イベルメクチン-抗寄生虫薬の抗癌の可能性

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文献に基づくイベルメクチンという物質の潜在的影響の説明。(これは製品の説明ではありません。）

 

目次

1. イベルメクチン：抗寄生虫薬の抗がん作用の発見. 1
2. はじめに. 3
3. イベルメクチン――医療界における新星の誕生. 3
4. 作用機序：イベルメクチンはどのように作用するのか？. 4
5. イベルメクチンの抗腫瘍作用のメカニズム. 5
6. アポトーシスと細胞周期停止の誘導. 5
7. 主要ながんシグナル伝達経路の阻害.. 6
8. 腫瘍微小環境の調節. 6
9. 小胞体ストレスとアポトーシス. 7
10. ミトコンドリア機能不全とがん細胞死. 7
11. オートファジーの調節 7
12. イベルメクチンによるがん治療プロトコルの可能性. 8
13. 前臨床および臨床エビデンス. 8
14. 乳がん： 8
15. トリプルネガティブ乳がん（TNBC） 9
16. 腫瘍微小環境の制御. 10
17. 胃がん. 10
18. 肝臓および胆道の腫瘍. 11
19. 腎細胞がん（RCC） 11
20. 前立腺がん. 12
21. 白血病. 13
22. 子宮頸がん. 14
23. 卵巣がん. 14
24. 脳グリオーマ. 15
25. 肺がん. 16
26. 膵臓がん： 17
27. 膀胱がん： 17
28. 頭頸部癌： 17
29. 食道がん： 18
30. 薬物送達と製剤. 18
31. ナノ粒子ベースのドラッグデリバリー. 18
32. リポソーム・イベルメクチン. 19
33. 薬物キャリアとの関係.. 19
34. がん幹細胞と免疫. 19
35. がん幹細胞（CSC）に対するイベルメクチンの役割 19
36. 多剤耐性（MDR）の逆転： 20
37. イベルメクチンと免疫システム. 20
38. 免疫療法との相乗効果： 20
39. 腫瘍関連マクロファージ（TAM）に対する効果 20
40. 比較分析. 21
41. イベルメクチンと他の再製剤との比較. 21
42. 副作用と毒性プロファイル 21
43. 臨床研究の障害と今後の研究課題. 22
44. イベルメクチン感受性のバイオマーカーの可能性. 22
45. 前臨床（動物）と臨床（ヒト）の比較試験 22
46. 併用療法：イベルメクチンと従来のがん治療との併用. 23
47. 化学療法の効果を高める： 23
48. 免疫療法の予後を改善する： 23
49. 多剤耐性を克服する： 24
50. 腫瘍幹細胞の減少： 24
51. 臨床試験と今後の展望. 24
52. 多形膠芽腫を対象とした第II相試験： 25
53. 乳がん研究： 25
54. 大腸がんの研究 25
55. その他の可能性のある研究 25
56. 結論がん領域におけるイベルメクチンの進むべき道 26
57. 参考文献 26

 

はじめに

イベルメクチンは、1970年代に日本の微生物学者・大村智とアイルランドの寄生虫学者・ウィリアム・C・キャンベルという2人の科学者による研究を通じて発見・開発されて以来、時を経て目覚ましい進化を遂げてきた。. (1)
これは、文字通りの意味で「奇跡的な」薬である。ただし、それは、多くの病気や感染症、さらにはがんといった致命的な病状さえも克服する可能性を秘めているという条件付きである。.
イベルメクチンのさまざまな作用機序の可能性について研究が進むにつれ、発見が続き、イベルメクチンの新たな使用法が臨床に導入されつつある。 (2)
要約すると、寄生虫治療のための強力な抗寄生虫薬として開発されて以来、イベルメクチンは、主に世界の発展途上地域において、寄生虫疾患の撲滅活動を通じて何百万人もの人々の変革を成し遂げてきた。現代の研究は、イベルメクチンがいくつかの炎症性疾患やウイルス感染に対する薬剤として作用する可能性があることを示しており、科学者たちは多くの医療用途への可能性を模索している。 (3)

イベルメクチン――医療界における新星の誕生

医療業界がイベルメクチンを抗寄生虫薬として最初に認識したのは、1981年にメルク・シャープ＆ドーム（MSD）が土壌細菌ストレプトマイセス・アベルミチリスから発見した後である。 (4)
この発見を受け、科学者や研究者たちは、イベルメクチンが感染宿主から感染プロセスを排除する効果があることから、動物の寄生虫感染症をいかによく治療するかを観察し、人体実験を開始した。 (5)
1980年代後半、保健当局はアフリカと南米で多くの人々を苦しめていたオンコセルカ症（河川盲目症）の治療にイベルメクチンの使用を推奨した。 (6)
こうして、当初は抗寄生虫薬としてのみ使用されていたものが、現在ではいくつかの病気や感染症の治療薬として広く使用されるようになった：

• ストロンギロイダ症 – 腸の寄生虫感染症
• 疥癬 – ダニによる感染症であり、人から人へと急速に広がる。.
• リンパ系フィラリア症 ― 蚊によって媒介される寄生虫病
• アタマジラミ――従来の治療法の代替手段として

イベルメクチンは大量投与プログラムを通じて世界的な公衆衛生の手段となり、世界中の寄生虫疾患の影響を減らしてきた。これは、この薬にとって実に大きな出来事である。 (7)
イベルメクチンはその発見以来、命を救う重要な抗寄生虫薬としての本来の役割を維持しながら、COVID-19の大流行時に広く一般に認知されるようになった。 (8)
大村智博士とウィリアム・C.キャンベルは、ヒトと動物の寄生虫の治療薬としてイベルメクチンの発見に貢献し、後に2015年のノーベル賞受賞につながった。 (9)

作用機序：イベルメクチンはどのように作用するのか？

イベルメクチンは、主に動物やヒトの宿主に寄生した寄生虫の神経系に作用する。体内に入ると、イベルメクチンは寄生虫の神経系に結合し、寄生虫を駆除する。 (10)
この薬剤はグルタミン酸ゲートのクロライド・チャンネルに付着し、クロライドイオンの移動を誘発する。 (11) ヒトの細胞には同じチャネルがないため、イベルメクチンは医師の処方通りに服用すれば患者にとって安全である。しかし、高用量のイベルメクチンに長期間さらされると、神経系の受容体にも悪影響を及ぼし、影響を受けた人に神経毒性を引き起こす可能性がある。 (12)
同様に獣医学の世界でも、オーストラリアン・シェパードやコリーといった特定の犬種は、イベルメクチンを処方する際に特別な注意を要する。その理由は、これらの特殊な犬種には保護作用のあるP糖タンパク質がないためである。 (13)
このタンパク質が欠乏すると、これらの犬はイベルメクチンに対する神経毒性を発症しやすくなり、運動失調、振戦、さらには昏睡といった有害な結果を招く可能性がある。 (14) そのため、イベルメクチンを上記のような特別な状態や欠乏症のあるヒトや動物に処方する場合は注意が必要である。
生物によって生物学的構造や受容体が異なるため、イベルメクチンの影響も異なる。イベルメクチンはミミズやシラミのグルタミン酸ゲートのクロライド・チャンネルに作用する。 (13) 薬剤がグルタミン酸ゲートのクロライドチャネルに結合するとクロライド透過性が増加し、寄生虫を死に至らしめる麻痺を引き起こす。
ヒトの生物学ではこれらのクロライド・チャネルが存在しないため、許可された使用シナリオでは薬剤は安全である。イヌでは薬物の除去を制御するP糖タンパクの活性が低下しているため、イベルメクチンに遭遇するたびに神経毒性を示す。イベルメクチンは寄生虫を標的としているため、動物種によって作用が異なるが、ヒトへのリスクは限定的であり、遺伝的感受性のある一部の犬への影響も限定的である。 (14)

イベルメクチンの抗腫瘍作用のメカニズム

イベルメクチンの抗がん作用に関して一般的に受け入れられている仮説や理論のいくつかを以下に述べる：

アポトーシスと細胞周期停止の誘導

科学的研究によれば、イベルメクチンはさまざまな種類のがん細胞においてプログラムされた細胞死（アポトーシス）を活性化する。 (15)
Anticancer Research Journal誌の研究によると、イベルメクチンは以下の順序で結腸癌と乳癌組織のアポトーシス機構を活性化する。 (16):

• Baxのようなアポトーシス促進タンパク質の発現レベルは、イベルメクチン処理によって高くなる。
• Bcl-2などの抗アポトーシスタンパク質の減少
• これらの酵素はカスパーゼを活性化し、細胞の破壊につながる。
• イベルメクチン投与後、腫瘍細胞は分裂を停止し、G1およびG2/M期における細胞周期の進行を止め、腫瘍の成長を阻害する。

要約すると、いくつかの医学的治療は、介入とともに、細胞の機能を変化させる細胞プロセスに大きな影響を与える。アポトーシスによる細胞死が起こるのは、Baxの発現が増加する一方で、Bcl-2が減少し、カスパーゼが活性化するからである。 (16)
分子的な出来事を通して、細胞は制御された分解プロセスを経験し、傷ついたり不要になったりした細胞を体外に排出する。細胞周期停止により、細胞周期はG1期またはG2/M期に停止する。
細胞周期の進行は、DNA修復中に細胞がこの段階で停止した時、あるいは潜在的に危険な細胞の増殖が停止した時に停止する。異常な細胞増殖の回避とともに細胞の完全性は、重要なメカニズムとしてのアポトーシスと細胞周期の停止の協調作用に依存している。 (15)

主要ながんシグナル伝達経路の阻害

多くのシグナル伝達経路が、癌の発生とその後の進行を促進すると考えられている。 (17)
研究によれば、イベルメクチンはがんのシグナル伝達経路を効果的に停止させ、その結果、腫瘍の成長と拡大が抑制され、転移のリスクが減少する。 (17)
シグナル伝達ネットワークは、それぞれのネットワークが重要な細胞プロセスを制御するため、癌の発生に不可欠な要素として機能している。腫瘍の増殖と浸潤はWNT/β-カテニン経路を通して起こり、β-カテニンの活性化は腫瘍細胞の増殖と転移を促進する遺伝子の発現につながる。
β-カテニン活性化の過程はイベルメクチン処理によって阻害され、腫瘍細胞の成長と増殖を制限する。生存とプログラム細胞死に対する抵抗性、および腫瘍細胞の増殖促進は、PI3K/Akt/mTORシグナル伝達経路に依存している。 (17)
薬物イベルメクチンは、がん細胞のこれらの生存メカニズムを阻害し、同時にアポトーシスによる細胞死を誘導する。NF-κBシグナル伝達経路は、転移とともに炎症を制御しており、これらのプロセスは癌の広がりと進行に極めて重要である。 (17)
炎症を抑えることで、イベルメクチンはがん細胞の転移を防ぎ、がんの拡散を阻止する可能性を示している。イベルメクチンは、主要な細胞シグナル伝達経路に影響を与え、より強力ながん細胞死を可能にすることで、がん治療における治療の可能性を示している。

腫瘍微小環境の調節

腫瘍微小環境（TME）は、治療に対する癌の抵抗性に重要な役割を果たしている。研究により、イベルメクチンには腫瘍環境を変化させ、がん治療に対する反応を改善する能力があることが示されている。 (18)
調査によると、次のような結果が出た：

• イベルメクチンは免疫機能を阻害する細胞を除去するため、免疫反応はがんに対してより効果的になる。 (19)
• イベルメクチンの興味深い点は、腫瘍を低免疫（コールド）状態から高免疫（ホット）状態に変化させ、免疫療法プロセスを活性化し、その影響を強化することである。 (20)

小胞体ストレスと アポトーシス

研究室での研究から、イベルメクチンはがん細胞において小胞体（ER）ストレスを誘導し、それによってフォールディング・プロテイン・レスポンス（UPR）を引き起こすことが示されている。
小胞体に加えられる生物学的ストレスは、タンパク質の取り扱いを損なうと同時に、がん細胞にとって致命的な結果をもたらす細胞自殺メカニズムを活性化する。
研究によると、イベルメクチンはERストレスマーカーであるCHOPとATF4を介したプロセスを促進し、がん細胞死を誘導する。ERストレス応答経路により、イベルメクチンは薬剤耐性を獲得したがんに対する有望な治療アプローチとなる。

ミトコンドリア機能不全とがん細胞死

ミトコンドリアはがん細胞の代謝と生存において重要な役割を果たしている。イベルメクチンは酸化的リン酸化を阻害し、活性酸素種（ROS）の蓄積を促進することにより、ミトコンドリアの機能を破壊する。
これがミトコンドリア膜の脱分極、チトクロームcの放出、カスパーゼの活性化につながり、最終的にアポトーシスに至る。
さらに、イベルメクチンはミトコンドリア融合タンパク質をダウンレギュレートし、代謝ストレスに対するがん細胞の適応反応を損なうことが示されている。これらの知見は、腫瘍学における代謝攪乱剤としての可能性を強調するものである。

オートファジーの調節

オートファジーは、がん細胞が化学療法や栄養欠乏などのストレス条件下で生き延びるために利用する細胞プロセスである。イベルメクチンは、オートファゴソームの形成を阻害し、オートファジーによる細胞死を促進することによって、オートファジーを調節することがわかった。
前臨床試験において、イベルメクチンはベクリン-1やLC3-IIなどのオートファジー関連タンパク質をダウンレギュレートし、がん細胞を化学療法に感作した。生存オートファジーを阻害する一方で、細胞毒性オートファジーを促進するというこの二重作用により、イベルメクチンはがん治療における併用療法の有望な候補となる。
これらの拡張されたセクションは、癌の種類、薬物送達戦略、イベルメクチンの抗癌剤としての可能性に関するメカニズム的洞察など、既存の内容に深みを加えている。

イベルメクチンによるがん治療プロトコルの可能性

イベルメクチンは公式にはがん治療のプロトコールとして認められていないが、いくつかの代替医療の専門家がその潜在的な治療価値を調査している。

• 研究の専門家とともに、複数の医師が、1回12mgのイベルメクチンを1日2回投与することでがん治療に効果がある可能性があると考えている。このようなイベルメクチンの使用に関する逸話的報告は、大規模な臨床試験では効果が証明されていない。 (21)
• ポーランドの複数の医師が、イベルメクチンとFenbendazolおよびTHC（テトラヒドロカンナビノール）を併用し、ある種のがんの治療を行っているという逸話がある。しかし、イベルメクチンの有効性と治療特性の両方を検証するには、さらなる研究が必要である。 (22) (23)
• いくつかの仮説では、イベルメクチンは従来の化学療法や免疫療法の併用療法の一部として使用される場合、その有効性を改善する能力があるとされている。がん治療におけるイベルメクチンの使用について正式なプロトコルを作成するためには、臨床試験とともにさらなる研究を行う必要がある。 (16)

 

前臨床および臨床エビデンス

イベルメクチンが抗がん作用を示すことは、実験室でのさまざまな実験や動物を使った実験で明らかになっている。 (16)
そのすべてを列挙することはこの記事の範囲を超えるかもしれないので、世界で最も一般的ながんのいくつかにおけるイベルメクチンの抗がん作用について概説するのがよいだろう。

乳がん：

乳癌は、世界中で最もよく見られる癌の一つである。乳がんは、いくつかの発がん物質によって変異した乳房上皮細胞から発生する。 (24)
乳がんは、世界中の女性の間で最も一般的な悪性腫瘍のひとつであり、統計によれば、18秒ごとに新たな診断がなされている。 (24)
乳がんの発症は、遺伝的感受性、ホルモンの問題、生活習慣、環境中の毒素への曝露に左右される。
手術と化学療法、放射線療法の併用や標的療法を含む従来の治療法は薬剤耐性に遭遇し、患者は再発を経験している。 (25)
イベルメクチンは、さまざまな細胞株において、細胞の成長と増殖を有益に制御する特異的な作用を誘導する。研究室での実験では、イベルメクチンがヒト乳がん細胞株MCF-7、MDA-MB-231、MCF-10において細胞増殖を抑えることが示されている。
Akt/mTOR経路を阻害することにより、イベルメクチンは細胞の成長と生存に必要不可欠な細胞機構を阻害する。オートファジーを通じて、イベルメクチンは細胞物質の分解を促進し、腫瘍の破壊につながる。その作用機序により、イベルメクチンはPAK1タンパク質の活性を特異的に阻害し、細胞増殖に対する抗腫瘍効果をサポートする。 (26)
イベルメクチンはイヌのCMT7364およびCIPp細胞において抗増殖活性を示し、アポトーシス活性化を誘導しない。細胞周期の進行を阻害する能力により、重要な段階での進行を阻止すると同時に、腫瘍の成長と転移に寄与するWntシグナル伝達経路を遮断する。
このようなメカニズムにより、イベルメクチンはヒトと動物の両方のがんモデルにおいて、汎用性の高い治療薬としての可能性を示している。

トリプルネガティブ乳がん（TNBC）

TNBCは、プロゲステロン受容体およびHER2タンパク質がないことに加え、検出可能なエストロゲン受容体がないため、極めて攻撃的である。 (27)
イベルメクチンはこの種の癌の治療に有望である：

• SIDとα-ヘリックス2の結合を阻害することにより、SIDの機能を模倣している。
• このメカニズムは、EMT E-カドヘリン遺伝子を操作して、トリプルネガティブ乳癌症例におけるタモキシフェン感受性を再活性化する。
• この薬剤は、腫瘍の成長と病気の再発を刺激する薬剤耐性の乳癌幹細胞の一種を制御することによって作用する。 (28)

 

腫瘍微小環境の制御

イベルメクチンは乳癌患者の腫瘍微小環境に以下のような影響を与える：

• ATPレベルが高いと、P2×4/P2×7/パネキシン-1チャネルを通してHMGB1がより多く放出される。 (29)
• この物質は、炎症反応とともに、免疫系が媒介する免疫原性死プロセスを活性化する。
• TAMは治療によって調節され、その結果、表現型がM2から抗腫瘍サブタイプM1へと変化する。

胃がん

胃がんは世界で3番目に死亡率の高いがんで、その存在とその後の合併症によって死亡者を出している。 (30)
イベルメクチンは、YAP1タンパク質を標的とすることで、YAP1を発現するMKN1細胞およびSH-10-TC細胞の治療反応を高めることにより、実験室研究および生体内の両方で、胃細胞における腫瘍細胞阻害活性を示す。 (31) (32) したがって、この薬は血管新生を阻止し、がんを促進する重要なサイトカインの働きを阻害する。
研究によると、イベルメクチンはCC14、CC36、DLD1およびLs174T細胞において、細胞増殖の阻害とアポトーシスの増加の両方を示す。Wntシグナル伝達経路はイベルメクチンによって遮断され、通常は腫瘍の成長と生存を促進するように機能する。
腫瘍細胞増殖のサイクルはイベルメクチン治療によって阻害され、腫瘍細胞死が促進される。 (16) 細胞にイベルメクチンを投与すると、アポトーシス細胞死に関与するカスパーゼ-3の発現レベルが上昇する。
Wnt経路阻害とカスパーゼ-3の発現増加という2つのメカニズムは、腫瘍の拡大を止め、プログラム細胞死を活性化するという両刃のアプローチとして作用し、イベルメクチンをがん細胞の生存を阻止する強力な候補として位置づけることができる。 (33)

• イベルメクチンは癌幹細胞（CSC）を標的とし、腫瘍の再発や治療失敗のリスクを低減する。
• 転移を防ぐメカニズムは、上皮間葉転換（EMT）を阻止することに依存している。
• イベルメクチンは、5-FUとオキサリプラチンの併用療法の有効性を高め、標準治療として使用した場合に良好な結果を得るのに役立つ。 (34)

肝臓および胆道の腫瘍

胆道は肝臓とともに、胆管や胆嚢を含むこれらの臓器を攻撃する攻撃性の悪性組織である。 (35) これらのがんは、発育の後期になるまで検出可能なシグナルを発しないため、初期段階での発見が困難となる。
原発性肝がんの最も一般的なタイプは肝細胞がん（HCC）で、主に慢性肝疾患や肝炎感染症、肝硬変の人に発症する。 (36)
胆嚢がんとともに胆道がんの診断も、患者の症状発現が遅すぎること、治療の選択肢が限られていることから、依然として致死率が高い。
肥満、飲酒、遺伝的傾向など、肝臓がんの発症には多くの要因がある。
新しい治療法が注目され、早期発見スクリーニングが不可欠になっている。 (37)

• Mob1b-/-マウスでは、この薬剤によってYAP1の活性が阻害されるため、肝細胞癌の発生が抑制される。
• 研究によると、イベルメクチンはKKU214細胞の増殖を阻害し、細胞周期をS期で停止させる一方、ゲムシタビン抵抗性の細胞死を誘導する。
• 線維化による腫瘍の進行を抑えることは、肝硬変が腫瘍形成に及ぼす悪影響を防ぐのに役立つ。

腎細胞がん（RCC）

腎尿細管は腎細胞癌を生じ、これは依然として腎臓癌の最も一般的な形態である。この病気は、尿の出血や脇腹の痛み、予期せぬ体重減少などの症状が現れる前に、目立った症状がないまま進行する。 (38)
腎細胞がんの危険因子は、喫煙と肥満、高血圧、遺伝を伴う家族歴である。
RCCは従来の化学療法に抵抗性を示すため、手術が限局性腎細胞癌の主な治療法である。病期が進行した場合には、免疫療法とともに標的治療が不可欠となる。 (39)
晩期RCCは予後不良因子を示すため、適時にRCCと診断された人の方が生存成績が良い。
進行性腎細胞癌は標準治療に対して依然として抵抗性である。
しかし、この場合でも、イベルメクチンはRCC細胞株に特異的な阻害をもたらし、正常な腎臓細胞は無傷のままである：

• ミトコンドリア機能障害を誘発する。
• ATP産生の減少。
• HEL（ミトコンドリアストレスマーカー）の発現増加。
• チロシンキナーゼ阻害薬とイベルメクチンの併用は治療効果を改善する。

前立腺がん

男性に最も多くみられる癌は、前立腺の内部で徐々に進行し、末期になるまで無症状のままである。 (40)
前立腺がんの多くは、排尿困難や血尿、骨盤の不快感などの末期症状が現れるまで、長い間自覚症状がないまま進行する。 (41)
高齢、遺伝性素因、不適切なホルモンレベルがこの疾患の主な危険因子である。
前立腺がんは進行性のスペクトラムで発生し、多くの患者は進行の遅い腫瘍であるため、積極的サーベイランスが最も適切な治療方針であることが判明している。
正確な治療法は腫瘍の病期によって異なるが、外科的介入とホルモン放射線療法、進行期の患者には化学療法が必要になることがある。
症状が出る前にPSA検査と直腸指診を受ければ、前立腺がんの早期治療の可能性が高まります。
CRPC薬剤耐性の原因となるAR-V7変異体の発現は、この治療により減少する。研究によると、イベルメクチンはCC14、CC36、DLD1およびLs174T細胞において細胞増殖の阻害とアポトーシスの亢進の両方を示す。 (42) Wntシグナル伝達経路はイベルメクチンによって遮断され、通常は腫瘍の成長と生存を促進する。
腫瘍細胞の増殖サイクルはイベルメクチン処理によって破壊され、腫瘍細胞死を促進する。細胞にイベルメクチンを投与すると、アポトーシス細胞死に関与するカスパーゼ-3の発現レベルが上昇する。
Wnt経路阻害とカスパーゼ-3の発現増加という2つのメカニズムは、腫瘍の拡大を止め、プログラム細胞死を活性化するという両刃のアプローチとして作用し、イベルメクチンをがん細胞の生存を阻止する強力な候補として位置づけることができる。

白血病

白血病は、白血球の異常産生によって血液と骨髄の両方を攻撃する癌として現れる。
白血病は、血液細胞を産生し出血をコントロールする一方で、体が感染から身を守るのを妨げる。白血病にはいくつかの種類があり、リンパ性白血病と骨髄性白血病の急性型と慢性型は異なる亜型である。 (43)
白血病の症状には、疲労や倦怠感に加え、進行中の病気の進行や敏感肌、予期せぬ体重減少などがある。この病気は、遺伝子異常と化学物質や放射線への被曝、そして特定のウイルス感染によって発症する。
白血病の病期や種類に応じて、化学療法、分子標的治療、骨髄移植などのさまざまながん治療が行われる。早期に診断されれば、治療の成功はより現実的なものとなる。

• イベルメクチンは白血病細胞に対して高い特異性を示す一方で、宿主細胞に対する毒性は低いレベルを維持している。
• この作用により、細胞内の塩化物イオンが増加し、細胞膜がより負に帯電する。
• イベルメクチンは活性酸素産生を誘発し、アポトーシスを増加させる。また、シタラビンやダウノルビシンと相乗的に作用し、それらの効果を増強させる。 (44)
• この治療法は慢性骨髄性白血病のK562細胞の腫瘍拡大を効果的に阻止する。
• 腫瘍の微小環境を薬剤で治療すると、免疫系の認識能力が向上する。

子宮頸がん

子宮頸がんは子宮頸部内に発生し、その主な原因としてヒト乳頭腫ウイルス（HPV）の高リスク株が活動を続けている。 (45)
このがんは、定期的なPAPスメアで発見できる前がん病変から始まり、徐々に進行する。
子宮頸がんは、初期段階では通常症状が出ないが、進行すると膣からの出血や骨盤の痛み、性交時の不快感を引き起こす。 (46)
HPVワクチン接種は、定期的な検診と前がん病変の迅速な治療と組み合わせることで、子宮頸がんになる可能性を減らすのに効果的である。病期によっては、手術、放射線療法、化学療法が治療の選択肢となります。
研究によると、イベルメクチンはHeLaを系統とする子宮頸がん細胞の治療に大きな可能性を示している。 (47)
この物質は、細胞の生殖を阻止すると同時にプログラムされた細胞死を刺激し、これらが相まって効果的な腫瘍細胞の抑制を生み出す。イベルメクチンのライフサイクル阻害メカニズムは、G1/S期の進行を阻害し、アポトーシス経路の活性化をもたらす。
これらの遺伝子は子宮頸がん細胞の生存を促進するため、治療過程ではがん遺伝子E6とE7の発現も阻害する。研究により、イベルメクチンはこれらの重要な細胞経路を介して作用するため、子宮頸癌の治療において治療価値があることが示されている。

卵巣がん

卵巣がんは、体の他の部分に転移するまで隠れているため、サイレントキラーに分類される(48)
腹部膨満感、腹痛、食欲の変化などの症状は漠然としたものになりがちで、他の医学的問題と誤診されることがある。
BRCA1またはBRCA2の遺伝子変異を持つ人は、遺伝性発癌リスクやホルモンの影響とともに、卵巣癌に罹患しやすい。 (49)
卵巣癌の早期発見のためのスクリーニング法はないため、遺伝カウンセリングと予防戦略がリスクの高い人々にとって重要になる。
進行した脳腫瘍の患者は、外科的切除と化学療法を組み合わせた併用療法を受けているが、標的治療薬の恩恵を受けることが多くなっている。がん患者が適切な段階で早期に発見されれば、生存率ははるかに向上する。

• PAK1キナーゼを阻害することにより増殖を抑制する。
• KPNB1依存性の経路でアポトーシスを誘導する。
• イベルメクチンとパクリタキセルおよびシスプラチンの併用効果により、治療成績が向上する。
• そのメカニズムにより、イベルメクチンはがん幹細胞を標的とし、病気の再発リスクを低減する。

脳グリオーマ

神経膠腫は、神経細胞を支える脳組織のグリア細胞内に発生する。脳腫瘍の種類によってその発生は大きく異なり、成長が遅く悪性度の低い神経膠腫は、最も致命的な亜型である危険な神経膠腫とは正反対である。 (50)
脳腫瘍の症状は、腫瘍がどこまで広がっているか、どこにあるかによって異なり、頭痛のほか、痙攣発作、脱力や視力低下などの認知・神経障害として現れることもある。
脳グリオーマの原因について科学者たちはまだはっきり分かっていないが、遺伝と放射線がその形成に関与しているようだ。
神経膠腫は急速に増殖し、手術、放射線療法、化学療法などの治療アプローチに抵抗性を示すため、医療介入にとって難題である。研究者たちは、患者の生存率を高めるために、免疫療法などの新しい治療アプローチを開発するための研究を続けている。 (51)
研究統計によると、神経膠腫患者の生存率は死亡まで14カ月から17カ月である。
テモゾロミドと手術および放射線療法は、この種の癌に対する標準的な治療法であるが、耐性が大きな課題である。イベルメクチンは次のような可能性を示している：

• U87およびT98G細胞におけるアポトーシスの誘導。
• Akt/mTOR経路は、U251およびC6神経膠腫細胞研究における治療標的として機能している。 (52)
• 脳微小血管内皮細胞の細胞過程は、アポトーシスを誘発することによって腫瘍の血管新生を抑制する。
• イベルメクチン投与により血液脳関門（BBB）の透過性が上昇し、関門を通過する薬物の送達が増加する。

 

RNAヘリカーゼ阻害

DDX23ヘリカーゼ活性はイベルメクチンによって阻害され、神経膠腫におけるmiR-21の機能を阻害し、それによって腫瘍細胞の成長と増殖特性を標的とするようである。さらに、イベルメクチンは神経膠腫幹細胞も攻撃する。幹細胞は治療抵抗性に関与しているからである。 (53)

肺がん

研究によると、肺がんは主に小細胞肺がん（SCLC）と非小細胞肺がん（NSCLC）の2種類に分けられ、世界で最も致死率が高く、侵攻性の高いがんのひとつである。 (54)
研究によると、イベルメクチンは、細胞死メカニズムを活性化し、細胞増殖を阻止するとともに、有害なシグナル伝達ネットワークを遮断することにより、肺がん細胞において抗がん作用を示す。[55]
イベルメクチンは、肺癌の進展を促進する重要なWnt/β-カテニンシグナル伝達経路を阻害することにより、抗NSCLC特性を示す。研究では、イベルメクチンがミトコンドリア機能を破壊し、活性酸素の産生を誘発することで、SCLCモデルにおいてアポトーシス率が上昇することが示されている。
イベルメクチンは化学療法薬のシスプラチンやパクリタキセルと相乗的に作用し、腫瘍の増殖を抑えて生存統計を改善することが研究で示されている。

膵臓がん

悪性膵癌は、その攻撃的な挙動と標準的な医療介入に対する反応の悪さから、最も致命的な癌の一つである。[56]
イベルメクチンは、がん細胞を化学療法によりよく反応させるため、膵臓がんの追加療法として有望であることは、数多くの科学的報告が示している。[57]
イベルメクチンの前臨床研究では、この薬剤が細胞のグルコース代謝を阻害し、癌細胞が生き残るために必要な解糖過程を減少させることにより、膵臓腫瘍の成長を阻害することが示されている。
イベルメクチンが膵臓がん幹細胞に対して有効であることは、標準治療の効果を高める役割に加えて、多くの報告が示している。
研究室の結果では、ゲムシタビン化学療法とイベルメクチンを併用した膵臓癌患者では、異種移植モデルにおいて病理学的指標が低下するとともに、腫瘍のアポトーシスが増加することが示された。

膀胱がん

イベルメクチンの抗がん作用は、膀胱がんに分類される尿路上皮がんの治療に有望である。 (58)
研究によれば、イベルメクチンは、膀胱癌の成長を促進するPI3K/Akt/mTORシグナルカスケードを含む生存経路をブロックする。 (59)
研究によれば、イベルメクチンには、膀胱がん細胞の転移と化学療法抵抗性の発現を促進する上皮間葉転換（EMT）を阻害する能力がある。
これまでに行われた研究では、イベルメクチンは非浸潤性膀胱癌患者において、癌細胞を死滅させるバシラス・カルメット・ゲリン（BCG）治療を増強することが示唆されている。医療現場におけるこの薬剤の有効性を証明するためには、さらなる臨床評価とヒトでの検証試験を実施する必要がある。

頭頸部がん

頭頸部の組織に発生する悪性腫瘍は、喉頭や咽頭を含む口腔の扁平上皮癌を含み、急速な増殖と頻繁な再発を示すため、困難なグループである。 (60)
科学的証拠によれば、イベルメクチンは頭頸部癌において、細胞増殖を遅らせ、腫瘍死を引き起こし、血管の成長を阻害することにより、治療の可能性を示している。
頭頸部扁平上皮癌（HNSCC）では通常、上皮成長因子受容体（EGFR）が過剰発現しているため、イベルメクチンが上皮成長因子受容体（EGFR）活性を低下させることが研究で示されている。
イベルメクチンは腫瘍細胞のDNA損傷応答ネットワークを調整しながら、放射線治療に対する感受性を高める。頭頸部扁平上皮癌患者における放射線増感療法としての有効性を分析する研究が必要である。

食道がん

食道癌患者の生存率は、発見可能な病期での診断の悪さとともに、劇的に悪いままである。
イベルメクチンは腫瘍細胞のプログラム死を増加させながら細胞増殖を防ぐため、食道癌の治療に有用であることが実験室研究で示されている。
イベルメクチンが細胞の酸化ストレスとミトコンドリア機能不全に影響を与える二重のメカニズムを活性化すると、がん細胞死が増加する。最近の研究では、イベルメクチンが食道腫瘍のがん幹細胞のマーカーを減少させ、腫瘍の再発を最小限に抑えることが示されている。 (61)
現在、標準的ながん治療として、イベルメクチンとフルオロピリミジン系化合物やプラチナ系化合物を併用する臨床試験が実施されている。

薬物送達と製剤

ナノ粒子ベースのドラッグデリバリー

リポソーム製剤やナノ粒子製剤を用いた先進的なドラッグ・デリバリー・プラットフォームの開発により、がん治療におけるイベルメクチンの利用可能性は向上している。
イベルメクチンは、ナノ粒子健康システムにより、腫瘍部位への送達が強化され、循環時間が延長され、溶解性が改善されている。
現在の研究によれば、ナノテクノロジーを利用したイベルメクチン製剤は、がん細胞による薬剤の取り込みをより良くし、予期せぬ結果を最小限に抑えることができる。
このような正確な方法でイベルメクチンを投与することで、治療の効果を高めるとともに、体全体への好ましくない副作用を最小限に抑えることができる。

リポソーム・イベルメクチン

科学者たちは、イベルメクチンのリポソーム・バージョンを開発し、薬理学的増強とより強力な抗がん作用の両方を実現した。 (62)
リポソームカプセル化によって薬剤が保護されると、半減期が長くなり、腫瘍組織への蓄積も増加する。
現在の実験室研究では、リポソーム型イベルメクチンががん細胞のアポトーシスを誘導することにより、正常組織を有害な影響から保護することが示されている。

薬物キャリアとの関係

ポリマーミセルとデンドリマーをイベルメクチンのキャリアとして使用することで、薬物の制御された送達を保証し、がん患者の治療成績を向上させる。
薬物送達システムは、薬物の溶解性に関連する障害を取り除き、治療効果を高めることによって、イベルメクチンのがん治療能力を向上させる。

がん幹細胞と免疫

がん幹細胞（CSC）に対するイベルメクチンの役割

イベルメクチンの抗がん作用により、がん幹細胞（CSC）に対する有効な治療法となる。
がんは、がん幹細胞（CSC）と呼ばれる特殊な細胞によって回復する。CSCは、新たな腫瘍を作り出す役割を果たすとともに、腫瘍が広がったり、さまざまな治療から生き延びたりする能力を持つ。
がん幹細胞は無限の生殖能力を持ち、従来のがん治療に抵抗性があるため、腫瘍学にとって大きな障害となっている。 (63)
イベルメクチンは、CSCsの存在と増殖を維持するWnt/β-カテニンとヘッジホッグのシグナル伝達機構を阻害する能力によって、がん幹細胞を破壊する。
イベルメクチンは、がん細胞の幹細胞の特徴を維持するシグナル伝達経路に介入するため、治療効果が増強され、腫瘍の再発が予防される。イベルメクチンは、造血幹細胞におけるABCトランスポーターの機能を阻害することから、薬剤耐性と闘うための補完的な薬剤として使用される可能性がある。

多剤耐性逆転（MDR）

がん細胞は、排出トランスポーターを用いた能動的輸送によって多剤耐性を獲得し、薬剤を効果的に送り出すことを可能にし、化学療法治療の重要な障壁となっている。 (64)
イベルメクチンは、P-糖タンパク質（P-gp）だけでなく、他のATP結合トランスポーター（ABC）の機能を効果的に停止させ、様々なタイプの癌におけるMDRを引き起こす。
イベルメクチンを化学療法薬と併用することで、化学療法薬の排出ポンプが阻害され、治療成績が向上する。イベルメクチンと従来のがん化学療法薬との相加効果により、イベルメクチンがMDRを貫通する効果的な治療戦略となる可能性が確認された。

イベルメクチンと免疫システム

免疫療法との相乗効果

最近の研究では、イベルメクチンが免疫調節剤として作用することが示されており、免疫療法のサポートに適している。
研究によれば、イベルメクチンは腫瘍環境の免疫抑制を回復させることにより、抗PD-1や抗CTLA-4などの免疫チェックポイント阻害薬の効果を増強する。
細胞傷害性Tリンパ球の活性化は増加し、樹状細胞は抗原提示を増加させるが、イベルメクチンは同時に免疫応答を抑制する制御性T細胞の数を減少させる。
イベルメクチンは免疫経路を調節することで、免疫学的に「コールド」な腫瘍を「ホット」な腫瘍へと変化させ、免疫療法に対する反応を高めることができる。.

腫瘍関連マクロファージ（TAM）に対する効果

腫瘍関連マクロファージ（TAM）として知られる免疫細胞は、がん細胞において2つの異なる機能を持っている。M2表現型によって腫瘍を支援するか、M1表現型によって腫瘍と闘うのを助けるかのどちらかである。
イベルメクチンは、親腫瘍性M2機能を持つTAMを抗腫瘍性M1細胞に変換する能力を示し、その結果、より強力な免疫監視と腫瘍破壊をもたらす。
イベルメクチン治療によって生じるマクロファージ分極作用は、既存の免疫療法アプローチの有効性を向上させる免疫刺激性の状況を作り出す。

比較分析

イベルメクチンと他の再製剤との比較

メトホルミン、ヒドロキシクロロキン、fenbendazolなど、さまざまな供給源から多くの薬剤が、抗がん剤の可能性として評価されている。

• 糖尿病患者はメトホルミンを主薬としているが、研究では、インスリン様成長因子（IGF）活性を低下させながらmTORシグナルを阻害することにより、抗糖尿病作用を示すことが示されている。
• メトホルミンは代謝カスケードに作用するが、イベルメクチンはアポトーシス誘導と免疫調節という2つの異なるメカニズムで作用する。
• ヒドロキシクロロキンには抗マラリア作用があり、がん細胞のオートファジーを止めて化学療法の効果を高める可能性を示している。
• ヒドロキシクロロキンの抗腫瘍特性はイベルメクチンとは異なり、造血幹細胞に対する有意な効果を示さず、MDRを逆転させることもない。
• Fenbendazolは、抗寄生虫薬として開発された際、微小管破壊とグルコース取り込み阻害の二重作用により抗腫瘍効果を示した。
• fenbendazolemによる治療の主な標的は代謝過程であり、その治療範囲はイベルメクチンよりも限られているようである。

副作用と毒性プロファイル

イベルメクチンが安全であることはよく知られているが、高用量で使用した場合の未知の影響の可能性を考慮しなければならない。
潜在的な毒性には以下のようなものがある：

• イベルメクチンを過剰に摂取すると、GABAゲート型クロライドチャネルの機能が変化し、運動失調や精神錯乱とともにめまいが生じることがある。
• 医学的証拠によると、イベルメクチンを長期間服用すると、肝酵素が軽度上昇する可能性がある。
• イベルメクチンは、チトクロームP450基質薬物との相互作用を通じて薬物代謝を変化させる可能性がある。
• イベルメクチンは、一般的な化学療法薬に比べて高い安全性を示しているため、がん治療における適切な投与量に関する臨床試験を継続すべきである。

臨床研究の障害と今後の研究課題

臨床試験を実施するにあたり、イベルメクチンは前臨床データから臨床実践に移行する際に大きなハードルにぶつかっている。大規模なランダム化比較試験（RCT）がないため、規制当局がこの薬の使用を承認できないのだ。
イベルメクチンはジェネリック医薬品であるため、製薬会社は臨床試験を開始する十分な経済的理由を見つけることができない。COVID-19治療におけるイベルメクチンの使用について議論が続いているため、抗がん治療薬としてイベルメクチンを受け入れることに、腫瘍学のコミュニティからは抵抗がある。

イベルメクチン感受性のバイオマーカーの可能性

イベルメクチンに対する反応を予測できるバイオマーカーが同定されれば、今後の研究においてよりよい患者選択が可能になるであろう。

可能性のあるバイオマーカーには以下のようなものがある：

• イベルメクチン感受性腫瘍におけるWnt/β-カテニン変異。P-糖タンパク質発現レベルの測定により、MDRを逆転させる能力が示される。チェックポイント阻害剤のコンプライアンスを予測する免疫パターンの研究。
• 研究者たちは今後、これらのバイオマーカーとイベルメクチンをベースとした特定のケアモデルを統合し、この治療法を使用する患者の最適な転帰を確保するための具体的な戦略を開発するための研究を行うべきである。

前臨床（動物）と臨床（ヒト）の比較試験

抗がん剤としてのイベルメクチンの可能性は、動物実験とヒト臨床試験を明確に区別して評価する必要がある。下の表は、2つの試験の主な相違点を明らかにしたものである。

併用療法：イベルメクチンと従来のがん治療との併用

イベルメクチンの使用は、従来の抗がん剤治療を併用で強化する装置として、最も有望な可能性を示している。イベルメクチンはがん進行の複数の経路を標的とするため、治療抵抗性を防ぎながら、現在の抗がん治療を強化する能力を発揮する。
標準的ながん治療と併用した場合のイベルメクチンのさまざまな作用機序のいくつかを以下に示す：

化学療法の効果を高める

研究によると、イベルメクチンによる治療は、ドクソルビシンやパクリタキセル、シスプラチンといった標準的な抗がん剤に対するがん細胞の感受性を高めることが示されている。.
イベルメクチンは、がん細胞に酸化的ダメージを与えながら、PI3K/Akt/mTORシグナル伝達などの重要な経路をブロックするため、がん細胞の生存を阻止することが可能になる。
がん患者に対する化学療法は、細胞のアポトーシスを増加させ、薬剤の投与量を減らし、健康な組織に対する毒性を減少させる。

免疫療法の予後を改善する

免疫チェックポイント阻害剤PD-1およびCTLA-4の効果を高める免疫応答を修飾するため、イベルメクチンの投与は免疫系に有益である。
イベルメクチン投与によってTリンパ球の活性化が促進され、腫瘍微小環境の免疫抑制が低下することで、人体におけるがん細胞の防御が向上する。研究によると、イベルメクチンは抗原提示を改善しながら樹状細胞の成熟を助け、抗腫瘍防御を強化する。

多剤耐性の克服

抗がん剤治療における大きな障害は、さまざまな薬剤に対するがん細胞の耐性化である。
イベルメクチンは、腫瘍細胞から化学療法物質を除去するABCトランスポーターとともにP-糖タンパク質など、薬物の排出ポンプ活性を遅らせる効果があることが示されている。
イベルメクチンは腫瘍細胞による化学療法剤の排除を防ぐため、耐性腫瘍に対する化学療法剤の有効性はイベルメクチンによる治療で改善する。

腫瘍幹細胞の減少

CSCと呼ばれるがん幹細胞の小さなサブセットは、腫瘍の幹細胞性を持続させ、薬剤耐性、転移、再発の一因となる。
最近の知見によれば、イベルメクチンは、Wnt/β-カテニンおよびヘッジホッグシグナルとマトリックス関連マーカーを抑制する能力により、CSC様特性の特異的阻害剤として作用する。イベルメクチン治療によるCSCの破壊は、従来の治療法を強化し、再発率を低下させ、患者の生存統計を改善するであろう。
これらの異なる治療法を併用することで、多くの種類の癌において患者の健康状態を改善する治療法を開発する新たな機会がもたらされる。
イベルメクチンを用いた最適な薬剤プロトコルの開発とともに、これらの知見を確認するための追加研究が必要である。

臨床試験と今後の展望

イベルメクチンの抗がん作用に関する実験室での有望な予備的結果を受けて、ヒトを対象とした臨床試験を実施し、その安全性の限界、ヒトにおける最も効果的な投与量と治療の可能性を検証すべきである。
研究者たちは多くの臨床試験を実施しており、さまざまな種類のがんに対するイベルメクチン治療を評価するための追加研究プロジェクトを準備している。

多形膠芽腫を対象とした第II相試験

研究者らは、神経膠腫患者の治療に対するイベルメクチンの第II相臨床試験を実施しており、腫瘍サイズの縮小や医学的生存期間などの治療成績を評価している。 (65)
多形性膠芽腫の治療法としてイベルメクチンを検討する研究は、早急に実施されなければならない。

乳がん研究

医学研究者たちは、イベルメクチンと従来の乳がん化学療法プロトコールを併用する研究を行っている。
この研究は、イベルメクチンが腫瘍の成長、化学療法の奏効率、患者の生存期間にどのような影響を与えるかを確認することを目的としている。イベルメクチンは、現在の治療法の有効性を低下させると主張する研究もある耐性因子を克服する証拠を示している。

 大腸がんの研究

研究者らは、イベルメクチンとEGFR阻害剤およびVEGF阻害剤を併用した大腸がん研究を行った。
研究の専門家たちは、イベルメクチンががん細胞の拡散を最小限に抑え、治療効果を高める能力を評価しながら、一次治療薬の効力を高めるための試験を行っている。このような成功により、イベルメクチンは大腸癌治療のための重要な治療薬として確立されるであろう。 (66)

その他の可能性のある研究

イベルメクチンは、膵臓がん、肺がん、さまざまな白血病やリンパ腫に対する効果を調べるため、初期の臨床試験が行われている。イベルメクチンは、がんを引き起こすさまざまな経路に作用することから、がん領域でユニークな可能性を示している。
臨床試験の結果は、イベルメクチンががん治療において広く臨床使用されるかどうかを決定する主要な基準となる。イベルメクチンががん治療の一般的な選択肢となるには、安全性試験と大規模な臨床試験を通じて、医療当局から規制当局の承認を得る必要がある。

結論がん領域におけるイベルメクチンの進むべき道

当初は抗寄生虫薬として認識されていたイベルメクチンは、最近、がん治療のための潜在的治療薬として注目を集めている。科学的証拠によれば、イベルメクチンは細胞周期を維持しながら細胞死を誘導し、免疫反応に影響を与える。
抗癌剤としてのイベルメクチンに対する臨床的関心は、腫瘍の成長を阻害し、標準的な治療効果を高めると同時に、根本的な癌免疫と免疫回避機構を攻撃することから高まっている。
現在の実験室研究では、イベルメクチンは肺がん、乳がん、神経膠腫および白血病を含むいくつかのタイプのがんに有効であることが示されている。がん治療におけるイベルメクチンの医学的使用には、標準的な抗がん剤の評価とともに、安全な投与法を確立するための広範な臨床試験結果が必要である。
その可能性にもかかわらず、課題は残っている。イベルメクチンはジェネリック医薬品に分類されるため、製薬会社にとって臨床試験を実施する十分な動機とはなっていない。治療に対する個々の患者の反応だけでなく、薬剤の反応と副作用の詳細な評価が必要である。
製薬会社による詳細な安全性評価と薬物動態試験により、イベルメクチンをがん治療に取り入れるための最も好ましいルートが決定される。研究者たちは、イベルメクチンの腫瘍抑制能や免疫反応への影響、薬剤耐性を逆転させるメカニズムなどを調査する現在進行中の研究を積極的に進めている。
イベルメクチンの治療効力と生物学的利用能は、リポソーム製剤とともに洗練されたナノ粒子ベースの投与レジメンを開発することによって改善される可能性がある。治療に適切なバイオマーカーを選択すれば、治療リスクを軽減しながら有効率を高めることができる。
がん治療におけるイベルメクチンの応用を探ることは、将来有望な研究分野である。包括的な科学的試験により、イベルメクチンが重要な抗がん剤となり、耐性がんと闘う患者に新たな展望を提供できるようになるだろう。

免責事項

この記事は教育目的で書かれたものであり、議論中の物質についての認識を高めることを意図している。この記事は物質全般に関するものであり、特定の製品（化学試薬）に関する記述ではないことに留意することが重要です。私たちは、化学試薬をヒトに使用することを推奨していません-これは法律で禁止されています。製品を治療に使用するためには、医薬品として登録されなければなりません。本文に記載されている情報は、利用可能な科学的研究に基づくものであり、医学的アドバイスやセルフメディケーションの促進を意図したものではありません。読者は、すべての健康および治療に関する決定について、資格を有する医療専門家に相談すべきである。

参考文献

 

1. O’Malley PA. イベルメクチン. Clin Nurse Spec CNS. 2022;36(1):16-9.
2. CRUMP A、大村 S. イベルメクチン、日本発の「奇跡の薬」：ヒトへの応用展望。『日本学士院紀要 B 物理・生物科学』 2011年2月10日;87(2):13-28.
3. Kaur B, Blavo C, Parmar MS.イベルメクチン：抗寄生虫療法にとどまらない可能性を秘めた多面的な薬剤。Cureus.16(3):e56025.
4. イベルメクチン：COVID-19に対する抗ウイルス活性が期待される受賞歴のある薬剤 J Controlled Release.2021 Jan 10;329:758-61.
5. Laing R、Gillan V、Devaney E. イベルメクチン――古い薬、新しい活用法？ Trends Parasitol. 2017年6月;33(6):463-72.
6. González Canga A, Sahagún Prieto AM, Diez Liébana MJ, Fernández Martínez N, Sierra Vega M, García Vieitez JJ.イベルメクチンのヒトにおける薬物動態と相互作用-ミニレビュー。AAPS J. 2008年1月25日;10(1):42-6.
7. 放牧牛のテイレリア・オリエンタリス感染に対するイベルメクチンの有効性の評価。BMC Vet Res.2019 Aug 17; 15 (1)：297.
8. Song Z, Shi S, Zhang Y.COVID-19の治療におけるイベルメクチン：系統的レビューとメタ解析。Heliyon.2024 Mar 11;10(6):e27647.
9. COVID-19の早期治療のための高用量イベルメクチン（COVER試験）：無作為化、二重盲検、多施設、第Ⅱ相、用量探索、概念実証臨床試験。Int J Antimicrob Agents.2022 Feb;59(2):106516.
10. COVID-19感染症の予防と治療におけるイベルメクチン：系統的レビュー、メタアナリシス、および臨床ガイドラインに情報を提供するための試験逐次分析。Am J Ther.2021 Jun 21;28(4):e434-60.
11. Zaidi AK、Dehgani-Mobaraki P. SARS-CoV-2に対するイベルメクチンの作用機序――包括的総説。J Antibiot (東京). 2022;75(2):60-71.
12. Johnson-Arbor K. イベルメクチン：ミニレビュー。Clin Toxicol Phila Pa.2022 May;60(5):571-5.
13. 長尾郁夫、中澤正明、橘康之、川崎正樹、M Ambrosini Y.イヌ腸管オルガノイド由来上皮界面を用いたP-糖タンパク質機能の評価。Xenobiotica Fate Foreign Compd Biol Syst.2024 Jun;54(6):342-9.
14. 犬と猫におけるP糖蛋白欠損症：我々は何を知り、どこへ向かうべきか。J Vet Pharmacol Ther.2023 Jan;46(1):1-16.
15. フアレスM、シュコルニク-カブレラA、ドゥエニャス-ゴンザレスA.マルチターゲット薬イベルメクチン：抗寄生虫剤から再配置された抗癌剤へ。Am J Cancer Res.2018 Feb 1;8(2):317-31.
16. イベルメクチンは、抗寄生虫薬に由来する潜在的な抗がん剤である。Pharmacol Res.2021 Jan; 163: 105207.
17. Dou Q, Chen HN, Wang K, Yuan K, Lei Y, Li K, et al. イベルメクチンは、乳癌におけるPAK1/Akt軸を阻害することにより、細胞死抑制的オートファジーを誘導する。Cancer Res.2016 Aug 1; 76 (15)：4457-69.
18. イベルメクチンの抗がん作用：作用機序と治療的意義。J Lab Anim Res.2022 Dec 25; 1 (1)：52-9.
19. Huang H, He Q, Guo B, Xu X, Wu Y, Li X.抗寄生虫薬の癌治療への転用における進歩。Drug Des Devel Ther.2021;15:2747-67.
20. 癌治療における抗寄生虫薬の位置づけの変更。Front Oncol.2021 Apr 29;11:670804.
21. Jiménez-Gaona, Y., Vivanco-Galván, O., Morales-Larreategui, G., Cabrera-Bejarano, A., & Lakshminarayanan, V. (2023).がん治療におけるイベルメクチンの成績：ロハ-エクアドルでの経験。 看護レポート（イタリア、パヴィア）, 13(1), 315-326. https://doi.org/10.3390/nursrep13010030
22. Baghli, I. (2024).癌治療におけるミトコンドリア-細胞接合部の標的化：ハイブリッド・オーソモレキュラー・プロトコール。 オーソモール医学, 39
23. Zhou, S., Wu, H., Ning, W., Wu, X., Xu, X., Ma, Y., … & Wang, J. (2021). イベルメクチンには、大腸がん細胞の増殖を抑制する新たな用途がある。. 薬理学のフロンティア, 12, 717529.
24. Menon G, Alkabban FM, Ferguson T. 乳癌。StatPearls [Internet].トレジャーアイランド（フロリダ州）：StatPearls Publishing; 2025 [cited 2025 Feb .から入手可能：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482286/
25. Łukasiewicz S, Czeczelewski M, Forma A, Baj J, Sitarz R, Stanisławek A. 乳癌-疫学、危険因子、分類、予後マーカー、および現在の治療戦略-最新総説。Cancers.2021 Aug 25;13(17):4287.
26. Mayrovitz HN、編集。乳癌 [インターネット]。ブリスベン（AU）：Exon Publications; 2022 [cited 2025 Feb .から入手可能：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK583818/
27. Liu, J., Liang, H., Chen, C., Wang, X., Qu, F., Wang, H., Yang, K., Wang, Q., Zhao, N., Meng, J., & Gao, A. (2019).イベルメクチンは、神経膠腫細胞においてAKT/mTORシグナル経路を介してオートファジーを介した細胞死を誘導する。 バイオサイエンスレポート, 39(12), bsr20192489.https://doi.org/10.1042/BSR20192489
28. Aysola, K., Desai, A., Welch, C., Xu, J., Qin, Y., Reddy, V., Matthews, R., Owens, C., Okoli, J., Beech, D. J., Piyathilake, C. J., Reddy, S. P., & Rao, V. N. (2013). 三陰性乳がん – 概要. 遺伝学：最新の研究, 2013(Suppl 2), 001. https://doi.org/10.4172/2161-1041.S2-001
29. Bansal, N., Bosch, A., Leibovitch, B., Pereira, L., Cubedo, E., Yu, J., Pierzchalski, K., Jones, J. W., Fishel, M., Kane, M., Zelent, A., Waxman, S., & Farias, E. (2016).Sin3AのPAH2ドメインをブロックすることにより、トリプルネガティブ乳がんにおける腫瘍形成が阻害され、レチノイド感受性が付与される。 オンコターゲット, 7(28), 43689-43702. https://doi.org/10.18632/oncotarget.9905
30. 橋本博之、Messerli, S. M.、須藤崇、および丸田博之（2009）。イベルメクチンはキナーゼPAK1を不活性化し、ヒト卵巣癌およびNF2腫瘍細胞株のPAK1依存性増殖を阻害する。 創薬と治療, 3(6), 243-246.
31. Sitarz, R., Skierucha, M., Mielko, J., Offerhaus, G. J. A., Maciejewski, R., & Polkowski, W. P. (2018).胃がん：疫学、予防、分類、治療。 がんの管理と研究, 10, 239-248. https://doi.org/10.2147/CMAR.S149619
32. 南原 聡、増田 崇、西尾 正樹、倉光 聡、戸甫 崇、小川 祐子、胡 琪、井口 崇、黒田 祐子、伊藤 聡、江口 浩、杉町 浩一、佐伯 浩、大木 英夫、前原 靖、鈴木 敦、三森 和也（2017）．胃癌におけるYes-related protein 1発現抑制を介した抗寄生虫薬イベルメクチンの抗腫瘍効果. オンコターゲット, 8(64), 107666-107677.https://doi.org/10.18632/oncotarget.22587。
33. 南原 聡、増田 哲、西尾 真、倉光 聡、東保 哲、 小川 陽、… および 三森 健（2017）。胃がんにおけるYes関連タンパク質1の発現抑制を介した抗寄生虫薬イベルメクチンの抗腫瘍作用。. オンコターゲット, 8(64), 107666.
34. Wu, X., Deng, G., Hao, X., Li, Y., Zeng, J., Ma, C., He, Y., Liu, X., & Wang, Y. (2014).Bacillus Calmette-Guerin感染RAW264.7マクロファージにおけるアポトーシスを促進するWnt/β-カテニンシグナル伝達には、カスパーゼ依存性経路が関与している。 分子科学国際ジャーナル, 15(3), 5045-5062. https://doi.org/10.3390/ijms15035045
35. Jonker, D., Rumble, R. B., Maroun, J., および Cancer Care Ontario のエビデンスに基づくケア・プログラム所属の消化器がん病部位グループ (2006)。 進行性大腸がんの第一線および第二線治療における、5-フルオロウラシルおよびフォリン酸との併用におけるオキサリプラチナの役割。. カレントオンコロジー（オンタリオ州トロント）, 13(5), 173-184.https://doi.org/10.3747/co.v13i5.99.
36. Oneda, E., Abu Hilal, M., & Zaniboni, A. (2020).胆道がん：現在の内科的治療戦略。 がん, 12(5), 1237. https://doi.org/10.3390/cancers12051237
37. 肝細胞がん。[2023年6月12日更新）。In: StatPearls [Internet].宝島（フロリダ州）：StatPearls Publishing; 2025 Jan-.入手可能： https：
38. Ruff, S. M., Cloyd, J. M., & Pawlik, T. M. (2023).Annals of Surgical Oncology Practice Guidelines Series：原発性肝・胆道腫瘍の管理。 外科腫瘍学年報, 30(13), 7935-7949.https://doi.org/10.1245/s10434-023-14255-z.
39. Pandey J, Syed W. 腎細胞がん。[2024年10月4日更新）。In: StatPearls [Internet].宝島（フロリダ州）：StatPearls Publishing; 2025 Jan-.入手可能：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK558975/
40. Cardenas, L. M., Sigurdson, S., Wallis, C. J. D., Lalani, A. K., & Swaminath, A. (2024).腎細胞癌治療の進歩。 CMAJ：Canadian Medical Association journal = journal de l’Association médicale canadienne, 196(7), e235-e240. https://doi.org/10.1503/cmaj.230356
41. Leslie SW、Soon-Sutton TL、Skelton WP。前立腺癌。[2024年10月4日更新）。In: StatPearls [Internet].トレジャーアイランド（フロリダ州）：StatPearls Publishing; 2025 Jan-.入手可能： https：
42. ロザリオE、ロザリオDJ。限局性前立腺がん。[2022年9月26日更新）。In: StatPearls [Internet].宝島（フロリダ州）：StatPearls Publishing; 2025 Jan-.入手可能：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK563248/
43. Melotti, A., Mas, C., Kuciak, M., Lorente-Trigos, A., Borges, I., & Ruiz and Altaba, A. (2014).河川盲目症治療薬イベルメクチンと関連大環状ラクトンは、ヒト癌におけるWNT-TCF経路応答を阻害する。 EMBO分子医学, 6(10), 1263-1278. https://doi.org/10.15252/emmm.201404084
44. Chennamadhavuni A, Lyengar V, Mukkamalla SKR, et al.白血病。[2023年1月17日更新）。StatPearls [Internet] に掲載。宝島（フロリダ州）：StatPearls Publishing; 2025 Jan-.にて入手可能： https：
45. Zhang, Y., Sun, T., Li, M., Lin, Y., Liu, Y., Tang, S., & Dai, C. (2022).ヒトSH-SY5Y細胞におけるイベルメクチン誘導アポトーシス細胞死は、酸化ストレスおよびミトコンドリア経路の活性化とAkt/mTOR経路を介したオートファジーが関与する。 抗酸化物質（スイス、バーゼル）, 11(5), 908.https://doi.org/10.3390/antiox11050908.
46. Fowler JR、Maani EV、Dunton CJ、他、子宮頸癌。[2023年11月12日更新）。In: StatPearls [Internet].トレジャーアイランド（フロリダ州）：StatPearls Publishing; 2025 Jan-.入手可能： https：
47. Zhang, S., Xu, H., Zhang, L., & Qiao, Y. (2020).子宮頸がん：疫学、危険因子とスクリーニング。 中国癌研究雑誌＝中國圓成圓邱, 32(6), 720-728. .
48. Li, N., & Zhan, X. (2020).抗寄生虫薬イベルメクチンは、lncRNA-EIF4A3-mRNA軸を制御することにより卵巣がんを抑制することができる。 EPMAジャーナル, 11(2), 289-309. https://doi.
49. Matulonis, U. A., Sood, A. K., Fallowfield, L., Howitt, B. E., Sehouli, J., & Karlan, B. Y. (2016).卵巣がん。 ネイチャーレビュー疾患プライマー, 2, 16061. https://doi.
50. BRCA1およびBRCA2関連遺伝性乳癌および卵巣癌。1998年9月4日［2023年9月21日更新］。In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al.GeneReviews® [Internet].シアトル（ワシントン州）：ワシントン大学シアトル校; 1993-2025： https：
51. Mesfin FB、Karsonovich T、Al-Dhahir MA。神経膠腫。[2024年8月12日更新］。In: StatPearls [Internet].宝島（フロリダ州）：StatPearls Publishing; 2025 Jan-.入手可能： https：
52. Davis M. E. (2016).膠芽腫：疾患と治療の概要。 がん看護臨床ジャーナル, 20(5 Suppl), S2-S8. .
53. Bahmad, H. F., Mouhieddine, T. H., Chalhoub, R. M., Assi, S., Araji, T., Chamaa, F., Itani, M. M., Nokkari, A., Kobeissy, F., Daoud, G., & Abou-Kheir, W. (2018).癌幹細胞/前駆細胞におけるAkt/mTOR経路は、神経膠腫および未成熟神経芽腫の潜在的治療標的である。 オンコターゲット, 9(71), 33549-33561. https://doi.
54. アルジャルダリ，M.W.，クレーマー，K.M.，パーカー，J.E.，フレミング，E.，チェン，H.，レア，J.S.，クラウス，W.L.，＆カマチョ，C.V.(2024).RNAヘリカーゼDDX21の核極局在は、婦人科癌の生存転帰を予測する。 がん研究コミュニケーション, 4(6), 1495-1504. https://doi.
55. Siddiqui F、Vaqar S、Siddiqui AH。肺がん。[2023年5月8日更新）。In: StatPearls [Internet].トレジャーアイランド（フロリダ州）：StatPearls Publishing; 2025 Jan-.入手可能： https：
56. Li, M. Y., Zhang, J., Lu, X., Zhou, D., Deng, X.F., Liu, Q.X., Dai, J. G., & Zheng, H. (2024).イベルメクチンは、肺腺がん細胞においてPAK1のダウンレギュレーションおよびアポトーシスを介して非保護的オートファジーを誘導する。 がん化学療法と薬理学, 93(1), 41-54. https://doi.org/10.1007/s00280-023-04589-6
57. パケット・Y、ガーフィールド・K．[2024年9月10日更新）。In: StatPearls [Internet].宝島（フロリダ州）：StatPearls Publishing; 2025 Jan-.入手可能： https：
58. Lee, D. E., Kang, H. W., Kim, S. Y., Kim, M. J., Jeong, J. W., Hong, W. C.J., Jeong, J. W., Hong, W. C., Fang, S., Kim, H. S., Lee, Y.S., Kim, H. J., & Park, J. S. (2022).イベルメクチンとゲムシタビンの併用療法は膵がん細胞のアポトーシスを誘導する。 経由 ミトコンドリア機能障害。 薬理学のフロンティア, 13, 934746. https://doi.
59. Leslie SW、Soon-Sutton TL、Aeddula NR。膀胱がん。[2024年8月15日更新）。In: StatPearls [Internet].宝島（フロリダ州）：StatPearls Publishing; 2025 Jan-.入手可能： https：
60. Sathe, A., & Nawroth, R. (2018).膀胱がんにおけるPI3K/ACT/mTOR経路の標的化。 Methods in molecular biology (Clifton, N.J.)., 1655, 335-350. .
61. Johnson, D. E., Burtness, B., Leemans, C. R., Lui, V. W. Y., Bauman, J. E., & Grandis, J. R. (2020).頭頸部の扁平上皮がん。 ネイチャーレビュー疾患プライマー, 6(1), 92. https://doi.org/10.1038/s41572-020-00224-3
62. Xu, N., Lu, M., Wang, J., Li, Y., Yang, X., Wei, X., Si, J., Han, J., Yao, X., Zhang, J., Liu, J., Li, Y., Yang, H., & Bao, D. (2021).イベルメクチンはミトコンドリア経路を介して食道扁平上皮癌のアポトーシスを誘導する。 BMCがん, 21(1), 1307. https://doi.
63. Kar, B., Mahanti, B., Kar, A. K., Mazumder, R., Roy, A., & Majumdar, S. (2024).ナノリポソームゲルベースのイベルメクチン局所デリバリーシステム：作製、特性評価、in vivoおよびin vitro試験。 インテリジェント薬局.63 Bisht, S., Nigam, M., Kunjwal, S. S., Sergey, P., Mishra, A. P., & Sharifi-Rad, J. (2022).癌幹細胞：基礎的な洞察から最近の進歩、治療標的まで。 幹細胞インターナショナル, 2022, 9653244. https://doi.
64. Xue, X., & Liang, X. J. (2012).ナノテクノロジーにより、がんにおける薬剤排出に基づく多剤耐性を克服する。 中国癌雑誌, 31(2), 100-109. .
65. バグリー S．J. (2023).多形性膠芽腫に対する免疫療法の時代における第Ⅱ相試験：新たな作用機序、試験デザインにおける既知の課題、腫瘍反応性の評価。 神経腫瘍学, 25(6), 1098-1099. https://doi.
66. Zhou, S., Wu, H., Ning, W., Wu, X., Xu, X., Ma, Y., Li, X., Hu, J., Wang, C., & Wang, J. (2021).イベルメクチンは大腸癌細胞の増殖抑制に新規に応用される。 薬理学のフロンティア, 12, 717529. https://doi.