Ivermektiin - parasiidivastase ravimi vähivastane potentsiaal

Koduleht


Kauplus


Kontakt

Ivermektiini aine võimalike mõjude kirjeldus kirjanduse põhjal. (See ei ole tootekirjeldus, vastutuse välistamine lehe lõpus)

 

Sisukord

1. Ivermektiin: parasiidivastase ravimi vähivastase potentsiaali avastamine. 1
2. Sissejuhatus. 3
3. Ivermektin – meditsiinis võimsuse sünd. 3
4. Toimemehhanism: kuidas toimib ivermektiin?. 4
5. Iivermektiini kasvajavastase toime mehhanismid. 5
6. Apoptoosi ja rakutsükli peatamise esilekutsumine. 5
7. Vähi peamiste signaaliradade inhibeerimine.. 6
8. Kasvaja mikrokeskkonna moduleerimine. 6
9. Endoplasmilise retiikulumi stress ja apoptoos. 7
10. Mitokondriaalne düsfunktsioon ja vähirakkude surm. 7
11. Autofaagia moduleerimine 7
12. Võimalikud protokollid vähi raviks ivermektiiniga. 8
13. Prekliinilised ja kliinilised tõendid. 8
14. Rinnavähk: 8
15. Kolmiknegatiivne rinnavähk (TNBC) 9
16. Kasvaja mikrokeskkonna reguleerimine. 10
17. Maovähk. 10
18. Maksa ja sapiteede kasvajad. 11
19. Neerurakk-kartsinoom (RCC) 11
20. Eesnäärmevähk. 12
21. Leukeemia. 13
22. Emakakaelavähk. 14
23. Munasarjavähk. 14
24. Aju glioom. 15
25. Kopsuvähk. 16
26. Pankreasevähk: 17
27. Põie vähk: 17
28. Pea- ja kaelavähk: 17
29. Söögitoruvähk: 18
30. Ravimi manustamine ja formuleerimine. 18
31. Nanoosakeste põhinev ravimite manustamine. 18
32. Liposomaalne ivermektiin. 19
33. Ühendus ravimikandjatega.. 19
34. Vähi tüvirakud ja immuunsus. 19
35. Ivermektiini roll vähi tüvirakkude (CSC) vastu 19
36. Mitme ravimi resistentsuse (MDR) tühistamine: 20
37. Ivermektiin ja immuunsüsteem. 20
38. Sünergia immuunraviga: 20
39. Mõju kasvajaga seotud makrofaagidele (TAM) 20
40. Võrdlev analüüs. 21
41. Ivermektiin võrreldes teiste ümberkujundatud ravimitega. 21
42. Kõrvaltoimed ja toksilisuse profiilid 21
43. Kliiniliste uuringute takistused ja tulevaste uuringute väljakutsed. 22
44. Ivermektiini tundlikkuse potentsiaalsed biomarkerid. 22
45. Prekliinilised (loomkatsed) versus kliinilised (inimkatsed) uuringud 22
46. Kombineeritud ravi: Ivermektiin koos tavapäraste vähiravimeetoditega. 23
47. Keemiaravi tõhususe suurendamine: 23
48. Immunoteraapia tulemuste parandamine: 23
49. Mitme ravimi resistentsuse ületamine: 24
50. Kasvaja tüvelisuse vähenemine: 24
51. Kliinilised uuringud ja tulevikuväljavaated. 24
52. II faasi uuring glioblastoma multiformes: 25
53. Rinnavähi uuringud: 25
54. Kolorektaalvähi uuringud: 25
55. Muud võimalikud uuringud: 25
56. Järeldused: Ivermektiini edasine kasutamine onkoloogias. 26
57. Viited: 26

 

Sissejuhatus

Ivermektin on alates selle avastamisest ja väljatöötamisest 20. sajandi 70. aastatel – tänu kahe teadlase, Jaapani mikrobioloogi Satoshi Omura ja Iiri parasiitoloogi William C. Campbelli uuringutele – aja jooksul suurepäraselt arenenud. (1)
See on tõelises mõttes „ime” ravim, eeldusel, et sellel on potentsiaal võidelda paljude haiguste, nakkuste ja isegi surmavate seisundite, nagu näiteks vähk, vastu.
Ivermektiini erinevate võimalike toimemehhanismide uurimine jätkub, avastused jätkuvad ja kliinilises praktikas võetakse kasutusele uusi Ivermektiini kasutusviise. (2)
Kokkuvõttes on ivermektiin alates selle väljatöötamisest parasiitide raviks mõeldud tugeva parasiidivastase ravimina saavutanud miljonite inimeste muutumise tänu oma tegevusele parasiitide haiguste kõrvaldamisel, peamiselt maailma arengupiirkondades. Kaasaegsed uuringud näitavad, et iivermektiinil on potentsiaali toimida ravimina mitme põletikulise haiguse ja viirusnakkuse vastu, mis ajendab teadlasi uurima selle potentsiaali paljude meditsiiniliste rakenduste jaoks. (3)

Ivermektin – meditsiinis võimsuse sünd

Tänu Merck Sharp & Dohme'ile (MSD) tunnustas meditsiinitööstus iivermektiini kui parasiidivastast ravimit esmakordselt 1981. aastal pärast selle aine avastamist mullabakteris Streptomyces avermitilis. (4)
Pärast seda avastust hakkasid teadlased ja uurijad tegema katseid inimestel, jälgides, kui hästi ravib ivermektiin loomade parasiitinfektsioone, kuna see on tõhus nakatunud peremeeselt nakkuse kõrvaldamisel. (5)
1980. aastate lõpus soovitasid tervishoiuasutused ivermektiini kasutamist onkotserkiaasi (jõepimeduse) raviks, mis mõjutas paljusid inimesi Aafrikas ja Lõuna-Ameerikas. (6)
Seega on sellest, mis algas ainult parasiidivastase ravimina, nüüdseks saanud laialdaselt kasutatav ravi mitmete haiguste ja infektsioonide puhul, millest kõige levinumad on järgmised:

• Strongyloidoos – sooleparasiitnakkus
• Sügelus – selle põhjuseks on puukide põhjustatud nakkus, mis levib inimeste vahel kiiresti.
• Lümfifilarioos – sääskede poolt levitatav parasiithaigus
• Pealähed – alternatiiv tavapärastele ravimeetoditele

Ivermektiinist on saanud ülemaailmne rahvatervise vahend tänu ravimite massilise manustamise programmidele, mis on vähendanud parasiithaiguste mõju kogu maailmas. See on tõepoolest väga suur verstapost selle ravimi jaoks. (7)
Pärast avastamist on ivermektiin saanud COVID-19 pandeemia ajal laialdast avalikku tunnustust, säilitades samal ajal oma algse rolli olulise elupäästva parasiidivastase ravimina. (8)
Dr. Satoshi Ōmura ja dr William C. Campbell aitasid avastada iivermektiini kui inimese ja loomade parasiitide ravi, mille eest nad hiljem 2015. aastal Nobeli preemia said. (9)

Toimemehhanism: Kuidas toimib ivermektiin?

Ivermektiin mõjub peamiselt looma või inimese peremeesorganismi nakatunud parasiidi närvisüsteemile. Pärast organismi sattumist seondub ivermektiin parasiidi närvisüsteemiga, et seda hävitada. (10)
Ravim haakub glutamaadi väravaga kloriidikanalite külge, käivitades kloriidioonide liikumise, mis põhjustab parasiidi halvatuse ja lõpuks selle surma. (11) Kuna inimrakkudes puuduvad samad kanalid, on ivermektiin arsti ettekirjutuse kohaselt manustatuna patsientidele ohutu. Pikaajaline kokkupuude iivermektiini suurte annustega võib siiski kahjustada ka närvisüsteemi retseptoreid viisil, mis võib põhjustada neurotoksilist mõju kahjustatud inimesele. (12)
Samamoodi nõuavad veterinaarmeditsiini maailmas teatavad koeratõud, näiteks austraalia lambakoerad ja collie, erilist tähelepanu ivermektiini määramisel. Selle põhjuseks on kaitsva P-glükoproteiini puudumine nendel konkreetsetel koeratõugudel. (13)
Selle valgu puudulikkus muudab need koerad vastuvõtlikuks ivermektiini neurotoksilisuse tekkele, mis võib põhjustada kahjulikke tagajärgi, nagu ataksia, treemor ja isegi kooma. (14) Seetõttu tuleb olla ettevaatlik enne ivermektiini määramist inimestele ja loomadele, kellel on lisaks eespool nimetatud tingimustele või puudulikkusele veel erilisi haigusi.
Organismide erinevad bioloogilised struktuurid ja retseptorid tähendavad, et ivermektiin mõjutab neid erinevalt. Ravim mõjub ussidel ja täidel glutamaadi väravaga kloriidikanalitele, kuna need kanalid toetavad nii närvi- kui ka lihastegevust. (13) Klooriidi läbilaskvus suureneb, kui ravim seondub glutamaadi väravaga kloriidikanalitega ja põhjustab paralüüsi, mis viib parasiidi surmani.
Nende kloriidikanalite puudumine inimese bioloogias muudab ravimi ohutuks lubatud kasutusstsenaariumide ajal. P-glükoproteiini vähenenud aktiivsus, mis reguleerib ravimi eemaldamist koertel, viib nende neuroloogilise toksilisuseni, kui nad puutuvad kokku ivermektiiniga. Ravim mõjub erinevatele liikidele erinevalt, sest see on suunatud parasiitidele, kuid põhjustab piiratud riski inimestele ja piiratud mõju mõnedele geneetilise vastuvõtlikkusega koertele. (14)

Iivermektiini kasvajavastase toime mehhanismid

Allpool käsitletakse mõningaid üldtunnustatud hüpoteese ja teooriaid seoses ivermektiini vähivastase toimega:

Apoptoosi ja rakutsükli peatamise esilekutsumine

Teaduslikud uuringud näitavad, et ivermektiin aktiveerib programmeeritud rakusurma (apoptoosi) erinevat tüüpi vähirakkudes. (15)
Anticancer Research Journal'i uuringus leiti, et ivermektiin aktiveerib apoptoosimehhanisme vähkkasvaja käärsoole ja rinnanäärme kudedes järgmise järjestuse kaudu (16):

• Proapoptootiliste valkude, nagu Bax, ekspressioonitase suureneb ivermektiinravi korral.
• Anti-apoptootiliste valkude, nagu Bcl-2, vähenemine.
• Need ensüümid aktiveerivad kaspaase, mis viib rakkude hävitamiseni.
• Pärast ivermektiini manustamist peatub kasvajarakkude jagunemine, kuna ravim peatab rakutsükli progresseerumise G1- ja G2/M-faasides ja blokeerib kasvaja kasvu.

Kokkuvõttes mõjutavad mõned meditsiinilised ravimeetodid koos sekkumistega märkimisväärselt rakuprotsesse, mis põhjustavad rakkude funktsiooni muutumist. Raku surm apoptoosi teel toimub seetõttu, et Baxi ekspressioon suureneb, samas kui Bcl-2 väheneb ja kaspaasid muutuvad aktiivseks. (16)
Molekulaarsete sündmuste kaudu toimub rakus kontrollitud lagunemisprotsess, mis eemaldab kahjustatud või soovimatuid rakke kehast. Rakkutsükkel võib peatuda G1-faasis või G2/M-faasis rakutsükli peatumise tõttu.
Rakkutsükli progresseerumine peatub, kui rakk peatub selles faasis DNA parandamise ajal või kui potentsiaalselt ohtlike rakkude proliferatsioon peatub. Raku terviklikkus koos rakkude ebanormaalse kasvu vältimisega sõltub apoptoosi ja rakutsükli peatamise kui kriitiliste mehhanismide kooskõlastatud toimimisest. (15)

Vähi peamiste signaaliradade inhibeerimine

Paljusid signaaliradu peetakse vähi arengu ja edasise progresseerumise mõjutajateks. (17)
Uuringud näitavad, et ivermektiin peatab tõhusalt vähi signaaliradasid, mille tulemuseks on vähenenud kasvaja kasv ja laienemine ning vähenenud metastaaside tekkimise oht. (17)
Signaaltransduktsioonivõrgustikud on vähi arengus olulised elemendid, kuna iga võrgustik kontrollib olulisi rakuprotsesse. Kasvaja kasv ja invasiivsus toimuvad WNT/β-kateniini raja kaudu, kus β-kateniini aktiveerimine põhjustab kasvajarakkude proliferatsiooni ja metastaaside teket juhtivate geenide ekspressiooni.
β-kateniini aktiveerimise protsessi pärsib ivermektiinravi, mis piirab kasvajarakkude kasvu ja proliferatsiooni. Ellujäämine ja resistentsus programmeeritud rakusurma suhtes ning kasvajarakkude kasvu suurenemine sõltuvad PI3K/Akt/mTOR-signaalteest. (17)
Ravim Ivermektiin katkestab need vähirakkude ellujäämismehhanismid ja kutsub samaaegselt esile rakusurma apoptoosi kaudu. NF-κB signaalirada reguleerib põletikku koos metastaasidega, kuna need protsessid on vähi leviku ja progresseerumise seisukohalt otsustava tähtsusega. (17)
Põletikku vähendades võib iivermektiin ennetada vähirakkude metastaaside teket ja seeläbi peatada vähi leviku. Ivermektiinil on terapeutiline potentsiaal vähi ravis, kuna see mõjutab olulisi raku signaaliradu, mis võimaldab vähirakkude tugevamat surma.

Kasvaja mikrokeskkonna moduleerimine

Kasvaja mikrokeskkonnal (TME) on oluline roll vähi resistentsuses ravimeetodite suhtes. Uuringud on näidanud, et ivermektiinil on võime muuta kasvajakeskkonda, parandades seeläbi nende ravivastust vähiravile. (18)
Uuringu kohaselt tehti järgmised järeldused:

• Immuunreaktsioon muutub tõhusamaks vähi vastu, sest ivermektiin hävitab rakud, mis pärsivad immuunfunktsiooni. (19)
• Huvitav aspekt ivermektiini puhul on see, et see aitab muuta kasvajad madala immuunsusega (külmast) seisundist kõrge immuunsusega (kuumaks) seisundiks, mis ergutab ja suurendab immuunterapeutiliste protsesside mõju. (20)

Endoplasmaatilise retiikulumi stress ja apoptoos

Laboratoorsed uuringud on näidanud, et ivermektiin kutsub vähirakkudes esile endoplasmilise retiikulumi (ER) stressi, käivitades seeläbi lahtise valgu reaktsiooni (UPR).
Endoplasmavõrgustikule mõjuv bioloogiline stress kahjustab nii valkude käitlemist kui ka aktiveerib raku enesetapumehhanisme, mis põhjustavad vähirakkude jaoks surmavaid tagajärgi.
Uuringud näitavad, et ivermektiin suurendab protsesse ER stressi markerite CHOP ja ATF4 kaudu, et esile kutsuda vähirakkude surma. ER-stressireaktsiooni tee muudab ivermektiini paljulubavaks ravimeetodiks ravimresistentsuse saavutanud vähkkasvajate vastu.

Mitokondriaalne düsfunktsioon ja vähirakkude surm

Mitokondrid mängivad võtmerolli vähirakkude ainevahetuses ja ellujäämises. Ivermektiin häirib mitokondrite funktsiooni, inhibeerides oksüdatiivset fosforüülimist ja soodustades reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) kuhjumist.
See põhjustab mitokondri membraani depolarisatsiooni, tsütokroom c vabanemist ja kaspaaside aktiveerimist, mille tulemuseks on apoptoos.
Lisaks on näidatud, et ivermektiin vähendab mitokondriaalse fusiooni valkude regulatsiooni, kahjustades vähirakkude kohanemisreaktsioone ainevahetusstressile. Need leiud rõhutavad selle potentsiaali ainevahetuse häirijana onkoloogias.

Autofaagia moduleerimine

Autofagia on rakuline protsess, mida vähirakud kasutavad ellujäämiseks stressitingimustes, sealhulgas keemiaravi ja toitainete puudumise korral. Leiti, et ivermektiin moduleerib autofaagiat, inhibeerides autofagosoomi moodustumist ja soodustades autofaagilist rakusurma.
Prekliinilistes uuringutes vähendas ivermektiin autofaagia seotud valkude, nagu Beclin-1 ja LC3-II, sisaldust, muutes vähirakke kemoteraapia suhtes tundlikumaks. See topeltmõju, mis pärsib ellujäämisautofaagiat ja soodustab samal ajal tsütotoksilist autofaagiat, muudab ivermektiini paljulubavaks kandidaadiks kombineeritud raviks vähiravis.
Need laiendatud lõigud täiendavad olemasolevat sisu, sealhulgas täiendavad vähitüübid, ravimi manustamisstrateegiad ja mehhaanilised teadmised ivermektiini vähivastasest potentsiaalist.

Võimalikud protokollid vähi raviks ivermektiiniga

Kuigi iivermektiinil ei ole ametlikult tunnustatud vähiraviprotokolle, on mitmed alternatiivmeditsiini praktikud uurinud selle võimalikku terapeutilist väärtust.

• Mitmed arstid koos teadusekspertidega usuvad, et 12 mg ivermektiini manustamine kaks korda päevas võib olla kasulik vähiravis. Need anekdootilised teated ivermektiini kasutamisest ei ole tõestatud kasu suurtes kliinilistes uuringutes. (21)
• Mitmed arstid Poolas on anekdootlike tähelepanekute kohaselt kasutanud ivermektiini koos Fenbendazol ja THC-ga (tetrahüdrokannabinool) teatavate vähkkasvajate kombineeritud raviks. Siiski on vaja rohkem uuringuid, et kontrollida nii Ivermektiini tõhusust kui ka raviomadusi. (22) (23)
• Mõned hüpoteesid näitavad, et ivermektiinil on võime parandada traditsioonilise keemiaravi või immunoteraapia tõhusust, kui seda kasutatakse nende kombineeritud ravi osana. Selleks, et töötada välja ametlikud protokollid iivermektiini kasutamiseks vähiravis, tuleb koos kliiniliste uuringutega viia läbi täiendavaid uuringuid. (16)

 

Prekliinilised ja kliinilised tõendid

Mitmed katsed laboritingimustes ja loomadel on näidanud, et ivermektiinil on vähivastased omadused. (16)
Kuna kõigi nende loetlemine võib ületada käesoleva artikli raamides, on parem vaadata läbi ivermektiini vähivastane roll mõne maailmas kõige levinuma vähktõve puhul.

Rinnavähk:

Rinnavähk on üks levinumaid vähktõve liike kogu maailmas. See areneb rinna epiteelirakkude mutatsioonidest, mis tekivad mitmete kantserogeenide mõjul. (24)
Rinnavähk on üks levinumaid pahaloomulisi haigusi naiste seas kogu maailmas ning statistika näitab, et iga kaheksateistkümne sekundi tagant pannakse uus diagnoos. (24)
Rinnavähi teke sõltub geneetilisest vastuvõtlikkusest, hormonaalsetest probleemidest, elustiili harjumustest ja kokkupuutest toksiinidega keskkonnas.
Tavapärased ravimeetodid, sealhulgas kirurgia koos keemia- ja kiiritusraviga ning suunatud ravi, tekitavad ravimresistentsust ja patsientidel esineb retsidiive. (25)
Ivermektiin indutseerib spetsiifilisi toimeid, mis kontrollivad soodsalt rakkude kasvu ja proliferatsiooni erinevates rakuliinides. Laboratoorsed katsed on näidanud, et iivermektiin vähendab rakkude proliferatsiooni inimese rinnavähi rakuliinides MCF-7, MDA-MB-231 ja MCF-10.
Akt/mTOR raja inhibeerimisega blokeerib ivermektiin rakkude kasvuks ja ellujäämiseks vajalikku rakumehhanismi. Autofaagia kaudu soodustab ivermektiin rakumaterjali lagundamist ja viib kasvaja hävitamiseni. Oma toimemehhanismi kaudu pärsib ivermektiin spetsiifiliselt PAK1 valgu aktiivsust, mis toetab selle kasvajavastast toimet rakkude proliferatsioonile. (26)
Ivermektiinil on antiproliferatiivne toime ja see ei indutseeri koerte CMT7364 ja CIPp rakkudes apoptootilist aktiveerimist. Tänu oma võimele blokeerida rakutsükli progresseerumist takistab see kriitilistes etappides ja blokeerib samal ajal Wnt-signaalteed, mis aitab kaasa kasvaja kasvule ja metastaaside tekkimisele.
Nende mehhanismide kaudu näitab iivermektiin oma potentsiaali mitmekülgse raviainena nii inimeste kui ka loomade vähimudelites.

Kolmiknegatiivne rinnavähk (TNBC)

TNBC on äärmiselt agressiivne, sest haigusel puuduvad tuvastatavad östrogeeni retseptorid koos progesterooni retseptorite ja HER2 valgu puudumisega. (27)
Ivermektiin on paljulubav selle vähitüübi ravis:

• See imiteerib SIDi funktsiooni, blokeerides SIDi ja α-spiraali 2 vahelise ühenduse.
• See mehhanism manipuleerib EMT E-kadheriini geeni, et reaktiveerida tamoksifeeni tundlikkus kolmiknegatiivse rinnavähi puhul.
• See toimib, kontrollides ravimresistentset tüüpi rinnavähi tüvirakku, mis stimuleerib kasvaja kasvu ja haiguse taastekkimist. (28)

 

Kasvaja mikrokeskkonna reguleerimine

Ivermektiin mõjutab rinnavähiga patsientide kasvajate mikrokeskkonda järgmiselt:

• Kõrge ATP tase soodustab HMGB1 suuremat vabanemist P2 × 4/P2 × 7/Pannexin-1 kanalite kaudu. (29)
• See aine aktiveerib immuunsüsteemi poolt vahendatud immunogeensed surmaprotsessid koos põletikureaktsioonidega.
• TAM-id moduleeritakse raviga, mille tulemusel muutub nende fenotüüp M2-st kasvajavastaseks alatüübiks M1.

Maovähk

Maovähk on maailmas kolmas kõige surmavam vähk, mis põhjustab surmajuhtumeid oma olemasolu ja hilisemate tüsistuste tõttu. (30)
Ivermektiinil on nii laboratoorsetes uuringutes kui ka elusorganismides YAP1 valgu sihtmärgiks olevate mao rakkude puhul kasvajarakkude inhibeeriv toime, suurendades seeläbi YAP1 ekspresseerivate MKN1 ja SH-10-TC rakkude terapeutilist vastust. (31) (32) Seetõttu takistab ravim angiogeneesi ja blokeerib oluliste vähktõbe soodustavate tsütokiinide toimet.
Uuringud näitavad, et ivermektiin pärsib nii rakkude proliferatsiooni kui ka suurendab apoptoosi CC14, CC36, DLD1 ja Ls174T rakkudes. Ivermektiin blokeerib Wnt-signaalirada, mis tavaliselt toimib kasvaja kasvu ja ellujäämise soodustamiseks.
Ivermektiinravi häirib kasvajarakkude proliferatsioonitsüklit, mis soodustab kasvajarakkude surma. (16) Ivermektiini manustamine rakkudes põhjustab apoptootilises rakusurmas osaleva kaspaas-3 ekspressiooni taseme tõusu.
Wnt-tee inhibeerimise kaks mehhanismi koos suurenenud kaspaas-3 ekspressiooniga toimivad kahepoolse lähenemisviisina, mis lõpetab kasvaja laienemise ja aktiveerib programmeeritud rakusurma, seades seega ivermektiini tugeva kandidaadina vähirakkude ellujäämise vältimiseks. (33)

• Ivermektiin on suunatud vähi tüvirakkudele (CSC), et vähendada kasvaja taastekke ja ravi ebaõnnestumise riski.
• Metastaaside tekke vältimise mehhanism sõltub epiteeli-mesenhümaalse ülemineku (EMT) peatamisest.
• Ivermektiin aitab suurendada 5-FU tõhusust kombinatsioonis oksaliplatiiniga, aidates saavutada paremaid tulemusi, kui seda kasutatakse standardravina. (34)

Maksa ja sapiteede kasvajad

Sapiteede koos maksaga on agressiivne pahaloomuline kude, mis ründab neid organeid, sealhulgas sapiteed ja sapipõie. (35) Neid vähkkasvajaid on varajases staadiumis raske avastada, sest nad ei tekita tuvastatavaid signaale enne, kui jõuavad hilisematesse arenguetappidesse.
Kõige levinum primaarne maksavähk on hepatotsellulaarne kartsinoom (HCC), mis areneb peamiselt kroonilise maksahaiguse ja hepatiidi infektsioonide ning tsirroosiga inimestel. (36)
Sapiteede vähi diagnoosimine koos sapipõievähiga on endiselt väga surmav, kuna patsientidel tekivad sümptomid liiga hilja ja ravivõimalused on piiratud.
Maksavähi tekkimisele aitavad kaasa paljud tegurid, sealhulgas ülekaalulisus, alkoholitarbimine ja pärilik kalduvus.
Uued ravimeetodid vajavad tähelepanu ja varajase avastamise sõeluuring on muutumas oluliseks, kuna paranenud ravi ei ole viinud patsientide elulemuse paranemiseni. (37)

• Mob1b-/- hiirtel peatub hepatotsellulaarse kartsinoomi areng, kuna YAP1 aktiivsus on selle ravimiga blokeeritud.
• Uuringud näitavad, et ivermektiin blokeerib KKU214 rakkude proliferatsiooni ja peatab rakutsükli S-faasis, indutseerides samal ajal gemtsitabiinile resistentset rakusurma.
• Kasvaja progresseerumise vähendamine fibroosi kaudu aitab kaitsta tsirroosi negatiivse mõju eest kasvaja moodustumisele.

Neerurakk-kartsinoom (RCC)

Neerutorud tekitavad neerurakk-kartsinoomi, mis on endiselt kõige levinum neeruvähi vorm. Haigus progresseerub ilma märgatavate sümptomiteta, enne kui tekivad sellised sümptomid nagu uriiniverejooks ja valu küljes koos ootamatu kaalulangusega. (38)
Neerukartsinoomi riskifaktorid on suitsetamine ja rasvumine, samuti kõrge vererõhk ja perekondlik anamnees koos pärilikkusega.
Kuna RCC on traditsioonilise keemiaravi suhtes resistentne, on operatsioon peamine ravivõimalus lokaalse neerurakk-kartsinoomi puhul. Sihtotstarbelised ravimeetodid koos immunoteraapia võimalustega muutuvad oluliseks, kui haigus on kaugelearenenud staadiumis. (39)
Inimestel, kellel diagnoositakse RCC õigeaegselt, on paremad ellujäämisvõimalused, kuna hilises staadiumis RCC-l on halvemad prognostilised tegurid.
Agressiivne neerurakk-kartsinoom on jätkuvalt resistentne standardse ravi suhtes.
Kuid isegi sel juhul põhjustab ivermektiin RCC rakuliinide spetsiifilist pärssimist, võimaldades normaalsetel neerurakkudel jääda puutumatuks:

• Mitokondriaalse düsfunktsiooni esilekutsumine.
• ATP tootmise vähenemine.
• HEL (mitokondriaalne stressimarker) suurenenud ekspressioon.
• Türosiini kinaasi inhibiitorite kombineerimine ivermektiini raviga parandab ravi tõhusust.

Eesnäärmevähk

Kõige levinum vähivorm meestel areneb järk-järgult eesnäärme sees, jäädes kuni haiguse hilisemate staadiumideni sümptomiteta. (40)
Enamik eesnäärmevähi juhtumeid areneb pikka aega ilma märgatavate sümptomiteta, enne kui ilmnevad hilisema staadiumi sümptomid, nagu raskendatud urineerimine ja vere esinemine uriinis ning vaagnavalu. (41)
Selle seisundi peamised riskitegurid on vanem vanus, pärilik eelsoodumus ja ebasobiv hormoonide tase.
Eesnäärmevähk esineb agressiivsuse spektris, kuna paljudel patsientidel on nii aeglaselt kasvavad kasvajad, et aktiivne jälgimine osutub kõige sobivamaks tegevuseks.
Täpne ravi sõltub kasvaja staadiumist, kuigi kirurgiline sekkumine koos hormonaalse kiiritusraviga ja kaugelearenenud staadiumis patsiendid võivad vajada keemiaravi.
Need, kes läbivad PSA-testi ja digitaalse pärasoole uuringu enne sümptomite ilmnemist, suurendavad oma võimalusi eesnäärmevähi varajaseks raviks.
CRPC ravimiresistentsuse eest vastutava AR-V7 variandi ekspressioon väheneb selle ravi korral. Uuringud näitavad, et ivermektiin pärsib nii rakkude proliferatsiooni kui ka suurendab apoptoosi CC14, CC36, DLD1 ja Ls174T rakkudes. (42) Ivermektiin blokeerib Wnt-signaalirada, mis tavaliselt soodustab kasvajate kasvu ja ellujäämist.
Ivermektiinravi häirib kasvajarakkude proliferatsioonitsüklit, mis soodustab kasvajarakkude surma. Ivermektiini manustamine rakkudes põhjustab kaspaas-3 ekspressiooni taseme tõusu, mis on seotud apoptootilise rakusurmaga.
Wnt-tee inhibeerimise kaks mehhanismi koos suurenenud kaspaas-3 ekspressiooniga toimivad kahepoolse lähenemisviisina, mis lõpetab kasvaja laienemise ja aktiveerib programmeeritud rakusurma, seades seega ivermektiini tugeva kandidaadina vähirakkude ellujäämise vältimiseks.

Leukeemia

Leukeemia avaldub vähina, mis ründab nii verd kui ka luuüdi valgeliblede ebanormaalse tootmise kaudu.
Leukeemia takistab organismi kaitsmist infektsiooni vastu, samas toodab ta vererakke ja kontrollib verejooksu. Leukeemiat on mitut liiki, kusjuures erinevad alatüübid on äge ja krooniline lümfotsütaarne ja müeloidne leukeemia. (43)
Leukeemia sümptomiteks on väsimus, kurnatus koos haiguse jätkuva kulgemisega ning tundlik nahk ja ootamatu kehakaalu langus. Haigus tekib geneetiliste kõrvalekallete ja kemikaalide või kiirgusega kokkupuute ning spetsiifiliste viirusnakkuste tõttu.
Erinevad vähiravi meetodid hõlmavad kemoteraapiat koos sihtotstarbeliste ravimeetoditega ja luuüdi siirdamist sõltuvalt leukeemia staadiumist ja leukeemia tüübist. Edukad ravitulemused muutuvad tõenäolisemaks, kui haigus diagnoositakse varajases staadiumis.

• Ivermektiin on väga spetsiifiline leukeemiarakkude suhtes, säilitades samal ajal madala toksilisuse taseme peremeesrakkudele.
• See tegevus suurendab kloriidioonide hulka rakkude sees, muutes samal ajal plasmamembraani negatiivsemalt laetud.
• Ivermektiin vallandab ka ROSi tootmise, suurendades apoptoosi. Samuti toimib see sünergiliselt tsütarabiini ja daunorubitsiiniga ning aitab tugevdada nende toimet. (44)
• Ravi peatab tõhusalt kasvajate laienemise K562-rakkudes, mis on krooniline müeloidne leukeemia.
• Kasvaja mikrokeskkonna ravimine ravimiga parandab immuunsüsteemi äratundmisvõimet.

Emakakaelavähk

Emakakaelavähk moodustub emakakaela sisemuses, kus inimese papilloomiviiruse (HPV) kõrge riskiga tüved on jätkuvalt aktiivsed, mis on haiguse peamine põhjus. (45)
See vähk areneb järk-järgult, alustades vähieelsetest kahjustustest, mida saab tuvastada regulaarsete PAP-testidega.
Emakakaelavähk ei tekita algstaadiumis tavaliselt sümptomeid, samas kui selle haiguse kaugelearenenud vorm põhjustab tupeverejooksu ja vaagnavalu ning ebamugavustunnet seksuaalvahekorra ajal. (46)
HPV-vaktsineerimine koos regulaarse sõeluuringuga ja vähieelsete kahjustuste kiire raviga vähendab tõhusalt emakakaelavähi tekkimise tõenäosust. Operatsioon koos kiiritus- ja keemiaraviga on patsientide ravivõimalused sõltuvalt haiguse staadiumist.
Uuringud näitavad, et iivermektiinil on märkimisväärne potentsiaal ravida emakakaelavähirakke, mille liiniks on HeLa. (47)
See aine blokeerib rakkude paljunemist, stimuleerides samal ajal programmeeritud rakusurma, mis koos tekitavad tõhusa kasvajarakkude supressiooni. Iivermektiini elutsükli blokeerimise mehhanism blokeerib G1/S-faasi edenemist, mille tulemuseks on apoptootilise raja aktiveerimine.
Raviprotsess pärsib ka onkogeenide E6 ja E7 ekspressiooni, kuna need geenid soodustavad emakakaelavähirakkude ellujäämist. Uuringud näitavad, et ivermektiinil on terapeutiline väärtus emakakaelavähi ravis, sest see toimib nende oluliste rakkude kaudu.

Munasarjavähk

Munasarjavähk on klassifitseeritud kui vaikiv tapja, sest see jääb varjatud, kuni see levib teistesse kehaosadesse.(48)
Paisumise, kõhuvalu ja söögiisu muutuste sümptomid kipuvad olema ebamäärased, mis võib viia selleni, et inimesed diagnoosivad neid valesti kui muid meditsiinilisi probleeme.
Inimesed, kellel on BRCA1 või BRCA2 geneetilised mutatsioonid koos päriliku vähiriski ja hormonaalsete mõjudega, on munasarjavähile vastuvõtlikumad. (49)
Munasarjavähi varaseks avastamiseks ei ole ühtegi sõelumismeetodit, seega on suure riskiga inimestele oluline geneetiline nõustamine ja ennetusstrateegiad.
Kaugelearenenud ajuvähiga patsiendid saavad kombineeritud ravi, mis ühendab kirurgilise eemaldamise ja keemiaravi, kuid üha enam saavad nad kasu sihipärasest ravist. Elulemustulemused muutuvad palju paremaks, kui vähihaiged avastatakse varakult õiges staadiumis.

• Inhibeerib proliferatsiooni, inhibeerides PAK1 kinaasi.
• Indutseerib apoptoosi KPNB1-sõltuvate radade kaudu.
• Ivermektiini kombineeritud toime koos paklitakseeli ja tsisplatiiniga annab paremaid ravitulemusi.
• Oma mehhanismi kaudu on ivermektiin suunatud vähi tüvirakkudele, vähendades haiguse taastekke riski.

Aju glioom

Glioomid arenevad ajukoe gliorakkudes, mis toetavad närvirakke. Ajukasvajate eri tüübid erinevad oma arengus suuresti, kusjuures aeglaselt kasvavad, madala astme glioomid on vastandiks ohtlikele glioomidele, mis on kõige surmavam alaliik. (50)
Ajukasvaja sümptomid sõltuvad sellest, kui kaugele on kasvaja levinud ja kus see asub, ning võivad avalduda peavaluna, samuti krampide ja kognitiivsete ja neuroloogiliste häiretena, nagu nõrkus või nägemise kadumine.
Teadlased ei tea veel täpselt, mis on ajuglioomi põhjused, kuid arvatavasti mängivad selle tekkimisel rolli pärilikkus ja kiirgus.
Glioomid kujutavad endast meditsiinilise sekkumise jaoks väljakutset, kuna nad paljunevad kiiresti ja on resistentsed ravimeetodite, sealhulgas kirurgia, kiiritus- ja keemiaravi suhtes. Teadlased jätkavad uuringuid, et töötada välja uusi ravimeetodeid, näiteks immuunravi, et suurendada patsientide elulemust. (51)
Uurimisstatistika näitab, et glioomiga patsientide elulemus on 14-17 kuud kuni surmani.
Temozolomiid koos operatsiooni ja kiiritusraviga on selle vähitüübi standardravi, kuigi resistentsus on suur probleem. Ivermektiin näitab potentsiaali:

• Apoptoosi indutseerimine U87 ja T98G rakkudes.
• Akt/mTOR-rada on ravi sihtmärgiks U251 ja C6 glioomirakkude uuringutes. (52)
• Aju mikrovaskulaarsete endoteelirakkude rakuline protsess viib apoptoosi käivitamise kaudu kasvaja angiogeneesi pidurdamiseni.
• Vere-aju barjääri (BBB) läbilaskvus suureneb ivermektiinravi korral, mis suurendab ravimi toimet läbi barjääri.

 

RNA helikaasi inhibeerimine

DDX23 helikaasi aktiivsus näib olevat blokeeritud ivermektiini poolt, mis inhibeerib miR-21 funktsiooni glioomides, seades seega sihikule kasvajarakkude kasvu ja proliferatsiooni omadused. Lisaks ründab ivermektiin ka glioomi tüvirakke, kuna need mängivad rolli raviresistentsuses. (53)

Kopsuvähk

Uuringud näitavad, et kopsuvähk koosneb kahest põhitüübist, milleks on väikerakk-kopsuvähk (SCLC) ja mitteväikerakk-kopsuvähk (NSCLC), mis on ühed kõige surmavamad ja agressiivsemad vähivormid maailmas. (54)
Uuringud näitavad, et ivermektiinil on kopsuvähirakkudes vähivastased omadused, aktiveerides rakusurmamehhanisme ja blokeerides rakkude kasvu ning blokeerides kahjulikke signaalivõrgustikke. [55]
Ivermektiinil on NSCLC-vastased omadused, kuna see inhibeerib olulist Wnt/β-kateniini signaalirada, mis soodustab kopsuvähi arengut. Uuringud on näidanud, et iivermektiin häirib mitokondriaalse funktsiooni ja kutsub esile reaktiivsete hapnikuliikide tootmist, mille tulemuseks on suurenenud apoptoosimäärad SCLC mudelites.
Uuringud on näidanud, et ivermektiin toimib sünergiliselt koos kemoterapeutiliste ravimitega tsisplatiin ja paklitakseel, et vähendada kasvaja kasvu ja parandada elulemusstatistikat.

Pankreasevähk

Pahaloomuline kõhunäärmevähk on üks kõige surmavamaid vähkkasvajaid, kuna see on agressiivne ja reageerib halvasti tavapärastele meditsiinilistele sekkumistele. [56]
Arvukad teaduslikud aruanded näitavad, et iivermektiin on kõhunäärmevähi täiendava ravina paljutõotav, sest see paneb vähirakke paremini reageerima keemiaravile. [57]
Prekliinilised uuringud ivermektiini kohta näitavad, et ravim blokeerib kõhunäärmekasvaja kasvu, sekkudes rakkude glükoosi ainevahetusse ja vähendades glükolüütilisi protsesse, mida vähirakud vajavad ellujäämiseks.
Arvukad aruanded näitavad, et ivermektiin on tõhus kõhunäärmevähi tüvirakkude vastu, lisaks sellele, et see parandab standardse ravi tõhusust.
Laboratoorsed tulemused näitavad, et kõhunäärmevähi patsientidel, kes saavad gemtsitabiiniga kemoteraapiat koos ivermektiiniga, suureneb kasvajate apoptoos koos patoloogiliste näitajate vähenemisega ksenotransplantaadi mudelites.

Põie vähk

Iivermektiini vähivastased omadused on paljutõotavad uroteliaalse kartsinoomi raviks, mis kuulub põievähi kategooriasse. (58)
Uuringud näitavad, et ivermektiin blokeerib ellujäämisradasid, sealhulgas PI3K/Akt/mTOR-signaalkaskaadi, mis juhib põievähi kasvu. (59)
Uuringud näitavad, et ivermektiinil on võime blokeerida epiteliaal-mesenhümaalset üleminekut (EMT), mis soodustab põievähirakkude metastaasi teket ja kemoresistentsuse teket.
Senised uuringud näitavad, et ivermektiin tugevdab Bacillus Calmette-Guerini (BCG) ravi vähirakkude hävitamiseks mitteinvasiivse põievähiga patsientidel. Selle ravimi tõhususe tõestamiseks meditsiinilises keskkonnas tuleb läbi viia täiendavaid kliinilisi hindamisi ja valideerimisuuringuid inimestel.

Pea- ja kaelavähk

Pea ja kaela kudedes esinevad pahaloomulised kasvajad, mille hulka kuuluvad suuõõne, sealhulgas kõri ja neelu pahaloomuline kantseroos, on keeruline rühm, kuna need kasvavad kiiresti ja taastekivad sageli. (60)
Teaduslikud tõendid näitavad, et iivermektiinil on terapeutiline potentsiaal pea- ja kaelavähi puhul, kuna see aeglustab rakkude kasvu ja põhjustab kasvaja surma, samuti blokeerib veresoonte kasvu.
Uuringud on näidanud, et ivermektiin vähendab epidermise kasvufaktori retseptori (EGFR) aktiivsust pea ja kaela lamerakk-kartsinoomis (HNSCC), kuna see retseptor on HNSCCs tavaliselt üleekspresseeritud.
Ivermektiin muudab kasvajarakud kiiritusravi suhtes tundlikumaks, kohandades samal ajal nende DNA-kahjustusreaktsioonivõrgustikke. Uuringud on vajalikud, et analüüsida selle tõhusust kiirgustundlikuks raviks pea- ja kaelapiirkonna lamerakk-kartsinoomiga patsientidel.

Söögitoruvähk

Söögitoruvähiga patsientide elulemus on endiselt äärmiselt ebasoodne, samuti on diagnoosimine tuvastatavates staadiumides halb.
Laboratoorsed uuringud on näidanud ivermektiini kasulikkust söögitoruvähi ravis, kuna see takistab rakkude laienemist, suurendades samal ajal programmeeritud kasvajarakkude surma.
Vähirakkude surm suureneb, kui ivermektiin aktiveerib kahekordse mehhanismi, mis mõjutab rakkude oksüdatiivset stressi ja mitokondriaalse talitlushäireid. Hiljutised uuringud näitavad, et Ivermektiin põhjustab söögitoru kasvajate vähi tüvirakkude markerite vähenemist, vähendades seeläbi kasvajate taastekkimist. (61)
Praegu viiakse läbi kliinilisi uuringuid ivermektiini kombineerimiseks fluoropürimidiinide ja plaatinapõhiste ühenditega kui standardse vähiravimiga.

Ravimi manustamine ja formuleerimine

Nanoosakeste põhinev ravimite manustamine

Ivermektiini kättesaadavus vähiravis paraneb, kuna teadlased töötavad välja täiustatud ravimite manustamisplatvorme, kasutades liposomaalseid ja nanoosakeste preparaate.
Ivermektiin saavutab nanoosakeste tervisesüsteemide tõttu parema toimetamise kasvajakohtadesse, samuti pikema ringlemisaja ja parema lahustuvuse.
Praegused uuringud näitavad, et nanotehnoloogial põhinevad iivermektiini preparaadid võimaldavad ravimit paremini vähirakkudesse imenduda ja minimeerivad soovimatuid tagajärgi.
Ivermektiini manustamine nende täpsete meetodite abil suurendab nii ravi tõhusust kui ka vähendab soovimatuid kõrvaltoimeid kogu organismis.

Liposomaalne ivermektiin

Teadlased on välja töötanud iivermektiini liposomaalsed versioonid, et saavutada nii farmakoloogiline võimendus kui ka tugevam vähivastane toime. (62)
Ravimi kaitsmine liposomaalse kapseldamise abil toob kaasa nii pikema poolväärtusaja kui ka ravimi suurema akumuleerumise kasvajakoes.
Praegused laboratoorsed uuringud näitavad, et liposomaalne ivermektiin kaitseb normaalseid kudesid kahjulike mõjude eest, indutseerides vähirakkude apoptoosi.

Ühendus ravimikandjatega

Iivermektiini kandjatena kasutatakse polümeermikelle ja dendrimeere, et tagada ravimi kontrollitud manustamine ja paremad ravitulemused vähipatsientidele.
Ravimi manustamissüsteemid parandavad ivermektiini võimet ravida vähki, kõrvaldades ravimi lahustuvusega seotud takistused ja suurendades terapeutilist efektiivsust.

Vähi tüvirakud ja immuunsus

Ivermektiini roll vähi tüvirakkude (CSC) vastu

Iivermektiini vähivastased omadused muudavad selle tõhusaks raviks vähi tüvirakkude (CSC) vastu.
Vähi taastumine toimub spetsiaalsete rakkude kaudu, mida nimetatakse vähi tüvirakkudeks (CSC), mis vastutavad uute kasvajate tekkimise eest koos nende võimega levida ja üle elada erinevaid ravimeetodeid.
Vähi tüvirakud kujutavad endast onkoloogia jaoks suurt takistust, sest neil on piiramatu paljunemispotentsiaal ja nad on resistentsed traditsioonilistele vähiravimeetoditele. (63)
Ivermektiin hävitab vähi tüvirakke tänu oma võimele blokeerida Wnt/β-kateniini ja Hedgehogi signalisatsioonimehhanisme, mis toetavad CSC-de olemasolu ja proliferatsiooni.
Ravi tõhusus suureneb ja kasvaja taastekkimise ennetamine toimub seetõttu, et ivermektiin sekkub nendesse signaaliradadesse, mis säilitavad vähirakkude tüvirakkude omadusi. Ivermektiinil on potentsiaalne kasutusvõimalus täiendava ravimina ravimresistentsuse vastu võitlemisel, kuna see inhibeerib ABC-transporteri funktsiooni CSC-des.

Mitme ravimresistentsuse pöördumine (MDR)

Vähirakud arendavad aktiivse transpordi kaudu mitmele ravimile resistentsust, kasutades väljavoolutransportereid, mis võimaldab neil tõhusalt ravimeid välja pumbata, muutudes keemiaravi põhiliseks takistuseks. (64)
Ivermektiin peatab tõhusalt P-glükoproteiini (P-gp) ja teiste ATP-siduvate transporterite (ABC) funktsiooni, mis põhjustab MDR-i erinevates kasvajatüüpides.
Ivermektiinravi kombineerimine kemoterapeutiliste ravimitega annab paremaid tulemusi, kuna ravim blokeerib väljapumpasid, mis tavaliselt neid ravimeid välja pumbavad. Ivermektiini ja tavapäraste vähiravimite aditiivne toime kinnitab selle potentsiaali saada tõhusaks ravistrateegiaks MDR-i läbitungimiseks.

Ivermektiin ja immuunsüsteem

Sünergia immuunraviga

Hiljutised uuringud näitavad, et ivermektiin toimib immuunsüsteemi reguleeriva vahendina, mistõttu sobib see immunoteraapia toetamiseks.
Uuringud näitavad, et ivermektiin suurendab immuunsüsteemi kontrollpunkti inhibiitorite, näiteks anti-PD-1 ja anti-CTLA-4 ravimite toimet, taastades kasvajakeskkonna immunosupressiooni.
Tsütotoksiliste T-lümfotsüütide aktiveerimine suureneb, samas kui dendriitrakud suurendavad antigeeni esitlust, kuna Ivermektiin vähendab samal ajal regulatiivsete T-rakkude arvu, mis pärsivad immuunvastust.
Ivermektin mõjutab immuunsüsteemi signaalradasid, mistõttu võib see muuta immuunsüsteemi seisukohast „külmad” kasvajad „kuumadeks”, mis suurendab nende vastust immunoteraapiale.

Mõju kasvajaga seotud makrofaagidele (TAM)

Kasvajaga seotud makrofaagide (TAM) nime all tuntud immuunrakkudel on vähirakkudes kaks erinevat funktsiooni, kuna nad võivad kas toetada kasvajaid M2 fenotüübi kaudu või aidata võidelda kasvajate vastu M1 fenotüübi kaudu.
Ivermektiinil on võime muuta M2-kasvaja soodsate funktsioonidega TAM-rakud M1-kasvaja vastasteks rakkudeks, mille tulemuseks on tugevam immuunsüsteemi jälgimine ja kasvaja hävitamine.
Ivermektiinravi tekitatud makrofaagide polarisatsiooniefekt loob immunostimuleeriva konteksti, mis parandab olemasolevate immuunterapeutiliste lähenemisviiside tõhusust.

Võrdlev analüüs

Ivermektiin võrreldes teiste ümberkujundatud ravimitega

Mitmeid erinevatest allikatest pärit ravimeid, nagu metformiin, hüdroksüklorokiin ja fenbendazol, on hinnatud kui potentsiaalseid vähivastaseid ravimeid n.

• Diabeediga patsiendid kasutavad metformiini esmase ravimina, kuid uuringud näitavad selle antidiabeetilisi omadusi mTOR-signalisatsiooni inhibeerimise kaudu, vähendades samal ajal insuliinilaadse kasvufaktori (IGF) aktiivsust.
• Metformiin toimib metaboolses kaskaadis, kuid ivermektiin toimib kahe erineva mehhanismi kaudu, mis hõlmavad apoptoosi indutseerimist ja immuunsüsteemi moduleerimist.
• Hüdroksüklorokiinil on malaariavastane võime, mis näitab potentsiaali peatada autofagia vähirakkudes, et parandada kemoteraapia tõhusust.
• Hüdroksüklorokiini kasvajavastased omadused erinevad ivermektiinist, kuna see ei avalda märkimisväärset mõju CSC-dele ega pöördu MDR-ile.
• Fenbendazol on näidanud kasvajavastaseid omadusi tänu oma kahesugusele toimele, mis seisneb mikrotuubulite häirimises koos glükoosi omastamise pärssimisega, kui seda arendati parasiidivastase ravimina.
• fenbendazolem'i ravi peamine sihtmärk on ainevahetusprotsessid ja selle terapeutiline ulatus näib olevat piiratum kui ivermektiini puhul.

Kõrvaltoimed ja toksilisuse profiilid

On hästi teada, et ivermektiin on ohutu, kuid administraatorid peavad siiski arvestama selle võimalikke tundmatuid mõjusid, kui seda kasutatakse suurtes annustes.
Võimalikud toksilised mõjud on järgmised:

• Ivermektiini liigne manustamine võib muuta GABA-kontrollitud kloriidikanali funktsiooni, mille tulemuseks on pearinglus koos ataksia ja vaimse segasusega.
• Meditsiinilised tõendid näitavad, et pikemaajaline ivermektiini võtmine võib põhjustada maksaensüümide kerget suurenemist.
• Ravim Ivermektiin võib muuta ravimite metabolismi tsütokroom P450 substraatravimite koostoime kaudu.
• Kliinilisi uuringuid vähiraviks sobivate ivermektiini annuste kohta tuleks jätkata, kuna see ravim on võrreldes tavaliste keemiaravimitega ohutum.

Kliiniliste uuringute takistused ja tulevaste uuringute väljakutsed

Kliiniliste uuringute läbiviimisel on ivermektiinil esinenud suuri takistusi prekliinilistelt andmetelt kliinilisse praktikasse jõudmisel. Suuremahuliste randomiseeritud kontrollitud uuringute puudumine takistab reguleerivatel asutustel selle ravimi kasutamist heaks kiita.
Ivermektiini geneeriline olemus takistab farmaatsiaettevõtetel leida piisavaid rahalisi põhjusi kliiniliste uuringute algatamiseks. Onkoloogiakogukond on osutanud vastupanu ivermektiini kui vähivastase ravimi aktsepteerimisele, kuna selle kasutamine COVID-19 raviks on jätkuvalt vaieldav.

Ivermektiini tundlikkuse potentsiaalsed biomarkerid

Biomarkerite tuvastamine, mis suudavad ennustada vastust ivermektiinile, võimaldab tulevastes uuringutes patsiente paremini valida.

Potentsiaalsete biomarkerite hulka kuuluvad:

• Wnt/β-kateniini mutatsioonid ivermektiinile tundlikes kasvajates. P-glükoproteiini ekspressioonitaseme mõõtmine näitab võimet MDR-i ümber pöörata. Immuunimustrite uurimine kontrollpunkti blokaatorite sobivuse prognoosimiseks.
• Teadlased peaksid nüüd suunama teadusuuringud konkreetsete strateegiate väljatöötamisele, mis integreerivad need biomarkerid konkreetsete ivermektiinil põhinevate ravimudelitega, et tagada seda ravi kasutavate patsientide optimaalsed tulemused.

Prekliinilised (loomkatsed) versus kliinilised (inimkatsed) uuringud

Iivermektiini kui vähivastase ravimi potentsiaali tuleb hinnata, tehes selget vahet laboriloomade uuringutel ja kliinilistel uuringutel inimestel. Alljärgnevas tabelis on esitatud peamised erinevused kahe uuringu vahel.

Kombineeritud ravi: Ivermektiin koos tavapäraste vähiravimeetoditega

Ivermektiini kasutamine näitab kõige paljulubavamat potentsiaali kui vahend, mis tugevdab tavapäraseid vähivastaseid ravimeetodeid kombineeritult. Ivermektiin on suunatud mitmele vähi progresseerumise teele, näidates seega võimet tõhustada praeguseid vähivastaseid ravimeetodeid, ennetades samal ajal terapeutilist resistentsust.
Allpool on loetletud mõned ivermektiini erinevad toimemehhanismid kombinatsioonis tavapäraste vähiravimeetoditega:

Keemiaravi tõhususe suurendamine

Uuringud näitavad, et ivermektiiniga ravi suurendab vähirakkude tundlikkust tavapäraste kemoteraapiavahendite – doksorubitsiini ja paklitakseeli koos tsisplatiiniga – suhtes.
Vähirakkude ellujäämise vältimine muutub võimalikuks, sest ivermektiin blokeerib olulisi radu, nagu PI3K/Akt/mTOR-signalisatsioon, põhjustades samal ajal vähirakkudele oksüdatiivset kahju.
Vähipatsientide keemiaravi põhjustab rakkude apoptoosi suurenemist, mis võimaldab vähendada ravimi annuseid ja toksilisust tervetele kudedele.

Immunoteraapia tulemuste parandamine

Iivermektiini manustamine on kasulik immuunsüsteemile, sest see muudab immuunvastuseid, mis suurendab immuunsüsteemi kontrollpunkti inhibiitorite PD-1 ja CTLA-4 tõhusust.
T-lümfotsüütide aktiveerimise suurendamise ja kasvajate mikrokeskkonna immunosupressiooni vähendamise kombinatsioon iivermektiini manustamise kaudu võimaldab vähirakkude paremat kaitset inimkehas. Uuringud näitavad, et ivermektiin aitab küpsetada dendriitseid rakke, parandades samal ajal antigeenide esitlust, tõhustades seeläbi kasvajavastast kaitset.

Mitme ravimi resistentsuse ületamine

Suurimaks takistuseks vähivastase ravi ajal on vähirakkude resistentsuse teke erinevate ravimite suhtes.
On näidatud, et ivermektiin aeglustab tõhusalt ravimite väljavoolupumba aktiivsust, sealhulgas P-glükoproteiini koos ABC-transporteritega, mis eemaldavad kemoterapeutilisi aineid kasvajarakkudest.
Keemiaravimite efektiivsus resistentsete kasvajate vastu paraneb ravi korral ivermektiiniga, kuna ravim takistab kemoterapeutiliste ainete eliminatsiooni kasvaja rakkude poolt.

Kasvaja tüvelisuse vähenemine

Vähi tüvirakkude väike alamhulk, mida nimetatakse CSC-deks, võimaldab tuumori tüvirakke säilitada, aidates kaasa ravimiresistentsusele, levikule ja retsidiivile.
Hiljutised tulemused näitavad, et ivermektiin toimib spetsiifilise CSC-taoliste omaduste inhibiitorina, kuna ta suudab pärssida Wnt/β-kateniini ja Hedgehogi signalisatsiooni ning maatriksiga seotud markereid. CSC-de hävitamine ivermektiinravi abil tõhustaks tavapärast ravi, vähendades nii retsidiivide arvu kui ka parandades patsientide elulemusstatistikat.
Kui neid erinevaid ravimeetodeid kasutatakse kombineeritult, pakuvad need uusi võimalusi selliste ravimeetodite väljatöötamiseks, mis võivad parandada paljude vähivormide patsientide tervisetulemusi.
Nende tulemuste kinnitamiseks on vaja täiendavaid uuringuid ning optimaalsete ravimiprotokollide väljatöötamist ivermektiini kasutamisel meditsiinis.

Kliinilised uuringud ja tulevikuväljavaated

Pärast paljulubavaid esialgseid laboratoorsed tulemusi ivermektiini vähivastaste omaduste kohta tuleks läbi viia sihipärased kliinilised uuringud inimestel, et testida selle ohutuspiiranguid, samuti kõige tõhusamaid annuseid ja ravivõimalusi inimestel.
Teadlased viivad läbi mitmeid kliinilisi uuringuid ja valmistavad ette täiendavaid uurimisprojekte, et hinnata iivermektiinravi erinevate vähivormide puhul.

II faasi uuring glioblastoma multiformes'e puhul

Teadlased viivad läbi II faasi kliinilist uuringut iivermektiini kohta glioomiga patsientide raviks, hinnates ravitulemusi, sealhulgas kasvaja suuruse vähenemist koos meditsiinilise ellujäämisajaga. (65)
Uuringud, milles uuritakse ivermektiini kui glioblastoomi multiformi võimalikku ravi, tuleb läbi viia viivitamatult, sest haigus on agressiivne ja standardravimid ei anna piisavat kontrolli.

Rinnavähi uuringud

Meditsiiniuurijad viivad läbi uuringuid, milles ivermektiini kombineeritakse tavaliste rinnavähi keemiaravi protokollidega.
Uuringu eesmärk on näha, kuidas Ivermektiin mõjutab kasvaja kasvu, samuti kemoteraapia ravivastuse määra ja patsientide elulemust. Ivermektiin näitab tõendeid, et ta suudab ületada mõned resistentsuse tegurid, mis mõnede uuringute kohaselt vähendavad praeguste ravivõimaluste tõhusust.

 Uuringud kolorektaalvähi kohta

Teadlased viisid läbi kolorektaalvähi uuringu, milles kasutati ivermektiini, kombineerides ravimit EGFR-i ja VEGF-i inhibiitoritega.
Uurimiseksperdid katsetavad Ivermektiini, et suurendada esmaste ravimite tõhusust, hinnates samal ajal selle võimet vähendada vähirakkude levikut ja suurendada ravi tõhusust. Sellised edukad tulemused kehtestaksid Ivermektiini kui olulise ravimi kolorektaalvähi raviks. (66)

Muud võimalikud uuringud

Täiendavates uuringutes kasutatakse ivermektiini, et määrata kindlaks selle mõju kõhunäärmevähi, kopsuvähi ning erinevate leukeemia- ja lümfoomivormide puhul varajastes kliinilistes uuringutes. Ravimil on ainulaadne potentsiaal onkoloogias, kuna see mõjutab mitmeid erinevaid vähktõbe põhjustavaid radu.
Kliiniliste uuringute tulemused on peamised kriteeriumid, mille alusel määratakse kindlaks, kas ivermektiini on võimalik laialdaselt kliiniliselt kasutada onkoloogilises ravis. Enne kui iivermektiinist saab vähiravi üldlevinud valikuvõimalus, peavad meditsiiniasutused andma regulatiivse heakskiidu ohutuskatsete ja ulatuslike kliiniliste uuringute kaudu.

Järeldused: Ivermektiini edasine kasutamine onkoloogias.

Esialgu parasiidivastase ravimina tunnustatud ivermektiin on viimasel ajal hakanud huvi tundma kui potentsiaalne ravimi vähi raviks. Teaduslikud tõendid näitavad, et ivermektiin kutsub esile rakusurma, säilitades samal ajal rakutsükli ja mõjutades immuunvastust, mis selgitab selle potentsiaalset väärtust vähiravis.
Kliiniline huvi iivermektiini kui vähivastase ravi vastu on kasvanud, sest see mõjub kasvaja kasvu vastu ja suurendab tavapärase ravi mõju, rünnates samal ajal vähi aluseks olevaid immuunsuse ja immuunsüsteemi vältimise mehhanisme.
Praegused laboratoorsed uuringud näitavad, et ivermektiin on tõhus mitmete vähivormide, sealhulgas kopsuvähi, rinnavähi, glioomide ja leukeemiate vastu. Iivermektiini meditsiiniline kasutamine vähi raviks nõuab ulatuslikke kliiniliste uuringute tulemusi, et kehtestada ohutud annustamissoovitused koos standardsete vähivastaste ravimite hindamistega.
Hoolimata selle potentsiaalist on endiselt probleeme. Rahalised vahendid ei ole olnud ravimifirmadele piisavaks motivatsiooniks kliiniliste uuringute läbiviimiseks, kuna ivermektiin kuulub geneeriliste ravimite kategooriasse. Vaja on põhjalikku hinnangut ravimi ravivastuse ja kõrvaltoimete kohta, samuti patsientide individuaalseid reaktsioone ravile.
Ravimiettevõtete üksikasjalikud ohutushinnangud ja farmakokineetilised testid määravad kindlaks kõige soodsama tee ivermektiini lisamiseks vähiravisse. Teadlased jätkavad aktiivselt käimasolevaid uuringuid, mis uurivad ivermektiini kasvajat pärssivat potentsiaali ja selle mõju immuunvastusele, samuti ravimresistentsuse ümberpööramise mehhanisme.
Ivermektiini terapeutilist tõhusust ja biosaadavust saaks parandada keerukate nanoosakestel põhinevate annustamisskeemide väljatöötamisega koos liposomaalsete ravimvormidega. Sobivate biomarkerite valimine raviks suurendaks efektiivsuse määra, vähendades samal ajal raviriske.
Ivermektiini rakenduste uurimine vähiravis on aktiivne ja paljulubav tulevaste teadusuuringute valdkond. Põhjalikud teaduslikud katsed võimaldaksid Ivermektiinist saada oluline vähivastane ravim, mis võiks pakkuda uusi väljavaateid patsientidele, kes võitlevad resistentsete vähivormidega.

Vastutusnõue

Käesolev artikkel on kirjutatud hariduslikel eesmärkidel ja selle eesmärk on tõsta teadlikkust arutatavast ainest. Oluline on märkida, et artikkel käsitleb ainet üldiselt - see ei ole konkreetse toote (keemilise reaktiivi) kirjeldus. Me ei soovita kasutada keemilisi reagente inimestel - see on seadusega keelatud. Selleks, et toodet saaks kasutada raviks, peab see olema registreeritud ravimina. Tekstis sisalduv teave põhineb olemasolevatel teaduslikel uuringutel ja ei ole mõeldud meditsiinilise nõustamisena ega enesearstiabi propageerimiseks. Lugeja peaks konsulteerima kvalifitseeritud tervishoiutöötajaga kõigi tervise- ja raviotsuste tegemisel.

Viited:

 

1. O’Malley PA. Ivermectin. Clin Nurse Spec CNS. 2022;36(1):16–9.
2. CRUMP A, ŌMURA S. Ivermektin, Jaapanist pärit „imeraavim”: rakendamisvõimalused inimestel. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 10. veebruar 2011;87(2):13–28.
3. Kaur B, Blavo C, Parmar MS. Ivermektiin: mitmekülgne ravim, millel on potentsiaali väljaspool parasiidivastast ravi. Cureus. 16(3):e56025.
4. Formiga FR, Leblanc R, de Souza Rebouças J, Farias LP, de Oliveira RN, Pena L. Ivermektiin: auhinnatud ravim, millel on oodatav viirusevastane toime COVID-19 vastu. J Controlled Release. 2021 Jan 10;329:758-61.
5. Laing R, Gillan V, Devaney E. Ivermektiin – vana ravim, uued trikid? Trends Parasitol. 2017. juuni;33(6):463–72.
6. González Canga A, Sahagún Prieto AM, Diez Liébana MJ, Fernández Martínez N, Sierra Vega M, García Vieitez JJ. Ivermektiini farmakokineetika ja koostoimed inimestel - Mini-ülevaade. AAPS J. 2008 Jan 25;10(1):42-6.
7. Park J, Chae JB, Kim S, Yu DH, Kim HC, Park BK, et al. Iivermektiini tõhususe hindamine Theileria orientalis'e nakkuse vastu kariloomadel. BMC Vet Res. 2019 Aug 17; 15 (1): 297.
8. Song Z, Shi S, Zhang Y. Ivermektiin COVID-19 ravis: süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. Heliyon. 2024 Mar 11;10(6):e27647.
9. Buonfrate D, Chesini F, Martini D, Roncaglioni MC, Ojeda Fernandez ML, Alvisi MF, et al. Kõrge annusega ivermektiin COVID-19 varaseks raviks (COVER uuring): Randomiseeritud, topeltpime, mitmekeskuseline, II faasi, annuse leidmise ja kontseptsiooni tõestamise kliiniline uuring. Int J Antimicrob Agents. 2022 Feb;59(2):106516.
10. Bryant A, Lawrie TA, Dowswell T, Fordham EJ, Mitchell S, Hill SR, et al. Ivermektiin COVID-19 infektsiooni ennetamisel ja ravimisel: süstemaatiline ülevaade, metaanalüüs ja katsete järjestikune analüüs kliiniliste suuniste koostamiseks. Am J Ther. 2021 Jun 21;28(4):e434-60.
11. Zaidi AK, Dehgani-Mobaraki P. Ivermektiini toime mehhanismid SARS-CoV-2 vastu – põhjalik ülevaade. J Antibiot (Tokyo). 2022;75(2):60–71.
12. Johnson-Arbor K. Ivermektiin: miniülevaade. Clin Toxicol Phila Pa. 2022 May;60(5):571-5.
13. Nagao I, Nakazawa M, Tachibana Y, Kawasaki M, M Ambrosini Y. P-glükoproteiini funktsiooni hindamine, kasutades koerte sooleorganoididest saadud epiteeli liideseid. Xenobiotica Fate Foreign Compd Biol Syst. 2024 Jun;54(6):342-9.
14. Mealey KL, Owens JG, Freeman E. P-glükoproteiini puudulikkus koertel ja kassidel: Mida me teame ja kuhu peame minema. J Vet Pharmacol Ther. 2023 Jan;46(1):1-16.
15. Juarez M, Schcolnik-Cabrera A, Dueñas-Gonzalez A. Mitme sihtmärgiga ravim iivermektiin: parasiidivastasest ainest ümberpositsioneeritud vähivastaseks ravimiks. Am J Cancer Res. 2018 Feb 1;8(2):317-31.
16. Tang M, Hu X, Wang Y, Yao X, Zhang W, Yu C, et al. Ivermektiin, potentsiaalne vähivastane ravim, mis on tuletatud parasiidivastasest ravimist. Pharmacol Res. 2021 Jan; 163: 105207.
17. Dou Q, Chen HN, Wang K, Yuan K, Lei Y, Li K, et al. Ivermektiin kutsub esile tsütostaatilise autofaagia, blokeerides PAK1/Akt telje rinnavähis. Cancer Res. 2016 Aug 1; 76 (15): 4457-69.
18. Lotfalizadeh N, Gharib A, Hajjafari A, Borji H, Bayat Z. Ivermektiini vähivastane potentsiaal: toimemehhanismid ja terapeutiline mõju. J Lab Anim Res. 2022 Dec 25; 1 (1): 52-9.
19. Huang H, He Q, Guo B, Xu X, Wu Y, Li X. Edusammud parasiidivastaste ravimite diversioonis vähiravis. Drug Des Devel Ther. 2021;15:2747-67.
20. Li YQ, Zheng Z, Liu QX, Lu X, Zhou D, Zhang J, et al. Parasiidivastaste ravimite ümberpaigutamine vähiravis. Front Oncol. 2021 Apr 29;11:670804.
21. Jiménez-Gaona, Y., Vivanco-Galván, O., Morales-Larreategui, G., Cabrera-Bejarano, A., & Lakshminarayanan, V. (2023). Iivermektiini tulemused vähiravis: Kogemused Loja-Ecuadoris. Õendusaruanded (Pavia, Itaalia), 13(1), 315-326. https://doi.org/10.3390/nursrep13010030. https://doi.org/10.3390/nursrep13010030
22. Baghli, I. (2024). Mitokondriumi ja raku ühenduskoha sihtmärgiks võtmine vähiravis: Hübriidne ortomolekulaarne protokoll. J Orthomol Med, 39
23. Zhou, S., Wu, H., Ning, W., Wu, X., Xu, X., Ma, Y., … & Wang, J. (2021). Ivermektinil on uus rakendus pakssoolevähirakkude kasvu pidurdamisel. Frontiers in Pharmacology, 12, 717529.
24. Menon G, Alkabban FM, Ferguson T. Rinnavähk. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): 2025 [viidatud 2025. veebruar . Kättesaadav aadressil: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482286/
25. Łukasiewicz S, Czeczelewski M, Forma A, Baj J, Sitarz R, Stanisławek A. Rinnavähi epidemioloogia, riskifaktorid, klassifikatsioon, prognoositavad markerid ja praegused ravistrateegiad - ajakohastatud ülevaade. Cancers. 2021 Aug 25;13(17):4287.
26. Mayrovitz HN, toimetaja. Rinnavähk [Internet]. Brisbane (AU): Exon Publications; 2022 [viidatud 2025. veebruar . Kättesaadav aadressil: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK583818/.
27. Liu, J., Liang, H., Chen, C., Wang, X., Qu, F., Wang, H., Yang, K., Wang, Q., Zhao, N., Meng, J., & Gao, A. (2019). Ivermektiin indutseerib autofaagia vahendatud rakusurma AKT/mTOR-signaalitee kaudu glioomirakkudes. Bioteaduste aruanded, 39(12), BSR20192489. https://doi.org/10.1042/BSR20192489
28. Aysola, K., Desai, A., Welch, C., Xu, J., Qin, Y., Reddy, V., Matthews, R., Owens, C., Okoli, J., Beech, D. J., Piyathilake, C. J., Reddy, S. P. ja Rao, V. N. (2013). Kolmnegatiivne rinnavähk – ülevaade. Pärilik geneetika: praegused teadusuuringud, 2013(Suppl 2), 001. https://doi.org/10.4172/2161-1041.S2-001.
29. Bansal, N., Bosch, A., Leibovitch, B., Pereira, L., Cubedo, E., Yu, J., Pierzchalski, K., Jones, J. W., Fishel, M., Kane, M., Zelent, A., Waxman, S., & Farias, E. (2016). Sin3A PAH2-domeeni blokeerimine inhibeerib kasvajate teket ja annab retinoiditundlikkuse kolmiknegatiivse rinnavähi puhul. Oncotarget, 7(28), 43689-43702. https://doi.org/10.18632/oncotarget.9905. https://doi.org/10.18632/oncotarget.9905
30. Hashimoto, H., Messerli, S. M., Sudo, T., & Maruta, H. (2009). Ivermektiin inaktiveerib kinaasi PAK1 ja blokeerib inimese munasarjavähi ja NF2 kasvajarakkude rakuliinide PAK1-sõltuvat kasvu. Ravimite avastamine ja ravi, 3(6), 243-246.
31. Sitarz, R., Skierucha, M., Mielko, J., Offerhaus, G. J. A., Maciejewski, R., & Polkowski, W. P. (2018). Maovähk: epidemioloogia, ennetus, klassifikatsioon ja ravi. Vähktõve ravi ja teadusuuringud, 10, 239-248. https://doi.org/10.2147/CMAR.S149619
32. Nambara, S., Masuda, T., Nishio, M., Kuramitsu, S., Tobo, T., Ogawa, Y., Hu, Q., Iguchi, T., Kuroda, Y., Ito, S., Eguchi, H., Sugimachi, K., Saeki, H., Oki, E., Maehara, Y., Suzuki, A., & Mimori, K. (2017). Antiparasiitilise toimeaine ivermektiini kasvajavastane toime Yes-related protein 1 ekspressiooni inhibeerimise kaudu maovähis. Oncotarget, 8(64), 107666-107677. https://doi.org/10.18632/oncotarget.22587.
33. Nambara, S., Masuda, T., Nishio, M., Kuramitsu, S., Tobo, T., Ogawa, Y., … & Mimori, K. (2017). Parasiidivastase ravimi ivermektiini kasvajavastane toime maovähi puhul Yes-iga seotud valgu 1 ekspressiooni pärssimise kaudu. Oncotarget, 8(64), 107666.
34. Wu, X., Deng, G., Hao, X., Li, Y., Zeng, J., Ma, C., He, Y., Liu, X., & Wang, Y. (2014). Kaspaasist sõltuv rada on seotud Wnt/β-kateniini signaaliülekandega, mis soodustab apoptoosi Bacillus Calmette-Gueriniga nakatunud RAW264.7 makrofaagides. Rahvusvaheline molekulaarteaduste ajakiri, 15(3), 5045-5062. https://doi.org/10.3390/ijms15035045
35. Jonker, D., Rumble, R. B., Maroun, J. ja Cancer Care Ontario tõenduspõhise ravi programmi seedetrakti vähktõve haiguskoha töörühm (2006). Oksaliplatiini roll kombinatsioonis 5-fluorouratsüüli ja folinhappega kaugelearenenud pakssoolevähi esimeses ja teises ravireas. Praegune onkoloogia (Toronto, Ont.), 13(5), 173-184. https://doi.org/10.3747/co.v13i5.99.
36. Oneda, E., Abu Hilal, M., & Zaniboni, A. (2020). Sapiteede vähk: Current medical treatment strategies. Vähk, 12(5), 1237. https://doi.org/10.3390/cancers12051237
37. Asafo-Agyei KO, Samant H. Hepatotsellulaarne kartsinoom. [Uuendatud 2023 juuni 12]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Kättesaadav aadressil: https:
38. Ruff, S. M., Cloyd, J. M., & Pawlik, T. M. (2023). Annals of Surgical Oncology Practice Guidelines Series: Primary liver and biliary tract tumours management. Kirurgilise onkoloogia aastaraamat, 30(13), 7935-7949. https://doi.org/10.1245/s10434-023-14255-z.
39. Pandey J, Syed W. Neerurakukartsinoom. [Uuendatud 2024. oktoober 4]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Kättesaadav aadressil: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK558975/.
40. Cardenas, L. M., Sigurdson, S., Wallis, C. J. D., Lalani, A. K., & Swaminath, A. (2024). Edusammud neerurakk-kartsinoomi ravis. CMAJ: Canadian Medical Association journal = Journal de l’Association médicale canadienne, 196(7), E235-E240. https://doi.org/10.1503/cmaj.230356
41. Leslie SW, Soon-Sutton TL, Skelton WP. Eesnäärmevähk. [Uuendatud 2024. oktoober 4]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Kättesaadav aadressil: https:
42. Rosario E, Rosario DJ. Lokaliseeritud eesnäärmevähk. [Uuendatud 2022. september 26]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Kättesaadav aadressil: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK563248/.
43. Melotti, A., Mas, C., Kuciak, M., Lorente-Trigos, A., Borges, I., & Ruiz ja Altaba, A. (2014). Jõepimeduse ravim Ivermektiin ja sellega seotud makrotsüklilised laktoonid pärsivad WNT-TCF raja vastust inimese vähktõve korral. EMBO molekulaarmeditsiin, 6(10), 1263-1278. https://doi.org/10.15252/emmm.201404084
44. Chennamadhavuni A, Lyengar V, Mukkamalla SKR, et al. Leukeemia. [Uuendatud 2023 Jan 17]. In StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Kättesaadav aadressil: https:
45. Zhang, Y., Sun, T., Li, M., Lin, Y., Liu, Y., Tang, S., & Dai, C. (2022). Ivermektiini poolt indutseeritud apoptootiline rakusurm inimese SH-SY5Y rakkudes hõlmab oksüdatiivse stressi ja mitokondriaalse raja aktiveerimist ning Akt/mTOR-tee vahendatud autofaagiat. Antioksüdandid (Basel, Šveits), 11(5), 908. https://doi.org/10.3390/antiox11050908.
46. Fowler JR, Maani EV, Dunton CJ jt. emakakaelavähk. [Uuendatud 2023 Nov 12]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Kättesaadav aadressil: https:
47. Zhang, S., Xu, H., Zhang, L., & Qiao, Y. (2020). Emakakaelavähk: Epidemiology, riskifaktorid ja sõelumine. Hiina vähiuuringute ajakiri = Chung-kuo yen cheng yen chiu, 32(6), 720-728. .
48. Li, N., & Zhan, X. (2020). Parasiidivastane ravim ivermektiin võib pärssida munasarjavähki, reguleerides lncRNA-EIF4A3-mRNA telge. EPMA ajakiri, 11(2), 289-309. https://doi.
49. Matulonis, U. A., Sood, A. K., Fallowfield, L., Howitt, B. E., Sehouli, J., & Karlan, B. Y. (2016). Munasarjavähk. Looduse ülevaated. Haiguste algustäidised, 2, 16061. https://doi.
50. Petrucelli N, Daly MB, Pal T. BRCA1- ja BRCA2-assotsieerunud pärilik rinna- ja munasarjavähk. 1998 Sep 4 [Uuendatud 2023 Sep 21]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2025. Kättesaadav aadressil: https:
51. Mesfin FB, Karsonovich T, Al-Dhahir MA. Glioomid. [Uuendatud 2024 aug 12]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Kättesaadav aadressil: https:
52. Davis M. E. (2016). Glioblastoom: ülevaade haigusest ja ravist. Onkoloogilise meditsiiniõenduse kliiniline ajakiri, 20(5 Suppl), S2-S8. .
53. Bahmad, H. F., Mouhieddine, T. H., Chalhoub, R. M., Assi, S., Araji, T., Chamaa, F., Itani, M. M., Nokkari, A., Kobeissy, F., Daoud, G., & Abou-Kheir, W. (2018). Akt/mTOR rada vähi tüvi-/progenitorrakkudes on potentsiaalne terapeutiline sihtmärk glioomi ja ebaküpsete neuroblastoomide puhul. Oncotarget, 9(71), 33549-33561. https://doi.
54. Aljardali, M. W., Kremer, K. M., Parker, J. E., Fleming, E., Chen, H., Lea, J. S., Kraus, W. L., & Camacho, C. V. (2024). RNA-helikaasi DDX21 nukleolaarne lokalisatsioon ennustab ellujäämistulemusi günekoloogilistes vähivormides. Vähiuuringute teabevahetus, 4(6), 1495-1504. https://doi.
55. Siddiqui F, Vaqar S, Siddiqui AH. Kopsuvähk. [Uuendatud 2023. mai 8]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Kättesaadav aadressil: https:
56. Li, M. Y., Zhang, J., Lu, X., Zhou, D., Deng, X. F., Liu, Q. X., Dai, J. G., & Zheng, H. (2024). Ivermektiin indutseerib PAK1 allareguleerimise ja apoptoosi kaudu kopsu adenokartsinoomi rakkudes mitteprotektiivset autofaagiat. Vähi keemiaravi ja farmakoloogia, 93(1), 41-54. https://doi.org/10.1007/s00280-023-04589-6
57. Puckett Y, Garfield K. Pankreasevähk. [Uuendatud 2024 september 10]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Kättesaadav aadressil: https:
58. Lee, D. E., Kang, H. W., Kim, S. Y., Kim, M. J., Jeong, J. W., Hong, W. C., Fang, S., Kim, H. S., Lee, Y. S., Kim, H. J., & Park, J. S. (2022). Kombineeritud ravi ivermektiini ja gemtsitabiiniga indutseerib kõhunäärmevähirakkude apoptoosi kaudu. mitokondriaalne düsfunktsioon. Piirid farmakoloogias, 13, 934746. https://doi.
59. Leslie SW, Soon-Sutton TL, Aeddula NR. Põie vähk. [Uuendatud 2024 aug 15]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Kättesaadav aadressil: https:
60. Sathe, A., & Nawroth, R. (2018). PI3K/AKT/mTOR raja sihtimine põievähi puhul. Methods in molecular biology (Clifton, N.J.)., 1655, 335-350. .
61. Johnson, D. E., Burtness, B., Leemans, C. R., Lui, V. W. Y., Bauman, J. E., & Grandis, J. R. (2020). Pea ja kaela lamerakk-kartsinoom. Looduse ülevaated. Haiguste algustäidised, 6(1), 92. https://doi.org/10.1038/s41572-020-00224-3
62. Xu, N., Lu, M., Wang, J., Li, Y., Yang, X., Wei, X., Si, J., Han, J., Yao, X., Zhang, J., Liu, J., Li, Y., Yang, H., & Bao, D. (2021). Ivermektiin indutseerib söögitoru lamerakk-kartsinoomi apoptoosi mitokondriaalse tee kaudu. BMC vähk, 21(1), 1307. https://doi.
63. Kar, B., Mahanti, B., Kar, A. K., Mazumder, R., Roy, A., & Majumdar, S. (2024). Nanoliposoomigeelil põhinev iivermektiini paikselt manustatav süsteem: valmistamine, iseloomustus, in vivo ja in vitro uuringud. Intelligentne apteek.63 Bisht, S., Nigam, M., Kunjwal, S. S., Sergey, P., Mishra, A. P., & Sharifi-Rad, J. (2022). Vähi tüvirakud: Põhimõtete tundmisest kuni hiljutiste edusammude ja terapeutiliste sihtmärkideni. Rahvusvahelised tüvirakud, 2022, 9653244. https://doi.
64. Xue, X., & Liang, X. J. (2012). Ravimi väljavoolul põhineva multiresistentsuse ületamine vähktõve korral nanotehnoloogia abil. Hiina ajakiri vähi, 31(2), 100-109. .
65. Bagley S. J. (2023). II faasi uuringud glioblastoomi multiforme'i immunoteraapia ajastul: Uued toimemehhanismid, teadaolevad väljakutsed uuringu kavandamisel ja kasvajavastuse hindamisel. Neuroonkoloogia, 25(6), 1098-1099. https://doi.
66. Zhou, S., Wu, H., Ning, W., Wu, X., Xu, X., Ma, Y., Li, X., Hu, J., Wang, C., & Wang, J. (2021). Ivermektiinil on uudne rakendus kolorektaalvähirakkude kasvu pärssimisel. Piirid farmakoloogias, 12, 717529. https://doi.