doi.org/10.3390/antiox11050908.
46. Fowler JR, Maani EV, Dunton CJ, et al. Rak szyjki macicy. [Zaktualizowano 2023 listopada 12 r.]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Dostępne na stronie: https:
47. Zhang, S., Xu, H., Zhang, L., & Qiao, Y. (2020). Rak szyjki macicy: Epidemiologia, czynniki ryzyka i badania przesiewowe. Chinese journal of cancer research = Chung-kuo yen cheng yen chiu, 32(6), 720-728. .
48. Li, N., & Zhan, X. (2020). Lek przeciwpasożytniczy iwermektyna może hamować raka jajnika poprzez regulację osi lncRNA-EIF4A3-mRNA. Czasopismo EPMA, 11(2), 289-309. https://doi.
49. Matulonis, U. A., Sood, A. K., Fallowfield, L., Howitt, B. E., Sehouli, J., & Karlan, B. Y. (2016). Rak jajnika. Nature reviews. Disease primers, 2, 16061. https://doi.
50. Petrucelli N, Daly MB, Pal T. BRCA1- and BRCA2-Associated Hereditary Breast and Ovarian Cancer. 1998 Sep 4 [Updated 2023 Sep 21]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2025. Dostępne na stronie: https:
51. Mesfin FB, Karsonovich T, Al-Dhahir MA. Glejaki. [Zaktualizowano 2024 sierpnia 12 r.]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Dostępne na stronie: https:
52. Davis M. E. (2016). Glioblastoma: Przegląd choroby i leczenia. Clinical journal of oncology nursing, 20(5 Suppl), S2-S8. .
53. Bahmad, H. F., Mouhieddine, T. H., Chalhoub, R. M., Assi, S., Araji, T., Chamaa, F., Itani, M. M., Nokkari, A., Kobeissy, F., Daoud, G., & Abou-Kheir, W. (2018). Szlak Akt/mTOR w nowotworowych komórkach macierzystych/progenitorowych jest potencjalnym celem terapeutycznym dla glejaka i nerwiaka niedojrzałego. Oncotarget, 9(71), 33549-33561. https://doi.
54. Aljardali, M. W., Kremer, K. M., Parker, J. E., Fleming, E., Chen, H., Lea, J. S., Kraus, W. L., & Camacho, C. V. (2024). Nukleolarna lokalizacja helikazy RNA DDX21 przewiduje wyniki przeżycia w nowotworach ginekologicznych. Cancer research communications, 4(6), 1495-1504. https://doi.
55. Siddiqui F, Vaqar S, Siddiqui AH. Rak płuca. [Zaktualizowano 2023 maja 8 r.]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Dostępne na stronie: https:
56. Li, M. Y., Zhang, J., Lu, X., Zhou, D., Deng, X. F., Liu, Q. X., Dai, J. G., & Zheng, H. (2024). Iwermektyna indukuje nieochronną autofagię poprzez obniżenie poziomu PAK1 i apoptozę w komórkach gruczolakoraka płuc. Cancer chemotherapy and pharmacology, 93(1), 41-54. https://doi.org/10.1007/s00280-023-04589-6
57. Puckett Y, Garfield K. Rak trzustki. [Zaktualizowano 2024 września 10 r.]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Dostępne na stronie: https:
58. Lee, D. E., Kang, H. W., Kim, S. Y., Kim, M. J., Jeong, J. W., Hong, W. C., Fang, S., Kim, H. S., Lee, Y. S., Kim, H. J., & Park, J. S. (2022). Leczenie skojarzone iwermektyną i gemcytabiną indukuje apoptozę komórek raka trzustki poprzez dysfunkcję mitochondriów. Frontiers in pharmacology, 13, 934746. https://doi.
59. Leslie SW, Soon-Sutton TL, Aeddula NR. Rak pęcherza moczowego. [Zaktualizowano 2024 sierpnia 15 r.]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Dostępne na stronie: https:
60. Sathe, A., & Nawroth, R. (2018). Celowanie w szlak PI3K/AKT/mTOR w raku pęcherza moczowego. Methods in molecular biology (Clifton, N.J.), 1655, 335-350. .
61. Johnson, D. E., Burtness, B., Leemans, C. R., Lui, V. W. Y., Bauman, J. E., & Grandis, J. R. (2020). Rak płaskonabłonkowy głowy i szyi. Nature reviews. Disease primers, 6(1), 92. https://doi.org/10.1038/s41572-020-00224-3
62. Xu, N., Lu, M., Wang, J., Li, Y., Yang, X., Wei, X., Si, J., Han, J., Yao, X., Zhang, J., Liu, J., Li, Y., Yang, H., & Bao, D. (2021). Iwermektyna indukuje apoptozę raka płaskonabłonkowego przełyku poprzez szlak mitochondrialny. BMC cancer, 21(1), 1307. https://doi.
63. Kar, B., Mahanti, B., Kar, A. K., Mazumder, R., Roy, A., & Majumdar, S. (2024). Nanoliposomowy system miejscowego dostarczania iwermektyny na bazie żelu: Wytwarzanie, charakterystyka, badania in vivo i in vitro. Intelligent Pharmacy.63. Bisht, S., Nigam, M., Kunjwal, S. S., Sergey, P., Mishra, A. P., & Sharifi-Rad, J. (2022). Nowotworowe komórki macierzyste: Od wglądu w podstawy do najnowszych postępów i celów terapeutycznych. Stem cells international, 2022, 9653244. https://doi.
64. Xue, X., & Liang, X. J. (2012). Overcoming drug efflux-based multidrug resistance in cancer with nanotechnology. Chinese journal of cancer, 31(2), 100-109. .
65. Bagley S. J. (2023). Badania II fazy w erze immunoterapii glejaka wielopostaciowego: Nowe mechanizmy działania, znane wyzwania w projektowaniu badań i ocenie odpowiedzi guza. Neuro-oncology, 25(6), 1098-1099. https://doi.
66. Zhou, S., Wu, H., Ning, W., Wu, X., Xu, X., Ma, Y., Li, X., Hu, J., Wang, C., & Wang, J. (2021). Iwermektyna ma nowe zastosowanie w hamowaniu wzrostu komórek raka jelita grubego. Frontiers in pharmacology, 12, 717529. https://doi.